взгляд репродуктолога в эпоху доказательной медицины

«Тромбофилии и успех
ВРТ: взгляд
репродуктолога в эпоху
доказательной медицины»
Боярский К.Ю.
Клиника «ГЕНЕЗИС»
Кафедра детской и подростковой гинекологии и
репродуктологии
ГОУ СПбГПМА, Санкт-Петербург
Доказательная медицина –
клиническая наука, позволяющая
выбрать те методы диагностики и
лечения заболеваний, применение
которых основано на строгих
научных доказательствах
Evidence based medicine is
NOT eminence based
medicine
Медицина основанная на
доказательствах – это не медицина
основанная только на авторитетах
Иерархия доказанности в клинической практике в эпоху
доказательной медицины
Определение привычного
невынашивания беременности



Выделяют ранний выкидыш менее или равно 12 неделям и поздний позже этого срока.
Привычное невынашивание беременности (ПНБ) - три и более
выкидышей подряд (иногда дают определение - 3 и более ранних или
два поздних). При использовании этого определения ПНБ страдают
около 1% женщин.
При определении ПНБ как два и более последовательных выкидыша,
под это определение попадают 4-5% женщин и вероятность третьей
успешной беременности крайне велика и любая интервенция в этом
случае может давать ошибочное мнение об ее эффективности.
Stirrat G. «Повторяющийся выкидыш: определение и эпидемиология», Lancet, т. 336, стр. 673-5, 1990
Jauniaux E. с соавт. «Основанные на доказательствах правила для обследования и медицинского лечения
повторяющегося выкидыша», Hum. Repr., т. 21, стр. 2216-22, 2008
Решение группы «Ранняя беременность» ESHRE
Определение повторяющейся
неудачи ВРТ


Под повторяющейся неудачей в программе ВРТ (repeated
implantation failure) принято понимать три и более
неудачных попытки ВРТ, при которых каждый раз было
перенесено как минимум один- два эмбриона хорошего
качества.
Это определение подразумевает то, что первые три
попытки ВРТ имеют примерно равную частоту успеха и
суммарная частота беременности нарастает по прямой.
Simon A. и Laufer N. «Повторяющаяся неудача имплантации:
клинический подход», Fertil. Steril., т. 97, стр. 1-39-43, 2012
Совокупная частота наступления беременности у пациенток
40-46 лет, 1217 циклов.
Tsafrir A. с соавт. Ретроспективный анализ 1217 циклов у пациенток
40 лет и старше. RBMonline, т. 14, стр. 348-55, 2007
Особенности течения артериального и венозного
тромбоза у пациенток с индукцией овуляции и
ВРТ.









Проанализировано 96 случаев описанных в литературе с 1965 по 2009 год.
Артериальный тромбоз встречался в 35 случаях, венозный в 61.
При артериальном тромбозе в 60% (21/35) имело место поражение сосудов головного мозга, в 17%
(6 случаев) тромбоз происходил в сосудах конечностей и в 11% (4 случая) наблюдался инфаркт
миокарда. В двух случаях имелся множественный тромбоз. В трех случаях (9%) тромбоз закончился
летальным исходом. Артериальный тромбоз развивался в среднем через 8-11 дней после введения
овуляторной дозы ХГЧ.
При венозном тромбозе в 80% (49/61) случаев были поражены сосуды шеи и верхних конечностей.
Тромботические осложнения развивались в среднем на 26-42 дни после назначения ХГЧ.
Беременность наблюдалась в 74 случаях (77%), в 46% случаев артериального тромбоза и в 97%
тромбоза вен.
СГЯ наблюдался в 90% (27/31)случаев артериального тромбоза и в 78% (47/60) случаев венозного
тромбоза.
Треть пациенток (63/96) были протестированы на наличие врожденной или приобретенной
тромбофилии.
У 40% (25/63) хоть один анализ был положительный, у 11/25 были обнаружены мутации (Лейден V,
G20210 протромбина, MTHFR, C6671)
В случае артериального тромбоза врожденная или приобретенная тромбофилия встречалась в 26%
(6/23), в случае венозного тромбоза в 48% (19/40).
Chan WS, Dixon ME. The "ART" of thromboembolism: a review of assisted reproductive technology and thromboembolic
complications. Thromb Res. 2008;121(6):713-26, Chan WS. The 'ART' of thrombosis: a review of arterial and venous
thrombosis in assisted reproductive technology. Curr Opin Obstet Gynecol. 2009 Jun;21(3):207-18.
Типичное место образование
тромбоза при беременности
левая глубокая илиофеморальная вена.
Тромбоз верхних конечностей
наблюдается при постановке
подключичного катетера и при
злокачественных опухолях.
Необычное место тромбов в
районе верхних конечностей
при ВРТ объясняют дренажем
асцитической жидкости,
содержащей высокие дозы
эстрадиола через систему
восходящих лимфатических
сосудов.
Bauersachs R. с соавт. «Еще раз о
формировании тромба при ВРТразгадка тайны», J. Thromb. Haemost.,
т.5, стр. 438-9, 2007
Частота встречаемости венозного тромбоэмболизма у пациенток с
беременностью после ВРТ (анализ регистра Швеции).




При анализе частоты встречаемости венозного тромбоза, в
первом триместре, выяснилось, что он встречается в 0,2% всех
случаев беременности после ВРТ.
Эта частота превышает встречаемость этого осложнения в 10
раз по сравнению с общей популяцией беременных.
Развитие СГЯ увеличивает вероятность тромбоза в 100 раз.
Средний срок развития венозного тромбоза составил 62 дня
гестации.
Rova K., Passmark H., Lindqvist P. «Венозный тромбоэмболизм в связи с
ЭКО: подход к определению частоты встречаемости и повышение риска в
успешных циклах», Fertil.Steril., т. 97, стр. 95-100, 2012
Hansen A. с соавт. «Нет доказательств, что вспомогательная
репродукция повышает риск тромбозов: датское национальное
когортное исследование», Hum.Repr., т. 27, стр. 1499-1503, 2012
Greer I. «Врожденная тромбофилия и венозный тромбоэмболизм»,
Best Practice & research Clinical Obstetrics & Gynaecology, т. 17, стр.
413-25, 2003






Легочный тромбоэмболизм является основной причиной материнской
смертности Великобритании.
Основными причинами врожденной тромбофилии являются дефицит
антитромбина, дефициты протеина C и S, фактор Лейдена V, варианты
гена протромбина и MTHFR C677T гомозиготы, встречается в
европейской популяции 15-20%.
Дефицит антитромбина является наиболее опасным фактором риска
тромбоза.
Одна или более мутаций, ассоциированная с врожденной
тромбофилией обнаружены у 50% женщин с тромбозами.
Однако универсальный скрининг на тромбофилию у беременных не
показан.
У пациенток с предыдущими случаями тромбоза и выявленной
тромбофилией показано применение низко-молекулярного гепарина
Венозный тромбоз и факторы риска
Rosendaal F. «Венозный тромбоз: заболевание со множественными
причинами», Lancet, т. 353, стр. 1167-73, 1993
Вероятность тромбоза в
зависимости от наличия
дефицита протеина С
Вероятность тромбоза при
наличии дефицита протеина
С и фактора Лейдена V
Rosendaal F. «Венозный тромбоз:
заболевание со множественными
причинами», Lancet, т. 353, стр. 1167-73, 1993
Частота тромбоза у пациенток без врожденной тромбофилии 0,8 на 10 000
использующих пероральные контрацептивы в год, годовой риск у женщин
носителей мутации Лейдена 5,7 на 10000 в год (ОР = 6,9), у женщин
использующих оральные контрацептивы вероятность тромбозов 3,0 на 10000, но у
женщин с мутацией Лейдена и использующих контрацептивы 28,5 на 10 000 в год
(ОР=34,7).
Комбинация дефицита протеина С и мутации Лейдена или протромбина приводит
к 30 кратному увеличению риска тромбоза в случае отсутствия приема
контрацептивов и 150 кратному риску при приеме пероральных контрацептивов.
Rosendaal F. «Венозный тромбоз:
заболевание со множественными
причинами», Lancet, т. 353, стр. 1167-73, 1993
Macklon N. «Пациенты с
риском тромбоза», в книге под
ред. Macklon N. «ЭКО у
медидицински осложненной
пациентки», Taylor&Francis,
2005
Связь между привычным невынашиванием беременности и врожденной
тромбоэмболией.
Lussana F. С соавт. «Скрининг на тромбофилию и антитромботическую
профилактику при беременности: Руководство Итальянского Общества
Гемостаза и тромбоза (ИОГТ)», Thrombosis Research, т. 124, стр. е19-е25, 2009
Исследование 363 пациенток, страдающих идиопатической
привычной невынашиваемостью беременности.
Lund M. с соавт. «Врожденная тромбофилия и привычное невынашивание
беременности: ретроспективное когортное исследование исходов
беременности и акушерских осложнений», Hum.Repr., т. 12, стр. 2978-84, 2012
Casadei L., Puca F., Privitera L. и др. «Врожденная тромбофилия у пациенток
с бесплодием: приложение к необъяснимому бесплодию», Fertility and
Sterility, Volume 94, Issue 2, July 2010, Pages 755-757
Влияние наличия врожденной тромбофилии на вероятность
развития выраженного СГЯ
Machac S., Lubusky M., Prochanazka M., Streda R.
«Распространенность врожденной тромбофилии у пациенток с
выраженной СГЯ», Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech
Repub. 2006 Nov;150(2):289-92.
Penzias A. «Повторяющиеся неудачи при ЭКО: другие
факторы», Feril.Steril., т. 97, стр. 1033-8, 2012


Мнение АОРМ, основанное на рекомендации
специального комитета от 1999 года и вновь
подтвержденное в 2008 году утверждает, что
приобретенная тромбофилия (анти-фосфалипидные
антитела) не влияют на успех процедуры ЭКО. Данное
мнение основано на 16 исследованиях включая 2053
пациенток. Терапия не показана учитывая имеющиеся
научные данные.
Частота врожденной тромбофилии может оказывать
влияние при повторяющихся неудачах в ЭКО, что
показано в исследованиях с дизайном «случай-контроль»,
однако проспективные когортные исследования не
показали зависимости между врожденной тромбофилией
и неудачами ЭКО.
Simon A. и Laufer N.
«Повторяющиеся
неудачи имплантации:
клинический подход»,
Fertil.Steril., т. 97, стр.
1039-43, 2012
Возможная роль гепарина в имплантации человеческой бластоцисты
Nelson S. и Greer I. «Потенциальная роль гепарина в вспомогательной
репродукции», Hum. Repr. Update, т. 14, стр. 623-45, 2008
Qublan H. с соавт. «Низко-молекулярный гепарин в лечении повторяющейся неудачи ЭКО-ПЭ
и тромбофилии: проспективное рандомизированное исследование», Human Fertility, т. 11, стр.
246-53, 2008
40 мг еноксипарин п\к
ежедневно
Плацебо
(физ. р-р)
Число пациенток
42
41
Частота имплантации
20,9%*
6,1%*
Частота клинической
беременности
31%**
9,6%**
Частота родов
23,8%***
2,8%***
* - P<0,001, ** *** P<0,05
Lodigiani C. с соавт. «Низко-молекулярный гепарин у женщин с повторяющейся
неудачей имплантации», Women’s Health, т. 3, стр.425-31, 2011
Назначение низко-молекулярного гепарина статистически
достоверно повышало частоту наступления беременности у
пациенток с множественными неудачами ЭКО, в не зависимости от
присутствия тромбофилии.
Назначение аспирина не повышает вероятности беременности в
общей популяции ЭКО
Siristatidis C. с соавт. «Аспирин не рекомендуется для женщин
проходящих лечением методом ЭКО», Hum. Repr. Upd., т. 18, стр.
233, 2012
Azef F. с соавт. «Повышенная частота тромбофилии у женщин с
повторяющимися неудачами ЭКО», Hum.Repr., т. 19, стр. 368-70,
2004
Группа А - 4 и более неудач ЭКО
Группа В - обычные роды
Группа С – роды после одной попытки ЭКО
Grandone E. с соавт. «Врожденные тромбофилии и неудачи
имплантации в ЭКО», Fertil.Steril., т. 76, стр. 201-2, 2001
Coulam C. с соавт. «Множественные мутации генов тромбофилии
являются факторами риска для повторных неудач имплантации», RBO,
т. 12, стр. 322-7, 2006
Ricci G. с соавт. «Мутации фактора V Лейдена и гена
протромбина G20210A и ЭКО: проспективное когортное
исследование», Hum. Repr., т. 26, стр. 3068-77, 2011
Выводы: Пациентки с носительством мутации фактора V Лейдена и гена протромбина
G20210A не имели повышенной вероятности развития СГЯ, и худших результатов
ЭКО.
Di Nisio M. и др. «Тромбофилия и исходы ВРТ: систематический
обзор и мета-анализ», Blood, т. 118, стр. 2670-8, 2011
Врожденная тромбофилия
Приобретенная тромбофилия
Носительство мутации фактора Лейдена V может
способствовать имплантации.
Gopel W. с соавт. «Селективное давление фактора Лейдена V
мутации и имплантация эмбриона», Lancet, т. 358, стр. 1238-9,
2001
Фактор Лейден V и вероятность
имплантации


Выше, чем в популяции вероятность имплантации
и высокая вероятность родов (Rudick B. с соавт.
Fertil.Steril., т.92, стр. 1256-9, 2009)
Исследование на фактор Лейден V и гена
протромбина G20210A не влияет на вероятность
беременности и родов и осложнений в программе
ЭКО (Ricci G. с соавт. Hum.Repr., т. 26, стр. 306877, 2011)
Rudick. B. и др. «Является ли мутация Лейден V причиной неудачи ЭКО?»,
Fertil.Steril., т. 92, стр. 1256-9, 2009
Kaandorp S. и др. «Время достижения беременности у пациенток с необъяснимой
формой ПНБ», ESHRE-2011, O-022
Teklenburg G. и др. «Молекулярная основа привычного невынашивания беременности:
повреждение естественной селекции эмбрионов», Mol. Hum. Reprod., т. 16, стр. 886-95, 2010
При привычном невынашивании беременности может наблюдаться суперфертильность, т.е.
повышенная вероятность зачатия на один менструальный цикл. Часто суперфертильность
сопровождается повышенной вероятностью выкидыша. Этот феномен объясняют тем, что
нарушается естественная селекция эмбриона, т.е. тот эмбрион, который никогда не даст
жизнеспособную беременность может имплантироваться.
Выводы




Овариальная стимуляция, особенно в сочетании с развитием СГЯ
приводит к повышенной свертываемости крови и увеличивает риск
тромбозов.
Артериальные и венозные тромбозы, ассоциированные с
применением ВРТ представляют серьезную опасность для здоровья
пациенток. Точная статистика по этим осложнениям отсутствует.
В научной литературе имеются противоречивые данные, касающиеся
связи врожденной и приобретенной тромбофилии и необъяснимого
бесплодия, привычного невынашивания беременности и повторных
неудач в программах ЭКО.
Необходимы, основанные на принципах доказательной медицины
исследования, которые показали бы эффективность применения у
различных групп пациенток ВРТ антикоагулянтов с целью повышения
эффективности лечения .
Coulam C. с соавт. «Множественные мутации генов тромбофилии
являются факторами риска для повторных неудач имплантации», RBO,
т. 12, стр. 322-7, 2006
Тромбофилия и ВРТ







Артериальные и венозные тромбозы при ВРТ:
частота встречаемости
Тромбозы и овариальная стимуляция
Тромбофилия и риск выраженного СГЯ
Роль врожденной и приобретенной тромбофилии
при ВРТ
Тромбофилия и привычное невынашивание
беременности
Тромбофилия и повторные неудачи в ВРТ
Возможность применения антикоагулянтов при
ВРТ
Список генов ответственных за
врожденную тромбофилию.







Мутация Лейден V
Протромбин 20210А мутация
Протеин С дефицит
Протеин S дефицит
Антитромбин III дефицит
MTHFR гена мутация
Гипергомоцистеннемия
Риск неудачи ВРТ при наличии анти-фосфалипидных
антител (приобретенная тромбофилия), согласно
исследованиям случай-контроль.
Di Nisio M. и др. «Тромбофилия и исходы ВРТ: систематический
обзор и мета-анализ», Blood, т. 118, стр. 2670-8, 2011