иммунология инфекций
реклама
ИММУНОЛОГИЯ ИНФЕКЦИОННОГО ПРОЦЕССА Эпидемология ВПГ. Первичное заражение происходит в раннем детстве. Антитела к ВПГ определяются у 90% взрослого населения. В мире около 20млн. человек являются носителями ВПГ пожизненно. У 80% инфицированных наблюдается бессимптомное течение инфекции. Как причина смертности от вирусных инфекций ВПГ занимает второе место (15,8%) после гриппа (35,8%) (ВОЗ). В странах Европы ВПГ среди ИППП занимает 2-е место после трихомониаза. В США 30 млн. взрослого населения страдает хроническим герпесом (ежегодно более 500 тыс. новых случаев). Основные механизмы противовирусного иммунитета. Врожденный иммунитет -дендритные клетки -цитокины -ЕК-клетки (CD3-CD16+CD56+); ЕКТ-клетки (CD3+CD16+CD56+) Приобретенный иммунитет гуморальное звено -специфические антитела клеточное звено -цитотоксические Т-лимфоциты (CD8+) Латентность ВПГ Геном ВПГ сохраняется в сенсорных ганглиях в состоянии латентности (неспособность к репликации) Связываясь с гистонами, геном ВПГ образует неактивный (стабильный) интрон, который не экспрессирует полный набор вирусных генов, детерминирующих репродуктивный (литический) цикл вируса. Механизмы латентности. Врожденный иммунитет -дендритные клетки в инфицированных ганглиях постоянно продуцируют цитокины ИНФ-, -, -, ФНО-, ИЛ-6 -дендритные клетки продуцируют ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-18, обеспечивая участие ЕК-клеток в подавлении ВПГ -ЕК-клетки за счет -ИНФ и гранзимов лизируют инфицированные клетки-мишени. Механизмы латентности Специфический иммунитет -ИЛ-12 и провоспалительные цитокины определяют развитие Т-клеточного ответа по Th-1 типу, что способствует созреванию и поддержанию CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ). -специфические CD8+ ЦТЛ, распознают клетки-мишени за счет молекул ГКГ I класса и лизируют их -специфические CD8+ ЦТЛ мигрируют в сенсорные ганглии и остаются там длительное время в тесном контакте с инфицированными нейронами, формируя с ними иммунный синапс, блокирующий выход вируса из латентного состояния. Механизмы супрессии ВПГ (поддержания латентности) сенсорный ганглий 2 1 1. Врожденный барьер(неспецифический) - Цитокины - ДКл, ЕКл 2. Приобретенный барьер специфический) -CD8+ ЦТЛ Механизмы сдерживания герпетической инфекции ВРЕМЕННАЯ ДИНАМИКА ПРОЯВЛЕНИЙ ПРОТИВОВИРУСНОГО ИММУНИТЕТА Второй барьер - ИММУННЫЙ Иммунологическая память Интерфероны Цитокины Протективный иммунитет NK-клетки Рецидивирующие вирусные заболевания маркеры иммунодефицита Антитела Цитотоксические Тлимфоциты 1 3 5 7 9 11 сут 2 5 7 нед. 2 4 годы Наиболее частые причины активации ВПГ -переохлаждение -переутомление (физическое и психическое) -смена климата, часового пояса, дальний перелет (синдром дезадаптации) -переинсоляция -алкоголь, менструация -причина часто не определяется -любое стрессовое воздействие на организм (иммунную систему) может быть причиной активации латентной ВПГ инфекции. ВПГ Дендритная клетка /-ИНФ ЕК-клетка /-ИНФ ИЛ-1; ИЛ-6 ОНФ- ИНФ Наивный Т-хелпер Т-хелпер I типа ВПГ 12 12 Дендритная клетка /-ИНФ ЕК-клетка /-ИНФ ИЛ-1; ИЛ-6 ОНФ- ИНФ СD8+ Наивный Т-хелпер Т-хелпер I типа ВПГ 12 15 18 12 Дендритная клетка 15 18 /-ИНФ ЕК-клетка /-ИНФ ИЛ-1; ИЛ-6 ОНФ- ИНФ Схема развития и поддержания иммунного ответа на ВПГ. специфич. перфорины гранзимы -ИНФ Клетка-мишень ИНФ; перфорины; гранзимы Индукторы интерферона • Образование эндогенного ИФН является более физиологичным процессом, чем постоянное введение больших доз ИФН, которые к тому же быстро выводятся из организма. • Индукторы ИФН, в отличие от экзогенных препаратов рекомбинантных ИНФ не приводят к образованию в организме пациента антител к ИФН, сами большей частью низко аллергенны. • Индукторы ИФН вызывают пролонгированную продукцию эндогенного ИФН в физиологических дозах, достаточных для достижения терапевтических и профилактических эффектов. • Индукторы ИФН обладают не только антивирусным, но и иммунокоррегирующим эффектом, что позволяет отнести их к новому поколению препаратов универсально широкого спектра действия. Герпесвирусная инфекция человека – мультидисциплинарная проблема, которой сегодня занимаются различные медицинские специалисты: гинекологи, неонатологи, педиатры, гематологи, онкологи, невропатологи, инфекционисты, реаниматологи, гастроэнтерологи, отоларингологи, окулисты и т.д. «Тот, кто назвал этот вирус – вирусом простого герпеса, herpes symplex, был, вероятно, большой шутник» акад.Ф.И.Ершов,2004г. Герпесвирусная инфекция относится к одной из наиболее распространенных персистирующих инфекций человека (Adelson M.E., Clin Virus.,2005,33 p.25) 80% 20% - взрослого населения USA являются носителями герпеса I типа (HSV-I) носители герпеса II типа (HSV-II) Симптоматика: лихорадка, головная боль, миалгии, озноб, каузалгии, дизурии, вагинальные и уретральные расстройства. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГЕРПЕС ВИРУСОВ Нейротропность 1. Молекулярная мимикрия антигенов вируса и нервных клеток (перекрестная реактивность). 2. Белки нейроинвазивности: гены вируса US-6, US-7 кодируют гликопротеиды D,I,B взаимодействующих с белками нейронов (замена одной аминокислоты в гликопротеиде D ведет к прекращению нейроинвазивности). 3. Стрессиндуцированные изменения ЦНС ведут реактивации вируса и нарушение иммунного контроля. 4. Внерецидивный период: инфицированные нейроны не презентируют вирусные антигены на мембране клеток (нет иммунного распознавания вируса). к ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГЕРПЕС ВИРУСОВ Нейротропность 1. Молекулярная мимикрия антигенов вируса и нервных клеток (перекрестная реактивность). 2. Белки нейроинвазивности: гены вируса US-6, US-7 кодируют гликопротеиды D,I,B взаимодействующих с белками нейронов (замена одной аминокислоты в гликопротеиде D ведет к прекращению нейроинвазивности). 3. Стрессиндуцированные изменения ЦНС ведут реактивации вируса и нарушение иммунного контроля. 4. Внерецидивный период: инфицированные нейроны не презентируют вирусные антигены на мембране клеток (нет иммунного распознавания вируса). к ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЕРПЕС ВИРУСОВ С ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ Избегание распознавания иммунной системы 1. Включение ДНК вируса в геном клетки и длительная персистенция в клетке в неантигенной форме. 2. Нарушение процессов распознавания вирусных антигенов и подавление эфекторных реакций иммунной системы. 3. Слабая презентация вирусных антигенов на мембране инфицированной клетки. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЕРПЕС ВИРУСОВ С ИММУННОЙ СИСТЕМОЙ Направленное подавление иммунной системы Селективный дефицит иммуноглобулинов (IgA). 1. Подавление интерферонового статуса интерферона и 50% γ-интерферона). 2. Подавление макрофагов. 3. Синтез ИЛ-10 подобных белков и переключение иммунного ответа на Тх-2 путь (вирус Эпштейн-Барр). 4. Поликлональная неспецифическая активация лимфоцитов и выключение их с иммунного ответа. функции натуральных (70% киллеров αи ХАРАКТЕР ТЕЧЕНИЯ НЕЙРОГЕРПЕТИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИЙ Клиническое проявление и носительство Острое Безсимптомное Затяжное Хроническое рецидивирующее течение Ремиттирующее стабильное Прогрессирующее течение Поражение ЦНС и развитие вторичных нервных заболеваний Эпилепсия Полиневриты ганглиониты Арахноэнцефалиты и пр. Очаговые и демиелинизирующие заболевания ЦНС Типы герпес вирусов при острых инфекционновоспалительных заболеваниях ЦНС Исследовано 320 образцов ликвора и 150 образцов сыворотки больных с острыми энцефалитами и менингитами (Calvario A. et al.,2002, Италия) Герпес-1 Герпес-2 ЦМВ ВЭБ Вирус Зостер Герпес-6 Герпес-7 Ликвор Сыворотка крови 15,9% 2,5% 3,8% 1,5% 0,9% 2,2% 2,5% 11,2% 0,6% 0,6% 1,0% 4,1% 3,2% Отсутствует корреляция между содержанием вирусов в ликворе и сыворотке крови при острых менингоэнцефалитах Частота выявления герпес вирусов при хронических неврологических заболеваниях Исследовано 86 образцов крови и 56 образцов слюны Кровь Слюна Герпес ½ 3,5% 6,0% ЦМВ 2,7% 13,1% Вирус Зостер ВЭБ 15,1% 15,1% Герпес – 6 19,7% 78,0% Герпес – 7 7,5% 89,0% Герпес – 8 3,1% 10,0% Токсоплазма Всего: 43% 92% 1. В крови неврологических больных: а) в крови выявляются герпес вирусы в 43% случаев; б) в слюне герпес вирусы выявляются значительно чаще – свыше 90%. 2. При хронических неврологических нарушениях чаще выявляются вирусы герпеса 6,7типов а ВЭБ как в крови, так и в слюне. Частота выявления герпес вирусов при параллельном исследовании крови и слюны больных с хроническими неврологическими заболеваниями Герпес ½ ЦМВ ВЭБ Герпес-6 Герпес-7 Герпес-8 Количество обследованных образцов Кровь Слюна 32,0 22,0 42,0 36,0 37,0 9,0 9,3% 0% 21,4% 26,4% 10,8% 1,0% 0,2% 18,0% 45,0% 73,0% 86,0% 0% - Герпесы 6 и 7 типа и ВЭБ выявляются значительно чаще в слюне чем в крови; - Обострение заболевания не всегда сопровождается появлением вируса в крови, в ряде случаев имеет место обострение болезни и только наличие вируса в слюне. Частота выявления герпес вирусов в ткани опухолей головного мозга Исследовано: 30 медуллобластом 6 астроцитом I-II ст.злокачественности; 4 атипические астроцитомы III-IV cт.анаплазии; 1 глиобластома; 3 метастаза рака в мозг; 4 олигодендроастроцитомы Всего: 47 образцов Всего вирусы Герпес 7 типа 47 ВЭБ 17(36,6%) 6 (13,3%) Папиллома чел. высокого риска Полиома вирус (SV-40) 2,0(4,25%) 3,0 (6,3%) ОСОБЕННОСТИ ИММУННОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ С ОСТРОЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ НЕЙРОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ 120 100 80 60 40 20 0 1 2 1-контроль 2- лейкоциты 3-лимфоциты 4-Т-лимфоциты (СД-3) 3 4 5 6 7 8 5-Т-хелперы (СД-4) 6-Т-супрессоры (СД-8) 7-В-лимфоцты (СД-20) 8- NK-клетки (СД-16) ОСНОВНЫЕ ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ГЕРПЕС ИНФЕКЦИИ 1. Увеличение иммунных комплексов - 100% 2. Увеличение процентного содержания СД-8 (свыше 30%) - 40% 3. Снижение процентного содержания СД-8 (меньше 20%) - 50-55% 4. Снижение цитотоксической активности лимфоцитов в отношении куриных эритроцитов 5. Увеличение уровня В-лимфоцитов (ВЭБ и герпес 6,7) - 82% - 90% ВАРИАНТЫ ИММУННОГО СТАТУСА ПРИ НЕЙРОГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ I. АКТИВИРОВАННЫЙ ВАРИАНТ - увеличенное содержание СД-8 и СД-16 лимфоцитов (на 3050% увеличение); - высокая спонтанная и антителозависимая цитотоксичность лимфоцитов (в1,5 – 2,0 раза увеличение); - высокие показатели аутоиммунных реакций. ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ ВАРИАНТЫ II. НЕДОСТАТОЧНОСТЬ КЛЕТОЧНОГО ЗВЕНА ИММУНИТЕТА (клеточно-дефицитный вариант) - низкая функциональная активность Т- и В-лимфоцитов; - сниженное содержание СД-16, СД-8; - снижение фагоцитарная активность (уровень СД-3,4,20 и цитотоксичность в пределах нормы). III. НЕДОСТАТОЧНОСТЬ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОГО ИММУНИТЕТА И ЭФФЕКТОРНЫХ РЕАКЦИЙ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ (низко-резистентный вариант) - снижена цитотоксическая активность лимфоцитов; снижена фагоцитарная активность; снижено содержание СД-16 лимфоцитов; повышена пролиферативная способность Тлимфоцитов; высокие уровни СД-4 и СД-8 лимфоцитов. - и В- IV. СМЕШАНЫЙ ВАРИАНТ изменение стимулирующего и супрессорного характера в различных звеньях иммунной системы. Частота встречаемости различных вариантов иммунного статуса у больных с нейрогерпевирусными инфекциями. 1. Активированный вариант – 40-45% 2. Клеточно-дефицитный вариант – 25-30% 3. Низко-резистентный вариант – 15-20% 4. Смешанный вариант – 5% ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ОШИБКИ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ ИФА выявление противовирусных антител (IgG) (ложноположительные результаты) Есть инфекция (гипердиагностика) Исправление ошибок: Исследование «парных» сывороток ПЦР отсутствие ДНК вируса в крови (ложноотрицательные результаты) Нет инфекции (гиподиагностика) Исследование ликвора, слюны и др.жидкостей орган. ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ НЕЙРОГЕРПЕТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Клиника Персистенция вирусов (ПЦР) Иммуноглобули-ны (ИФА) Изменение иммунограммы норма - осложнение невирусной природы носительство Трактовка кровь слюна ++ - - - - + - - - ++ + латентные инфекции ++ ++ + ++ Обострение (активная репликативная форма) формы РАЗЛИЧИЯ ЛАБОРАТОРНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ГЕРПЕС ИНФЕКЦИИ ПРИ ОБОСТРЕНИИ Клиника Персистенция вирусов (ПЦР) кровь слюна Иммуноглобулины (ИФА) Изменение имму нограммы Трактовка и частота встречаемости ++ ++ + ++ Обострение (активная репликативная форма) – 62% ++ - ++ + Обострение (местный процесс) – 25% ++ ++ + - Обострение (иммуносупрессорный вариант) – 5-7% ++ ++ ++ + Обострение (специф. толерант.к вирусу)-5-7% (нет) ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАРУШЕНИЯ В ИММУННОЙ СИСТЕМЕ I. АКТИВИРОВАННЫЙ ВАРИАНТ Эффективны: - иммуностимулирующая терапия – индукторами интерферона; - противовоспалительная терапия – включая глюкокортикоидные гормоны и нестероидные препараты, антигистаминные. Малоэффективны: - Иммуномодуляторы (полиоксидоний, гропреназин, монакс, спленин, тимоген, декарис, метилурацил и т.д.); - - специфические гаммаглобулины. II. КЛЕТОЧНО-ДЕФИЦИТНЫЙ ВАРИАНТ Эффективны: 1 иммуномодуляторы; 2) интерфероны и другие цитокины; 3) биостимулирующие средства. Малоэффективны: 1) индукторы интерферона; 2) противовоспалительные средства. III. НИЗКОРЕЗИСТЕТНЫЙ ВАРИАНТ (недостаточность неспецифического иммунитета) Эффективны: 1) заместительная иммунотерапия (специфические иммуноглобулины, интерфероны); 2) биостимулирующие средства; 3) гепатопротекторы и активаторы РЭС; 4) энзимотерапия и энтеросорбенты Малоэффективны: 1) общие иммуномодуляторы; 2) индукторы интерферона СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
