ПРОФИЛАКТИКА ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ Профессор В. А. Сулимов Заведующий кафедрой факультетской терапии Первого Московского Государственного Медицинского Университета им. И. М. Сеченова КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ Лекции и исследовательская работа для компании Solvey Pharma Лекции и исследовательская работа для компании Sanofi Лекции и исследовательская работа для компании Nicomed Лекции для компании Boehringer Ingelheim Лекции для компании Bayer Лекции для компании Astra Zeneka Лекции для компании Elly Lilly Лекции и исследовательская работа для компании General Electric Лекции и исследовательская работа для компании Cordis a Johnson & Johnson Принципы ведения больных с ФП Рекомендации ESC 2010 г, ВНОК и ВНОА, 2011 Фибрилляция предсердий Регистрация ЭКГ в 12 отведениях Антикоагулянтная терапия Оценка клинической картины Баллы по шкале EHRA Заболевание сердца Первоначальное решение Оценка риска тромбоэмболий Контроль ЧСС и ритма Лечение заболевания, лежащего в основе ФП («upstream therapy» Оральные антикоагулянты Аспирин Ничего Тип ФП Симптомы Направление к специалисту Контроль ЧСС ± Контроль ритма Антиаритмические препараты Аблация И-АПФ/БРА Статины/НЭЖК Другие СТРАТИФИКАЦИЯ РИСКА РИСК РАЗВИТИЯ ИНСУЛЬТА РИСК ВОЗНИКНОВЕНИЯ КРОВОТЕЧЕНИЯ ПРИНЯТИЕ РЕШЕНИЯ О НЕОБХОДИМОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ БАЗИРУЕТСЯ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО НА ОЦЕНКЕ РИСКА ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПО ШКАЛЕ CHADS2-VASC и РИСКА КРОВОТЕЧЕНИЙ ПО ШКАЛЕ HAS-BLED. (и не зависит от формы фибрилляции предсердий, частоте и длительности приступов аритмии) Шкала оценки риска развития инсульта CHADS2 Факторы риска Баллы (С) Хроническая сердечная недостаточность 1 (Н) Артериальная гипертония 1 (А) Возраст > 75 лет 1 (D) Диабет 1 (S) Инсульт/Транзиторная ишемическая атака 2 Максимальное число баллов 6 Риск развития инсульта по шкале CHADS2 Баллы по шкале CHADS2 Риск развития инсульта в % в год 0 1,9% (1,2 – 3,0) 1 2,8% (2,0 – 3,8) 2 4,0% (3,1 – 5,1) 3 5,9% (4,6 – 7,3) 4 8,5% (6,3 – 11,1) 5 12,5% (8,2 – 17,5) 6 18,2% (10,5 – 27,4) www.escardio.org ШВЕДСКОЕ КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ (2012г.) Оценка факторов риска возникновения Инсульта/ТИФ/СТЭ у 182.678 больных фибрилляцией предсердий Показатель Инсульт/ТИА/СТЭ: Многофакторный анализ риска (95% ДИ) Возраст < 65 лет Референтное значение 65 – 74 года 2.97 (2.54-3.48) > 75 лет 5.28 (4.57-6.09) Женский пол 1.17 (1.11-1.22) Предшествующий ишемический инсульт 2.81 (2.68-2.95) Внутричерепное кровотечение 1.49 (1.33-1.67) Патология артериальных сосудов Инфаркт миокарда 1.09 (1.03-1.15) Коронарное шунтирование 1.19 (1.06-1.33) Патология периферических артерий 1.22 (1.12-1.32) Любая сосудистая патология 1.14 (1.06-1.23) Артериальная гипертония 1.17 (1.11-1.22) Сердечная недостаточность (в анамнезе) 0.98 (0.93-1.03) Сахарный диабет 1.19 (1.13-1.26) Friberg, Rosenquist, Lip. Eur Heart J 2012; 33(12): 1500-1510) Шкала оценки риска развития инсульта CHA2DS2-VASc Факторы риска Баллы (С) Хроническая сердечная недостаточность/Дисфункция ЛЖ 1 (Н) Артериальная гипертония 1 (А) Возраст > 75 лет 2 (D) Диабет 1 (S) Инсульт/Транзиторная ишемическая атака 2 (V) Поражения артерий 1 (A) Возраст 65 – 74 года 1 (S) Женский пол 1 Максимальное число баллов 9 Риск развития инсульта по шкале CHA2DS2-VASc Баллы по шкале CHA2DS2-VASc Число больных (n=73538) Риск развития инсульта и системных эмболий в % в год 0 6369 0,78% 1 8203 2,01% 2 12771 3,71% 3 17371 5,92% 4 13887 9,27% 5 8942 15,26% 6 4244 19,74% 7 1420 21,50% 8 285 22.38% 9 46 23,64% www.escardio.org Olesen J.B. et al. Br Med J. 2011; 342: doi:10.1136/bmj.d124 Избранные Рекомендации по антитромботической терапии у больных с фибрилляцией предсердий Рекомендации Класс Уровень Для оценки риска инсульта при неклапанной ФП рекомендуется использовать шкалу CHA2DS2-VASc I А Избранные Рекомендации по антитромботической терапии у больных с фибрилляцией предсердий Рекомендации Пациентам с количеством баллов по шкале CHA2DS2-VASc ≥2 рекомендуется терапия ПОАК: • Варфарин в подобранной дозе (МНО 2-3); или • прямой ингибитор тромбина (Дабигатран); или • пероральный ингибитор фактора Xa (например, Ривароксабан, Апиксабан)г … при отсутствии противопоказаний. Пациентам с количеством баллов по шкале CHA2DS2-VASc = 1 рекомендуется терапия ПОАК: • Варфарин в подобранной дозе (МНО 2-3); или • прямой ингибитор тромбина (Дабигатран); или • пероральный ингибитор фактора Xa (например, Ривароксабан, Апиксабан)г …. на основании оценки риска кровотечения и предпочтений пациента. Пациентам с количеством баллов по шкале CHA2DS2-VASc = 0 (т. е., возраст <65 лет и изолированная ФП), что соответствует низкому риску, и при отсутствии других факторов риска, назначать антитромботическую терапию не рекомендуется. Класс Уровень I А I А I B ВЫБОР АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ Фибрилляция предсердий Да Клапанная ФП Нет, те. неклапанная ФП Нет <65 лет и изолированная ФП (включая женщин) Нет Оценка риска инсульта по шкале CHA2DS2-VASC Пероральные антикоагулянты Оценка риска кровотечения (по шкале HAS-BLED). Учет мнения и предпочтения пациента Без антитромботической терапии Новые ПОАК Варфарин Шкала оценки риска развития кровотечений HAS-BLED Факторы риска Баллы (H) Артериальная гипертония 1 (A) Нарушение функции почек или печени (1 балл за каждое) 1 (S) Инсульт 1 (B) Кровотечение 1 (L) Неустойчивые значения МНО 1 (E) Старшая возрастная группа (> 65 лет) 1 (D) Прием лекарств или употребление алкоголя (1 балл за каждое) 1 Максимальное число баллов 9 ШКАЛА HAS-BLED И РИСК КРОВОТЕЧЕНИЙ Шведское когортное исследование (2012 г.) Внутричерепные кровотечения Большие кровотечения Только ПОАК (n=47.599) Только Аспирин (n=61.396) Только ПОАК (n=47.599) Только Аспирин (n=61.396) HAS-BLED Число больных 0 баллов 8.919 - - - - 1 балл 34.944 0.2 0.3 0.7 1.1 2 балла 62.140 0.6 0.5 1.9 2.1 3 балла 46.417 0.7 0.7 2.4 3.1 4 балла 154.644 1.2 1.2 3.4 4.7 5 баллов 2.069 1.6 1.3 5.7 7.0 6 баллов 152 - 1.8 15.5 14.5 7 баллов 6 - - - 22.8 Частота больших и внутричерепных кровотечений на фоне терапии пероральными антикоагулянтами и Аспирином не различается Friberg, Rosenquist, Lip. Eur Heart J 2012; 33(12): 1500-1510) Избранные Рекомендации по антитромботической терапии у больных с фибрилляцией предсердий Рекомендации Если пациенты отказываются принимать любые ПОАК (как АВК, так и НПОАК), следует рекомендовать антитромботическую терапию: аспирин 75-100 мг плюс клопидогрел 75 мг ежедневно (при низком риске кровотечения) или — что менее эффективно — аспирин 75-325 мг ежедневно. Класс Уровень IIa B Доказательная база эффективности применения Аспирина для профилактики инсульта у больных с ФП – слабая и указывает на потенциальную опасность его использования. Риск больших и внутричерепных кровотечений на фоне терапии Аспирином и пероральными антикоагулянтами достоверно не различается, в особенности у пожилых лиц. Монотерапия Аспирином должна быть ограничена пациентами, которые отказываются от приема любых пероральных антикоагулянтов и не могут принимать комбинацию Аспирин+Клопидогрел ВЫБОР ПЕРОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ У БОЛЬНЫХ С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ Варфарин: 60 лет в строю 1948 г. Синтез варфарина 1956 г. Президент США Дуайт Эйзенхауэр принимал варфарин после инфаркта миокарда. Ограничения терапии Варфарином Непредсказуемый ответ Узкое терапевтическое окно (диапазон МНО 2-3) Медленное развитие/ окончание эффекта Терапия Варфарином имеет ряд ограничений, что затрудняет его применение в клинической практике Постоянный контроль антикоагулянтного эффекта Взаимодействия со многими пищевыми продуктами Взаимодействия со многими лекарственными препаратами Резистентность к варфарину Необходимость в частой коррекции дозы НАЗНАЧЕНИЕ ВАРФАРИНА В РЕАЛЬНОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ Антикоагулянтная терапия не назначалась 64% 67% N=23,657 Когорта Medicare, США N=5,333 Программа EuroHeart Birman-Deych E, et al. Stroke 2006;37:1070-1074 Nieuwlaat R, et al. Eur Heart J 2005;26:2422-2434 Варфарин 55% N=11,409 Когорта ATRIA (система управляемого медицинского обеспечения, Калифорния, США) Go AS, et al. JAMA 2003;290:2685-2692 В2 Ноябрь 2010 20 Время в терапевтическом диапазоне (%) ВРЕМЯ НАХОЖДЕНИЯ В ТЕРАПЕВТИЧЕСКОМ ДИАПАЗОНЕ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ВАРФАРИНА В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ 100 80 60 40 51 47 56 63 49 55 52 42 36 20 51 0 Samsa 20002 N=61 Samsa 20002 N=125 McCormick 20013 N=174 Matchar 20034* N=363 Matchar 20034* N=317 Matchar 20034* N=317 Go 20035 N=7,445 Shen 20076 N=11,016 Nichol 20087* N=756 Среднее1† * Метод линейной интерполяции не использовался. † Общий эффект = 0.55. 1. Baker WL, et al. J Manag Care Pharm 2009;15:244-252. 2. Samsa GP, et al. Arch Intern Med 2000;160:967-973. 3. McCormick D, et al. Arch Intern Med 2001;161:2458-2463. 4. Matchar DB. Card Electrophysiol Rev 2003;7:379-381. 5. Go AS, et al. JAMA 2003;290:2685-2692. 6. Shen AY, et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:309-315. 7. Nichol MB, et al. Ann Pharmacother 2008;42:62-70. В2 Ноябрь 2010 21 Точки приложения антикоагулянтов Пероральные АВК ингибируют синтез нескольких факторов коагуляции в печени Парентеральные TF/VIIa X Ривароксабан Апиксабан Эдоксабан Бетриксабан IX VIIIa Va AT Фондапаринукс Xa AT II Дабигатран AZD 0837 IXa AT Низкомолекулярный гепарин Нефракционированный гепарин IIa Фибриноген Adapted from Weitz et al, 2005; Weitz et al, 2008 Фибрин 22 22 RE-LY Дабигатран vs. Варфарин у больных с Фибрилляцией предсердий 2009 г. RE-LY® – ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ Цель исследования: сравнить эффективность и безопасность профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с ФП с помощью Дабигатрана по сравнению с Варфарином ФП и ≥ 1 фактора риска Отсутствие противопоказаний 44 страны, 951 центр 18.113 больных Р Дабигатрана этексилат 150 мг 2 р/сут N=6,076 Дабигатрана этексилат 110 мг 2 р/сут N=6,015 Варфарин 1 мг, 3 мг, 5 мг (МНО 2.03.0) N=6,022 ) Средняя продолжительность наблюдения = 2 года RE-LY: ЧАСТОТА ИНСУЛЬТОВ ИЛИ СИСТЕМНЫХ ЭМБОЛИЙ ОР 0.65 (95% ДИ: 0.52–0.81) P<0.001 (преимущество) RRR 35% ОР 0.90 (95% ДИ: 0.74–1.10) P<0.001 (не меньшая эффективность) 1.8 Частота в год (%) 1.5 1.54 1.2 1.71 0.9 0.6 1.11 0.3 0 События/n: Д150 мг 2 р/сут Д110 мг 2 р/сут Варфарин 134 / 6,076 183 / 6,015 202 / 6,022 0.06 Дабигатран 150 мг vs. Варфарин OP =1.11 95% CI = 0.89-1.40 P = 0.35 OP = 0.76 95% CI = 0.60-0.98 P = 0.03 0.04 Дабигатран 110 мг vs. Варфарин Дабигатриан110 0.02 Варфарин Дабигатран150 OP = 24% Р=0.03 0.0 Соотношение рисков 0.08 Ишемический инсульт 0 0.5 1.0 1.5 Годы наблюдения 2.0 2.5 Дабигатран 150 мг vs. Варфарин OP = 0.31 95% CI =0.17-0.56 P <0.001 OP =0.26 95% CI =0.14-0.49 P <0.001 0.02 Дабигатран 110 мг vs. Варфарин OP = 69% Р<0.001 OP = 74% Р<0.001 0.01 Варфарин Дабигатран 110 Дабигатран 150 0.0 Соотношение рисков 0.03 0.04 Геморрагический инсульт 0 0.5 1.0 1.5 Годы наблюдения 2.0 2.5 Летальность, % в год RE-LY® - смертность от сердечнососудистых осложнений 2,8 2,7 2,6 2,5 2,4 2,3 2,2 2,1 2 р=0.21 RRR ↓37% 2,69 2,43 2,28 Дабигатран 220 мг/сут Дабигатран 300 мг/сут р=0,04 Варфарин Conolly S. et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51. ЧАСТОТА БОЛЬШИХ КРОВОТЕЧЕНИЙ ОР 0.93 (95% ДИ: 0.81–1.07) P=0.32 (преимущество) ОР 0.80 (95% ДИ: 0.70–0.93) P=0.003 (преимущество) Частота в год (%) 5.0 RRR 20% 4.0 3.0 3.32 2.0 3.57 2.87 1.0 0 События/n: Д150 мг 2 р/сут Д110 мг 2 р/сут Варфарин 399 / 6,076 342 / 6,015 421 / 6,022 Rivaroxaban Once-daily oral direct factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation Первичная Конечная точка Эффективности Инсульт или другая системная эмболия Критерий «не хуже» 6 Частота событий (%) Ривароксабан Варфарин 5 Частота Событий 4 1.71 Варфарин 2.16 Ривароксабан 3 ОР (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96) 2 P- для критерия «Не хуже» : <0.001 1 0 0 No. : Ривароксабан 6958 Варфарин 7004 120 240 360 480 600 720 840 960 Дни после рандомизации 6211 6327 5786 5911 5468 5542 4406 4461 3407 3478 2472 2539 1496 1538 На основании анализа данных больных, которые получили лечение согласно протокола (ОT) 634 655 Первичная Конечная точка Эффективности Инсульт или другая системная эмболия Критерий «Лучше» Ривароксабан Частота Событий Получившие лечение согласно протокола (OT) N= 13,962 Все рандомизированные больные (ITT) N= 14,171 1.70 2.12 Варфарин Частота Событий ОР (95% CI) P 2.15 0.79 (0.65,0.95) ↓ 21% 0.015 2.42 0.88 (0.74,1.03) ↓12% 0.117 n=209 Ривароксабан лучше Варфарин лучше На основании анализа данных всех рандомизированных больных (ITT) и на основании анализа данных больных, получивших лечение согласно протокола (OT) Вторичные конечные точки безопасности Ривароксабан Варфарин Частота событий (N) Частота событий (N) Отношение рисков (95%) р 3.60 2.77 1.65 0.82 0.24 3.45 2.26 1.32 1.18 0.48 1.04 (0.90, 1.20) 1.22 (1.03, 1.44) 1.25 (1.01, 1.55) 0.69 (0.53, 0.91) 0.50 (0.31, 0.79) 0.576 0.019 0.044 0.007 0.003 55 (0.49) 84 (0.74) 0.67 (0.47, 0.94) 0.019 Паренхиматозное 37 (0.33) 56 (0.49) 0.67 (0.44, 1.02) 0.060 Внутрижелудочковое 2 (0.02) 4 (0.04) Субдуральное 14 (0.13) 27 (0.27) 0.53 (0.28, 1.00) 0.051 Субарахноидальное 4 (0.04) 1 (0.01) Кровотечения Большие >2 г/дл Hb Трансфузия (> 2 доз) Критическое кровотечение Смертельное кровотечение Внутричерепное кровоизлияние Апиксабан vs. Варфарин у больных с Фибрилляцией предсердий 2011 Первичная конечная точка эффективности Инсульты (ишемический либо геморрагический) или системные эмболии Варфарин P («не хуже»)<0.001 Частота событий в % ↓21% Апиксабан Апиксабан 212 больных, 1.27% в год Варфарин 265 больных, 1.60% в год ОР 0.79 (95% CI, 0.66–0.95); P (лучше)=0.011 Месяцы Апиксабан Варфарин 9120 9081 8726 8620 8440 8301 6051 5972 3464 3405 1754 1768 Большие кровотечения критерии ISTH Варфарин Частота событий в % ↓31% Апиксабан Варфарин Апиксабан Апиксабан 327 больных, 2.13% в год Варфарин 462 больных, 3.09% в год ОР 0.69 (95% CI, 0.60–0.80); P<0.001 9088 9052 8103 7910 7564 7335 5365 5196 3048 2956 1515 1491 Оценка Эффективности Клинические исходы Инсульт или системная эмболия* Инсульт Апиксабан Варфарин (N=9120) (N=9081) Отношение Частота Частота рисков (95% CI) событий событий (%/yr) (%/yr) P 1.27 1.60 0.79 (0.66, 0.95) 0.011 1.19 1.51 0.79 (0.65, 0.95) 0.012 0.97 1.05 0.92 (0.74, 1.13) 0.42 0.24 0.47 0.51 (0.35, 0.75) <0.001 0.09 0.10 0.87 (0.44, 1.75) 0.70 Общая смертность* 3.52 3.94 0.89 (0.80, 0.998) 0.047 Инсульт, системные эмболии, или общая смертность 4.49 5.04 0.89 (0.81, 0.98) 0.019 Инфаркт миоарда 0.53 0.61 0.88 (0.66, 1.17) 0.37 Ишемический или неуточненный Геморрагический Системные эмболии ENGAGE –AF TIMI 48 Эдоксабан vs. Варфарин у больных с фибрилляцией предсердий 2013 Дизайн Исследования 21,105 пациентов с ЭКГ подтвержденной ФП CHADS2 ≥2 Двойное слепое исследование на основании принципа «не хуже» РАНДОМИЗАЦИЯ 1: 1 : 1 Варфарин (МНО 2.0–3.0) N=7.036 Эдоксабан 30*мг 1 раз в день N=7.034 Эдоксабан 60* мг 1 раз в день N=7.035 1º Эффективности = Инсульт + Системная эмболия 2º Эффективности = Инсульт + Системная эмболия + Сердечно-сосудистая смертность 1º Безопасности = Большие кровотечения (критерии ISTH ) *Доза снижалась на 50% если: Медиана наблюдения = - КК 30–50 мл/мин - Масса тела ≤60 kg - Одновременный прием сильного ингибитора P-гликопротеина 2.8 года Ruff CR et al. Am Heart J 2010; 160:635-41. Первичная конечная точка эффективности: Инсульт /Системные тромбоэмболии Критерий «не хуже» (Анализ mITT N= 21.026 ∆ = 79 пациентов) Варфарин ВТД =68.4% P Соотношение рисков (97.5% CI) «Не хуже» 0.79 Эдоксабан 60* мг vs. Варфарин Лучше P<0.0001 P=0.017 1.07 Эдоксабан 30* мг vs. Варфарин P=0.005 0.50 1.38 1.00 P=0.44 2.0 Эдоксабан «не хуже» Критерий «лучше» (Анализ ITT N = 21.105) Соотношение рисков (97.5% CI) P для критерия «лучше» 0.87 Эдоксабан 60* vs. Варфарин P=0.08 1.13 Эдоксабан 30* vs. Варфарин P=0.10 0.50 1.00 Эдоксабан лучше 2.0 Эдоксабан хуже Оценка безопасности Популяция «Оn Treatment» Эддоксабан 60* мг vs Варфарин Эдоксабан 30* мг vs Варфарин Большие кровотечения по критериям ISTH ОР (95% CI) 0.80 P=0.006 P<0.001 0.35 0.47 P<0.001 P<0.001 0.30 1.23 Желудочно-кишечные кровотечения 0.25 P vs Варфарин P<0.001 P<0.001 0.47 0.55 Фатальные кровотечения Внутричерепные кровотечения Варфарин ВТД 68.4% 0.67 0.5 Эдоксабан лучше 1.0 P=0.03 P<0.001 2.0 Эдоксабан хуже ПРЕИМУЩЕСТВА НОВЫХ ПЕРОРАЛЬНЫХ АНТИКОАГУЛЯНТОВ • Как минимум сопоставимая с Варфарином эффективность профилактики инсульта и системных эмболий • Более низкий, чем у Варфарина, риск развития кровотечений, особенно внутричерепных • Отсутствие необходимости регулярного лабораторного контроля • Отсутствие взаимодействия с пищевыми продуктами и лекарственными препаратами ЗАКЛЮЧЕНИЕ Профилактика инсульта и системных тромбоэмболий является краеугольным камнем в лечении больных с фибрилляцией предсердий. Роль антикоагулянтной терапии в лечении больных с фибрилляцией предсердий по своему значению не уступает роли антиаритмической терапии. Появление новых пероральных антикоагулянтов (Дабигатран, Ривароксабан, Апиксабан, Эдоксабан), не уступающих Варфарину по своей эффективности и безопасности открывает новые возможности в профилактике инсульта и системных эмболий у больных с фибрилляцией предсердий неклапанного генеза. СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!