Лекарственная гепатотоксичность. Возможности профилактики и лечения. Абашин Сергей Юрьевич Структура заболеваний печени Т.Е. Полунина, И.В. Маев Неалкогольная жировая болезнь печени: эпидемиология, патогенез, диагностика, 2 лечение //Приложение Consilium Medicum. Гастроэнтерология. – 2012. - №1. – С.35-40 Причины лекарственной гепатотоксичности • Правила регистрации и клинических исследований новых лекарственных средств (в частности, количество пациентов, включенных в клиническое исследование). • Остановить клинические исследования нового препарата может выявление хотя бы у одного из пациентов повышения активности аминотрансфераз > 8 норм Правила клинических исследований • Для достоверного выявления побочного явления исследуемая группа пациентов должна втрое превышать среднюю частоту этого явления в популяции • Для выявления тяжелой лекарственной печеночной недостаточности с частотой развития 1:1000 (0,1 %) в клинические исследования необходимо включать не менее 3000 пациентов, а при частоте 1:10000 (0,01 %) — 30 000 пациентов. Причины лекарственной гепатотоксичности • Условия реального клинического применения лекарственного средства способствуют увеличению частоты лекарственной гепатотоксичности: расширяются критерии отбора пациентов, снижается контроль режима дозирования и переносимости, увеличивается продолжительность лечения, одновременный приём других препаратов NB! • Указание в инструкции к лекарственному препарату на редкость (или даже «чрезвычайную редкость») развития тяжелой гепатотоксичности должно не столько успокаивать, сколько настораживать врача! Роль печени в метаболизме ЛС • Печень — центральный орган поддержания метаболического гомеостаза. • Функционирует даже при уменьшение массы действующих гепатоцитов на 40–50 % • Нарушение некоторых функций печени, не сопровождающееся изменением структуры печени на клеточном уровне может приводить к изменениям фармакокинетики, а иногда и фармакодинамики применяемых лекарств, а также профиля их токсичности. Критерии значимой ГЕПАТОТОКСИЧНОСТИ • Частое или выраженное (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) повышение активности аланинаминотрансферазы (АлАТ, АЛТ) • Увеличение отношения АлАТ/АсАТ выше 1.6 (более надежный признак) • Гипербилирубинемия. Гепатотоксичность лекарственных средств (ЛС) • ПОТЕНЦИАЛЬНО - ЛЮБОЕ ЛС • Зависит от способа его применения (доза, длительность и путь введения…), от индивидуальных особенностей организма • Самые частые причины лекарственной гепатотоксичности – алкоголь и парацетамол. • Каждый третий человек на планете заражен гепатитом.(Более 2 млрд.человек (ВОЗ,2011 г.) Патогенез гепатотоксичности • Два класса: цитотоксические и холестатические. Их сопровождают патологические реакции: некроз, стеатоз, холестаз, фиброз (цирроз). • Цитотоксические повреждения печени проявляются некрозом, стеатозом. Холестатические - нарушением секреции желчи, развитием желтухи. Гепатотоксичность может иметь смешанный характер (алкоголь – стеатоз + отек стенки 12-п кишки). СТЕАТОЗ (жировое перерождение печени) • Избыточное накопление жира в гепатоцитах + снижение содержания в плазме крови липидов и липопротеидов. • Это самое раннее проявление гепатотоксичности. Профилактика лекарственной гепатотоксичности • Учет аллерго- и лекарственного анамнеза. • Исключение полипрагмазии. Перед назначением облигатно и факультативно гепатотоксичных средств - проверить функциональное состояние печени, добавить гепатопротектор. Допустимо повышение активности АлАТ - до 2,5 норм при отсутствии иных симптомов поражения печени. Лечение Отмена препарата=Регресс в течение 2-8недель при печёночноклеточном поражении, до 6 месяцев при холестатическом варианте поражения ГКС при иммуноопосредованном поражении; Дезинтоксикационная терапия; Специфическая терапия: N-ацетилцистеин (Флуимуцил) – антидот парацетамола; карнитин; Тяжелые поражения - эфферентная терапия, трансплантация; Гепатопротекторы. Основные требования к идеальному гепатопротектору (R.Preisig) • • • • • • • • • достаточно полная абсорбция; наличие эффекта «первого прохождения» через печень; выраженная способность связывать или предотвращать образование высокоактивных повреждающих соединений; возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление; подавление фиброгенеза; стимуляция регенерации печени; естественный метаболизм при патологии печени; экстенсивная энтерогепатическая циркуляция; отсутствие токсичности. РЕМАКСОЛ®: состав А05ВА – гепатотропные препараты Действующие вещества: Метионин – 0,75 г Янтарная кислота – 5,280 г Инозин – 2,0 г Никотинамид – 0,25 г Вспомогательные вещества: N-метилглюкамин – 8,725 г Натрия хлорид – 6,0 г Калия хлорид – 0,3 г Магния хлорид – 0,12 г Натрия гидроксид – 1,788 г Вода д/инъекций до 1 л Синтез адеметионина Восстановление мембраны Восстановление детоксицирующей функции Стимулирование процессов регенерации Запуск цикла Кребса Энергокоррекция Борьба с гипоксией 15 Ремаксол • Инфузионных гепатопротекторов, содержащих метионин – пока НЕТ • Гепатопротекторное действие обусловлено сбалансированным и запатентованным составом • Для пополнения пула органических кислот цикла Кребса достаточно сукцината как стимулятора синтеза восстановительных эквивалентов в клетке. • Биологический смысл – ресинтез клетками АТФ. Суханов Д.С., Оковитый С.В. Гепатотропные средства в терапии поражений печени противотуберкулезными средствами. – Санкт-Петербург, 2012. – 64 с. Основные направления действия Ремаксола 1) Прямое - связанное с воздействием на печень активных компонентов препарата 2) Непрямое - объём-зависимое детоксицирующее, связанное с разведением токсических веществ и увеличением диуреза вводимым объемом жидкости РЕМАКСОЛ®: показания к применению Нарушения функций печени вследствие острого или хронического ее повреждения Токсические гепатиты Алкогольные гепатиты Лекарственные гепатиты Вирусные гепатиты РЕМАКСОЛ®: схема лечения Продолжительность Суточная доза Ремаксола Скорость введения 3 – 12 дней 400 – 800 мл (1 – 2 флакона) 40-60 кап/мин. (2-3 мл/мин.)19 Препараты, активирующие образование эндогенных детоксикантов АДЕМЕТИОНИН (ГЕПТРАЛ) БЕТАИНА ЦИТРАТ (ГАСТРОФЕКТ) РЕМАКСОЛ Препараты данной группы способны уменьшать явления токсемии при печеночно-клеточной недостаточности, образуя метаболиты, обладающие детоксицирующим эффектом Клиническая эффективность Ремаксола (по данным клинических исследований) • Наиболее заметное действие оказывает на проявления токсемии, а также цитолиза и холестаза, что позволяет применять в качестве универсального гепатотропного препарата при различных поражениях печени как в лечебных, так и в лечебно-профилактических режимах. • Установлена эффективность при лекарственных (противотуберкулезными и противоопухолевыми агентами) и токсических (этанолом) поражениях печени. Получены первые данные об эффективности препарата при неалкогольной жировой болезни печени. • Обладает мягким антидепрессивным и антиастеническим эффектом. Кроме того, при острых алкогольных интоксикациях препарат снижает частоту развития и длительность алкогольного делирия. Заключение • Лекарственное поражение печенипотенциально фатальное осложнение любой медикаментозной терапии. • Эффективность лекарственной терапии зависит от функционального состояния печени. • При невозможности элиминации этиологического фактора лекарственной гепатотоксичности – гепатопротектор является методом терапевтического выбора.