Возможности лечения больных с ингибиторной формой гемофилии в России профессор, д.м.н., действительный член РАТН Ольга Павловна Плющ гематолог, к.м.н. Надежда Ивановна Зозуля Гематологический научный центр РАМН Москва 17 декабря 2008 г. Ингибиторы: ключевая проблема в терапии гемофилии «Так как пациенты получают безопасные препараты, исключающие возможность передачи инфекций, и с учетом широкого распространения профилактики для предотвращения артропатий, в развитых странах наиболее серьезным и требующим больших усилий осложнением остается образование ингибиторов у пациентов с тяжелой гемофилией А» D. Di Michele, Textbook of Hemophilia, 2005 «В третьем тысячелетии образование ингибиторов является самым серьезным осложнением в терапии гемофилии и самым тяжелым экономическим бременем в терапии данного хронического заболевания» P.M. Mannucci & coll, Haemophilia 2007, 13 (Suppl 5):65 Расходы на лечение пациентов с ингибиторами и без них Расходы на пациента/год ($ US) Пациенты Без ингибиторов 1988-1995 1996-1998* 41.000 60.000 rFVIII ~ в 1.5 раза выше С титром ингибитора < 5 БЕ 46.000 54.000 rFVIIa С титром ингибитора ≥ 5 БЕ 59.000 186.000 > чем в 3 раза выше * профилактика Goudemand et al, Haemophilia 1999 Всероссийский реестр пациентов с ингибиторной формой гемофилии данные октября 2008 скрининг 2005 год 1% 2008 год 3% 99% 97% общее кол-во пациентов с гемофилией (4576 чел) общее кол-во пациентов с гемофилией (5239 чел) пациенты с ингибиторной гемофилией (56 чел) пациенты с ингибиторной гемофилией (161 чел) Протокол ведения больных Гемофилия 1. Остановка кровотечения: 1) инфузия повышенных доз (в 2,5 – 3 раза выше обычных) концентратов факторов свертывания крови VIII/IX: при титре ингибитора < 5 БЕ 2) введение препаратов шунтирующего действия: при титре ингибитора ≥ 5 БЕ: • эптаког альфа (активированный) (НовоСэвен) 90-120 мкг/кг каждые 2-3 часа или 270 мкг/кг однократно • антиингибиторный коагулянтный комплекс (ФЕЙБА) 75-100 Ед/ кг каждые 12 часов • факторы свертывания крови II, IX, X в комбинации (Уман Комплекс) 75 МЕ/кг каждые 12 часов 2. Элиминация ингибитора: индукция иммунной толерантности Ростехрегулирование. ГОСТ Р 52600.3-2008 Лечение пациентов с ингибиторной формой гемофилии в России (данные июля 2008 г) 10% 14% 56% 20% домашнее лечение препаратом НовоСэвен индукция иммунной толерантности без лечения новые пациенты Фармакоэкономический анализ Шунтирующие агенты (пожизненно) ИНГИБИТОРЫ профилактика Высоки е затраты ФЕЙБА или НовоСэвен ? ИИТ (краткое/среднесрочное время) по требованию ингибитор Ежедневные инфузии концентрата в высокой дозе плазматические или рекомбинантные концентраты ? Возврат к профилактическим дозам FVIII/IX Низкие затраты в долгосрочной перспективе улучшение качества жизни уменьшение осложнений Виды анализа: «стоимость – преимущество» и «стоимость – эффективность» НовоСэвен / ФЕЙБА Расходы на терапию эпизодов кровотечений легкой и средней тяжести Lyseng-Williamson & Plosker, Pharmacoeconomics 2007 Модель решений для сравнения НовоСэвен / ФЕЙБА, используемых в качестве первоочередной терапии Кровотечение остановлено Bleed stop 1.0 Рецидив Re-bleed rFVIIa 0.15 Нет Noрецидива re-bleed 0.85 rFVIIa rFVIIa Стационар Hospital Кровотечение продолжается Bleed continues Кровотечение у пациента с Inhibitor patient with ингибиторной гемофилией, лечение bleedдома treated at home 0.1 0.50 aPCC 0.50 rFVIIa 0.0 Амбулаторно Outpatient 0.9 0.50 aPCC 0.50 Кровотечение остановлено Bleed stops 0.79 Модель минимизации затрат: aPCC •терапия первой линии; •последующее лечение кровотечения; •вероятность перехода от одного вида лечения к другому; •длительность каждого вида терапии; •эффективность каждого вида терапии; •вероятность рецидивного кровотечения; •лечение рецидивного кровотечения Рецидив Re-bleed aPCC 0.15 Нет Noрецидива re-bleed 0.85 rFVIIa Стационар Hospital Кровотечение продолжается Bleed continues 0.1 0.50 aPCC 0.50 rFVIIa 0.21 Амбулаторно Outpatient 0.9 0.50 aPCC 0.50 Российский опыт: НовоСэвен / ФЕЙБА (Плющ О.П., Зозуля Н.И. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, 2006) Характеристики Среднее число введений на один эпизод кровотечения НовоСэвен ФЕЙБА n = 10 (лит-ра) 1,55* 3,0 1,73 Средняя терапевтическая доза на 1 эпизод на вес тела, мкг/кг 157,0* 280,5 134,9 МЕ/кг Эффективность,% 100,0* 75,3 Гемостатическое средство Средние затраты на 1 эпизод кровотечения ($ US) Основная модель (I) НовоСэвен ФЕЙБА 14 137 14 703 Дополнительная модель (II) 79,0 % НовоСэвен ФЕЙБА *При соблюдении всех стандартов 15 252 14 744 Общие прямые медицинские расходы Эффективное лечение обеспечивает удовлетворительное качество жизни Уровень жизни пациентов с высоким титром ингибитора стабилен в течение длительного периода времени Только 4% пациентов сообщают о “значительных проблемах” по одному или нескольким показателям опросника EQ-5D Более низкие показатели по опроснику SF-36 относятся к «физическому компоненту здоровья», но не к «психологическому компоненту здоровья». Тонкая линия - Обычная популяция Толстая линия : пациенты с ингибиторами Линия из точек :пациенты на диализе Пунктир: пациенты с диабетом Восприятие «психологического здоровья» сравнимо с таковым у популяции в целом Общее восприятие качества жизни пациентов с высоким титром ингибитора сравнимо с таковым у пациентов с диабетом или на диализе Gringeri et al, Blood, 2003;102:2358 Психологическая адаптация на фоне лечения препаратом НовоСэвен (Зозуля Н.И., Арина Г.А. Бюллетень Сибирской медицины, 2008) 8 7 6 5 4 3 2 1 0 ст ра х уд о вл ет во ув ер ен но ре нн ос ть за тр ви ев си ог а мо ст ст ь ь в се бе жи з на де жд а пл ан ы нь ю в прошлом в настоящем на бу ду щ ее Динамика показателей качества жизни по параметрам физического функционирования (Зозуля Н.И., Арина Г.А. Бюллетень Сибирской медицины, 2008) ФФ - физическое функционирование, РФФ - ролевое физическое функционирование, Б –влияние боли, ОЗ – общее здоровье Сколько стоит индукция иммунной толерантности (ИИТ)? Факторы, влияющие на стоимость применяемая доза длительность терапии (время до достижения успеха) вес пациента (ребенок, взрослый) наличие неблагоприятных для ИИТ факторов • FVIII доза < 100 МЕ/кг Прогноз • начало лечения в возрасте > 7 лет Время до 50% успеха (мес) FVIII (МЕ) Затраты на пац. (US$) pdFVIII rFVIII • циркуляция ингибитора после выявления > 2 лет Благоприятный 9.5 1,425,000 712,500 1,425,000 • исторический пик титра ингибитора 200 БЕ Неблагоприятный 19.0 8,850,000 4,275,000 8,850,000 - титр ингибитора в начале лечения > 10 БЕ в 2 раза дешевле Рассчитано на основе Aledort et al, Haematologica 2000 Какие типы концентратов используют для ИИТ •Тот же концентрат, который вызвал ингибитор •У детей – одинаково часто используют рекомбинантные и плазматические •У взрослых – преимущественно плазматические Выбор препарата для элиминации ингибитора < 1990 n = 51 Полный (общий) успех Успех в группе пациентов с высоким титром ингибитора (≥ 5 БЕ) Успех в группе пациентов с низким титром ингибитора (< 5 БЕ) ≥ 1990-7/2001 n = 42 Плазматические концентраты FVIII Рекомбинантные концентраты FVIII (n=14) Плазматические концентраты FVIII (n=28) 87% 54% 82% 86% 43% 78% 93% 72% 91% (Auerswald G., Spranger Th., Brackmann H.H.; Haematologica, 2003) ИИТ в России. Результаты лечения Критерии успеха: A= титр ингибитора <0.6 БЕ B= нормализация FVIII recovery C= нормализация FVIII half-life • • Общий успех (частичный [A+B] или полный [A+B+C]) 88.3% в среднем через 10,1 мес 10 из 12 пациентов с высоким титром (83%) и 5 из 5 с низким титром (100%) имеют полный [A+B+C] или частичный [A+B] ответ 5/5 100% 90% Высокий титр 80% Низкий титр Всего 70% 11/17 60% 50% 6/12 40% 4/12 30% 4/17 2/12 20% 2/17 10% 0/5 0/12 0/5 0/17 0/5 0% полный успех частичный успех частичный ответ присутствие ингибитора Затраты на лечение (анализ «стоимость – преимущество») Пациент 1 (низкий титр): общая длительность ИИТ лечения 15 месяцев Пациент 2 (высокий титр): общая длительность ИИТ лечения 16месяцев Низкий титр Высокий титр Затраты на лечение эптаког альфа (активированным) до начала ИИТ лечения (1 мес.), руб. 1 728 000 1 728 000 Затраты на ИИТ лечение (15/16 мес.), руб. 26 334 000 43 104 600 Возможные затраты на лечение эптаког альфа (активированным) за 15/16 мес., руб. 25 920 000 27 648 000 519 750 554 400 Затраты на лечение фактором VIII в профилактическом режиме (1 мес.), руб. ~ в 3 раза меньше пожизненно? Выводы Экономические аспекты • в долгосрочной перспективе элиминация ингибиторов с помощью ИИТ стоит дешевле, чем пожизненная терапия препаратами шунтирующего действия • верный выбор концентрата фактора и режима терапии позволяет минимизировать затраты на лечение пациентов с ингибиторной формой гемофилии • возможность адекватного лечения большего количества пациентов ( в рамках одного бюджета) • высокое качество жизни позволяет пациентам быть социально полезными Этические аспекты • пациенты с ингибиторами должны получать лечение в соответствии с международными стандартами • качество жизни пациентов на адекватной терапии и при успехе ИИТ сравнимо с качеством жизни других хронических больных • врачи должны иметь возможность выбора наиболее эффективного метода лечения для каждого пациента Медицинские аспекты • увеличение продолжительности жизни пациентов с гемофилией • возможность проведения терапии других заболеваний