проблема, подходы к регулированию в Европе

Биологические препараты и
биотехнологические аналоги:
проблема, подходы к
регулированию в Европе
Борисенко Олег
Исполнительный директор МОООФИ
XII Европейский конгресс ISPOR
Основные темы выступления
 Что такое биотехнологические препараты?
 В чем их отличия от обычных химических
соединений?
 Почему биоаналоги не являются дженериками и как
тогда их сравнивать?
 Регулирование обращения биоаналогов в Европе
(опыт ЕМЕА)
 Взаимозаменяемость биоаналогов?
Биотехнологические препараты
• иммунобиологические лекарственные средства;
• лекарственные средства, производимые путем
биотехнологических процессов:
технология рекомбинантной ДНК;
контролируемая экспрессия генов, кодирующих выработку
биологически активных белков,
методы гибридом и моноклональных антител
• генотерапевтические и соматотерапевтические
лекарственные средства
• К ним относятся: инсулины, соматотропный гормон,
интерфероны, колониестимулирующий фактор,
эритропоэтины, гепарины, факторы свертывания
• Жизненно необходимые препараты
• Дорогостоящие препараты (в 2010 г. – до 50% всего
оборота лекарств в мире)
Отличия биотехнологических препаратов
от химических
 Более сложно устроены (значительно больший
молекулярный вес - аспирин (180 Да), интерферон
(19000 Да); трехмерная структура (химические
обычно – одномерные)
 Не до конца определенная формула (в химических –
всегда точно известна)
 Взаимодействуют с большим числом рецепторов (до
100; химические – с 4-5)
 Гораздо менее стабильны при хранении
Биотехнологические препараты – более сложно
устроенные лекарства, по сравнению с
созданными химически
Michał Nowicki. Basic Facts about Biosimilars. Kidney Blood Press Res
2007;30:267–272
H. Mellstedt, D. Niederwieser & H. Ludwig. The challenge of biosimilars.
Annals of Oncology 19: 411–419, 2008
Биоаналоги
Схожесть
 Одинаковая молекула (вес,
набор аминокислот)
 Одинаковое происхождение
Различия
 Разные технологические циклы
– нельзя исключить изменение
свойств и эффекта
 Невоспроизводимы на 100%
 Эритропоэтины – одинаковый набор и
последовательность аминокислот, но различаются по
параметрам гликозилирования
 Гранулоцитарные колоние-стимулирующие факторы
– различаются по концевым аминокислотам и
параметрам гликозилирования
Биоаналоги нужны для того же, что и дженерики – для
обеспечения большей доступности лечения за счет более
низкой цены воспроизведенного продукта
Почему биоаналоги не являются
дженериками и как тогда их сравнивать?
 Биоаналог = дженерик?
 Приведенные выше отличия биотехнологических и
химических препаратов требуют особых подходов к
регистрации первых, организации
постмаркетинговых исследований
 При поиске в Medline по ключевому слову «Drug,
Generic» находится 2270 статей
 При поиске по ключевому слову «Biological Products»
находится 313 381 статья
 При объединении поиска по генерикам и
биологическим средствам находится только 47 статей
Стол 1
и
?
Стол 2
Томограф 1
и
Томограф 2
Чувствуете
разницу?
Регистрация биоаналогов в Европе (ЕМЕА)
H. Mellstedt, D. Niederwieser & H. Ludwig. The challenge of biosimilars.
Annals of Oncology 19: 411–419, 2008
Регистрация биоаналогов в Европе (ЕМЕА)(2)











Общие руководства
Концепция создания руководства (1998)
Сравнимость биопрепаратов (2003)
Схожие биологические препараты (2005)
Сравнение биопрепаратов после изменения условий производства
(2007)
Оценка иммуногенности (2008)
Специальные руководства
Сравнение рекомбинантных инсулинов (2006)
Сравнение соматотропинов (2006)
Сравнение рекомбинантных Г-КСФ (2006)
Сравнение рекомбинантных эритропоэтинов (2006)
Сравнение низкомолекулярных гепаринов (2007, 2009)
Сравнение рекомбинанатных интерферонов-альфа (2009)
http://www.emea.europa.eu/htms/human/humanguidelines/multidiscipline.htm
Исследования новых биоаналогов (ЕМЕА)
 Необходимо доказать схожесть с оригиналом, в






категориях качества, безопасности, эффективности
Учитывается: фармакотерапевтическая группа,
изменения в препарате по сравнению с оригинальным,
наблюдаемые или потенциальные различия между
препаратами, клинический опыт применения
Допускаются небольшие изменения в молекуле,
структуре препарата
План исследований, критерии эффективности
индивидуальные для каждой группы препаратов
Для сравнения выбирается 1 «референтный» препарат
Цель – обнаружить отличия от оригинального
препарата
Решения – всегда индивидуальные
Исследования новых биоаналогов (ЕМЕА) (2)
 Исследования in vitro
 Исследования in vivo (оценка орган-специфических




параметров, токсикологические наблюдения)
Фармакокинетические и фармакодинамические
исследования (изменения параметров
фармакодинамики, фармакокинетики)
Отдельно оценивается иммуногенность
Клинические исследования (не менее 2-х,
рандомизированные, 2-слепые, перекрестный или
параллельный дизайн) могут использовать
суррогатные точки, но в случае когда точно известна
зависимость между суррогатной точкой и конечным
результатом (уровень гемоглобина, ретикулоцитов и
др.)
Обязательно постмаркетинговое исследование
Пример требований ЕМЕА к регистрации эритропоэинов
Доклинические
 In vitro: сравнительные биологические исследования
(связывание с рецептором, клеточная пролиферация)
 In vivo: оценка эритрогенного эффекта на мышах, 4недельное исследование токсичности повторных доз на
крысах
 Клинические
 Фармакокинетические и фармакодинамические
исследования (на здоровых людях). Оценка параметров:
AUC, Cmax , T1/2, подсчет ретикулоцитов
 Клинические исследования (не менее 2-х)
2
Annex to Guideline on Similar Biological Medicinal Products containing Biotechnology-Derived
Proteins as Active Substance: Non-Clinical and Clinical Issues - Guidance on Similar Medicinal
Products containing Recombinant Erythropoietins
Пример требований ЕМЕА к регистрации эритропоэинов (2)
Клинические
 2 рандомизированных, 2-слепых исследования
 Популяция: больные с ХПН. Не должны смешиваться
пациенты на диализе и без него
 Для разный путей введения – отдельные исследования
 Фаза коррекции дозы (нелеченные пациенты или 3месячный перерыв в лечении)
 Фаза поддерживающей дозы (пациенты на подобранном
лечении, с хорошим эффектом)
 Длительность исследования – 6 месяцев
 Конечные точки: число достигших определенного уровня
гемоглобина, изменение уровня гемоглобина, число
больных, поддерживающих уровень гемоглобина на
определенном уровне, общая назначенная доза
эритропоэтина, число трансфузий,
Пример требований ЕМЕА к регистрации эритропоэинов
(3)
Исследование иммуногенности
 В рамках клинического исследования
 Длительность – не менее 12 месяцев
Постмаркетинговые исследования
 Производитель представляет план наблюдения
 Особое внимание – редким побочным реакциям и
иммуногенности
 В России регистрация и обращение биоаналогов особо не
оговариваются
 Отсутствие регулирования в России будет приводить к
новым проблемам (майсепт/селлсепт, эпрекс/эпокрин)
 Отдельной темой является выписка, замена при выдачи
биотехнологических препаратов
 В США только недавно появились регуляторные
документы (из-за того, что патенты в США
заканчиваются позже, чем в Европе)
 В Европе приняты регуляторные правила в ЕМЕА (для
централизованной регистрации), но далеко не в каждой
стране ЕС есть национальные правила
Что также интересно…
 Авторы почти всех найденных публикаций имеют
конфликт интересов – получали гранты от
производителей оригинальных
биотехнологических препаратов
 Голоса из другого лагеря не слышны