Инсулин
реклама
СОВРЕМЕННЫЕ АЛГОРИТМЫ ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА Доцент курса эндокринологии ДГМА Е.Н.Марциник март 2012 Диабет: значимость проблемы Украина 2011: Популяция взрослых– 34 542тыс. Количество случаев диабета у взрослых – 1 195.98 тыс. Количество случаев предиабета – 3 862. 23 Source: IDF Diabetes Atlas, 2011 Распространённость СД 2 типа в Украине • В 2011 году количество пациентов с СД 2 типа составляло около 1,5 млн. человек • Население Украины в 2010 году – 46 млн. человек • Распространённость СД 2 типа – 3% 3 Распространённость СД 2 типа в Украине Меньше болеют 4 ? Хуже выявляется! ПАТОГЕНЕЗ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ГИПЕРИНСУЛИНЕМИЯ ТКАНЕВАЯ РЕЗИСТЕНТНОСТЬ К ИНСУЛИНУ (МЫШЕЧНАЯ) ГИПЕР СТИМУЛЯЦИЯ В -КЛЕТКИ МАКСИМАЛЬНАЯ ГИПЕРИНСУЛИНЕМИЯ β-кл НТГ ФАКТОРЫ ВНЕШНИЕЙ СРЕДЫ • ВНУТРИУТРОБНАЯ ГИПОТРОФИЯ •ИЗБЫТОЧНОЕ ПИТАНИЕ •НИЗКАЯ ФИЗИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ •ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ •ЭНДОКРИНОПАТИИ •БЕРЕМЕННОСТЬ СНИЖЕНИЕ СЕКРЕЦИИ ИНСУЛИНА СД-2 НЕДОСТАТОЧНОСТЬ β-КЛЕТОК НОРМОГЛИКЕМИЯ • ОЖИРЕНИЕ “thrifty”-ГЕНОТИП • ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ (IRS-1, ГЛИКОГЕН-СИНТЕТАЗА) Основные патофизиологические нарушения при диабете 2-ого типа Дисфункция островковых клеток Глюкагон (альфа-клетка) Поджелудочная железа Синтез глюкозы в печени Инсулин (бета-клетка) Резистентность к инсулину Всасывание глюкозы Гипергликемия Печень Мышца Печень Жировая ткань Kahn CR, Saltiel AR. In: Kahn CR et al, eds. Joslin’s Diabetes Mellitus. 14th ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145–168. Развитие и прогрессирование диабета 2 типа и связанных с ним осложнений Прогрессирование сахарного диабета 2 типа Инсулинорезистентность Синтез глюкозы в печени Уровень инсулина Функция бета-клеток Постпрандиальный уровень глюкозы Уровень глюкозы в плазме натощак 4–7 лет Развитие микроваскулярных осложнений Развитие макроваскулярных осложнений Нарушение толерантности к Диабет глюкозе Установление диагноза диабета aКонцептуальная модель. Переиздано из Primary Care, 26(4), Ramlo-Halsted BA, Edelman SV, The natural history of type 2 diabetes. Implications for clinical practice, 771–789, © 1999, с разрешения Elsevier. Исследование UKPDS: Худший контроль уровней HbA1c и повышение частоты развития осложнений, связанных с диабетом Относительный риск КАЖДЫЙ 1% Повышение уровня HbA1c N=3642 ПОВЫШЕННЫЙ РИСК (P<0.0001) Летальные исходы, связанные с диабетом 1% Инфаркты миокарда Микрососудистые осложнения Ампутации или летальные исходы в связи с нарушениями со стороны периферических сосудов UKPDS= United Kingdom Prospective Diabetes Study (Проспективное исследование по изучению диабета, проводившееся в Великобритании). Эпидемиологические данные с поправкой на возраст, пол и этническую принадлежность, представленные в отношении белых мужчин в возрасте 50-54 лет на момент установления диагноза и со средней продолжительностью диабета 10 лет. Эти данные не следует использовать с тем, чтобы делать выводы о конкретных микро- и макрососудистых преимуществах, связанных с вмешательствами по снижению HbA1c. Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321(7258):405–412. Самые важные исследования по СД 2 Название Число пациент ов Длительност ь Основной вывод DIGAMI 1 ~600 4 Ранняя инсулинотерапия в остром периоде после ИМ снижает смертность Kumamoto ~110 8 Интенсивный контроль на ранних стадиях СД 2 снижает риск микрососудистых осложнений UKPDS ~5.000 20 Более интенсивное лечение способствует более оптимальному контролю и снижению риска микрососудистых осложнений UKPDS-ext ~4.200 30 (20+10) Более интенсивное лечение снижает риск ИМ и общей смертности в отдаленном прогнозе 8 Интенсивный комплексный подход позволяет снизить общую смертность и микрососудистый риск 13 (8+5) Интенсивный комплексный подход позволяет увеличить продолжительность жизни при СД 2 6 Интенсивное снижение HbA1c и АД дают достоверный и аддитивный эффект на снижение смертности STENO-2 STENO-2 ext ADVANCE ACCORD ~160 ~160 ~11.000 ~10.000 3,5 Слишком интенсивное снижение HbA1c до 6% привело к некоторому повышению риска 10-летнее последующее наблюдение в исследовании UKPDS: преимущества интенсивного контроля уровня глюкозы сохранялись до 10 лет, несмотря на раннюю потерю преимуществ уровней HbA1c Макроваскулярные преимущества возникли только во время последующего наблюдения Снижение относительного риска, % 0 –5 –10 –15 P=0.04 –15 –20 –25 –30 Группа, получавшая производные сульфонилмочевины /инсулин (n=2,729; медиана длительности наблюдения =16,8 лет) –9 P=0.01 –24 –13 P=0.007 –21 P=0.01 –27 P=0.001 –35 –40 UKPDS= проспективное исследование по изучению диабета, проводившееся в Великобритании (United Kingdom Prospective Diabetes Study). Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359(15):1577–1589. –33 P=0.005 P=0.002 Группа, получавшая метформин (n=342; медиана длительности наблюдения =17,7 лет) ЦЕЛИ ТЕРАПИИ СД2 ТИПА - - НОРМАЛИЗАЦИЯ УГЛЕВОДНОГО ГОМЕОСТАЗА ПУТЕМ: ДОСТИЖЕНИЯ НОРМОГЛИКЕМИИ НАТОЩАК СТАБИЛИЗАЦИЯ ПОСТПРАНДИАЛЬНОЙ ГЛИКЕМИИ В ПРЕДЕЛАХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКОГО КОРИДОРА (НЕ ВЫШЕ 7.8 ММОЛЬ\Л) МАКСИМАЛЬНО ВОЗМОЖНОЕ ПРИБЛИЖЕНИЕ УРОВНЯ Hb A1c К ЦЕЛЕВОМУ УРОВНЮ КОРРЕКЦИЯ СОПУТСТВУЮЩИХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ (ДИСЛИПИДЕМИЯ, ГИПЕРТЕНЗИЯ) СНИЖЕНИЕ РИСКОВ МИКРОСОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ СНИЖЕНИЕ РИСКОВ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ И СМЕРТНОСТИ - ПРОДЛЕНИЕ ЖИЗНИ ПАЦИЕНТА Директивы ADA, AACE и IDF: Цели терапии в отношении уровней HbA1c, FPG и PPG Параметр ADA1 Цель AACE/ACE2,3 Цель IDF4 Цель FPG, мг/дл (ммоль/л) PPG, мг/дл (ммоль/л) 70–130 (3,9–7,2) <180 (<10) <110 (<6,1) <140 (<7,8) <100 (<5,5) <140 (<7,8) ≤6,5 <6,5 HbA1c, % <7a ADA: Общий целевой уровень <7% представляется благоразумным в отношении многих взрослых людей с диабетом. Менее строгие цели в отношении уровней HbA1c могут быть уместными в отношении других пациентов, особенно пациентов с гипогликемией в анамнезе. AACE: Достижение уровня HbA1c 6,5% рекомендуется в качестве первичной цели, но эта цель должна модифицироваться в зависимости от конкретного пациента с учетом многочисленных факторов, особенно гипогликемии. AACE= Американская ассоциация специалистов в области клинической эндокринологии; ACE= Американская коллегия эндокринологии; ADA= Американская ассоциация диабетологов; FPG= уровень глюкозы в плазме натощак; IDF= Международная диабетическая федерация; PPG= Уровень глюкозы после приема пищи (постпрандиальный уровень глюкозы) aСсылка на диапазон недиабетических значений 4%-6%, руководствуясь оценкой на основе DCCT 1. ADA. Diabetes Care. 2010;33(suppl 1):S11–S61. 2. AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. Endocr Pract. 2007;13(suppl 1):3–68. 3. Rodbard HW et al. Endocr Pract. 2009;15(6):540–559. 4. International Diabetes Federation. www.idf.org/webdata/docs/Guideline_PMG.pdf. Accessed September 2, 2010. Основные механизмы действия имеющихся сахароснижающих препаратов охватывают основные патогенетические звенья СД 2 типа Нарушение функции островковых клеток Инсулинорезистентность Метформин Сиофор, глюкофаж, диаформин Тиазолидиндионы пиоглитазон Недостаточная секреция инсулина (нарушение функции β-клеток) Гиперпродукци я глюкагона ( дисфункция α-клеток) Препараты Сульфонилмочевины Глимепирид (олтар, Диапирид, амарил, диабетон ИнкретиноМиметики Баета виктоза Глиниды новонорм Adapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24-S40 Прогрессия потери функции островковых клеток Инкретиномиметики Ингибиторы ДПП-4 Янувия, онглиза МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ САХАРОСНИЖАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ ВСАСЫВАНИЕ ГЛЮКОЗЫ МЕТФОРМИН, ИНСУЛИН НА НОЧЬ ПРОДУКЦИЯ ГЛЮКОЗЫ ПЕЧЕНЬЮ СУЛьФАНИЛАМИДЫ, РЕПАГЛИНИД ДИЕТА АКАРБОЗА ГЛЮКОЗА КРОВИ СЕКРЕЦИЯ ИНСУЛИНА В-КЛЕТКАМИ ПОТРЕБЛЕНИЕ ГЛЮКОЗЫ ТКАНЯМИ ФИЗИЧЕСКАЯ НАГРУЗКА, ТИАЗОЛИДИНДИОНЫ, ИНСУЛИН, Преимущества и недостатки применяемых сахароснижающих средств. Снижение HbA1c Преимущества Недостатки 1. Начало терапии Изменение стиля жизни Низкая стоимость Теряет эффективность через ≈1 год Не увеличивает вес, отсутствие гипогликемий, дешевый Побочные реакции со стороны ЖКТ (можно уменьшить при постепенном увеличении дозы или применение пролонгированных форм) 1-2 % Метформин 1-1.5 % Адаптировано из Nathan DM et al. ADA/EASD Consensus Statement. Diabetes Care 2008;31:173. 2. Продолжение терапии Инсулин 1.5 -2 % Препараты сульфонилм очевины Быстрый эффект, нет ограничений в дозе. Необходимость инъекций, гипогликемия, увеличение веса Быстрый эффект, недорогие Гипогликемия, увеличение веса (зависит от препарата и скорости подбора дозы) - Задержка жидкости, увеличение веса, кардиотоксичност ь (розиглитазон запрещён) - Побочные реакции со стороны ЖКТ. Панкреатиты? 1-1.5 % Тиазолиди ндионы 0.5-1.2 % Ингибитор ы DPP-4 инкретины (аналоги) 0.5-0.8 % 0.5-1.0 % UKPDS: С прогрессированием диабета, даже пациентам на инсулинотерапии необходима интенсификация терапии Метформин Преимущества терапии: • • • • • • 19 Хороший сахароснижающий эффект Не приводит к увеличению массы тела Минимальный риск развития гипогликемий Отличная переносимость Низкая частота побочных эффектов Высокий уровень комплаентности Метформин Влияние на факторы риска сердечно сосудистых заболеваний Метформин: Снижает уровень СЖК Снижает уровень общего ХС, ЛПНП и ТГ Улучшает функцию эндотелия Позитивно влияет на массу тела 20 Метформин. Влияние на канцерогенез Значимость инсулинорезистентности*: • 27% женщин, умерших от рака толстого кишечника, имели ИР (3% в группе сравнения) • 9,5% женщин, умерших от карциномы молочной железы, имели ИР (3,5% в группе сравнения) • У мужчин с МС рак простаты встречается в 1,9 раза чаще, нежели в среднем в популяции 21 • Выраженное ожирение и МС ассоциированы с 40% увеличением случаев рака толстого кишечника, особенно прямой кишки • У женщин пожилого возраста с выраженным ожирением и СД 2 типа втрое выше количество рака эндометрия • Рак поджелудочной железы втрое чаще встречается у пациентов с СД 2 типа • Ожирение является причиной развития раковых опухолей у 14% мужчин и 20% женщин Метформин. Влияние на канцерогенез Начало терапии СД 2 типа с препаратов сульфонилмочевины приводит к усугублению инсулинорезистентности и увеличению риска развития онкопатологии и, согласно рекомендаций EASD, ADA, IDF, может использоваться только в случае индивидуальной непереносимости метформина. Отсутствие избыточного веса не является противопоказанием к назначению метформина. 22 Препараты сульфонилмочевины Панкреатическое действие Сульфонилмочевина KАТФ канал закрыт глюкоза ß-клетка K+ Ca2+ Секреция инсулина Деполяризация Ca2+ Вход Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919 Препараты сульфонилмочевины: достоинства и недостатки Достоинства Позволяет достичь быстрого и эффективного контроля гликемических показателей По сравнению с нефармакологическим лечением значительно снижает риск развития осложнений Низкая частота неблагоприятных побочных реакций Может применяться 1 раз в день Может применяться в комбинации с другими противодиабетическими препаратами или инсулином Недостатки Часто вызывает гипогликемию увеличение веса тела Со временем истощает β-клеточную функцию Тиазолидиндионы (TZD): достоинства и недостатки Достоинства Недостатки Прямое уменьшение инсулинорезистентности и, соответственно, снижение нагрузки на β-клетки Обладают инсулин-сберегающим действием Назначаются 1 раз в день независимо от приема пищи Могут применяться в комбинации с метформином, препаратами SU или их сочетанием Вызывают серьезные неблагоприятные побочные реакции: отеки, увеличение веса тела, сердечная недостаточность, хрупкость костей Нет данных о снижении риска развития осложнений диабета Увеличивают риск возникновения инфаркта миокарда и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний Розиглитазон не РЕКОМЕНДУЕТСЯ применять с октября 2010 Перед началом терапии и в процессе применения TZD необходим контроль печеночных ферментов Инкретиновые миметики: достоинства и недостатки Достоинства Недостатки Увеличивает секрецию глюкозозависимого инсулина, уменьшает секрецию глюкозозависимого глюкагона, замедляет эвакуацию пищи из желудка Не вызывает гипогликемию Нет необходимости в проведении титрования дозы Способствует снижению веса тела Подкожные инъекции 2 раза в день При комбинировании с препаратами SU (в сочетании с метформином или без) может вызывать гипогликемию Вызывает неблагоприятные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, реакции в месте инъекции, панкреатит При длительном применении могут возникать аутоантитела к экзенатиду Рекомендации ADA\AESD 2009 АЛГОРИТМ AACE/ACE 2009 Директивы AACE/ACE: Выбор средств/схемы лечения • • • • • Метформин продолжает быть краеугольным камнем в терапии для большинства пациентов. Когда применение метформина противопоказано, может применяться ТЗД в качестве основной терапии (для пациентов, получающих двойную терапию, с исходным уровнем HbA1c 6,5% - 7,5%). Так как метформин и препараты ТЗД являются усилителями чувствительности рецепторов к инсулину, рекомендованным порядком вторичной терапии являются миметики GLP-1, ингибитор DPP-4 и средство, усиливающие секрецию инсулина (т.е., глинид или производные сульфонилмочевины). AACE отдают меньший приоритет препаратам-производным сульфонилмочевины и глинидам по причине ассоциированной с ними гипогликемии и меньшей гибкости во времени применения (в связи с необходимостью попытаться воспрепятствовать развитию гипогликемии). Если двойная терапия оказывается неэффективной, даже после того, как каждый компонент подвергался титрованию до максимально эффективной дозы, группа специалистов рекомендует применение тройной терапии или инсулина с дополнительными пероральными средствами или без них. Проект Алгоритма лечения СД2 (МОЗ 2012) Новые препараты – новые возможности!
