Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, г. Москва Применение органических пероксидов Oxidants in organic synthesis Initiators of free-radical reactions ROOR’ Antimalarial activity Medicinal Chemistry Antihelmintic activity Antitumor activity 2 Инициаторы радикальной полимеризации и сшивающие реагенты Используются для получения: полистирола, поливинилхлорида, полиэтилена высокого давления, полипропилена, кремнийорганических, этилен-пропиленовых и бутадиеновых каучуков. 10 – 30% Полимеров производятся с использованием пероксидов O R O O O R' Äèàöèëï åðî êñèäû R O R' O O Ñëî æí û å ï åðî êñèýô èðû ROO R' OOR R' Ï åðêåòàëè R Äèàëêèëï åðî êñèäû O R O O R O OH Ãèäðî ï åðî êñèäû O O R O O R' R O O O Ï åðî êñèäèêàðáî í àòû R R' O O O 9 O R R' O O R R' O O Ï åðî êñèêàðáî í àòû HO O R OH O R' R' Öèêëè÷åñêèå òðèï åðî êñèäû Ãåì èí àëüí û å áèñãèäðî ï åðî êñèäû 3 Артемизинин Peroxides are the base for antiparasitic drugs About 300-400 millions of peoples suffer from malaria and approximately 1 million of peoples dies each year. Artemisinin is very effective against malaria, but its cost is high. Artemisinin or Qinghaosu is the active constituent of the herb sweet wormwood (Artemisia annua). Good quality Artemisia annua contains 0.3-0.5% of artemisinin. 4 Эффективные противомалярийные препараты В мире малярией болеет 300 - 400 млн. человек, приблизительно 1 млн. ежегодно умирает Artemisinin tablets, suppositories Artemether capsules, intramuscularly injections Artesunate tablets, suppositories Arteether intramuscularly injections Dihydroartemisinin tablets, suppositories 5 Природные пероксиды с высокой антипаразитарной активностью Peroxides from marine sponge Plakortis Ascaridole Extracted from the leaves of Eucalyptus grandis Plakinic acid E Yingzhaosu A Plakinic acid D 6 Синтетические циклические пероксиды с высокой противомалярийной активностью In vitro and In vivo more active than Artemisinin In vitro and In vivo similar to Artemisinin OZ439 7 Synriam (2012 год) комбинированный антималярийный препарат O O OH O O N H O NH2 OH O Arterolane Maleate Cl N Cl N N N N 4 H3PO4, 4H2O Piperaquine Phosphate N 8 Основные направления развития химии органических пероксидов - Селективные методы получения пероксидов - Селективные превращения пероксидов - Поиск биологически активных пероксидов - Поиск эффективных окислителей и инициаторов радикальной полимеризации 9 Общий подход к пероксидированию карбонильных соединений 10 Предложены методы синтеза: 1,1-бисгидропероксидов 1, 1,1-биспероксидов 2, 1-гидроперокси-1’-алкоксипероксидов 3, 1,1’-дигидропероксипероксидов 4, 1,2,4,5-тетраоксанов 5, трипероксидов 6 11 Катализированное BF3 пероксидирование A new method for the synthesis of bis-hydroperoxides (3, 6) based on a reaction of acetals (1, 4) and enol-ethers (2, 5) with H2O2 catalyzed by BF3 (BF3Et2O as a reagent) Tetrahedron Letters 2003 (44), 7359-7363; Russ. Chem. Bull., 2004, №3, 650-656. 12 Примеры гем-бисгидропероксидов Gembishydroperoxide Yield, % 71 Gembishydroperoxide Yield, % Gembishydroperoxide 13 Yield, % 79 48 77 80 52 75 71 84 Tetrahedron Lett. 2003, 44, 7359-7363 Предполагаемый механизм получения 14 гем-бисгидропероксидов B и побочных продуктов C и D Синтез пероксидов из ограниченного ряда кетонов: продукты известны с “начала” прошлого века R2 (OH) OOH R1 O O R1 HOO (OH) R2 R2 OOH R1 OH O R' R'' + H2O2 R1 O O R2 O O R3 R1 O O R4 R2 R2 OOH R1 OOH 9 O R3 R4 O O O R2 R1 15 16 Получение геминальных бисгидропероксидов: работы 2004-2007 гг O aq. H2O2 THF èëè EtOH, H2SO4 HOO OOH Удобный метод синтеза бисгидропероксидов из кетонов со средним размером цикла O HOO aq. H2O2 OOH THF èëè EtOH, H2SO4 17 Выход 87-96%; Чистота свыше 95% O O H2O2 HO H+ OOH HO O H+ Без ТГФ OH O [2] [1] H+ H2O2 O HO O + H H2O2 O OOH O O H O O + O [3] [4] H+ O H2O2 HOO OOH HOO O H+ H2O2 O OOH [5] H H O H+ O O O O [6] O O O O Геминальные бисгидропероксиды, полученные из кетонов 18 Гем-бисгидропероксид Время, ч Моль H2O2 / моль кетона Выход, % OOH OOH 1 7 87 1 7 89 1 7 94 1 7 96 1.5 8 91 OOH OOH OOH OOH OOH OOH OOH OOH Геминальные бисгидропероксиды – 19 эффективные инициаторы радикальной полимеризации метилакрилата, стирола и акрилонитрила в массе HOO OOH Впервые показано, что геминальные бисгидропероксиды являются инициаторами радикальной полимеризации Способ получения геминальных дигидропероксидов. // патент РФ № 2395494, 27.12.2006. Способ получения полиметилметакрилата. // патент РФ № 2352587, 25.12.2007. Способ получения полиакрилонитрила. // патент РФ № 2393173, 01.04.2008. ГК от «25» июня 2007 г. № 02.513.11.3302 (ИОХ РАН – ИНЭОС РАН) Компания Акзо-Нобель (AkzoNobel) производит пероксид циклогексанона под торговыми марками CYCLONOX 11; CYCLONOX GT-50 LP; CYCLONOX LE-50; CYCLONOX LR; CYCLONOX LR-50BA для применения в получении КУЗОВНЫХ ШПАКЛЕВОК и НАРУЖНЫХ ПОКРЫТИЙ OOH OOH Окисление циклоалканонов пероксидом водорода. Альтернативный реакции Байера-Вилигера процесс HO O OOX HOO H2O2, H XOOH n n ROH n O O ; ( )n HO () OH n O OOH ? 20 Новая реакция окисления кетонов до дикарбоновых кислот 21 RO O HOO OOH H2O2, H ROH n R = Et, Pr, Bu n () 1) H , H2O2, t OR n O 2) Этерификация O 53-70% HO () OR n O 15-30% n = 1-4, 8 HO OOH Интермедиат реакции Байера-Виллигера n Основные экспериментальные отличия от реакции Байера – Виллигера: порядок смешения реагентов, температурный режим реакции (80-100 °С), высокая концентрация кислоты (0.2-1 моль/л) и 5-10 кратный избыток H2O2 Tetrahedron, 2008, 64(34), 7944-7948 Cent. Europ. J. Chem, 2006, 4(2), 207-215 Новый метод синтеза 1,2,4,5-тетраоксанов 22 This method make it possible to obtain a wide structural range of tetraoxanes 3. Pharmacological significance: Unsymmetrical tetraoxanes 3 are very active against malarial strains Plasmodium falciparum and Plasmodium berghei. Synthesis, 2004, 2356-2366 OOH MeRhO3-HBF4 OOH 45-64% OOSiMe3 C O OOSiMe3 TMSOTf O 11-73% Steroidal gem-bishydroperoxides / H2SO4 14-39% O O O Known methods for the synthesis of unsymmetrical 1,2,4,5-tetraoxanes are restricted in structures Примеры несимметричных тетраоксанов Tetraoxane Yield, % 80 Tetraoxane Yield, % 65 Tetraoxane 23 Yield, % 54 77 45 51 65 55 64 56 75 45 20 55 90 Синтез трипероксидов Applications of triperoxides: - Intermediates in the synthesis of macrocyclic lactones and cyloalkanones - High temperature initiators for the synthesis of polymers Known methods for the synthesis of triperoxides 24 Синтез трипероксидов J. Org. Chem., 2007, 72, 7237-7243 25 Оптимизация синтеза трипероксидов Catalyst Mole of catalyst / mole of 3 Reaction time, h. Conversion of 3, % Yield of 4, % BF3•Et2O 0.5 15 10 6 SnCl4 0.5 15 15 9 H2SO4 0.5 16 5 1-2 BF3•Et2O 0.5 6 100 84 BF3•Et2O 0.6 5 100 94 SnCl4 0.5 1 100 96 H2SO4 0.5 7 95 27 TsOH•H2O 0.5 23 50 14 26 Примеры полученных трипероксидов 27 Structure / yield 1 5 17 13 9 40% 97% 2 10 6 65% 89% 3 82% 81% J. Org. Chem., 2007, 72, 7237-7243 84% 86% 77% 20 16 84% 82% 19 15 12 94% 18 90% 80% 78% 8 60% 14 11 7 4 84% 69% 60% 65% Синтез пероксидов из β-дикетонов, β,δ-трикетонов и H2O2 O O R R'' R' H2O2 O O R R' O 28 Проблематика работы 29 Монокарбонильные соединения Более 1000 публикаций Дикарбонильные соединения Около 10 публикаций Трикарбонильные соединения Всего 1 пример Выход 18% Проблематика работы 30 Монокетоны O O OH H2O2 O OH ; OH OH O O OH OH ; O O O O ; O O O ; O O O O O O Дикетоны O O O H2O2 O O O O OH O OH O O HO + OH OH O O O O O O HO O O O O O O OH + O OOH HOO O O O O OH OH OH O O O OH O OH O O O O OH O O OOH O O O + O O O O O OH OH OH OH H2O2 H2O2 O Проблематика работы Пероксидирование трикетонов 31 Селективный синтез мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов из β-дикетонов 32 J. Org. Chem. 2009, 74, 3335-3340 R1 Nowadays, tetraoxanes are considered as the most R2 promising synthetic peroxides having antimalarial activity O O R3 O O R4 Высокая концентрация сильной кислоты – ключевой фактор для селективного синтеза 1,2,4,5-тетраоксанов 1 O H2O2, H2SO4 O EtOH 33 O O 2 O O Опыт Моль H2O2 на моль 1 H2SO4 (г) на 5 мл растворителя Выход 2, % 1 3 0.1 5 2 3 0.5 23 3 3 2 77 4 3 3 45 5 3 4 32 Выход приведен на выделенный продукт, время реакции 1 ч, количество H2O2 – 3моль / моль дикетона 1 J. Org. Chem. 2009, 74, 3335-3340 Широко известные кислотно-катализированные перегруппировки пероксидов Реакция Байера-Виллигера: Реакция Криге: Реакция Хока: 34 Структура и выход 1,2,4,5-тетраоксанов J. Org. Chem. 2009, 74, 3335 35 1a, 77 1b, 73 1c, 62 1d, 47 1e, 55 1f, 67 1g, 69 1h, 75 1i, 77 1j, 54 1k, 58 1l, 48 Синтез мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов 36 из β-дикетонов с использованием фосфорномолибденовой и фосфорновольфрамовой кислот O O R H2O2 ÔÌ Ê èëè ÔÂÊ R'' R' O R O H2O2 ÔÌ Ê èëè ÔÂÊ R'' ФМК – фосфорномолибденовая кислота H3PMo12O40×nH2O ФВК – фосфорновольфрамовая кислота H3PW12O40×44H2O R'' O O O O R R' R'' O O O O R Фосфорномолибденовая и фосфорновольфрамовая кислоты катализируют пероксидирование с участием протонов и пероксокомплексов O Mo O O 12 O HO P OH m H2O OH O O O W HO P OH n H2O OH O 12 ФМК – фосфорномолибденовая кислота ФВК – фосфорновольфрамовая кислота MO O R H+ O M O 37 Условия синтеза мостиковых 1,2,4,5-тетраоксанов из β-дикетонов O O 3 экв. H2O2; ÔÌ Ê èëè ÔÂÊ растворитель O O Bn а O O Bn Опыт H2O2 (масс.%) Кислота (мольн. %) Растворитель Выход, %a 1 90% H2O2 (Et2O) ФМК (14) MeCN 83 2 5.8% H2O2 (Et2O) ФМК (14) CH2Cl2 81 3 5.8% H2O2 (Et2O) ФМК (14) MeCN 81 4 37% H2O2 (водн) ФМК (14) MeCN 70 5 5.8% H2O2 (Et2O) ФВК (5) MeCN 80 6 37% H2O2 (водн) ФВК(10) MeCN 76 Выход на выделенный продукт, время реакции 24 ч Org. Biomol. Chem., 2013, 2613 38 Тетраоксаны из НЕЗАМЕЩЁННЫХ по α-положению β-дикетонов 39 1a 1b 1c 1d 1e 1f 2a, 35% (ФМК) 35% (ФВК) 2b, 37% (ФМК) 34% (ФВК) 2c, 40% (ФМК) 37% (ФВК) 2d, 30% (ФМК) 26 %(ФВК) 2e, 57% (ФМК) 52% (ФВК) 2f, 46% (ФМК) 41% (ФВК) Org. Biomol. Chem., 2013, 2613 Реакции с сохранением пероксидного цикла Br 40 O O Br2 CH2Cl2 O Br O 2, 81% O O 1 O MCPBA O O O CH2Cl2 O O 3, 68% 1. Hg(OAc)2, MeOH 2. Br2 Br O O O O OMe O 4, 92% 1. ClC(O)OEt, Et3N O 1. EtOH, KOH O O 2. H2SO4 EtO O HO 1 2 O 2. R R NH O J. Org. Chem. 2009, 74, 3335-3340 6, 68% N R2 O O O O O O 5 O R1 O 7, 70-80% O 41 Окислительное превращение мостиковых 1,2,4,5 – тетраоксанов в сложные эфиры O O R O O O H2O2, H+ R'OH, Выход 60 - 90% t = 79 - 120 °С R’ = Et, Pr, Bu Synthesis, 2010, 1145-1149 R OR' 42 Влияние условий реакции на выход сложного эфира O O O H2O2, H2SO4 O ROH O O 1 2 Моль H2O2 на H2SO4 (г) моль дикетона на 10 мл растворителя 5 ROH, кипячение 1ч Растворитель Выход 3, % 1 EtOH 60 5 0.5 n-PrOH 70 5 1 n-PrOH 72 3 1 n-BuOH 76 5 1 n-BuOH 86 7 1 n-BuOH 80 Synthesis, 2010, 1145-1149 O H2O2, H2SO4 OR 3 Структуры и выходы (%) полученных сложных эфиров 43 Synthesis, 2010, 1145-1149 1, 86 % 2, 67 % 3, 73 % 4, 83 % 5, 81 % 6, 88 % 7, 75 % 8, 71 % Предполагаемый механизм окисления мостиковых 1,2,4,5–тетраоксанов в сложные эфиры O O R O O H O R O R OH HO O O O 1 O 3 2 O H R O O O O 4 OH R O O O 5 -H+ H2O2, H, R'OH O R O 6 O R O OR' 7 44 45 Окисление -дикетонов пероксидом водорода – новый метод введения -COOH группы R O O 2 RHal 1 R O RCN 3 OH 5 RMgHal 4 Селективный синтез циклических пероксидов на основе β,δ-трикетонов J.Org.Chem. 2012, 77, 1833. Synthesis. 2013, 45, 246. 46 Оптимальные условия синтеза циклических пероксидов на основе β,δ-трикетонов Bn 1 O Bn 1.5 экв. H2O2, кислота растворитель O O O O O R 2 № Н2O2 (масс.%) Кислота Кислота (моль на моль 1) Р-ль Выход 2, %a 1 37% H2O2 (водн) H2SO4 9.0 EtOH 73 2 37% H2O2 (водн) H2SO4 9.0 ТГФ 60 3 37% H2O2 (водн) HClO4 18.0 EtOH 58 4 37% H2O2 (водн) HBF4 18.0 EtOH 56 5 5.8% H2O2 (Et2O) BF3•Et2O 12.0 Et2O 87 Выход 2, % по ЯМР O BF3•Et2O H2SO4 Кислота (моль / моль 1) а 47 Выход на выделенный продукт, время реакции 1 ч Структура и выход (%) трициклических пероксидов 2a, 58 (H2SO4) 48 (BF3•Et2O) 2b, 61 (H2SO4) 2c, 84 (H2SO4) 85 (BF3•Et2O) 2d, 71 (H2SO4) 58 (BF3•Et2O) 2e, 82 (H2SO4) 78 (BF3•Et2O) 2f, 65 (H2SO4) 93 (BF3•Et2O) 2g, 82 (H2SO4) 70 (BF3•Et2O) 2h, 61 (H2SO4) 84 (BF3•Et2O) 2i, 70 (H2SO4) 90 (BF3•Et2O) 2j, 52 (H2SO4) 85 (BF3•Et2O) J.Org.Chem. 2012, 77, 1833. Synthesis. 2013, 45, 246. 48 Селективность процесса пероксидирования кетонов O HOO OOH H2O2 âî äí . H2SO4, EtOH 27% O O H2O2 âî äí ., H2SO4 EtOH 100% Êî í âåðñè ÿ Ñëî æí àÿ ñì åñü ï ðî äóêòî â O O O H2O2 âî äí ., H2SO4 O EtOH O O O 49 Реакции пероксидов с сохранением трициклического каркаса 50 O O O MCPBA O O CH2Cl2 O O O O H N 2, 93% 1 O N 2. O O O O OH OEt O O KOH O H2O-EtOH O 3 O O O 1. ClC(O)OEt, Et3N O O 5, 76% O O O NH NH2 4, 95% 2. O O O O 6, 89% J.Org.Chem. 2012, 77, 1833-1842. O 51 Пероксидирование β,δ-трикетонов, катализируемое фосфорномолибденовой и фосфорновольфрамовой кислотой ФМК – фосфорномолибденовая кислота, H3PMo12O40×nH2O; ФВК – фосфорновольфрамовая кислота, H3PW12O40×44H2O Chemistry - A European Journal, 2014, 20, 10160–10169 Структура и выход (%) пероксидов 52 Трициклический монопероксид, 2 2a, 14 2b, 27 2c, 24 2d, 30 2e, 20 3a, 22 3b, 23 3c, 31 3d, 25 3e, 21 4a, 15 4b, 18 4c, 15 4d, 20 4e, 15 5a, 9 5b, 10 5c, 12 5d, 10 5e, 14 Тетраоксан, 3 Озонид, 4 Озонид, 5 Chemistry - A European Journal, 2014, 20, 10160–10169 Получение озонидов в реакции кетонов с пероксидом водорода – исключительный пример O O O H2O2 R O O O R O + O O R O O Традиционный синтез озонидов из непредельных соединений и озона O3 R R' Chemistry - A European Journal, 2014, 20, 10160–10169 R O O O R' + 53 Перегруппировки и превращения пероксидов (a) 5 mol. % PMA èëè O O O O Bn O O CH3CN r.t. 8h. O O O O + Bn (b) 1.5 eq.H2O2 (Et2O sol.) 5 mol. % PMA O O O 1 O Chemistry - A European Journal, 2014, 20, 10160–10169 Bn O O O 4 O O 3 2 Bn 54 + Bn 5 O 55 Первый пример перегруппировки озонидов O O O O Bn O Ï åðåãðóï ï èðî âêà O Chemistry - A European Journal, 2014, 20, 10160–10169 O Bn O Результаты испытаний in vitro на цитотоксичность по отношению к раковым клеткам простаты DU145 Peroxide IC50, (μM) 1b 2,2 1c 1,8 1d 0,8 1e 0,5 2a 4,7 2c 1,8 2d 1,0 2e 0,6 Artesunate 70.5 Artemisinin 15.0 Arterolane 23.7 Cisplatin 1.8 Cisplatin Artemisinin 1b 2a OZ277 (Arterolane) Artesunate 1c 2c 1d 2d 1e 2e 56 57 Результаты испытаний in vitro на антишистосомную активность Вещество Артесунат Празиквантел Ювенильная форма S. mansoni 4.97 2.2 0.1 1.7 9.0 9.3 14.4 Взрослая форма S. mansoni 41.2 0.1 0.3 8.7 12.2 7.7 11.7 IC50 In vitro, [µM] Испытания проведены в Swiss Tropical and Public Health Institute J. Med. Chem. 2012, 55, 8700-8711 Шистосомы – род раздельнополых Трематод (класс паразитических плоских червей), паразитирующих в кровеносных сосудах человека и млекопитающих. Шистосомоз эндемичен в 76 странах, где инфицировано более 207 млн. человек. Из них у 120 млн. человек появляются симптомы болезни. Производственная сфера Полимеры Радикальная полимеризация, вулканизация, функционализация полимеров Фармацевтика, медицина Антипаразитарные, антимикробные препараты, антисептики, дезинфектанты Органический синтез Радикальные и ионные реакции, окисление Горение и взрыв, добавки в топливо, отбеливание бумаги, тканей, приготовление клеев и композиционных материалов Биология Дыхание, апоптоз, окисление липидов, синтез простагландинов, хемилюминесценция организмов Теоретическая химия Связь структуры, реакционной способности, биологической активности, строение вещества, цепные реакции Различные отрасли промышленности Экология Атмосферные процессы, окисление в воде и почве, очистка сточных вод