Автореферат - ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева
реклама
На правах рукописи ФЕДОРЕНКО Денис Анатольевич ПРИНЦИПЫ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ ЛИМФОМАМИ И РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ 14.01.21 – Гематология и переливание крови автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва 2015 Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении "Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации» Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор Мельниченко Владимир Ярославович доктор биологических наук, профессор Ионова Татьяна Ивановна Официальные оппоненты: Бессмельцев Станислав Семенович, доктор медицинских наук, профессор. Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства", заместитель директора по научно-исследовательской работе Зубаровская Людмила Степановна, доктор медицинских наук, профессор. ГБОУ ВПО СанктПетербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова. Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии имени Р.М. Горбачевой, руководитель отдела детской онкологии, гематологии и трансплантологии Голенков Анатолий Константинович, доктор медицинских наук, профессор. ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени Н.Ф. Владимирского», руководитель отделения клинической гематологии и иммунотерапии Ведущая организация: Федеральное государственное казенное военное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации Защита диссертации состоится «____» ______________2016 г. в «_____» часов на заседании диссертационного совета Д 208.050.01 Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ГСП-7 117997, г. Москва, ул. Саморы Машела, д. 1 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте Федерального государственного бюджетного учреждения «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева» Министерства здравоохранения Российской Федерации, http://fnkc.ru Автореферат разослан «______»_________________________2015 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор В.М. Чернов 2 «Памяти нашего Учителя, основателя российской школы исследования качества жизни, профессора Новика Андрея Аркадьевича, посвящается этот труд» ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) является эффективным методом лечения многих гематологических, онкологических заболеваний и отдельных типов системных аутоиммунных заболеваний. Ежегодно в мире выполняется лимфопролиферативных более заболеваниях, 30 000 причем аутоТГСК, количество большей частью трансплантаций при постоянно увеличивается. В настоящее время аутоТГСК находит все более широкое применение и при лечении системных аутоиммунных заболеваний (рассеянный склероз, ревматические заболевания), позволяя влиять на иммунопатогенез заболевания на клеточном уровне [Brenner M., 2004; Marmont A., 2004; Burt R. et al., 2009; Snowden J. et al., 2012]. Вместе с тем, осложнения аутоТГСК оказывают значительное влияние на качество жизни больного как в ранние сроки после трансплантации, так и в отдаленном периоде [Cleeland C. et al., 2000; Hacker E.D., 2003; Anderson K.O et al., 2007]. В настоящее время при определении эффективности столь интенсивного метода лечения, как аутоТГСК, наряду с традиционными клиническими параметрами, важную роль играет оценка эффекта лечения, сделанная самим пациентом [EHA SWG Guidelines, 2012]. Информация о заболевании и лечении, полученная непосредственно от больного, относится к категории оценок, данных пациентом (patient-reported outcomes, PRO) [Acquadro et al., 2000; Doward L.C., McKenna S.P., 2004; Patrick D. et al., 2007; Bottomley A., et al., 2009]. Ключевой компонентой оценок, данных пациентом, является качество жизни больного [Fayers P. et al., 2007; Osoba D., 2011; Новик А.А., Ионова Т.И., 2012]. К настоящему времени проведено значительное количество исследований качества жизни у больных при применении аутоТГСК [Grant M. et al., 1992; Новик А.А. и соавт., 2011]. Проведенные исследования связаны, в основном, с решением задач по двум основным направлениям – сравнению качества жизни пациентов в отдаленном периоде после аутоТГСК с соответствующими показателями качества жизни здоровых [Wheadon M et al., 1994; Pidala J. et 3 al., 2010] и анализу состояния больных в раннем и позднем посттрансплантационном периоде [Winer E., et al., 1994; Kiss T.L. et al., 2002; Wong L. et al., 2010]. Данные о качестве жизни после аутоТГСК и их анализ могут быть полезны для понимания механизмов и закономерностей патологических синдромов посттрансплантационного периода, разработки эффективных терапевтических подходов и реабилитационных программ. Информация о качестве жизни позволяет выявить больных, которым необходима помощь в восстановлении физического, психического и эмоционального благополучия. Более того, данные о качестве жизни больного до трансплантации могут быть использованы для создания прогностических моделей выживаемости [Andrykowski M.A. et al, 2005; Bieri S., 2008; Hyun Ae Jung et al., 2012; Hamilton B. K. et al., 2015]. Принципиально новым направлением использования метода исследования качества жизни при проведении аутоТГСК является его применение для определения результатов трансплантации в качестве составляющей модели комплексной оценки эффективности лечения. Данная модель разработана для применения в клинической медицине и предусматривает определение двух типов ответа на лечение: клинического ответа (традиционная составляющая) и ответа на лечение, связанного с качеством жизни (PRO составляющая). Ответ на лечение, связанный с качеством жизни характеризует изменение состояния физических, психических и социальных функций больного после проведенного лечения [Новик A.А., Ионова Т.И., 2005]. Применение данной модели позволяет комплексно оценить результаты такого сложного и технологического метода лечения, как трансплантация. До настоящего времени приемлемость и информативность использования дихотомической модели для оценки результатов аутоТГСК в клинической практике не проводили. Таким образом, разработка и апробация нового метода оценки эффективности аутоТГСК является актуальной темой, открывающей уникальные возможности применения современных технологий в интересах клинической практики. Цель исследования – совершенствование критериев эффективности аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных лимфомами и рассеянным склерозом с помощью внедрения модели комплексной оценки эффективности лечения. Задачи исследования 1. Провести оценку клинической эффективности аутоТГСК у больных лимфомами. 2. Изучить показатели качества жизни у больных лимфомами в ранние и отдаленные сроки после аутоТГСК. 4 3. Установить прогностическое значение показателей качества жизни у больных лимфомами в отношении выживаемости после аутоТГСК. 4. Провести оценку клинической эффективности аутоТГСК у больных рассеянным склерозом; выявить прогностические факторы, оказывающие влияние на эффект трансплантации у больных с данной патологией. 5. Изучить показатели качества жизни у больных рассеянным склерозом в ранние и отдаленные сроки после аутоТГСК. 6. Апробировать и внедрить в клиническую практику модель комплексной оценки эффективности аутоТГСК у больных лимфомами и рассеянным склерозом. Научная новизна работы Впервые апробирован и внедрен в практику принципиально новый метод оценки эффективности аутоТГСК у больных лимфомами и рассеянным склерозом. Данный метод, разработанный на основании дихотомической модели определения эффективности лечения в клинической медицине, предусматривает комплексную оценку эффекта аутоТГСК, включающую применение наряду с традиционными клиническими, лабораторными и инструментальными методами исследования, изучение качества жизни больного. Установлено, что показатели ответа на лечение, связанного с качеством жизни, и клинического ответа не дублируют, а взаимно дополняют друг друга, подтверждая применимость и информативность для клинической практики модели комплексной оценки эффективности аутоТГСК. Обосновано применение метода оценки качества жизни у больных лимфомами и рассеянным склерозом для определения эффекта трансплантации. Установлены закономерности изменения качества жизни у больных лимфомами в разные сроки после аутоТГСК. Продемонстрировано распределение пациентов с лимфомами в полной ремиссии заболевания после аутоТГСК согласно степени снижения качества жизни. Впервые определены прогностические возможности интегрального показателя (ИП) качества жизни для определения исхода трансплантации у больных лимфомами. С использованием модели комплексной оценки эффективности аутоТГСК продемонстрирована высокая эффективность данного метода лечения у больных рассеянным склерозом. Впервые продемонстрированы изменения качества жизни пациентов с ремиттирующим и прогрессирующим течением рассеянного склероза в отдаленные сроки после аутоТГСК. Выявлены прогностически благоприятные факторы, которые влияют на эффект трансплантации в данной группе больных. 5 Теоретическая и практическая значимость работы Разработанные и апробированные в исследовании методы оценки эффективности аутоТГСК позволяют комплексно анализировать результаты такого высокотехнологичного метода лечения, как трансплантация, у больных лимфомами и рассеянным склерозом и получать полноценную информацию о состоянии пациентов на основании данных объективного обследования и оценок, данных самими пациентами. Выявленные в работе закономерности изменения параметров качества жизни больных лимфомами и рассеянным склерозом в раннем и позднем посттрансплантационном периоде позволяют оптимизировать дальнейшие лечебные и реабилитационные мероприятия после аутоТГСК. Продемонстрированные в исследовании данные клинического ответа и изменения параметров качества жизни у больных РС после аутоТГСК свидетельствуют о значительных возможностях этого метода у данной категории пациентов и позволяют рассматривать его одним из наиболее перспективных в лечении больных с различными вариантами течения заболевания. Выявленные в результате исследования прогностически благоприятные факторы, которые могут оказывать влияние на эффект трансплантации у больных рассеянным склерозом, – ремиттирующий вариант течения заболевания, степень инвалидизации по индексу EDSS менее 3,5 баллов, длительность заболевания менее 5 лет, возраст пациентов младше 30 лет – позволят обоснованно подойти к отбору пациентов для аутоТГСК и обеспечить максимальную эффективность трансплантации в данной группе больных. Показано, что использование ИП качества жизни у больных лимфомами позволяет проводить однозначную и информативную интерпретацию данных качества жизни в ранние и отдаленные сроки после аутоТГСК. Продемонстрировано прогностическое значение ИП качества жизни у больных лимфомами в отношении исхода трансплантации, что может быть использовано в клинической практике, наряду с традиционными параметрами, для определения прогноза выживаемости. Предложенный и апробированный в работе метод выявления пациентов с полной ремиссией лимфомы, но имеющих существенное снижение параметров качества жизни, важен при разработке мероприятий по дополнительному обследованию и лечению этих пациентов. Таким образом, внедрение нового метода оценки эффективности трансплантации в различных группах больных продемонстрировало его информативность и приемлемость в клинической практике и позволило усовершенствовать критерии оценки эффекта аутоТГСК у больных лимфомами и рассеянным склерозом. 6 Основные положения, выносимые на защиту 1. Оценка качества жизни больного при проведении аутоТГСК, наряду с клиническими, лабораторными и инструментальными методами исследования, позволяет получить полное представление об изменениях в состоянии больного в процессе лечения и комплексно оценить эффективность трансплантации. 2. Общая и бессобытийная выживаемость у больных лимфомами после аутоТГСК соответствуют данным международных исследований; показатели выживаемости у больных с химиочувствительной опухолью существенно выше, чем у пациентов с химиорезистентной опухолью. 3. Показатели качества жизни у больных лимфомами после аутоТГСК улучшаются. В раннем посттрансплантационном периоде (Д+90 и Д+180) показатели физического, психологического и социального функционирования незначительно отличаются от соответствующих значений до трансплантации. Улучшение показателей качества жизни происходит через 1 год после трансплантации с сохранением положительных изменений в отдаленные сроки после лечения. 4. В отдаленные сроки после трансплантации у большинства больных злокачественными лимфомами в полной ремиссии заболевания показатели качества жизни соответствуют значениям популяционной нормы. 5. Показатели выживаемости у больных лимфомами с отсутствием или незначительным снижением ИП качества жизни до аутоТГСК выше, чем у пациентов со значительным или критическим снижением ИП качества жизни, что свидетельствует о прогностических возможностях ИП качества жизни до трансплантации в данной популяции больных. 6. АутоТГСК является эффективным методом лечения рассеянного склероза. Клинический ответ на лечение в виде стабилизации заболевания или улучшения сохраняется у большинства больных в отдаленные сроки после трансплантации. Показатели пятилетней бессобытийной выживаемости у пациентов с ремиттирующим рассеянным склерозом выше, чем с прогрессирующим течением заболевания. 7. АутоТГСК приводит к существенному улучшению качества жизни больных рассеянным склерозом. Показатели качества жизни у больных с данной патологией до трансплантации значительно ниже, чем у условно здоровых респондентов. Через 1 год после трансплантации происходит выраженное улучшение показателей качества жизни с сохранением положительной динамики в отдаленные сроки после лечения. 8. Прогностически благоприятными факторами, влияющими на эффект трансплантации у больных рассеянным склерозом, являются ремиттирующий вариант течения заболевания, 7 степень инвалидизации по индексу EDSS менее 3,5 баллов, длительность заболевания менее 5 лет, возраст пациентов младше 30 лет. Внедрение результатов работы в практику Разработанные методы комплексной оценки эффективности аутологичной трансплантации в настоящее время применяются в лечебной работе клиники гематологии и клеточной терапии им. А.А. Максимова ФГБУ "НМХЦ им. Н.И. Пирогова" Минздрава России (Москва), а также в программах научных исследований, проводимых в ФГБУ "НМХЦ им. Н.И. Пирогова" Минздрава России (Москва), Научно-методическом центре мониторинга качества жизни (Москва) и Межнациональном центре исследования качества жизни (Санкт-Петербург). Разработанные в диссертационном исследовании методы комплексной оценки эффективности аутологичной трансплантации используются в научных программах, координируемых Научной рабочей группой «Качество жизни и симптомы» Европейской гематологической ассоциации (EHA). Материалы диссертации используются при чтении лекций и на семинарских занятиях на кафедре гематологии и клеточной терапии Института усовершенствования врачей ФГБУ "НМХЦ им. Н.И. Пирогова" Минздрава России. Степень достоверности и апробация результатов Достоверность результатов исследования подтверждается большим объемом наблюдений, наличием разработанного для данного исследования протокола, выбором информативных и чувствительных оцениваемых показателей, использованием современной методологической базы и статистических методов анализа, соответствующих цели и задачам исследования, современных статистических программ для обработки материалов. Основные положения диссертационной работы доложены на VII международном симпозиуме, посвященный памяти Раисы Максимовны Горбачевой «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых», 19-21 сентября 2013 г., Астана, Республика Казахстан; V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные аспекты исследования качества жизни в здравоохранении», 15–16 ноября 2013 г., Москва; VII научно-практической конференции. «Современная гематология. проблемы и решения», 31 октября - 01 ноября 2013 г., Москва; заседании Эстонского общества гематологов. 4 октября 2013 г., Тарту, Эстония; XX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 15-19 апреля 2013 г., Москва; 39-ом конгрессе Европейской группы трансплантации костного мозга (EBMT), 7-10 апреля 2013 г., Лондон; XXI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 7-11 апреля 2014 г., Москва; Всеармейской юбилейной конференции, посвященной 140-летию со дня рождения А.А. Максимова «От 8 унитарной теории кроветворения до трансплантации костного мозга», 23 октября 2014 г., Санкт-Петербург; XXII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», 6-10 апреля 2015 г., Москва. Апробация диссертации состоялась 26 мая 2015 г. в ФГБУ "НМХЦ им. Н.И.Пирогова" Минздрава России (Москва). По теме диссертации опубликовано 88 печатных работ, из них 29 в российских и 59 в зарубежных изданиях, 11 статей в журналах, рекомендованных в Перечне ВАК. Объем и структура работы Диссертация изложена на 188 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, 2 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и 3 приложений. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 39 рисунками. Библиография включает 271 источник литературы, из которых 30 работ отечественных и 241 зарубежных авторов. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Общая характеристика больных. Всего в исследование включено 217 пациентов: 124 больных лимфомами и 93 больных рассеянным склерозом (РС). Всем пациентам проведена аутоТГСК в период с декабря 2005 по октябрь 2012 гг. Из 124 пациентов с лимфомами 92 больным трансплантация была выполнена в клинике гематологии и клеточной терапии им. А.А. Максимова ФГБУ "НМХЦ им. Н.И. Пирогова" Минздрава России; 32 пациентам – в других медицинских центрах РФ в рамках исследования «Мониторинг качества жизни и спектра симптомов у больных гемобластозами и солидными опухолями в различные сроки после трансплантации костного мозга (ТКМ)/стволовых кроветворных клеток (ТСКК)», проведенного при координации Межнационального центра исследования качества жизни. Всем 93 пациентам с РС аутоТГСК была выполнена в клинике гематологии и клеточной терапии им. А.А. Максимова ФГБУ "НМХЦ им. Н.И. Пирогова" Минздрава России. Обследование пациентов проведено в соответствии с разработанным в рамках исследования протоколом. Общая характеристика больных лимфомами и РС представлена в табл. 1 и 2 соответственно. 9 Таблица 1 Общая характеристика больных лимфомами Изучаемый параметр n Средний возраст (станд. откл.), диапазон, лет 34 (10,3), 19–65 Мужчины/женщины Нозологическая форма Общесоматический статус ECOG В – симптомы до аутоТГСК Стадия Лечение перед аутоТГСК Опухолевый ответ до аутоТГСК % 53/71 42,7/57,3 Лимфома Ходжкина 79 63,7 Неходжкинские лимфомы 45 36,3 «хороший» (0–1) 107 86,3 «плохой» (2–4) 17 13,7 Есть 13 10,5 Нет 111 89,5 I 1 0,8 II 44 35,5 III 31 25,0 IV 48 38,7 Химиотерапия 124 100 Лучевая терапия 54 43,5 Биоимунная терапия 31 25,0 Полная ремиссия (ПР) 37 29,8 Частичная ремиссия (ЧР) 66 53,2 Стабилизация (Ст) 15 12,1 Прогрессирование (Пр) 6 4,9 Медиана длительности наблюдения 18,0 (6,0–68,4) (мес.) Таблица 2 Общая характеристика больных рассеянным склерозом Пациенты с Пациенты с прогрессирующим РС ремиттирующим (ПРС) РС (РРС) 44 49 93 откл.), диапазон, лет 33 (8,0) 19–50 29 (6,7) 18–48 30 (7,6) 18–50 Мужчины/женщины 21/23 18/31 39/54 Показатель Количество пациентов Средний возраст (станд. 10 Всего Медиана длительности 6 3 4 5,0 1,5 3,0 (1,5–8,0) (1,5–5,0) (1,5-8,0) 14/29 26/22 40/51 47,8 47,1 47,2 (13,0–88,4) (17,2–75,5) (13,0–88,4) заболевания, лет Медиана EDSS, диапазон Наличие гадолиниевой активности по данным МРТ (Gd+/-) Медиана длительности наблюдения, диапазон, мес. Характеристика программы трансплантации и оценка ее клинической эффективности у больных лимфомами. АутоТГСК у больных лимфомами проводили по стандартному Международному протоколу с применением режима кондиционирования ВЕАМ: BCNU (кармустин) - 300 мг/м2 - 1-й день, этопозид (вепезид) - 200 мг/м2 - 2-5-й дни, цитозар (ара-С) - 400 мг/м2 - 2-5-й дни, мелфалан (алкеран) - 140 мг/м2 - 6-й день. Опухолевый ответ определяли по критериям Международной рабочей группы (International Workshop to standardize response criteria for Non-Hodgkin’s lymphomas, 1999). Оценку опухолевого ответа проводили в Д+90, Д+180, Д+360 и далее каждые 6 мес. Характеристика программы трансплантации и оценка ее клинической эффективности у больных рассеянным склерозом. АутоТГСК при РС проводили согласно разработанному в клинике гематологии и клеточной терапии им. А.А. Максимова ФГБУ "НМХЦ им. Н.И. Пирогова" Минздрава России протоколу. Мобилизацию стволовых гемопоэтических клеток проводили с использованием гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) в дозе 10 мкг/кг в день в течение 4-5 дней. Для цитафереза периферических гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) использовали клеточный сепаратор «Haemonetics MCS+». Целевым уровнем считали мобилизацию > 2×106/кг СD34+ клеток. С учетом лимфоаблативного режима кондиционирования, минимально допустимым уровнем считался 1,5× 106/кг CD34+ клеток. Мобилизация была успешна во всех случаях. Среднее значение заготовленных CD34+ ГСК составило 5,5×106/кг). Кондиционирование проводили с 2,1×106/кг (в диапазоне 1,5 использованием высокодозной иммуносупрессивной терапии по лимфоаблативному протоколу BEAM-like: BCNU (кармустин) - 300 мг/м2 - 1-й день, этопозид (вепезид) - 100 мг/м2 - 2-5-й дни, цитозар (ара-С) - 200 мг/м2 - 25-й дни, мелфалан (алкеран) - 100 мг/м2 - 6-й день. Клинический ответ на лечение у больных РС определяли на основании анализа динамики неврологического статуса по шкале 11 инвалидизации EDSS и активности иммуновоспалительного процесса по данным МРТ по сравнению с предтрансплантационными показателями. Выделяли следующие критерии клинического ответа на основании индекса EDSS: клиническое улучшение - уменьшение EDSS на 0.5 (значительное улучшение > 1.0) при 2-х последующих визитах после аутоТГСК в отсутствии отрицательной динамики по данным МРТ; стабилизация - отсутствие изменений индекса инвалидизации EDSS в течение периода наблюдения, отсутствие новых очагов в ЦНС по данным МРТ; прогрессирование увеличение EDSS ≥ 0.5 или отрицательная динамика при МРТ исследовании. EDSS определяли до аутоТГСК, в Д+90, Д+180, Д+360 и далее каждые 6 мес. Магнитно-резонансную томографию проводили на МР томографе «Gyroscan Intera» (Philips, Нидерладны) с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл. Стандартный объем МРтомографии включал: последовательности, получение коронарных аксиальных срезов в срезов в импульсной T2/tse, T2/flair импульсной последовательности T2/flair, сагиттальных и аксиальных срезов в T1/tse последовательности до и после контрастного усиления (КУ). Исследование с КУ проводились с отсрочкой в 5-10 минут после внутривенного введения препарата «Магневист» из расчета 0,2 мл/кг массы тела. При оценке ответа по данным МРТ учитывали наличие или отсутствие активности в очагах демиелинизации, изменение количества и размеров очагов. Активными считали очаги патологического накопления контрастного вещества в белом веществе мозга. МРТ проводили до аутоТГСК, в Д+180, Д+360 и далее 1 раз в год. Исследование качества жизни. Оценку качества жизни больных проводили с использованием общего опросника оценки качества жизни SF-36. Общий опросник оценки качества жизни SF-36 разработан корпорацией RAND как часть многолетнего крупномасштабного проекта «Оценка результатов лечения» (Medical Outcomes Study) [Ware J., 1995]. Опросник SF-36 может применяться как у здоровых людей, так и при хронических заболеваниях, в том числе у онкогематологических и неврологических больных. Возраст респондентов – 14 лет и старше. Инструмент состоит из 36 вопросов, которые формируют 8 шкал: физическое функционирование (ФФ), ролевое физическое функционирование (РФФ), боль (Б), общее здоровье (ОЗ), жизнеспособность (Ж), социальное функционирование (СФ), ролевое эмоциональное функционирование (РЭФ), психологическое здоровье (ПЗ). На основании данных опросника SF-36 методом интегральных профилей для каждого пациента рассчитывали интегральный показатель качества жизни (ИП качества жизни). Распределение больных согласно градациям снижения качества жизни изучали с помощью сравнения ИП качества жизни больного с соответствующим значением ИП качества жизни популяционной нормы (нИП качества жизни). Выделяли следующие градации снижения ИП качества жизни: 12 отсутствие снижения - нет различий в значении ИП качества жизни больного и нИП качества жизни; незначительное снижение - снижение ИП качества жизни < 25% от нИП качества жизни; умеренное снижение - снижение ИП качества жизни в диапазоне 25–50% от нИП качества жизни; значительное снижение - снижение ИП качества жизни в диапазоне 51–75% от нИП качества жизни; критическое снижение - снижение ИП качества жизни >75% от нИП качества жизни [Новик А.А., 1999]. Оценку качества жизни проводили до аутоТГСК, в Д+90, Д+180, Д+360 и далее каждые 6 мес. Характеристика групп сравнения. Для сравнения показателей качества жизни больных с соответствующими показателями у условно-здоровых респондентов были сформированы группы сравнения из базы данных популяционного исследования качества жизни. Данные выборки соответствовали исследуемым группам больных по полу и возрасту. Группа сравнения для больных лимфомами включала 204 условно-здоровых респондента: м/ж=99/105, средний возраст (станд. откл.) - 37 (8,7) лет, возрастной диапазон –20–60 лет. Группа сравнения для больных РС состояла из 465 человек: м/ж=195/270, средний возраст (станд. откл.) - 29 (8,7) лет, возрастной диапазон – 18–50 лет. Статистически значимых различий между выборками больных и здоровых не было. Статистические методы исследования. Данные исследования обработаны с применением методов параметрической и непараметрической статистики (тесты Колмогорова– Смирнова и Шапиро–Уилка, t-критерий Стъюдента/ранговый критерий Манна–Уитни, дисперсионный анализ/ранговый критерий Фридмана), метода Каплана–Мейера, лог-рангового критерия. Различия между сравниваемыми группами признаны статистически значимыми при уровне p<0,05. Статистический анализ проведен с использованием программного обеспечения Statistica 10.0. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Комплексная оценка эффективности аутоТГСК у больных лимфомами Для определения эффективности аутоТГСК была апробирована дихотомическая модель комплексной оценки эффективности лечения в клинической медицине [Новик А.А., 2005]. На основании данной модели были разработаны модели комплексной оценки результатов аутоТГСК у больных лимфомами и рассеянным склерозом. Применение модели у больных лимфомами состояло в определении двух типов ответа на лечение – опухолевого ответа (клиническая составляющая) и ответа на лечение, связанного с качеством жизни (PROcоставляющая) (рис. 1). При определении ответа на лечение, связанного с качеством жизни, 13 проводили оценку качества жизни до и в разные сроки после аутоТГСК. Отдельно анализировали распределение пациентов согласно степени снижения ИП качества жизни до и в разные сроки после трансплантации. Оценку качества жизни выполняли в соответствии с разработанным для данного исследования протоколом. Учитывая имеющиеся литературные данные о прогностическом значении показателей качества жизни у больных лимфомами, изучали прогностические возможности ИП качества жизни до аутоТГСК. Результаты лечения Клиническая составляющая PRO - составляющая (новая) Клинический ответ Ответ, связанный с качеством жизни Опухолевый ответ Динамика ИП качества жизни Объективные данные Субъективные данные Рисунок 1. Модель комплексной оценки результатов аутоТГСК у больных лимфомами. Клиническая эффективность аутоТГСК у больных лимфомами Через 3 мес. после трансплантации из 124 пациентов с лимфомами у 83% пациентов наблюдали опухолевый ответ в виде ПР или ЧР – 65 и 18% соответственно. В течение срока наблюдения у 32 (25,8%) больных отмечался рецидив или прогрессирование заболевания, из них умерло 18 (14,5%) человек. В группе из 46 больных, которых наблюдали более 1 года, проведен анализ исходов в отдаленном периоде после трансплантации. Медиана периода наблюдения в данной группе составила 24 мес. В отдаленные сроки после аутоТГСК у 80,4% пациентов сохранялась ПР; у 2,2% пациентов – ЧР; у 4,4% пациентов была стабилизация 14 заболевания и у 8,6% пациентов – прогрессирование. Летальный исход вследствие рецидива лимфомы в отдаленные сроки зарегистрирован у 2 (4,4%) больных. Таким образом, в отделенный период после аутоТГСК опухолевый ответ в виде ПР и ЧР сохранялся у большинства больных (82,6%). Дополнительно для оценки эффективности трансплантации определяли выживаемость у больных лимфомами после аутоТГСК. На рис. 2 и 3 представлены кривые общей и бессобытийной выживаемости у больных лимфомами после аутоТГСК. Как видно из рисунков, при медиане наблюдения 18 мес., общая выживаемость после трансплантации для всей когорты пациентов составила 72% (95% ДИ 53,3–73,2); бессобытийная выживаемость – 64% (95% ДИ 53,3–73,2). Полученные результаты соответствуют данным опубликованных исследований [Lazarus H.M et al., 1999; Vose J.M et al., 2001]. Рисунок 2. Общая выживаемость у больных лимфомами после аутоТГСК. Рисунок 3. Бессобытийная выживаемость у больных лимфомами после аутоТГСК. 15 Отдельно проведен анализ общей и бессобытийной выживаемости в группах больных в зависимости от наличия или отсутствия опухолевого ответа до трансплантации. На рис. 4 и 5 представлены кривые общей и бессобытийной выживаемости у пациентов с отсутствием опухолевого ответа до аутоТГСК (группа А, n = 21) и у пациентов с наличием опухолевого ответа (ПР и ЧР) до трансплантации (группа Б, n = 103). Выявлены отличия в выживаемости пациентов между группами: общая выживаемость в группе пациентов с отсутствием опухолевого ответа на предтрансплантационную химиотерапию составила 35,7 % (95% ДИ 9,4– 63,8); в группе пациентов с химиочувствительной лимфомой (ПР и ЧР) – 79% (95% ДИ 82– 95,9); бессобытийная выживаемость в группе пациентов с отсутствием опухолевого ответа – 32 % (95% ДИ 9,4–63,8); в группе пациентов с химиочувствительной лимфомой (ПР и ЧР) – 71% (95% ДИ 82–95,9). Показатели общей и бессобытийной выживаемости были достоверно выше в группе пациентов с химиочувствительной лимфомой, различия статистически значимы (р=0,001). Рисунок 4. Общая выживаемость у больных лимфомами после аутоТГСК в зависимости от опухолевого ответа до трансплантации. 16 Рисунок 5. Бессобытийная выживаемость у больных лимфомами после аутоТГСК в зависимости от опухолевого ответа до трансплантации. Таким образом, показатели общей и бессобытийной выживаемости при химиочувствительной опухоли были достоверно выше, чем при химиорезистентности. Показатели качества жизни у больных лимфомами при проведении аутоТГСК Показатели качества жизни до аутоТГСК. На первом этапе был проведен сравнительный анализ параметров качества жизни больных до трансплантации в группах пациентов с неходжкинскими лимфомами (n=45) и лимфомой Ходжкина (n=79). Установлено, что профили качества жизни у пациентов с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами до аутоТГСК сходны (рис. 6). Статистически значимых различий показателей качества жизни по всем шкала опросника SF-36 и по ИП качества жизни у пациентов с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами не выявлены (p>0,05). ПЗ РЭФ 100 80 60 40 20 0 ФФ РФ Б Пациенты с лимфомой Ходжкина Пациенты с неходжкинскими лимфомами СФ ОЗ Ж Рисунок 6. Профили качества жизни у пациентов с лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами до аутоТГСК. 17 На втором этапе проведен анализ профилей качества жизни больных лимфомами до аутоТГСК в сравнении с соответствующими профилями популяционной нормы (рис. 7). Пациенты разделены на две группы в зависимости от опухолевого ответа на терапию, предшествующую аутоТГСК. Группу больных с химиочувствительной лимфомой составили 103 пациента, у которых была достигнута полная или частичная ремиссия на предшествующую химиотерапию; в группу с химиорезистентной лимфомой вошел 21 пациент, у которых была стабилизация или прогрессирование заболевания. Показатели качества жизни больных лимфомами до аутоТГСК ниже, чем в группе сравнения. Статистически значимые различия выявлены по шкалам физического функционирования, ролевого физического функционирования, социального функционирования и по ИП качества жизни. Различия в показателях качества жизни между пациентами с наличием и отсутствием опухолевого ответа на предшествующую терапию незначительны. Таким образом, с учетом отсутствия различий в показателях качества жизни до аутоТГСК в зависимости от варианта лимфомы и незначительных отличиях в показателях качества жизни между пациентами с наличием и отсутствием опухолевого ответа на предшествующую терапию дальнейший анализ проводили в общей выборке больных. Пациенты со стабилизацией/прогрессированием ФФ Пациенты с полной/частичной ремиссией 100 ПЗ 80 РФ Группа сравнения 60 40 20 РЭФ Б 0 СФ ОЗ Ж Рисунок 7. Профили качества жизни у больных лимфомами до аутоТГСК с разным опухолевым ответом на предшествующее лечение и у условно здоровых респондентов. На следующем этапе проведена стратификация больных по степени снижения ИП качества жизни до аутоТГСК на основании сравнения показателей качества жизни с соответствующими показателями в популяционной норме. Согласно полученным данным, у 47 18 (38%) больных не было снижения ИП качества жизни, 24 (19%) больных имели незначительное снижение ИП качества жизни; 15 (12%) – умеренное снижением ИП качества жизни; 26 (21%) – значительное снижение ИП качества жизни и 12 (10%) – критическое снижение ИП качества жизни (рис. 8). Таким образом, у 31% пациентов с лимфомами до трансплантации отмечено значительное или критическое снижение ИП качества жизни, т.е. до трансплантации почти у трети пациентов ИП качества жизни был более чем в 2 раза ниже, чем в популяционной норме. Степень снижения ИП качества жизни (%) 10 38 21 Нет снижения Незначительное Умеренное 12 Значительное 19 Критическое Рисунок 8. Распределение больных лимфомами до аутоТГСК согласно степени снижения ИП качества жизни. Показатели качества жизни в разные сроки после аутоТГСК. Профили качества жизни больных лимфомами в разные сроки после трансплантации в сравнении с соответствующими профилями до аутоТГСК представлены на рис. 9. Через 3 мес. после трансплантации произошло снижение качества жизни по некоторым показателям. Значимое ухудшение отмечено по шкале боли (р=0,04). При этом ИП качества жизни остался без изменений (0,38). Через 6 мес. после трансплантации наблюдалось некоторое улучшение значений по ряду показателей. Значимое улучшение по сравнению с исходными значениями было получено только по шкале социального функционирования (р=0,001). Также зарегистрировано статистически значимое улучшение ИП качества жизни - 0,38 (до аутоТГСК) и 0,47 (Д+180), соответственно (р=0,007). Через 12 мес. после трансплантации значимое улучшение зарегистрировано по большинству шкал опросника SF-36. Значение ИП качества жизни через 1 год после аутоТГСК увеличилось почти в 1,5 раза по сравнению с предтрансплантационным уровнем: 0,53 против 0,38 (p<0,001). В отдаленные сроки после трансплантации (медиана периода наблюдения 24 мес.) положительная динамика сохранялась. Статистически значимое улучшение по сравнению с показателями до аутоТГСК выявлено для 19 большинства шкал – физическое функционирование (67,1 против 77,9, р=0,008), ролевое физическое функционирование (40,1 против 72,0, р=0,003), боль (74,6, против 85,0, р=0,02), жизнеспособность (58,1 против 65,8, р=0,03), социальное функционирование (68,8 против 84,5, р=0,003). Значение ИП качества жизни в отдаленные сроки после аутоТГСК также существенно выше, чем до трансплантации (0,38 против 0,55, р=0,002). ФФ ФФ 100 100 80 ПЗ РФФ ПЗ 80 60 60 40 40 20 20 РЭФ Б 0 СФ РЭФ ОЗ Ж до аутоТГСК РФФ Б 0 СФ ОЗ Ж Д+90 до аутоТГСК ФФ ФФ 100 100 80 ПЗ ПЗ РФФ 80 40 40 20 20 РЭФ Б 0 СФ Б 0 СФ ОЗ ОЗ Ж Ж до аутоТГСК РФФ 60 60 РЭФ Д+180 Д+360 до аутоТГСК Д>1 года Рисунок 9. Профили качества жизни больных лимфомами до и в различные сроки после аутоТГСК. 20 Дополнительно была проведена стратификация больных по степени снижения ИП качества жизни в различные периоды после аутоТГСК. Через 12 мес. и в отдаленном периоде (медиана периода наблюдения 24 мес.) снижается количество пациентов, имеющих значительное и критическое снижение ИП качества жизни: до аутоТГСК значительное или критическое снижение ИП качества жизни зарегистрировано у 31% пациентов; через 12 мес. после аутоТГСК – у 12% пациентов. В отдаленном периоде значительное или критическое снижение ИП качества жизни сохранялось у 10 % больных. В тоже время отмечено увеличение пропорции пациентов с отсутствием и незначительным снижением ИП качества жизни: до аутоТГСК отсутствие и незначительное снижение ИП качества жизни зарегистрировано у 38% и 19% пациентов соответственно; через 12 мес. после аутоТГСК отсутствие и незначительное снижение ИП качества жизни зарегистрировано у 58% и 11% пациентов, соответственно; в отдаленном периоде отсутствие и незначительное снижение ИП качества жизни зарегистрировано у 68% и 2% пациентов, соответственно. Отдельно был проведен анализ показателей качества жизни у пациентов с полной ремиссией лимфомы в отдаленном периоде после аутоТГСК (n=37). На рис. 10 представлено распределение больных лимфомами в полной ремиссии заболевания согласно степени снижения ИП качества жизни. У 71% больных злокачественными лимфомами в полной ремиссии заболевания в отдаленные сроки после трансплантации показатели качества жизни не отличались от соответствующих значений в популяционной норме; у 14% больных наблюдалось незначительное или умеренное снижение ИП качества жизни. При этом у 15% больных имело место значительное или критическое снижение ИП качества жизни. Степень снижения ИП качества жизни (%) 15 Нет снижения 14 71 Незначительное/умеренное Значительное/критическое Рисунок 10. Распределение больных лимфомами в полной ремиссии заболевания в отдаленном периоде после аутоТГСК по степени снижения ИП качества жизни. 21 Выявление пациентов в полной ремиссии заболевания, которые в отдаленные сроки после трансплантации нуждаются в дальнейшем мониторинге и применении программ посттрансплантационной реабилитации, свидетельствует о целесообразности и важности применения комплексного метода оценки отдаленных результатов аутоТГСК. Прогностическая значимость показателей качества жизни у больных лимфомами при проведении аутоТГСК Для оценки прогностического значения ИП качества жизни до аутоТГСК в отношении исходов трансплантации проведено разделение больных на группы благоприятного и неблагоприятного прогноза: группа А – больные с отсутствием или незначительным снижением ИП качества жизни (n=71) и группа Б – больные со значительным или критическим снижением ИП качества жизни (n=38). Пациентов с умеренным снижением ИП качества жизни (n=15) в анализ не включали. На рис. 11 и 12 представлены соответственно кривые общей и бессобытийной выживаемости у больных лимфомами после аутоТГСК в группах с разной степенью снижения ИП качества жизни до трансплантации (медиана периода наблюдения 18 мес.). Рисунок 11. Общая выживаемость у больных лимфомами после аутоТГСК в группах с разной степенью снижения ИП качества жизни до трансплантации. 22 Рисунок 12. Бессобытийная выживаемость у больных лимфомами после аутоТГСК в группах с разной степенью снижения ИП качества жизни до трансплантации. Как общая, так и бессобытийная выживаемость у пациентов с отсутствием или незначительным снижением ИП качества жизни (группа А) выше, чем у пациентов со значительным или критическим снижением ИП качества жизни (группа Б): при медиане наблюдения 18 мес. общая и бессобытийная выживаемость в группе А составила 78 % (95 % ДИ 51,3–91,2) и 68 % (95 % ДИ 51,3–91,2), в группе Б – 68 % (95 % ДИ 37,4–84,7) и 58 % (95 % ДИ 51,3–91,2), соответственно. Показатели общей выживаемости были достоверно выше в группе А, различия статистически значимы (р=0,02). Статистически значимых различий между кривыми бессобытийной выживаемости не выявлено, что, вероятно, связно с малым количеством наблюдений во второй группе. Таким образом, ИП качества жизни до аутоТГСК может иметь прогностическое значение при определении исходов аутоТГСК у больных лимфомами. Пациенты с отсутствием или незначительным снижением ИП качества жизни до аутоТГСК относятся к группе благоприятного прогноза; больные со значительным или критическим снижением ИП качества жизни – к группе с неблагоприятным прогнозом. Комплексная оценка эффективности аутоТГСК у больных рассеянным склерозом Модель комплексной оценки результатов аутоТГСК у больных РС разработана на основании дихотомической модели оценки эффективности лечения в клинической медицине. Применение данной модели при проведении трансплантации предусматривало определение двух типов ответа на лечение – клинического ответа на основании динамики EDSS и данных 23 МРТ и ответа на лечение, связанного с качеством жизни (рис. 13). При определении ответа на лечение, связанного с качеством жизни, проводили оценку качества жизни до и в разные сроки после аутоТГСК, а также изучали распределение пациентов согласно степени снижения ИП качества жизни до и в разные сроки после трансплантации. Дополнительно для оценки эффективности трансплантации определяли бессобытийную выживаемость в разных группах больных РС после аутоТГСК. Результаты лечения Клиническая составляющая PRO - составляющая (новая) Клинический ответ Ответ, связанный с качеством жизни Динамика EDSS и МРТ Динамика ИП качества жизни Объективные данные Субъективные данные Рисунок 13. Модель комплексной оценки результатов аутоТГСК у больных РС. Клиническая эффективность аутоТГСК у больных рассеянным склерозом На первом этапе анализ изменения индекса EDSS проведен в общей выборке больных РС (n=93). Динамика индекса EDSS в разные сроки после аутоТГСК представлена на рис. 14. Медиана индекса EDSS до трансплантации составляла 3,0 балла, через 1 год EDSS снизился до 2,0 баллов и сохранялся на таком же уровне в отдаленные сроки после трансплантации. 24 EDSS Рисунок 14. Динамика индекса EDSS в общей выборке больных РС после аутоТГСК. Отдельно проведен анализ динамики EDSS у пациентов с прогрессирующим (ПРС) и ремиттирующим течением (РРС) заболевания. Медиана индекса EDSS до аутоТГСК у пациентов с ПРС составляла 5,0 баллов, уже через 3 мес. после трансплантации медиана снизилась до 4,0 баллов и сохранялась неизменной в течение всего периода наблюдения. В группе с РРС медиана индекса EDSS до аутоТГСК – 1,5 балла, эта величина оставалась неизменной в течение всего периода наблюдения. Однако уменьшилась доля пациентов, имеющих EDSS 2,0 балла и увеличилась доля больных с EDSS 1,0 балл. Данные клинического ответа по индексу EDSS в общей группе больных РС представлены в табл. 3. Через 3 и 6 мес. после аутоТГСК улучшение или стабилизация зарегистрированы у всех пациентов. Таблица 3 Распределение больных РС согласно клиническому ответу в общей выборке больных РС в разные сроки после аутоТГСК (n, %) Градации клинического ответа Срок после аутоТГСК Д+ 90 Д+180 Д+360 Д>1 года Улучшение 45 (48%) 51 (55%) 54 (58%) 43 (51%) Стабилизация 48 (52%) 42 (45%) 38 (41%) 31 (36%) Прогрессирование – – 1(1%) 11 (13%) Всего пациентов 93 93 93 85 (по EDSS) 25 При анализе клинического ответа по индексу EDSS в зависимости от варианта течения РС (ПРС и РРС) через 3 и 6 мес. после аутоТГСК клинический ответ зарегистрирован в 100% случаев в обеих группах. Однако распределение больных согласно клиническому ответу было различным. Через 3 мес. после аутоТГСК в группе РРС улучшение отмечено у 41% пациентов, стабилизация – у 59%; в группе ПРС – у 57% и 43% соответственно. Через 6 мес. у больных с ремиттирующим течением РС улучшение зарегистрировано еще у 4% больных. Таким образом, через 6 мес. после трансплантации у больных РРС: улучшение – у 45% больных, стабилизация – у 55% больных. В группе с ПРС через 6 мес. после трансплантации дополнительно улучшение зарегистрировано у 6% больных. В целом в данной группе через 6 мес. после аутоТГСК улучшение и стабилизация отмечены у 66% и 34% больных, соответственно. Через 1 год после аутоТГСК прогрессирование зафиксировано только у 1 пациента (2,2%) с ПРС; у остальных больных сохранялось либо улучшение либо стабилизация состояния (47% и 53% в группе РРС и 70,5% и 27,3% в группе ПРС). Анализ клинической эффективности в отдаленном периоде после аутоТГСК (медиана длительности наблюдения – 47,2 мес.) проведен у 85 пациентов. Рецидив или прогрессирование заболевания зарегистрированы у 9 (22,5%) пациентов с ПРС и 2 (5%) пациентов с РРС. При этом улучшение и стабилизация сохранялись у 42% и 53% больных, соответственно, в группе РРС, и у 60% и 17,5% – в группе ПРС. Данные клинического ответа по индексу EDSS представлены в табл. 4. Таблица 4 Распределение больных с РРС и ПРС по клиническому ответу (индекс EDSS) в разные сроки после аутоТГСК (n, %) Д+90 Всего Д+180 Всего Д+360 Всего Д>1 года Всего РРС ПРС РРС ПРС РРС ПРС РРС ПРС Улучшение Стабилизация 20 (41%) 25 (57%) 45 22 (45%) 29 (66%) 51 23 (47%) 31 (70,5%) 54 19(42%) 24(60%) 43 29 (59%) 19 (43%) 48 27 (55%) 15 (34%) 42 26 (53%) 12 (27,3%) 38 24(53%) 7(17,5%) 31 26 Прогрессирование – – Всего 49 44 – – 49 44 – 1 (2,2%) 1 2 (5%) 9 (22,5%) 11 49 44 45 40 Результаты МРТ в отдаленном периоде после аутоТГСК проанализированы у 55 больных. Активные очаги (очаги, накапливающие гадолиниевый контрастный препарат - Gd+) при МРТ до аутоТГСК были у 15 (27%) больных и отсутствовали у 40 пациентов. В группе пациентов с активными очагами, при контрольном обследовании через 6 мес. все очаги приобрели неактивный статус и только у 1 пациента сохранялась Gd активность. В группе больных с неактивными очагами, 39 больных сохранили неактивный статус по данным МРТ, у 1 пациента зафиксировано появление Gd активности. При медиане периода наблюдения 26 мес. в группе с Gd+ очагами до трансплантации, у 3-х больных зарегистрировано прогрессирование: у 2-х больных появились Gd+ очаги через 24 и 42 мес.; у 1 пациента отмечено неврологическое прогрессирование без новых очагов по данным МРТ. В группе без активных очагов до аутоТКСК также зарегистрировано прогрессирование РС у 3-х пациентов: появление Gd+ очагов у 2-х больных через 9 и 42 мес. и прогрессирование без новых очагов по данным МРТ у 1 пациента. Не было выявлено ухудшения по данным МРТ у пациентов со стабилизацией или улучшением РС. Стабилизация или улучшение по данным МРТ в отдаленном периоде сохранялись у 13 (87%) пациентов с Gd+ очагами до аутоТГСК и 38 (95%) пациентов с Gd -. Таким образом, клинический ответ на лечение в виде улучшения или стабилизации зарегистрирован у всех пациентов с РС после аутоТГСК. В отдаленном периоде после трансплантации улучшение по индексу EDSS сохранялось у 51% пациентов; стабилизация – у 36% пациентов. Стабилизация или улучшение по данным МРТ в отдаленные сроки зарегистрированы у 87% пациентов с Gd+ очагами до аутоТГСК и у 95% пациентов с Gd -. Для изучения факторов, которые могут оказывать влияние на исход трансплантации при РС, проведен анализ бессобытийной выживаемости в различных группах больных. На рис. 15 представлены кривые бессобытийной выживаемости у больных РС после аутоТГСК в зависимости от варианта течения заболевания. 27 Рисунок 15. Бессобытийная выживаемость у больных ПРС и РРС после аутоТГСК. Пятилетняя бессобытийная выживаемость у пациентов с РРС составила 95% (95% ДИ 83,5–99,6%), у пациентов с ПРС – 78% (95% ДИ 62–88%). Различие между группами статистически значимо (р=0,01). Таким образом, ремиттирующий вариант РС можно рассматривать как благоприятный прогностический фактор при проведении аутоТГСК. На рис. 16 представлены кривые бессобытийной выживаемости в зависимости от индекса EDSS до аутоТГСК. АутоТГСК в ранней стадии заболевания при незначительной степени инвалидизации (EDSS<3,5 балла) проведена 46 пациентам; при умеренной и выраженной степени инвалидизации (EDSS>3,5 балла) – 45 пациентам. Рисунок 16. Бессобытийная выживаемость у больных РС после аутоТГСК в зависимости от индекса EDSS до трансплантации. Пятилетняя бессобытийная выживаемость у больных с незначительной инвалидизацией (EDSS<3,5 балла) составила 95% (95% ДИ 83,2–99,6%), у пациентов с EDSS>3,5 балла – 78% 28 (95% ДИ 62,8–88,3%). Различие в группах статистически значимо (р=0,01). Таким образом, проведение ранней трансплантации, т.е. пациентам с незначительной степенью инвалидизации по индексу EDSS, является прогностически благоприятным в отношении исходов аутоТГСК у больных РС. На рис. 17 представлены кривые бессобытийной выживаемости в зависимости от длительности заболевания до трансплантации. 45 пациентам аутоТГСК проведена в сроки менее 5 лет от постановки диагноза, 44 пациентам – в более поздние сроки. Рисунок 17. Бессобытийная выживаемость у больных РС после аутоТГСК в зависимости от длительности заболевания до трансплантации. Пятилетняя бессобытийная выживаемость у пациентов с длительностью заболевания менее 5 лет составила 97,5% (95% ДИ 83,5–99,6%), у пациентов с длительностью заболевания 5 лет и более – 78% (95% ДИ 65,4–90%). Различие в группах статистически значимо (р=0,01). Таким образом, длительность РС менее 5 лет можно рассматривать как благоприятный прогностический фактор при проведении аутоТГСК. На рис. 18 представлены кривые бессобытийной выживаемости после аутоТГСК в зависимости от возраста на момент проведения трансплантации. 42 пациентам трансплантация проведена в возрасте младше 30 лет; 49 пациентам – в возрасте 30 лет и старше. 29 Рисунок 18. Бессобытийная выживаемость после аутоТГСК у больных РС в зависимости от возраста на момент проведения трансплантации. Пятилетняя бессобытийная выживаемость у пациентов, которым аутоТГСК проведена в возрасте до 30 лет, составила 94% (95% ДИ 82,7–99,6%), у пациентов, которым аутоТГСК проведена в возрасте 30 лет и старше – 80% (95% ДИ 65,5–89,2%). Различие в группах статистически значимо (р=0,01). Таким образом, возраст пациентов до 30 лет также относится к благоприятным прогностическим факторам исходов аутоТГСК. В результате исследования не было выявлено различий в бессобытийной выживаемости у пациентов с РС в зависимости от наличия гадолиниевой активности (Gd+) по данным МРТ, пола, степени снижения ИП качества жизни до аутоТГСК. Таким образом, выявлены прогностически благоприятные факторы, влияющие на эффект трансплантации у больных рассеянным склерозом: ремиттирующий вариант течения заболевания, степень инвалидизации по индексу EDSS менее 3,5 баллов, длительность заболевания менее 5 лет, возраст пациентов младше 30 лет. Показатели качества жизни у больных рассеянным склерозом при применении аутоТГСК Показатели качества жизни до аутоТГСК. На первом этапе проведен анализ показателей качества жизни у больных РС по сравнению с условно здоровыми респондентами. На рис. 19 представлены профили качества жизни в группах пациентов с разным течением РС до трансплантации в сравнении с профилем, соответствующим популяционной норме. Профили качества жизни пациентов значительно отличались от соответствующего профиля условно здоровых респондентов. 30 ФФ 100 ПЗ 80 РФФ Пациенты с ремиттирующим РС 60 40 20 РЭФ Пациенты с прогрессирующим РС Б 0 Группа сравнения СФ ОЗ Ж Рисунок 19. Профили качества жизни у больных с разным течением рассеянного склероза и у условно здоровых респондентов. Показатели качества жизни у больных с РРС и ПРС были существенно ниже, чем в популяционной норме. Статистически значимые различия у пациентов с РРС были выявлены по всем шкалам опросника SF-36, кроме шкалы боль, а также по ИП качества жизни (р<0,05). При сравнении показателей качества жизни пациентов с ПРС и популяционной нормы статистически значимо более низкие показатели у больных получены по всем шкалам опросника и по ИП качества жизни (р<0,05). Также проведено сравнение показателей качества жизни у пациентов с РРС и ПРС до аутоТГСК (табл. 5). Показатели качества жизни у пациентов с ПРС по большинству шкал опросника SF-36 (за исключением шкал ролевого эмоционального функционирования, психического здоровья и боли) были статистически значимо ниже (р<0,05). Значение ИП качества жизни у больных с РРС составило 0,43, у пациентов с ПРС – 0,26 (в популяционной норме – 0,60). Причем у пациентов с ПРС значение ИП качества жизни было статистически значимо ниже по сравнению с таковым у пациентов с РРС (р<0,05). Таблица 5 Показатели качества жизни у больных с РРС в сравнении с ПРС до аутоТГСК Шкала опросника SF-36 ФФ РФФ Б ОЗ Ж РРС ср. знач. ст. откл. 80,3 18,0 60,4 36,0 82,0 22,4 62,0 20,3 54,5 18,4 ПРС ср. знач. 33,0 26,3 74,1 48,0 41,2 31 ст. откл. 24,6 36,6 25,3 19,3 21,7 р p<0,05 p<0,05 p<0,05 p<0,05 СФ РЭФ ПЗ ИП качества жизни 69,3 66,0 60,3 0,43 24,5 36,1 20,2 0,23 53,1 52,3 54,7 0,26 30,3 44,5 20,1 0,21 p<0,05 p<0,05 Также проведено сравнение профилей качества жизни пациентов с РС в зависимости от отсутствия или наличия гадолиниевой активности (Gd+/-) по данным МРТ до аутоТГСК (рис. 20). Профили качества жизни у пациентов значительно отличались от соответствующего профиля у условно здоровых респондентов. При этом профиль качества жизни пациентов с отсутствием Gd+ очагов характеризовался большей компрессией и деформацией, что свидетельствует о существенном снижении качества жизни у этих больных. ФФ 100 ПЗ 80 РФФ 60 40 Gd+ 20 РЭФ Б 0 GdГруппа сравнения СФ ОЗ Ж Рисунок 20. Профили качества жизни у больных РС в зависимости от Gd+/- очагов до аутоТГСК в сравнении с популяционной нормой. Таким образом, до трансплантации показатели качества жизни у больных были значительно ниже, чем у условно здоровых респондентов. Более выраженные нарушения качества жизни отмечены у пациентов с прогрессирующим РС и у пациентов с отсутствием Gd+ активности. Показатели качества жизни в разные сроки после аутоТГСК. Профили качества жизни у больных с ремиттирующим и прогрессирующим течением РС до, через 1 год и в отдаленные сроки после аутоТГСК с медианой наблюдения 24 мес. представлены на рис. 21. 32 ФФ 100 ПЗ 80 РФФ 60 40 До аутоТГСК 20 РЭФ Б 0 Через 1 год В отдаленные сроки СФ ОЗ а Ж ФФ 100 ПЗ 80 РФФ 60 40 До аутоТГСК 20 РЭФ Б 0 Через 1 год В отдаленные сроки СФ б ОЗ Ж Рисунок 21. Профили качества жизни у больных с ремиттирующим (а) и прогрессирующим (б) РС до и в разные сроки после аутоТГСК. Через 1 год после трансплантации наблюдалось выраженное улучшение показателей качества жизни как в группе с РРС, так и у пациентов с ПРС по сравнению с предтрансплантационным уровнем. В первой группе больных положительная динамика наблюдалась по всем шкалам опросника; данные изменения сохранялись в отдаленном периоде после трансплантации. Через 1 год после аутоТГСК изменения были статистически значимы по всем шкалам опросника, а также по ИП качества жизни (р< 0,05). В группе больных с ПРС через 1 год после аутоТГСК происходило улучшение показателей качества жизни по большинству шкал опросника, однако эти изменения были менее выражены, чем в первой группе; в отдаленном периоде после трансплантации имело место дальнейшее улучшение 33 показателей качества жизни по некоторым шкалам опросника; при этом сохранялась деформация и компрессия профиля качества жизни. В этой группе больных статистически значимые изменения через 1 год после трансплантации наблюдались по всем шкалам (р< 0,05), за исключением шкал боли и ролевого эмоционального функционирования. Для ИП качества жизни изменения также были статистически значимы. В табл. 6 представлены средние значения показателей качества жизни у пациентов до и в различные сроки после аутоТГСК. Таблица 6 Средние значения показателей качества жизни у больных РС до и в разные сроки после аутоТГСК Шкала опросника SF-36 до аутоТГСК 1 Д+90 2 Д+180 3 Д+360 4 Д>1 года 5 ср. знач. ст. откл. ср. знач. ст. откл. ср. знач. ст. откл. ср. знач. ст. откл. ср. знач. ст. откл. ФФ 52,6 32,2 63,2 30,2 66,1 30,8 65,6 33,1 66,3 35,6 РФФ Б 43,8 76,4 40,4 24,6 52,6 77,2 43,2 26,4 59,9 80,8 42,4 23,4 63,0 81,8 42,5 22,5 62,8 78,2 44,2 26,0 ОЗ 56,7 18,6 64,9 18,9 65,6 19,7 65,2 23,2 64,1 22,2 Ж 45,4 20,0 61,9 23,7 63,1 23,3 62,7 23,7 62,8 23,2 СФ 57,7 28,5 74,2 25,9 78,6 22,1 76,5 25,7 72,4 29,1 РЭФ 55,6 43,7 54,9 46,4 67,4 40,4 66,7 43,5 68,0 43,5 ПЗ 58,6 16,1 ИП 0,32 0,23 качества жизни Примечание: *p<0,05 70,4 18,4 70,0 19,8 72,1 20,0 72,1 20,3 0,45 0,29 0,49 0,28 0,51 0,30 0,50 0,31 34 р* 1-3 1-4 1-5 1-3 1-4 1-5 1-2 1-3 1-4 1-5 1-2 1-3 1-4 1-5 1-2 1-3 1-4 1-5 1-3 1-4 1-5 Как видно из табл. 6, улучшение качества жизни после трансплантации отмечено для всех шкал опросника. Статистически значимые изменения отмечены для большинства шкал опросника SF-36. ИП качества жизни также существенно увеличился: 0,32 до аутоТГСК против 0,45 и 0,49 через 3 и 6 мес., 0,51 - через 1 год и 0,50 в сроки более 1 года после аутоТГСК. Улучшение являлось статистически значимым (p<0,05). При анализе распределения больных по степени снижения ИП качества жизни в разные сроки после аутоТГСК видна отчетливая положительная динамика – доля пациентов без снижения ИП качества жизни увеличилась, а доля пациентов со значительным или критическим снижением ИП качества жизни уменьшилась по сравнению с предтрансплантационным уровнем. Через 3 мес. после аутоТГСК отсутствие снижения ИП качества жизни зарегистрировано у 31 (46%) больного; незначительное снижение ИП качества жизни у 9 (13,4%) больных; умеренное снижение ИП качества жизни – 9 (13,4%) больных; значительное снижение – 8 (11,9%) пациентов и критическое снижение у 10 (14,9%) больных. Через 6 мес. после аутоТГСК отсутствие снижения ИП качества жизни было у 35 (48%) больных; незначительное снижение у 9 (12%) больных; умеренное снижение у 13 (18%) пациентов; со значительным снижением – 10 (13,7%) больных и с критическим снижением ИП качества жизни – 6 (8,3%) больных. Дальнейшее увеличение пропорции пациентов с отсутствием снижения ИП качества жизни и уменьшение пропорции пациентов со значительным и критическим снижением ИП качества жизни отмечено через 1 год и в отдаленном периоде после аутоТГСК. Через 1 год после трансплантации отсутствие снижения ИП качества жизни зарегистрировано у 52 (56,5%) больных; незначительное снижение ИП качества жизни - у 14 (15,2%) больных; умеренное снижение ИП качества жизни – 5 (5,4%) больных; со значительным снижением ИП качества жизни было 10 (10,9%) больных и с критическим снижением – 11 (12%) больных. В отдаленном периоде (более 1 года): отсутствие снижения ИП качества жизни зарегистрировано у 40 (60,7%) пациентов; незначительное снижение ИП качества жизни – у 5 (7,6%) больных; умеренное снижение ИП качества жизни - у 4 (6%) больных; со значительным снижением ИП качества жизни - 4 (6%) пациента и с критическим снижением – 13 (19,7%) больных. Таким образом, отсутствие и незначительное снижение ИП качества жизни через 1 год и в отдаленном периоде после аутоТГСК зарегистрировано у 71,7% и 68,3% пациентов, соответственно, а значительное и критическое снижение - всего у 22,9% и 25,7% пациентов соответственно. Следует отметить, что до трансплантации эти показатели были 40% (отсутствие и незначительное снижение ИП качества жизни) и 39% больных (значительное и критическое снижение ИП качества жизни), соответственно. 35 Поскольку основной целью лечения РС является остановка прогрессирования заболевания и улучшение качества жизни пациентов [Новик А.А., 1999; Baumstarck K., 2015], был проведен анализ показателей качества жизни в группах больных с различным клиническим ответом по индексу EDSS в отдаленные сроки после трансплантации. В группу со стабилизацией по EDSS вошел 31 пациент, в группу с улучшением – 43 пациента, в группу с прогрессированием – 11 пациентов. На рис. 22 представлены профили качества жизни согласно градации клинического ответа в отдаленные сроки после аутоТГСК. В качестве группы сравнения использовали данные из выборки популяционной нормы качества жизни. Показатели качества жизни у пациентов с клиническим улучшением и стабилизацией сходны. Профили качества жизни у пациентов этих групп близки к профилю, соответствующему популяционной норме. Показатели качества жизни больных с клиническим ухудшением значительно ниже соответствующих показателей у больных с клиническим улучшением и стабилизацией и ниже, чем в группе сравнения. Значение ИП качества жизни у пациентов с клиническим ухудшением более, чем в 2 раза ниже, чем в группах с улучшением и стабилизацией (0,25 против 0,57 и 0,53 соответственно, р<0,05). ФФ 100 ПЗ 80 РФФ Пациенты с улучшением 60 40 Пациенты со стабилизацией 20 РЭФ Б 0 Пациенты с ухудшением Группа сравнения СФ ОЗ Ж Рисунок 22. Профили качества жизни больных РС в зависимости от клинического ответа в отдаленные сроки после аутоТГСК. Таким образом, после аутоТГСК показатели качества жизни больных РС улучшаются. Положительные изменения зарегистрированы как для больных с ремиттирующим, так и с прогрессирующим течением заболевания. Улучшение качества жизни после трансплантации в большей степени выражено у больных с ремиттирующим РС. В отдаленные сроки после аутоТГСК доля больных с отсутствием снижения ИП качества жизни увеличивается, доля больных со значительным и критическим снижением ИП качества жизни уменьшается. 36 В заключение следует отметить, что разработана и внедрена в клиническую практику модель комплексной оценки эффективности аутоТГСК у больных лимфомами и рассеянным склерозом. С использованием данной модели определены клинические показатели эффективности трансплантации и показатели качества жизни в этих группах пациентов. Выявлены закономерности изменения качества жизни больных в ранние и поздние сроки после аутоТГСК. Использованные и апробированные в диссертационном исследовании методы комплексной оценки эффективности аутологичной трансплантации с использованием дихотомической модели открывают новые возможности получения ценной дополнительной информации о пациенте, его физическом, психологическом и социальном функционировании в разные сроки после аутоТГСК. Продемонстрированные прогностические возможности ИП качества жизни у больных лимфомами до аутоТГСК в отношении исходов лечения могут быть рассмотрены при создании современных прогностических моделей выживаемости в данной группе больных. Выявленные в результате исследования прогностически благоприятные факторы, которые могут оказывать влияние на эффект трансплантации у больных рассеянным склерозом, могут быть использованы для разработки рекомендаций по обоснованному отбору пациентов с РС для аутоТГСК. Данные, которые получены в рамках выполненной работы, посвященной комплексной оценке эффективности аутологичной трансплантации у больных лимфомами и рассеянным склерозом, позволяют усовершенствовать критерии определения эффекта этого сложного высокотехнологичного метода лечения как в онкогематологии, так и при его применении в инновационной сфере - у пациентов с рассеянным склерозом. ВЫВОДЫ 1. В клиническую практику внедрена модель комплексной оценки результатов аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных лимфомами и рассеянным склерозом. Данная модель предусматривает проведение до и в разные сроки после трансплантации, наряду инструментальными Использование с традиционными методами данной модели исследования, позволяет клиническими, оценку качества комплексно лабораторными жизни оценить и больного. эффективность трансплантации и получить более полное представление об изменениях состояния больного в раннем и отдаленном периоде после трансплантации. 2. Общая и бессобытийная выживаемость у больных лимфомами после аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при медиане наблюдения 18 мес. 37 составили 72% и 64% соответственно, что согласуется с данными международных исследований. Химиорезистентность опухоли является прогностически неблагоприятным фактором в отношении общей выживаемости после трансплантации: показатели общей и бессобытийной выживаемости были достоверно выше в группе пациентов с химиочувствительной лимфомой, чем при химиорезистентности (общая выживаемость: 79% против 35,7%; бессобытийная выживаемость: 71% против 32%). 3. Установлены закономерности изменения качества жизни у больных лимфомами после проведения аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: в раннем посттрансплантационном периоде (Д+90 и Д+180) показатели качества жизни незначительно отличаются от соответствующих значений до трансплантации; улучшение физического, психологического и социального функционирования происходит через 1 год после трансплантации с сохранением положительных изменений в отдаленные сроки после лечения. 4. У большинства больных злокачественными лимфомами (71%) в полной ремиссии заболевания в отдаленные сроки после трансплантации показатели качества жизни не отличаются от соответствующих значений в популяционной норме; у 14% больных наблюдается незначительное или умеренное снижение ИП качества жизни; у 15% больных - значительное или критическое снижение ИП качества жизни. Пациенты в полной ремиссии заболевания, имеющие в отдаленные сроки после трансплантации значительное или критическое снижение ИП качества жизни, нуждаются в дополнительном обследовании для выяснения причин нарушений функционирования и дальнейшем мониторинге. 5. Установлены различия между показателями общей и бессобытийной выживаемости между группой больных лимфомами с отсутствием или незначительным снижением ИП качества жизни и больных со значительным или критическим снижением ИП качества жизни до аутоТГСК. Выявленные различия в показателях общей и бессобытийной выживаемости между группами позволили рассматривать пациентов первой группы как больных с благоприятным прогнозом, а пациентов второй группы – как больных с неблагоприятным прогнозом в отношении исхода трансплантации. Полученные данные свидетельствуют о прогностических возможностях ИП качества жизни для определения исхода трансплантации. 6. Доказана высокая эффективность аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных рассеянным склерозом. Клинический ответ на лечение в виде улучшения или стабилизации зарегистрирован у всех пациентов. В отдаленные сроки улучшение сохранялось у 51% пациентов; стабилизация – у 36% пациентов. Установлены 38 значимые различия в бессобытийной выживаемости у больных с ремиттирующим и прогрессирующим течением рассеянного склероза – пятилетняя бессобытийная выживаемость у пациентов с ремиттирующим течением заболевания составила 95%, у пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом – 78%. 7. После аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток происходит существенное улучшение качества жизни больных рассеянным склерозом. До трансплантации показатели качества жизни у больных значительно ниже, чем у условно здоровых респондентов; почти у 40% больных зарегистрировано значительное или критическое снижение ИП качества жизни. Через 1 год после трансплантации физическое, психологическое и социальное функционирование больных значительно улучшается; положительные изменения сохраняются в отдаленные сроки после лечения. Показатели качества жизни улучшаются как в группе с ремиттирующим течением рассеянного склероза, так и у пациентов с прогрессирующим течением заболевания; при ремиттирующем рассеянном склерозе после трансплантации улучшение качества жизни более выражено. 8. Выявлены прогностически благоприятные факторы, влияющие на эффект трансплантации у больных рассеянным склерозом: ремиттирующий вариант течения заболевания, степень инвалидизации по индексу EDSS менее 3,5 баллов, длительность заболевания менее 5 лет, возраст пациентов младше 30 лет. Данные факторы следует рассматривать как наиболее значимые при определении показаний к проведению трансплантации. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Целесообразно использовать модель комплексной оценки эффективности трансплантации в клинической практике, в которой, наряду с традиционными клиническими, лабораторными и инструментальными методами исследования необходимо проводить оценку параметров качества жизни до и в разные сроки после аутологичной трансплантации. 2. Интегральный показатель качества жизни может быть использован в клинической практике у больных лимфомами и рассеянным склерозом при проведении аутологичной трансплантации для мониторинга параметров физического, психологического и социального функционирования больного в процессе и после завершения лечения, а также на различных этапах реабилитации. 3. Наряду с традиционными прогностическими факторами, интегральный показатель качества жизни рекомендовано использовать у больных лимфомами в качестве 39 независимого прогностического индекса в отношении вероятного исхода аутологичной трансплантации. 4. Необходимо комплексное дополнительное обследование группы пациентов в полной ремиссии лимфомы, но имеющих в отдаленные сроки после трансплантации значительное или критическое снижение интегрального показателя качества жизни. 5. Рекомендовано проведение аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток больным рассеянным склерозом как с ремиттирующим, так и с прогрессирующим течением заболевания вне зависимости от наличия иммуновоспалительной активности по данным МРТ. 6. При отборе пациентов с рассеянным склерозом для проведения трансплантации необходимо учитывать выявленные благоприятные прогностические факторы: ремиттирующий вариант течения заболевания, степень инвалидизации по индексу EDSS менее 3,5 баллов, длительность заболевания менее 5 лет, возраст пациентов младше 30 лет. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Ионова Т.И., Федоренко Д.А., Киштович А.В., Верещагина И.В., Городин Г., Афанасьев Б.В., Новик А.А. Критерии оценки ответа на лечение у больных рассеянным склерозом после ВДИТ + ТСКК. Сборник тезисов 1-й Российско-Американской конференции «Биотехнология и онкология». СПб., 2005. С. 121–124. 2. Ионова Т.И., Федоренко Д.А., Мочкин Н.Е., Курбатова К.А., Новик А.А. Оценки, данные пациентами с рассеянным склерозом после аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток. Международный симпозиум «Трансплантация стволовых кроветворных клеток при рассеянном склерозе». Сборник докладов. М., 2009. С. 119–121. 3. Ионова Т.И., Федоренко Д.А., Мочкин Н.Е., Никитина Т.П., Курбатова К.А., Новик А.А. Мониторинг параметров качества жизни у больных злокачественными лимфомами в разные сроки после аутологичной трансплантации кроветворных стволовых клеток. Вестник Межнационального центра исследования качества жизни. 2012; 19–20: 33–42. 4. Ионова Т.И., Федоренко Д.А., Мочкин Н.Е., Курбатова К.А., Новик А.А. Оценки, данные пациентами с рассеянным склерозом, после аутологичной трансплантации 40 стволовых кроветворных клеток. Вестник Межнационального центра исследования качества жизни. 2009; 13–14: 59–66. 5. Мочкин Н.Е., Федоренко Д.А., Мельниченко В.Я., Ионова Т.И., Никитина Т.П., Курбатова К.А., Новик А.А. Качество жизни больных лимфомами в разные сроки после высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2014; 7(4): 577–582. 6. Мочкин Н.Е., Федоренко Д.А., Мельниченко В.Я., Никитина Т.П., Курбатова К.А., Ионова Т.И., Новик А.А. Мониторинг симптомов у больных злокачественными лимфомами в раннем и позднем посттрансплантационном периоде после аутологичной трансплантации кроветворных стволовых клеток. Вестник Национального медикохирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2012; 7(3): 91–96. 7. Новик А.А., Ионова Т.И., Афанасьев Б.В., Никитина Т.П., Калядина С.А., Курбатова К.А., Федоренко Д.А., Менделеева Л.П., Рукавицын О.А., Тюрина Н.Г., Зубаровская Л.С., Запреева И.М., Подольцева Э.И., Лисуков И.А., Константинова Т.С., Загоскина Т.П., Мясников А.А., Лапин В.А., Иванов Р.А. Результаты аутологичной трансплантации костного мозга / стволовых кроветворных клеток у больных гемобластозами: клиническая эффективность и показатели качества жизни. Вестник Межнационального центра исследования качества жизни. 2011; 17–18: 22–32. 8. Новик А.А., Ионова Т.И., Мельниченко В.Я., Челомбит Л.В., Федоренко Д.А., Киштович А.В. Клинический ответ и ответ, связанный с качеством жизни, у больной рассеянным склерозом после высокодозной терапии с трансплантацией стволовых кроветворных клеток: результаты длительного мониторинга. Вестник Межнационального центра исследования качества жизни. 2005; 5–6: 142–145. 9. Новик А.А., Кузнецов А.Н., Ионова Т.И., Мельниченко В.Я., Федоренко Д.А. Отдаленные результаты аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток + консолидирующая терапия митоксантроном у больного с прогрессирующим рассеянным склерозом. Вестник Межнационального центра исследования качества жизни. 2011; 17–18: 103–107. 10. Новик А.А., Кузнецов А.Н., Ионова Т.И., Федоренко Д.А., Курбатова К.А. Высокодозная иммуносупрессивная терапия с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток при рассеянном склерозе: клинический ответ и ответ, связанный с качеством жизни. Вестник Межнационального центра исследования качества жизни. 2011; 17–18: 11–21. 41 11. Новик А.А., Кузнецов А.Н., Мельниченко В.Я., Федоренко Д.А., Ионова Т.И. Ранняя трансплантация стволовых кроветворных клеток при рассеянном склерозе: клинический мониторинг и динамика параметров качества жизни. Вестник Межнационального центра исследования качества жизни. 2007; 9–10: 141–145. 12. Новик А.А., Кузнецов А.Н., Мельниченко В.Я., Федоренко Д.А., Ионова Т.И., Курбатова К.А. Три стратегии аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток при рассеянном склерозе. Международный симпозиум «Трансплантация стволовых кроветворных клеток при рассеянном склерозе». Сборник докладов. М., 2009. С. 69–71. 13. Федоренко Д.А., Ионова Т.И. Прогностическое значение показателей качества жизни у больных злокачественными лимфомами при применении аутологичной трансплантации кроветворных стволовых клеток // Вестник Межнационального центра исследования качества жизни. 2013. № 21–22. С. 47–55. 14. Федоренко Д.А., Ионова Т.И., Карташов А.В., Кузнецов А.Н., Новик А.А. Анализ результатов трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток у 180 больных рассеянным склерозом. Сборник тезисов Всероссийской научной школыконференции «Стволовые клетки и регенеративная медицина». М., 2010. С. 83–84. 15. Федоренко Д.А., Мельниченко В.Я., Ионова Т.И., Мочкин Н.Е., Курбатова К.А. Клиническая оценка эффективности аутологичной трансплантации кроветворных стволовых клеток при лимфомах. Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2013; 8(4): 62–65. 16. Федоренко Д.А., Мельниченко В.Я., Ионова Т.И. Высокодозная иммуносупрессивная терапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток при прогрессирующем и ремиттирующем течении рассеянного склероза: клинический ответ и показатели качества жизни // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2015. Т. 10, № 4 (в печати). 17. Федоренко Д.А., Мельниченко В.Я., Ионова Т.И., Ярошенко Е.Б. Клиническая эффективность высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток при рассеянном склерозе // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2014. Т. XVI, № 4. С. 68–71. 18. Федоренко Д.А., Мочкин Н.Е., Мельниченко В.Я., Никитина Т.П., Курбатова К.А., Ионова Т.И., Новик А.А. Динамика показателей качества жизни у больных злокачественными лимфомами в разные сроки после аутологичной трансплантации стволовых кроветворных клеток. Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2012; 7(3): 97–102. 42 19. Шевченко Ю.Л., Карпов О.Э., Новик А.А., Кузнецов А.Н., Афанасьев Б.В., Лисуков И.А., Мясников А.А., Рукавицын О.А., Ионова Т.И., Базий Н.И., Кулагин А.Д., Малышева О.А., Мельниченко В.Я., Шаманский С.В., Федоренко Д.А., Верещагина И.В., Здоров А.Е., Киштович А.В., Федотов Ю.Н., Иванов Р.А., Городокин Г. Аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток при рассеянном склерозе: результаты исследования Российской кооперативной группы клеточной терапии. Вестник Межнационального центра исследования качества жизни. 2006; 7–8: 9– 19. 20. Шевченко Ю.Л., Кузнецов А.Н., Ионова Т.И., Мельниченко В.Я., Федоренко Д.А., Курбатова К.А., Новик А.А. Мониторинг параметров качества жизни у больных рассеянным склерозом при проведении высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток. Вестник Национального медикохирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2012; 7(3): 7–10. 21. Шевченко Ю.Л., Кузнецов А.Н., Федотов Ю.Н., Мельниченко В.Я., Ионова Т.И., Федоренко Д.А., Карташов А.В., Круглина Р.В., Курбатова К.А., Новик А.А. Варианты стратегии высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток при рассеянном склерозе: результаты длительного мониторинга. Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2012; 7(2): 3–8. 22. Шевченко Ю.Л., Кузнецов А.Н., Федотов Ю.Н., Мельниченко В.Я., Ионова Т.И., Федоренко Д.А., Карташов А.В., Курбатова К.А., Новик А.А. Три стратегии высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток при рассеянном склерозе: анализ данных клинического ответа и показателей качества жизни у больных. Вестник Межнационального центра исследования качества жизни. 2012; 19–20: 5–15. 23. Шевченко Ю.Л., Кузнецов А.Н., Федотов Ю.Н., Мельниченко В.Я., Ионова Т.И., Федоренко Д.А., Карташов А.В., Круглина Р.В., Курбатова К.А., Новик А.А. Комплексная оценка эффективности высокодозной иммуносупрессивной терапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток при рассеянном склерозе // Вестник Межнационального центра исследования качества жизни, 2013. № 21–22. С. 7–19. 24. Шевченко Ю.Л., Новик А.А., Кузнецов А.Н., Афанасьев Б.В, Лисуков И.А., Козлов В.А., Рукавицын О.А., Ионова Т.И., Мельниченко В.Я., Федотов Ю.Н., Федоренко Д.А., Базий Н.И., Шаманский С.В., Кулагин А.Д., Курбатова К.А., Карташов А.В., Круглина Р.В., Осипова Н.Э. Аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток у 43 больных с прогрессирующими формами рассеянного склероза. Неврологический журнал, 2010; 3: 9–15. 25. Шевченко Ю.Л., Новик А.А., Кузнецов А.Н., Афанасьев Б.В., Лисуков И.А., Мясников А.А., Рукавицын О.А., Ионова Т.И., Федоренко Д.А., Киштович А.В., Круглина Р.В., Иванов Р.А. Аутологичная трансплантация стволовых гемопоэтических клеток при рассеянном склерозе: результаты исследования Российской кооперативной группы клеточной терапии. Материалы Международного симпозиума «Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток». СПб., 2007. С. 38–39. 26. Шевченко Ю.Л., Новик А.А., Кузнецов А.Н., Афанасьев Б.В., Лисуков И.А., Козлов В.А., Мясников А.А., Рукавицин О.А., Ионова Т.И., Мельниченко В.Я., Базий Н.И., Шаманский С.В., Федоренко Д.А., Киштович А.В., Иванов Р.А., Городокин Г. Аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток при рассеянном склерозе: результаты исследования Российской кооперативной группы клеточной терапии. Неврологический журнал. 2008; 2: 11–18. 27. Шевченко Ю.Л., Новик А.А., Кузнецов А.Н., Афанасьев Б.В., Лисуков И.А., Рукавицин О.А., Ионова Т.И., Мельниченко В.Я., Виноградов О.И., Шаманский С.В., Федоренко Д.А., Киштович А.В. Аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток в лечении рассеянного склероза. Матер. X мiжнародн. конф. «Актуальнi питання неврологии». Судак, 2008. С. 114. 28. Шевченко Ю.Л., Новик А.А., Кузнецов А.Н., Мельниченко В.Я., Федоренко Д.А., Круглина Р.В., Карташова А.В., Ионова Т.И., Курбатова К.А. Аутологичная трансплантация кроветворных стволовых клеток при рассеянном склерозе: итоги 10 лет исследований российской кооперативной группы клеточной терапии. В кн. Стволовые клетки и регенеративная медицина / Под ред. В.А. Ткачука. М.: Мкас Пресс, 2011, 318 с. 29. Шевченко Ю.Л., Федоренко Д.А., Мельниченко В.Я., Мочкин Н.Е., Ионова Т.И., Новик А.А. Качество жизни злокачественными до трансплантации лимфомами при как проведении фактор прогноза аутологичной у больных трансплантации кроветворных стволовых клеток. Онкогематология. 2014; 1: 19–24. 30. Fedorenko D.A., Mochkin N.E., Kurbatova K.A., Melnichenko V.Y., Ionova T.I. Quality of life in lymphoma survivors after autologous hematopoietic stem cell transplantation (AHSCT). Bone Marrow Transplantation Journal. 2013. Vol. 48 (S2): P1161, S422. 31. Ionova T., Fedorenko D., Mochkin N., Kurbatova K., Gorodokin G., Novik A. Is symptom assessment of value in lymphoma survivors after autologous haematopoietic stem cell transplantation (AHSCT)? Haematologica. 2013 (Suppl.). B1674. 44 32. Ionova T.I., Afanasiev B.V., Fedotov Y.N., Fedorenko D.A., Kishtovich A.V., Vereschagina I.V., Novik A.A., Gorodokin G.I. Clinical and QoL response in multiple sclerosis (MS) patients after high dose chemotherapy (HDCT) + autologous stem cell transplantation (ASCT). Quality of Life Research. 2005; 14: 2083. 33. Novik A., Afanasiev B., Lisukov I., Rukavicin O., Myasnikov A., Ionova T., Kruglina R., Kartashov A., Melnichenko V., Fedorenko D., Kishtovich A., Ivanov R., Gorodokin G. High dose immunosuppressive therapy(HDIT) with autologous haematopoietic stem cell tansplantation (AHSCT) for Multiple Sclerosis treatment. Cytotherapy. 2008; 10(1): 43. 34. Novik A., Afanasiev B., Lisukov I., Rukavicin O., Myasnikov A., Ionova T., Melnichenko V., Fedorenko D., Kishtovich A., Ivanov R., Gorodokin G. New treatment strategy in multiple sclerosis: high dose immunosupressive therapy with autologous stem cell transplantation. Scandin. Journ. of Immunology. 2008; 68(2): 195. 35. Novik A., Ionova T., Bisaga G., Kishtovich A., Fedorenko D., Ivanov R., Gorodokin G. Clinical and Quality of life responses to high-dose chemotherapy plus autologous stem cell transplantation in patients with multiple sclerosis: two case reports. Cytotherapy. 2005; 7(4): 363–367. 36. Novik A., Ionova T., Fedorenko D., Kishtovich A., Gorodokin G. Quality of life treatment response concept in multiple sclerosis patients after high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplantation. 2005; 35(2): 231. 37. Novik A., Kuznetsov A., Afanasiev B., Lisukov I., Ionova T., Melnichenko V., Fedorenko D., Kartashov A., Gorodokin G. Treatment outcomes of autologous hematopoietic stem cell transplantation (AHSCT) in progressive multiple sclerosis (MS). France-Germany meeting on multiple sclerosis. Book of abstracts, 2009. P. 19. 38. Novik A., Kuznetsov A., Afanasiev B., Lisukov I., Rossiev V., Rukavicin O., Fedorenko D., Gridasov G., Ionova T., Kulagin A., Kurbatova K., Makarov S., Melnichenko V., Osipova N., Shamansky S., Gorodokin G. Long-term follow-up after autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis. Bone Marrow Transplantation. 2011; 46(1): 85. 39. Novik A., Kuznetsov A., Afanasiev B., Lisukov I., Rossiev V., Rukavicin O., Fedorenko D., Gridasov G., Ionova T., Kulagin A., Kurbatova K., Makarov S., Melnichenko V., Osipova N., Shamansky S., Gorodokin G. Treatment outcomes in multiple sclerosis patients after autologous hematopoietic stem cell transplantation: analysis of 191 patients. Haematologica. 2011; 96(2): 233. 40. Novik A., Kuznetsov A., Ionova T., Melnichenko V., Fedorenko D., Mochkin N., Kartashov A., Kurbatova K., Gorodokin G. Clinical and symptom profile in multiple sclerosis patients 45 after autologous haematopoietic stem cell transplantation (AHSCT). European Journal of Neurology 2011, 18(2): 210. 41. Novik A., Kuznetsov A., Melnichenko V., Fedorenko D., Ionova T., Kartashov A., Kurbatova K., Gorodokin G. Controversies of autologous stem cell transplantation in multiple sclerosis. COSTEM. 2011. 42. Novik A., Kuznetsov A., Melnichenko V., Fedorenko D., Ionova T., Kartashov A., Kurbatova K., Gorodokin G. Mini-autologous hematopoietic stem cell transplantation (AHSCT) +/– consolidation therapy in the posttransplant period for multiple sclerosis (MS) European Journal of Neurology. 2011; 18(2): 212. 43. Novik A., Kuznetsov A., Melnichenko V., Fedorenko D., Ionova T., Kartashov A., Kurbatova K., Gorodokin G. Early versus late autologous haematopoietic stem cell transplantation (AHSCT) in multiple sclerosis (MS) patients: analysis of treatment outcomes. Bone Marrow Transplantation. 2012. 44. Novik A., Kuznetsov A., Melnichenko V., Fedorenko D., Kartashov A., Kruglina R., Fedotov Y., Ionova T., Gorodokin G. New non-myeloablative regimen for multiple sclerosis (MS) patients undergoing autologous hematopoietic stem cell transplantation. ISCT Europe First Regional Meeting. Abstract book, 2008. P. 80. 45. Novik A., Kuznetsov A., Melnichenko V., Fedorenko D., Kruglina R., Kartashov A., Kurbatova K., Ivanov R., Ionova T., Gorodokin G. Mini-autologous hematopoietic stem cell transplantation in MS. Neurologijos seminarai. 2009; 13(1): 42. 46. Novik A., Melnichenko V., Fedorenko D., Ionova T., Kurbatova K., Gorodokin G. Nonmyeloablative autologous stem cell transplantation with consolidation therapy using Mitoxantrone: treatment outcomes in 55 multiple sclerosis patients. Bone Marrow Transplantation. 2011; 46(1): 86. 47. Novik A., Shevchenko Y., Kuznetsov A., Afanasiev B., Lisukov I., Rukavicin O., Myasnikov A., Ionova T., Melnichenko V., Fedorenko D., Kurbatova K., Ivanov R., Osipova N., Kulagin A., Shamanski S., Kruglina R., Kartashov A., Gorodokin G. Autologous stem cell transplantation for multiple sclerosis patients: a 10-year experience of the russian-american cooperation. Haematologica / The Hematology Journal. 2009; 94(2): 203. 48. Novik A.A., Kuznetsov A.N., Afanasiev B.V., Lisukov I.A., Rossiev V.A., Rukavicin O.A., Melnichenko V.Y., Fedorenko D.A., Gridasov G.N., Ionova T.I., Kulagin A.D., Kurbatova K.A., Makarov S.V., Osipova N.E., Shamansky S.V., Gorodokin G.V. Early vs Late / salvage autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis patients. Multiple Sclerosis. 2011; 17: 178. 46 49. Novik A.A., Kuznetsov A.N., Kitaev V.M., Melnichenko V.Y., Fedorenko D.A., Ionova T.I., Kruglina R.V., Kurbatova K.A., Gorodokin G. Analysis of the outcomes of high-dose immunosuppressive therapy with autologous haematopoietic stem cell transplantation in 156 patients with multiple sclerosis. Journal of Neurology. 2010; 257(1): 23. 50. Novik A.A., Kuznetsov A.N., Melnichenko V.Y., Fedorenko D. A., Ionova T. I., Kruglina R.V., Kartashov A.A., Gorodokin G.J. New non-myeloablative conditioning regimen for multiple sclerosis patients undergoing autologous hematopoietic stem cell transplantation. Multiple Sclerosis. 2008; 14(1): 169. 51. Novik A.A., Kuznetsov A.N., Melnichenko V.Y., Fedorenko D.A., Ionova T.I., Kruglina R.V., Kartashov A.V., Kurbatova K.A., Gorodokin G.I. High dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation in secondary progressive multiple sclerosis: Case report. Cellular Therapy and Transplantation. 2009; 1(3). 52. Novik A.A., Kuznetsov A.N., Melnichenko V.Y., Fedorenko D.A., Ionova T.I., Gorodokin G.V. Non-myeloablative Autologous Haematopoietic Stem Cell Transplantation with Consolidation Therapy using Mitoxantrone as a Treatment Option in Multiple Sclerosis Patients. J Stem Cell Res Ther. 2011, 1:1 /dx.doi.org/10.4172/2157-7633.1000102. 53. Novik A.A., Kuznetsov A.N., Melnichenko V.Y., Fedorenko D.A., Ionova T.I., Kartashov A.V., Kurbatova K.A., Gorodokin G.V. Long-term follow-up after non-myeloablative autologous hematopoietic stem cell transplantation with consolidation therapy using mitoxantrone in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis. 2011; 17: 178. 54. Novik A.A., Kuznetsov A.N., Melnichenko V.Y., Fedorenko D.A., Ionova T.I., Kurbatova K.A. Three strategies of autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis. Cell Ther. Transplant. 2012; 2:e.000064.01. doi:10.3205/ctt-2012-en-000064.01. 55. Novik A.A., Kuznetsov A.N., Melnichenko V.Y., Fedorenko D.A., Kartashov A.V., Ionova T.I., Kurbatova K.A., Gorodokin G.I. Reduced intensity conditioning regimen of autologous hematopoietic stem cell transplantation±mitoxantrone consolidation in multiple sclerosis. Blood. 2010; 116: 372. 56. Novik A.А., Kuznetsov A.N., Ionova T.I., Melnichenko V.Y., Fedorenko D.A., Kartashov A., Kruglina R.V., Kurbatova K.A., Gorodokin G. Reduced intensity conditioning regimens in autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis patients. Blood. 2009; 14(12): 915–916. 57. Shevchenko J.L., Kuznetsov A.N., Ionova T.I., Melnichenko V.Y., Fedorenko D.A., Kartashov A.V., Kurbatova K.A., Gorodokin G.I., Novik A.A. Autologous Haematopoietic Stem Cell Transplantation with Reduced Intensity Conditioning in Multiple Sclerosis. Experimental Hematology. 2012; 40(11): 892–898. 47 58. Shevchenko J.L., Kuznetsov A.N., Ionova T.I., Melnichenko V.Y., Fedorenko D.A., Kurbatova K.A., Gorodokin G.I., Novik A.A. Long-term Outcomes of Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation with Reduced-Intensity Conditioning in Multiple Sclerosis: Physician’s and Patient’s Perspectives. Annals of Hematology, 2015; 94(7): 11491157. 59. Shevchenko Y., Afanasiev B., Lisukov A., Ionova T., Kulagin A., Malysheva O., Bisaga G., Melnichenko V., Chelombit L., Voloshin S., Fedorenko D., Vereschagina I., Gorodokin G., Novik A. High dose chemotherapy (HDCT) + Autologous stem cell transplantation in patients with multiple sclerosis (MS):treatment strategies and outcomes. The Hematology Journal. 2005; 90(2): 197. 60. Shevchenko Y., Afanasiev B., Lisukov I., Rukavicin O., Shamanski S., Ionova T., Kulagin A., Malysheva O., Bisaga G., Baziy N., Melnichenko V., Fedorenko D., Vereschagina I., Kishtovich A., Fedotov Y., Gorodokin G., Novik A. Treatment outcomes in multiple sclerosis patients after high-dose chemotherapy + autologous stem cell transplantation: long-term follow-up. Bone Marrow Transplantation. Abstract Book. 2006; 37(1): 131. 61. Shevchenko Y., Kuznetsov A., Afanasiev B., Lisukov I., Rukavicin O., Myasnikov A., Ionova T., Shamanski S., Kulagin A., Malysheva O., Baziy N., Melnichenko V., Fedorenko D., Vereschagina I., Zdorov A., Kishtovoch A., Fedotov Y., Ivanov R., Gorodokin G., Novik A. Multicenter experience of high dose chemotherapy (HDCT) + autologous stem cell transplantation (ASCT) in multiple sclerosis (MS) patients. Blood. 2006; 108(11, part1): 875a. 62. Shevchenko Y., Kuznetsov A., Afanasiev B., Lisukov I., Rukavicin O., Myasnikov A., Ionova T., Melnichenko V., Fedorenko D., Kishtovich A., Ivanov R., Gorodokin G., Novik A. Treatment outcomes in multiple sclerosis patients after high dose chemotherapy + autologous stem cell transplantation:follow-up results of a prospective multicenter study. 1st World Congress on Controversies in Neurology. Abstract Book. 2007; 37. 63. Shevchenko Y., Novik A., Afanasiev B., Ionova T., Lisukov I., Kulagin A., Malysheva O., Bisaga G., Melnichenko V., Fedorenko D., Vereschagina I., Voloshin S., Chelombit L., Kishtovich A. Long-term follow-up in patients with multiple sclerosis after high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplantation. 2005; 35(2): 30–31. 64. Shevchenko Y., Novik A., Afanasiev B., Lisukov I., Kozlov V., Rukavicin O., Ionova T., Melnichenko V., Fedorenko D., Kulagin A., Shamanski S., Ivanov R., Gorodokin G. Highdose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation as a treatment option in Multiple Sclerosis. Experimental Hematology. 2008; 36(8): 922–928. 48 65. Shevchenko Y., Novik A., Afanasiev B., Lisukov I., Rukavicin O., Myasnikov A., Ionova T., Kruglina R., Kartashov A., Melnichenko V., Fedorenko D., Kishtovich A., Ivanov R., Gorodokin G. Immunosuppressive therapy (IT) with autologous hematopoietic stem cell transplantation (ahsct) as a new treatment strategy in multiple sclerosis (MS). European Journal of Neurology. 2008; 15(3): 27. 66. Shevchenko Y., Novik A., Ionova T., Afanasiev B., Lisukov I., Fedotov Y., Fedorenko D., Kulagin A., Malysheva O., Melnichenko V., Chelombit L., Bisaga G., Voloshin S., Kishtovich A., Veresthagina I. Clinical and quality of life outcomes in patients with multiple sclerosis after high-dose chemotherapy + autologous stem cell transplantation. Blood. 2004; 104 (11, 1-2 parts): 519. 67. Shevchenko Y., Novik A., Kuznetsov A., Afanasiev B., Lisukov I., Rukavicin O., Myasnikov A., Ionova T., Melnichenko V., Fedorenko D., Kishtovoch A., Ivanov R. High-dose chemotherapy(HDCT) + autologous stem cell transplantation (ASCT) in Multiple Sclerosis (MS) patients: follow-up results of a prospective multicenter study. Experimental Hematology. 2007; 35(9–2): 145. 68. Shevchenko Y., Novik A., Kuznetsov A., Afanasiev B., Lisukov I., Rukavicin O., Myasnikov A., Ionova T., Melnichenko V., Fedorenko D., Kishtovich A., Ivanov R. Which strategy of immunoablative therapy with autologous stem cell transplantation is preferable in multiple sclerosis patients? Blood. 2007; 110(11, part 2): 345b. 69. Shevchenko Y., Novik A., Kuznetsov A., Afanasiev B., Lisukov I., Rukavicin O., Myasnikov A., Ionova T., Melnichenko V., Fedorenko D., Kishtovoch A., Ivanov R., Gorodokin G. Three strategies of immunoablative therapy with autologous stem cell transplantation in multiple sclerosis patients. Haematologica / The Hematology Journal. 2007; 92(1): 187–188. 70. Shevchenko Y., Novik A., Kuznetsov A., Afanasiev B., Lisukov I., Rukavicin O., Myasnikov A., Ionova T., Melnichenko V., Fedorenko D., Kishtovich A., Ivanov R., Gorodokin G. Treatment outcomes in multiple sclerosis patients after high dose chemotherapy + autologous stem cell transplantation: follow-up results of a prospective multicenter study. 1st World Congress on Controversies in Neurology. Abstract Book, 2007. P. 37. 71. Shevchenko Y., Novik A., Kuznetsov A., Afanasiev B., Lisukov I., Rukavicin O., Myasnikov A., Shamanski S., Ionova T., Kulagin A., Malysheva O., Baziy N., Melnichenko V., Fedorenko D., Kishtovoch A., Ivanov R., Fedotov Y., Gorodokin G. High-dose chemotherapy + autologous stem cell transplantation in multiple sclerosis patients: follow-up results of prospective multicenter study. Bone Marrow Transplantation. Abstract Book. 2007; 39(1): 215–216. 49 72. Shevchenko Y., Novik A., Kuznetsov A., Afanasiev B., Lisukov I., Rukavicin O., Ionova T., Melnichenko V., Fedorenko D., Shamanski S., Kishtovich A., Kruglina R., Kartashov A., Ivanov R., Gorodokin G. High dose immunosuppressive therapy (HDIT) with autologous hematopoietic stem cell transplantation (AHSCT) in multiple sclerosis (MS): clinical and patient-reported outcomes. Haematologica / The Hematology Journal. 2008; 93(1): 136. 73. Shevchenko Y., Novik A., Kuznetsov A., Afanasiev B., Lisukov I., Rukavicin O., Myasnikov A., Ionova T., Kruglina R., Melnichenko V., Fedorenko D., Kishtovich A., Ivanov R. Treatment outcomes in multiple sclerosis after early, conventional and salvage autologous stem cell transplantation. Bone Marrow Transplantation. Abstract Book. 2008; 41(1). 74. Shevchenko Y., Novik A., Kuznetsov A., Afanasiev B., Lisukov I., Rukavicin O., Myasnikov A., Ionova T., Melnichenko V., Fedorenko D., Kishtovich A., Ivanov R., Gorodokin G. New treatment strategy in Multiple Sclerosis: high dose immunosupressive therapy with autologous stem cell transplntation. 8 International conference on new trends in immunosupres & immunotherapy. Abstract Book. Berlin, 2008; 35. 75. Shevchenko Y., Novik A., Kuznetsov A., Afanasiev B., Lisukov I., Rukavicin O., Ionova T., Melnichenko V., Fedorenko D., Kurbatova K., Ivanov R., Osipova N., Kulagin A., Shamansky S., Kruglina R., Kartashov A., Gorodokin G. Autologous hematopoietic stem cell transplantation as a treatment modality for progressive multiple sclerosis. Journal of Neurology. 2009; 256(2): 239. 76. Shevchenko Y., Novik A., Kuznetsov A., Afanasyev B., Lisukov I., Rukavicin O., Myasnikov A., Ionova T., Melnichenko V., Fedorenko D., Kishtovich A., Kruglina R., Kartashov A., Ivanov R., Gorodokin G. Treatment outcomes in multiple sclerosis patients after high dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation. Journal of Neurology. 2008; 255(2): 181. 77. Shevchenko Y., Novik A., Kuznetsov A., Ionova T., Melnichenko V., Fedorenko D., Kartashov A., Kruglina R., Kurbatova K.A., Gorodokin G. Advances in Multiple Sclerosis treatment: three strategies of high-dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation. 9 Intern Conf on New Trends in Immunosuppr & Immunotherapy. Abstract Book. Geneva, 2009. P. 36. 78. Shevchenko Y., Novik A., Kuznetsov A., Ionova T., Melnichenko V., Fedorenko D., Kartashov A., Kruglina R., Kurbatova K., Gorodokin G. Advances in Multiple Sclerosis treatment: three strategies of high-dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation. 9 International Conference on New Trends in Immunosuppr & Immunotherapy. Abstract Book. 2010: 36. 50 79. Shevchenko Y., Novik A., Kuznetsov A., Melnichenko V., Fedorenko D., Ionova T., Kruglina R., Kurbatova K., Kartashov A., Gorodokin G. New perspectives on the use of autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: three strategies of high-dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplantation. Abstract Book. 2010; 45(2): 26. 80. Shevchenko Y.L., Novik A.A., Afanasiev B.V., Lisukov I. A., Ionova T.I., Kulagin A.D., Malysheva O.A., Bisaga G.N., Melnichenko V.Y., Voloshin S.V., Fedorenko D.A., Vereschagina I.V., Kishtovich A.V., Fedotov Y.N., Gorodokin G. Treatment outcomes in Multiple Sclerosis (MS) patients after early, conventional and salvage high dose chemotherapy (HDCT) + autologous stem cell transplantation (ASCT). Blood. 2005; 106 (11, part 2): 454b. 81. Shevchenko Y.L., Novik A.A., Afanasiev B.V., Lisukov I.A., Rukavicin O.A., Shamanski S.V., Ionova T.I., Kulagin A.D., Malysheva O.A., Bisaga G.N., Baziy N.I., Melnichenko V.Y., Fedorenko D.A., Vereschagina I.V., Kishtovich A.V., Fedotov Y.N., Gorodokin G. Нigh dose chemotherapy (HDCT) + autologous stem cell transplantation (ASCT) in multiple sclerosis (MS) patients: treatment outcomes at long-term follow-up. Hematologica / The Hematology Journal. 2006; 91(1): 132. 82. Shevchenko Y.L., Novik A.A., Kuznetsov A.N., Afanasiev B.V., Lisukov I.A., Rukavicin O.A., Myasnikov А.A., Melnichenko V.Y., Fedorenko D.A., Ionova T.I., Ivanov R.A., Gorodokin G. Autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis. Cellular Therapy and Transplantation. 2008; 1(2–3): 9–14. 83. Shevchenko Y.L., Novik A.A., Kuznetsov A.N., Afanasiev B.V., Lisukov I.A., Rukavicin O.A., Myasnikov А.A., Ionova T.I., Melnichenko V.Y., Fedorenko D.A., Kurbatova K.A., Ivanov R.A., Osipova N.E., Kulagin A.D., Shamansky S.V., Kruglina R.V., Kartashov A.V., Gorodokin G. Autologous hematopoietic stem cell transplantation (AHSCT) as a treatment modality for Multiple Sclerosis (MS): a 9-year experience of the Russian-American cooperation. Bone Marrow Transplantation. Abstract Book. 2009; 43(1): 55. 84. Shevchenko Y.L., Novik A.A., Kuznetsov A.N., Fedotov J.N., Melnichenko V.Y., Fedorenko D.A., Kruglina R.V., Kartashov A.V., Ionova T.I., Rainov J.I., Kurbatova K.A. Autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis: results of the Russian cooperative group for cellular therapy. Клинична и трансфузионна хематология. 2010; XLVI, 1–2: 18–27. 85. Shevchenko Y.L., Novik A.A., Kuznetsov A.N., Melnichenko V.Y., Fedorenko D.A., Ionova T.I., Kartashov A.V., Kurbatova K.A., Gorodokin G. Autologous hematopoietic stemcelltransplantation (AHSCT) +/– consolidation therapy in multiple sclerosis (MS). European Journal of Neurology. 2010; 17(3): 30. 51 86. Shevchenko Y.L., Novik A.A., Kuznetsov A.N., Melnichenko V.Y., Fedorenko D.A., Ionova T.I., Kartashov A.V., Kurbatova K.A., Gorodokin G. Early vs conventional / late autologous hematopoietic stem cell transplantation in multiple sclerosis: lessons learned over the past ten years of Russian-American cooperation. Haemotologica. 2010; 95(2): 211. 87. Shevchenko Y.L., Novik А.A., Kuznetsov A.N., Afanasiev B.V., Lisukov I.A., Rukavicin O.A., Myasnikov A.A., Ionova T.I., Melnichenko V.Y., Fedorenko D.A., Zdorov A.E., Kishtovich A.A., Kruglina R.V., Kartashov A.A., Ivanov R.A., Gorodokin G.J. High dose immunosuppressive therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis treatment: results of prospective phase II multi-center study. Multiple Sclerosis. 2008; 14(1): 178. 88. Tatyana I. Ionova, Vladimir Y. Melnichenko, Denis A. Fedorenko, Nikita E. Mochkin, Kira A. Kurbatova, Gary Gorodokin, Andrei A. Novik. Base-line Quality of Life Impairment and Its Potential Prognostic Value in Lymphoma Patients Undergoing Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation (AHSCT). Bone Marrow Transplantation, Vol. 49, Suppl. 1, March 2014, S170. 52 аутоТГСК СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ – аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток Б – боль Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор Ж – жизнеспособность ИП – интегральный показатель (качества жизни) ГСК – гемопоэтические стволовые клетки КУ – контрастное усиление МРТ – магнитно-резонансная томография нИП – интегральный показатель (качества жизни) популяционной нормы ОДП – оценки, данные пациентом ОЗ – общее здоровье ПЗ – психическое здоровье ПР – полная ремиссия Пр – прогрессирование ПРС – прогрессирующий рассеянный склероз Р –рецидив РРС – ремиттирующий рассеянный склероз РС – рассеянный склероз РФФ – ролевое физическое функционирование РЭФ – ролевое эмоциональное функционирование Ст – стабилизация СФ – социальное функционирование ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток ФФ – физическое функционирование ЦНС – центральная нервная система ЧР – частичная ремиссия EDSS – Expanded Disability Status Scale Gd – гадолиниевый контрастный препарат PRO – patient-reported outcome SF-36 – общий опросник оценки качества жизни - краткая форма 53
