Карбамилирование белка предсказывает смертность при ТХПН

B- CRF : Пищевые осложнения
F- 08 : Пищевые осложнения
Карбамилирование белка предсказывает смертность при ТХПН
Robert A. Koeth,* Kamyar Kalantar-Zadeh,† Zeneng Wang,* Xiaoming Fu,*
W.H. Wilson Tang,*‡ and Stanley L. Hazen*‡
J Am Soc Nephrol 24: 853–861, 2013
*Department of Cellular & Molecular Medicine and ‡Department of Cardiovascular Medicine,
Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, and †Harbor-UCLA Division of Nephrology and Hypertension,
Los Angeles Biomedical Research Institute, and David Geffen School of Medicine at the University
of California, Los Angeles, Torrance, California
РЕЗЮМЕ
Традиционные факторы риска не могут объяснить повышенный риск сердечно-сосудистых
осложнений и смертности на терминальной стадии почечной недостаточности (ТХПН).
Цианат, реактивная электрофильная форма, находящаяся в равновесии с мочевиной,
посттрансляционно изменяет белки посредством процесса, называемого карбамилирование,
что способствует атеросклерозу.Плазменный уровень связанного белком гомоцитруллина
(PBHCit),
получающегося
при
карбамилировании,
предсказывает
серьезные
неблагоприятные кардиальные события у пациентов с нормальной функцией почек, но
сохраняется ли эта связь при ТХПН - неизвестно. Мы квантифицировали PBHCit в сыворотке
в когорте 347 пациентов, на гемодиализе с 5 летним наблюдением. Анализ Каплан-Мейера
показал существенную связь между повышенным PBHCit и смертностью (лог-ранговое P
0,01). После поправки на характеристики больных, лабораторные показатели и
коморбидности, риск смерти среди пациентов с уровнем PBHCit в верхней тертили в двое
превышал риск у пациентов со значениями в средней тертили (скорректированное
отношение рисков [ОР] 2,4; 95% доверительный интервал [ДИ], 1.5-3.9) или нижней тертили
(ОР, 2,3; 95% ДИ, 1.5-3.7). Включение PBHCit значительно улучшило многофакторную
модель, с чистым индексом реклассификации 14% (P, 0.01). Таким образом, PBHCit
сыворотки, след карбамилирования белка, прогнозирует увеличение сердечно-сосудистого
риска у пациентов с ТХПН, поддерживая механистическую связь между уремией,
воспалением и атеросклерозом.
КОММЕНТАРИИ
ТХПН является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
Предполагается, что свою роль играют уремические токсины. К токсическим факторам,
вызванным хронической почечной недостаточностью относятся биохимические изменения
различных белковых субстратов.
Уремия генерирует потенциальные токсические факторы посредством посттрансляционной
модификации белков карбамилированием. Мочевина, побочный продукт метаболизма белка,
находится в равновесии с электрофильной парой видов, связка цианат ↔ изоцианат, которая
может вступать в реакцию с нуклеофильными аминокислотными боковыми группами, такими,
как ε-аминогруппа лизина, производя посттрансляционную модификацию белков. Как
пример, карбамоилирование гемоглобина изменяет транспорт кислорода. Несмотря на эти
наблюдения, прямая связь между системными мерами карбамилирования белка и
инцидентным сердечно-сосудистых рисков пока не демонстрировалась. Следует отметить,
что исследователи недавно сообщили о новом пути, связывающем воспаление, еще один
активатор атеросклероза, и карбамилирование белка.
Авторы показали, что маркер системного карбамилирования белка, связанный белком
гомоцитруллин (PBHCit), связан с повышенным риском смертности среди пациентов на
гемодиализе, независимо от существующих сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний
почек и пищевых факторов риска.
Настоящее исследование показывает, потенциальное клиническое применение уровням
PBHCit для риск-стратификации пациентов с ТХПН (пациенты, с самыми высокими уровнями
PBHCit подвержены самому высокому риску). Примечательно, что эти ассоциации не зависят
от других факторов, в том числе питания, сердечно-сосудистых факторов риска и маркеров
воспаления (например, миелопероксидазы).
Схема карбамилирования белка.
Тиоцианат (SCN-) является естественным псевдогалогенидом содержащимся в
пищевых источниках. Миелопероксидаза использует SCN-, как ко-субстрат с перекисью
водорода (H2O2) для образования цианата. Мочевина повышена у пациентов с
нарушением функции почек и находится в равновесии с цианатом и изоцианатом.
Карбамилирование нуклеофильных аминогрупп (например лизина) изменяет структуру
белка и в конечном счете приводит к дисфункции.
Жак Шанар (Jacques CHANARD)
Профессор нефрологии