антибиотикопрофилактика
реклама
На правах рукописи ХЛЕБНИКОВ ЕВГЕНИЙ ПЕТРОВИЧ АНТИБИОТИКОПРОФИЛАКТИКА ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ В ПЛАНОВОЙ АБДОМИНАЛЬНОЙ ХИРУРГИИ 14.00.27 – хирургия 14.00.31 – химиотерапия и антибиотики АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва - 2007 2 Работа выполнена в ФГУ «Институт хирургии им. А.В.Вишневского Росмедтехнологий» Научные консультанты: Лауреат Государственной премии РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук профессор КУБЫШКИН В.А. Доктор медицинских наук, профессор ЯКОВЛЕВ В.П. Официальные оппоненты: Лауреат Государственной премии РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Светухин А.М. Доктор медицинских наук, профессор Шаповальянц С.Г. Доктор медицинских наук, профессор Падейская Е.Н Ведущая организация: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Защита диссертации состоится “_____”_____________________2007 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д.208.124.01 при ФГУ «Институт хирургии им. А.В.Вишневского Росмедтехнологий» Адрес: 113811, Москва, ул. Б. Серпуховская, 27. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ Института хирургии им. А.В.Вишневского Росмедтехнологий Автореферат разослан “_____”_________________2007 года Ученый секретарь диссертационного Cовета доктор медицинских наук, профессор Коков Л. С. 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы На современном этапе развития хирургии профилактика послеоперационных гнойных осложнений продолжает оставаться актуальной проблемой. Отечественный и зарубежный опыт, основанный на большом клиническом материале, показывает, что уровень послеоперационных гнойных осложнений в плановой абдоминальной хирургии не имеет тенденции к уменьшению и составляет, в среднем, 6,08,0%, причем, если в группе «чистых» операций гнойные осложнения развиваются в 0,8 -2% случаев, то в группе «загрязненных» операций количество нагноений возрастает до 28,8-40,0% (Федоров В.Д., 1974, 1984, 1990; Кузин М.И. с соавт., 1980, 1983, 1985; Вандяев Г.К. с соавт., 1985; Савельев В.С. с соавт., 1986; Мельникова В.М., 1989; Милонов О.Б. с соавт., 1990; Гостищев В.К., 1995; Гельфанд Б.Р. с соавт., 2002; Дмитриева Н.В. с соавт., 1999; Петухова И.Н., 2001, 2006; Wittmann D.H., 1991). Послеоперационные инфекционные осложнения в плановой абдоминальной хирургии определяются разными факторами (Altemeier W.A.,1976), из которых можно выделить микробные факторы и немикробные факторы (общее состояние больного и состояние его иммунной системы, объем операции, состояние кровоснабжения в области операционной раны, наличие инородных тел и девитализированных тканей в ране и наличие сопутствующих заболеваний, длительность применения стероидов, иммунодепрессоров, лучевой терапии и др.). Современная концепция периоперационной антибактериальной профилактики базируется на нескольких принципах, одним из которых является микробный фактор. Микробная контаминация операционной раны является неизбежной, даже при идеальном соблюдении правил асептики и антисептики. К концу операции в 80-90% случаев раны обсеменены различной микрофлорой (Кузин М.И., 1990; Culberstone W.R., et al., 1961; Hove C.W., et al., 1962). Микробный фактор играет важную роль у пациентов с применением новых хирургических технологий в плановой абдоминальной хирургии. В этой связи особое значение качественного состава приобретает микрофлоры изучение в динамике количественного и интраоперационной раны при оперативных вмешательствах с высокой степенью хирургической агрессии (колоректальные операции и оперативные вмешательства на органах гепатобилиарной системы). Учитывая важную роль иммунологической реактивности организма в возникновении послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений, особое значение придается оценке прогностической значимости отдельных иммунологических показателей с учетом клинической картины заболевания (Колкер И.И. с соавт., 1988). В связи с этим назрела 4 необходимость дифференцированного подхода к профилактическому применению антибиотиков в хирургии с учетом состояния иммунной системы организма. Несмотря на то, что имеется большое число работ, указывающих на достаточно высокую эффективность профилактического применения антибиотиков, обеспечивающих сокращение числа послеоперационных нагноений (Кузин М.И. с соавт., 1985; Дмитриева Н.В., 1995, Яковлев С.В., 1999; Страчунский Л.С. с соавт., 2002; Ефименко Н.А. с соавт., 2004; Коротков А.М. с соавт., 2005; Keighley M.R.D. et al., 1975, 1995; Kiss T. et al., 1980; Cruse P., 1981; Classen D.C. et al., 1992; Lohde E. et al., 1993; Kernodle D.S. et al., 1995; Esposito S. et al., 2000; Perl T.M., 2000), дискуссия по этому вопросу до сих пор продолжается, в частности, обсуждается вопрос о времени начала антибиотикопрофилактики, выбора оптимальной схемы применения антибиотиков, дозировки и длительности их назначения (Д.Сильва, 1994; Шевола Д., с соавт., 1999; Keigley M.R.B. et al., 1975; Kiss Т. et al., 1980). Не всегда учитывается резистентность микрофлоры, как потенциального источника послеоперационных инфекционных осложнений. Применение новых препаратов с профилактической целью не всегда фармакокинетически обосновывается. Таким образом, поиск и обоснование новых подходов в стратегии периоперационного профилактического применения антимикробных препаратов в плановой абдоминальной хирургии является важной и актуальной задачей. Цель исследования Разработка системы антибиотикопрофилактики послеоперационных инфекционных осложнений в плановой абдоминальной хирургии. Задачи исследования 1. Изучить частоту послеоперационных гнойных осложнений в плановой абдоминальной хирургии и определить группы больных, имеющих наибольший риск их развития. 2. Изучить значение микрофлоры интраоперационной раны, как потенциального фактора риска, способствующего возникновению послеоперационной раневой инфекции. 3. Изучить микробную транслокацию при операциях, как одного из механизмов развития послеоперационной инфекции. 4. Изучить микрофлору гнойных ран и ее чувствительность к антибактериальным препаратам у больных после абдоминальных операций. 5. Изучить показатели иммунной системы, как одного из факторов риска развития послеоперационных инфекционных осложнений в абдоминальной хирургии. 5 6. Изучить фармакокинетику современных антибактериальных (цефалоспорины, фторхинолоны) с целью обоснования препаратов периоперационного профилактического их применения в плановой абдоминальной хирургии. 7. Разработать программы профилактического применения антибиотиков в плановой абдоминальной хирургии. Научная новизна В настоящей работе впервые установлена зависимость частоты развития послеоперационных инфекционных осложнений в плановой абдоминальной хирургии от периоперационного или послеоперационного назначения антибактериальных препаратов. Впервые детально изучен качественный и количественный состав микрофлоры операционного поля в зависимости от метода профилактического назначения антибактериальных препаратов. Доказана транслокация условно-патогенной микрофлоры из кишечника в кровоток воротной вены, мезентериальные лимфатические узлы и в систему центрального кровообращения при операциях на толстой кишке, как одного из механизмов патогенеза инфекционных осложнений в плановой абдоминальной хирургии. Впервые изучена микрофлора гнойных ран после абдоминальных оперативных вмешательств и ее чувствительность к антибиотикам, послужившая обоснованием назначения современных антибактериальных препаратов с целью профилактики послеоперационных инфекционных осложнений. Впервые изучена фармакокинетика современных антибактериальных препаратов (цефалоспорины, фторхинолоны) во время оперативного вмешательства на органах брюшной полости, послуживших обоснованием периоперационного их применения. Изучение системы иммунитета (клеточное и гуморальное звенья) у больных с заболеванием органов брюшной полости (желудок, печень, желчный пузырь, кишечник), позволило обосновать включение выявленных изменений в число факторов риска при назначении современных антибактериальных препаратов с целью профилактики послеоперационных инфекционных осложнений. На основании клинических, микробиологических, фармакокинетических, иммунологических исследований разработан алгоритм профилактического применения антимикробных препаратов в плановой абдоминальной хирургии. 6 Практическая значимость работы Разработана схема обследования больных в плановой абдоминальной хирургии для проведения рациональной периоперационной антибиотикопрофилактики инфекционных осложнений. Анализ количественного и качественного состава микрофлоры интраоперационной раны, позволяет уточнить вероятность инфицирования интраоперационной раны и необходимость периоперационного назначения антибактериальных препаратов. Проведение постоянного микробиологического мониторинга позволяет установить состояние микробного фактора в хирургическом стационаре и своевременно корригировать назначения антибиотиков с целью профилактики инфекции. Анализ резистентности госпитальных штаммов гнойных ран требует применения современных антибактериальных препаратов для профилактики инфекций в плановой абдоминальной хирургии. Установлены изменения интегральных показателей иммунной системы, определена их прогностическая значимость в плане развития послеоперационных гнойных осложнений, которые послужили основанием для включения их в факторы риска развития послеоперационных инфекционных осложнений и назначения с профилактической целью современных антибактериальных препаратов. Результаты фармакокинетических периоперационного назначения исследований антимикробного служат препарата с обоснованием целью проведения антибиотикопрофилактики. Разработка алгоритма периоперационного применения антимикробных препаратов в плановой абдоминальной хирургии способствует рациональному их назначению с целью снижения частоты возникновения послеоперационных гнойных осложнений. Основные положения, выносимые на защиту 1. Вероятность интраоперационного инфицирования операционной раны зависит от типа чистоты выполняемой операции и ее продолжительности. 2. Микробная транслокация является одним из механизмов развития послеоперационного инфекционного осложнения. 3. Резистентность (и полирезистентность) госпитальных штаммов микроорганизмов, как этиологический фактор послеоперационных инфекционных осложнений, требует применения современных антибактериальных препаратов. 4. Изучение интраоперационной фармакокинетики современных антибактериальных препаратов во время оперативного вмешательства служит обоснованием для их периоперационного назначения в плановой абдоминальной хирургии. 7 5. Изменения в состоянии иммунитета у ряда хирургических больных можно рассматривать в качестве фактора риска развития послеоперационных инфекционных осложнений. 6. Раннее и длительное применение (до 3-5 дней) современных антибактериальных препаратов позволяет снизить частоту развития не только раневой инфекции, но и предупредить развитие других ранних послеоперационных инфекционных осложнений. Апробация диссертации Результаты исследований диссертационной работы доложены на научных конференциях: Международный симпозиум “Новый опыт клинического применения антибиотика кетоцеф“. Москва. - 1985. Международный симпозиум “Новые достижения в терапии аминогликозидами“. Москва. - 1986. Международный симпозиум “Новые возможности лечения воспалительных заболеваний, вызванных условно-патогенными микроорганизмами. Препарат Таривид“. Москва. - 1986. 11-я сессия Российской Медицинской Академии последипломного образования “Успехи теоретической и клинической медицины“. Москва. - 1997. XXV научная сессия ЦНИИ гастроэнтерологии, посвященная 50-летию врачебной, научной и общественной деятельности академика РАМН, профессора А.С.Логинова, Москва, 28-30 января 1998 г. Съезд научного общества гастроэнтерологов России. Москва. - 1999. Заседание хирургического общества Москвы и Московской области. 16 мая 2002 г. 2-я школа-семинар «Инфекции в онкологии» Российского Онкологического Научного Центра им. Н.Н.Блохина РАМН. Москва. 30-31 октября 2002 г. Российская научно-практическая конференция с международным участием «Роль клинической микробиологии в профилактике внутрибольничных инфекций». Москва. – 2004. Публикации результатов исследования По теме диссертации опубликовано 72 научные работы, в том числе 11 статей в центральных медицинских журналах и 1 методические рекомендации. 8 Внедрение результатов работы в клинику Методы применения антибактериальных препаратов с профилактической целью используются в отделе абдоминальной хирургии ФГУ «Институт хирургии имени А.В.Вишневского Росмедтехнологий». Структура и объем диссертации Диссертация изложена на ___ страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных и методов исследования, 5 глав результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка используемой литературы. Работа иллюстрирована 23 рисунками и 88 таблицами. В списке литературы приведены наименования 687 работ, из которых 366 отечественных и 321 иностранных авторов. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Клиническая характеристика больных и методы исследования В основу работы положен анализ клинико-лабораторного исследования 839 больных с хирургическими заболеваниями органов брюшной полости, оперированных в Институте хирургии имени А.В.Вишневского РАМН с 1985 по 2005 гг. В зависимости от клинического опыта, применяемых методов исследования, а также схем периоперационного назначения антибактериальных препаратов в абдоминальной хирургии с целью профилактики послеоперационных гнойных осложнений, были выделены два периода: период широкого применения в абдоминальной хирургии с профилактической целью полусинтетических пенициллинов и аминогликозидов и период внедрения в хирургическую клинику антибиотиков группы цефалоспоринов II –IY поколений и фторхинолонов. В зависимости от времени начала введения первой дозы антибактериальных препаратов с целью профилактики раневой инфекции больные (610 человек) были разделены на две группы: в исследуемой группе (311 пациентов) антибактериальные препараты вводили перед операцией, в контрольной группе (299 пациентов) препараты вводили только в послеоперационном периоде (по завершении операции). Большинство пациентов в исследуемой и контрольной группах были в возрасте от 21 до 61 года: соответственно 270 (86,8%) и 243 (81,3%). Старше 60 лет было 39 (12,5%) и 52 (17,4%) больных, в возрасте от 11 до 21 года – 2 (0,6%) и 4 (1,3%) больных. Среди наблюдаемых больных в обеих группах женщин было больше (234 и 218), чем мужчин (77 и 81). В обеих группах доминирующее число больных были с хроническим калькулезным холециститом 134 (43,0%) и 111 (37,1%), соответственно, язвенной болезнью желудка и 9 12-перстной кишки – 88 (28,3%) и 90 (30,2%), раком желудка – 35 (11,3%) и 42 (14,1%) больных. Больные обеих групп были сопоставимы по характеру сопутствующих заболеваний, отягощающих течение послеоперационного периода, среди которых чаще наблюдались сахарный диабет – 6 (10,3%) и 7 (14,6%) больных, ожирение – 10 (17,2%) и 9 (18,8%) больных, гипертоническая болезнь – 19 (32,8%) и 9 (18,8%) больных, ишемическая болезнь сердца – 11 (18,95%) и 10 (20,8%) больных. Во втором периоде в исследование было включено 229 человек (165 женщин и 64 мужчин) в возрасте от 15 до 79 лет. У большого числа больных основным видом хирургических заболеваний являлись хронический калькулезный холецистит – 85 (37,1%) больных, аденокарцинома печени – 33 (14,4%) больных, аденокарцинома толстой кишки – 26 (11,4%) больных. Доминирующее место среди сопутствующих заболеваний занимали сердечнососудистые заболевания: гипертоническая болезнь (45 больных), ишемическая болезнь сердца (34 больных). Значительное число больных страдали сахарным диабетом (10 больных), ожирением 3-4 степени (14), хроническим бронхитом (22), хроническим гастритом (14), язвенной болезнью желудка и 12 перстной кишки (15), хроническим калькулезным холециститом (19). Антибактериальные препараты, применявшиеся для профилактики послеоперационных гнойных осложнений в плановой абдоминальной хирургии Для проведения антибиотикопрофилактики с целью предупреждения послеоперационных гнойных осложнений применялись антибактериальные препараты различных групп: пенициллины (ампициллин, оксациллин, карбенициллин), аминогликозиды (канамицин, мономицин, гентамицин), цефалоспорины (цефуроксим, цефтриаксон, цефепим), фторхинолоны (офлоксацин, ципрофлоксацин). В качестве иммунокорригирующего препарата был использован Ронколейкин – рекомбинантный дрожжевой интерлейкин–2 человека (rIL-2) – полный структурный и функциональный аналог эндогенного IL-2. Методы исследований В комплексной клинико-лабораторной диагностике, помимо общепринятых методов обследования больных с хирургическими заболеваниями органов брюшной полости, проводились микробиологические, фармакокинетические и иммунологические методы исследования. 10 Микробиологические методы Идентификацию выделенных микроорганизмов осуществляли общепринятым методом, изложенным в методических рекомендациях “Бактериологическая диагностика раневой инфекции “, (1984). Чувствительность микроорганизмов к антибактериальным препаратам определяли методом диффузии в агар с использованием стандартных дисков. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) препаратов для выделенных микроорганизмов определяли методом серийных разведений в жидкой питательной среде. Количественное определение микроорганизмов в ране (содержание микробных тел в 1г ткани или в 1мл отделяемого) проводили по методике Brentano L. c соавт., (1967), Baxter C.R. с соавт., (1973), Loeble E.C., с соавт., (1974), модифицированной в лаборатории (Кузин М.И. с соавт. , 1980 и 1984). При проведении эпидемиологического мониторинга микрофлоры использовали автоматизированную систему «МИКРОБ». При изучении микробной транслокации лимфатический узел, полученный во время операции, освобождали от серозной оболочки и помещали в пробирку-контейнер со специальной питательной средой для транспортировки в лабораторию. Кровь из воротной или периферической вен забирали в количестве 1-2 мл и помещали во флаконы (для выращивания аэробных и анаэробных микроорганизмов). Выделенные и идентифицированные микроорганизмы изучали указанным выше методом. Фармакокинетические методы Фармакокинетические исследования цефалоспоринов и фторхинолонов проводили микробиологическим методом диффузии в агар, основанным на сравнении зон задержки роста тест-микроба в испытуемом материале и в стандарте. В качестве тест-микроба использовали штамм Bacillus subtilis (вариант L2) для цефтриаксона и цефепима, E.coli АТСС 25992 - для офлоксацина и ципрофлоксацина, Bacillus subtilis АТСС 6633 - для цефуроксима. При анализе фармакокинетических кривых, полученных после внутривенного введения антимикробных препаратов, была принята однокамерная модель (Холодов, Л.Е., Яковлев В.П., 1985). Рассчитывали следующие фармакокинетические параметры: Т1/2 элиминации – период полуэлиминации (час); после внутривенного введения Т1/2 определяли в альфа-фазе (фаза распределения) и в бета-фазе (фаза элиминации). 11 Смакс (мг/л) – максимальная концентрация препарата в крови после однократного внутривенного введения. Тмакс (мин) – время достижения максимальной концентрации препарата в крови после однократного внутривенного введения. МRT (час) - время определения концентраций препарата в крови. AUC (мг.ч/л) – площадь под фармакокинетической кривой (площадь под кривой “концентрация-время”). CI (мл/мин) – общий клиренс, скорость “очищения” организма от препарата. V (л) – обьем распределения, условный параметр, характеризующий степень проникновения препарата в ткани из сыворотки крови. Иммунологические методы Общее число Т-лимфоцитов определяли по Aiuti. с соавт. (1975) методом розеткообразования, “активные” Т-лимфоциты – по Felsburg P.J., с соавт., (1977); Влимфоциты, имеющие рецепторы к эритроцитам мыши - методом розеткообразования по Forbes I.J., с соавт., (1976). Оценку функциональной активности нейтрофилов проводили методом спонтанной люминолзависимой хемилюминисценции, регистрирующим интенсивность респираторного взрыва нейтрофилов периферической крови, обусловленную выработкой активных метаболитов кислорода (Белоцкий С.М. с соавт., 1990). Иммуноглобулины сыворотки крови классов G, A, M определяли иммунохимическим методом (Зорин Н.А., с соавт., 1990), иммуноглобулин Е – калориметрическим экспрессметодом (Желтовай В.В. с соавт., 1981), циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) – методом селективной преципитации с последующей спектрофотометрией (Барановский П.В., с соавт., 1982). Статистические методы Статистическую обработку материала проводили на персональном компьютере Intel Pentium с использованием cтандартных статистических программ Microsoft Excel. Статистическую оценку достоверности различий проводили по методу Стьюдента с помощью коэффициента линейной корреляции. Разница считалась достоверной при уровне значимости р<0,05. ИЗУЧЕНИЕ МИКРОФЛОРЫ ОПЕРАЦИОННОГО ПОЛЯ И ГНОЙНЫХ РАН В АБДОМИНАЛЬНОЙ ХИРУРГИИ Микрофлора операционного поля С целью изучении влияния времени начала введения антибиотиков на микрофлору операционной раны 75 больных были разделены на 2 группы: в исследуемой группе (37 12 больных) вводили антибактериальные препараты перед операцией, в контрольной (38 больных) – в послеоперационном периоде (по завершении операции). При исследовании микрофлоры кожи (до ее обработки 0,5% спиртовым раствором хлоргексидина) в области хирургического вмешательства перед началом операции было установлено, что у 51 больного выделялась грамположительная микрофлора, а у 21грамотрицательная; посевы были стерильны только у 3 пациентов. Состав микрофлоры операционного поля до начала операции в обеих группах был практически одинаковым. В обеих группах среди грамположительной микрофлоры чаще высевались грамположительные палочки (35,1 и 26,3%) и стафилококки (27 и 34,2%). Основными представителями грамотрицательной микрофлоры являлись E.coli (10,8 и 7,9%), Citrobacter spp. (8,1 и 5,3%) и Acinetobacter spp. (5,4%). Количественные исследования микрофлоры показали, что обсемененность кожи бактериями в обеих группах была минимальной и колебалась от 101 до 5,1х101 микробных тел на 1 см2. В конце операций были выявлены качественные и количественные различия между группами. Установлено, что в исследуемой группе при чистом типе операций выделялась преимущественно грамположительная микрофлора (грамположительные палочки, Sarcina spp., S.epidermidis). При условно-чистом типе операций у 70% больных роста микрофлоры не выявлено; лишь у трех больных была выделены S.epidermidis, Enterobacter spp. и неферментирующие грамотрицательные бактерии. По завершению «загрязненных» операций высевалась только грамотрицательная микрофлора (E.coli, Citrobacter spp., Acinetobacter spp. и другие неферментирующие грамотрицательные бактерии). В контрольной группе у всех оперируемых больных по завершении операции кожа области операционной раны была инфицирована. При выполнении чистых операций выявлен рост только грамположительных микроорганизмов (грамположительные палочки, Sarcina spp. и S.aureus). При условно чистых операциях высевалась в равном количестве грамположительная (S.epidermidis и S.aureus) и грамотрицательная (E.coli, Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus spp. и P.aeruginosa) микрофлора. При загрязненном типе операций только у 2(16,67%) пациентов был выделен S.epidermidis, а у остальных больных высевалась грамотрицательная микрофлора (E.coli, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Proteus spp., P.aeruginosa и другие неферментирующие грамотрицательные бактерии). По завершении операций в исследуемой группе выявлено лишь небольшое увеличение микробной обсемененности кожных покровов только при загрязненном типе операций 13 (2,6x102 микробных тел на 1 см2). В контрольной группе микробная обсемененность кожных покровов в конце чистых операций возрастала до 2,7x102, при условно чистых до 3,1x103, при загрязненных - до 7,4x106 микробных тел на 1 см2. Полученные данные свидетельствуют о том, что в процессе операции происходит увеличение микробной обсемененности кожи области оперативного вмешательства и расширение спектра высевания микроорганизмов, а предоперационное введение антибактериальных препаратов в значительной мере предупреждает эти изменения. Результаты исследования убедительно доказывают значение профилактического предоперационного введения антибактериальных препаратов. В связи с тем, что источником инфицирования послеоперационной раны может служить подкожная клетчатка и содержимое брюшной полости, у 159 больных были проведены микробиологические исследования подкожной клетчатки (75 больных) и содержимого брюшной полости (84 больных) в конце операции. В исследуемой группе при чистом типе операций из подкожной клетчатки перед закрытием операционной раны высевалась только грамположительная микрофлора (стафилококки и другие грамположительные микробы). При выполнении операций условно чистого типа у 2 (14,3%) пациентов был выделен S.aureus, а у остальных 12 больных определялась грамотрицательная микрофлора. При загрязненном типе операций отмечалась контаминация подкожной клетчатки только грамотрицательной микрофлорой. У больных контрольной группы микробный пейзаж подкожной клетчатки в конце операций отличался от исследуемой группы только при условно чистых и загрязненных операциях: наличием большей контаминацией E.coli ( 40 и 58,3%) и P.aeruginosa (30 и 25%). При изучении количественного состава микрофлоры в подкожной клетчатке было установлено, что у больных исследуемой группы при чистых операциях количество выделенных микробов составляло в среднем 1,6х101 микробных тел в 1 грамме биоптата. У больных с условно чистыми операциями микробная обсемененность подкожной клетчатки повышалась до 3,1х103, а при выполнении загрязненного типа операций достигала 2,4 х 105 микробов на 1 г ткани. У больных контрольной группы микробная обсемененность подкожной клетчатки была значительно выше: при чистой операции определялась на уровне 2,6х104 микробных тел в 1 г биоптата, а при условно чистом и загрязненном типе этот показатель был выше «критического уровня» (9,0х106 и 3,7х107 микробных тел в 1 г биопсийной ткани). Брюшная полость при чистом типе операции исследуемой группы была контаминирована грамположительными микроорганизмами (стафилококки и другие 14 грамположительные бактерии), при условно чистом типе операций наблюдалась тенденция к контаминации брюшной полости грамотрицательными микроорганизмами, при загрязненном типе операций высевалась преимущественно грамотрицательная микрофлора. У больных контрольной группы в содержимом брюшной полости в конце чистых операции высевалась грамположительная микрофлора, при выполнении условно чистых и загрязненных операций - только грамотрицательная микрофлора. В содержимом брюшной полости в конце операции у больных исследуемой группы при чистом типе операций микробная обсемененность в 1 мл составляла в среднем <10 1 микробных тел, при условно чистых операциях - 2,1х101, при загрязненном типе операций - 4,5+102 микробных тел в 1 мл. У больных контрольной группы микробная обсемененность брюшной полости по завершении операций была существенно выше: при чистых операциях она определялась на уровне 4,6 х 104, а при условно чистых и загрязненных операциях этот показатель был выше «критического уровня» (2,8х106 и 2,1х107 микробных тел в 1 мл). Проведенные исследования показали, что у больных, подготовленных к операции, кожа операционного поля грамположительными контаминирована и различными грамотрицательными условно-патогенными микроорганизмами, которые при определенных условиях могут вызвать развитие послеоперационной раневой инфекции. Состав выделенной микрофлоры после операции зависит от типа чистоты операции: при выполнении чистых операций у большинства больных с поверхности кожи, подкожной клетчатки выделяется грамположительная микрофлора. При условно чистой и загрязненной операциях кожа и подкожная клетчатка контаминированы преимущественно грамотрицательными микробами. Уровень микробной обсемененности операционных ран, особенно при загрязненных операциях может достигать 106 на 1см2 поверхности кожи или 107 микробных тел в 1 мл отделяемого брюшной полости. Изучение качественного и количественного содержания микрофлоры операционной раны показало эффективность предоперационного назначения антибактериальных препаратов. Микрофлора гнойных ран Известно, что развитие послеоперационного инфекционного осложнения следует относить к одной из форм проявления госпитальной (нозокомиальной, внутрибольничной) инфекции, которая определяется ВОЗ, как любое клиническое распознаваемое инфекционное заболевание, которое поражает больного в результате его поступления (через 48 часов) в больницу или обращения в нее за лечебной помощью 15 (Брискин Б.С., с соавт., 2002; Григорьев Е.Г., с соавт., 2003). Поэтому, характер микрофлоры, выделенной у плановых абдоминальных больных из послеоперационных гнойных ран, интраабдоминальных абсцессов и других гнойных очагов, следует рассматривать как проявление госпитальной инфекции. Известно, что этиология госпитальной инфекции разнообразна и зависит от профиля отделения, эпидемиологической ситуации в клинике и антибактериальных Следует препаратов. иметь в применяемых виду, что в ней широкое, часто необоснованное применение антибактериальных препаратов приводит к селекции видов, обладающих повышенной резистентностью к этим препаратам, что делает необходимым перенесения микробов из категории низкой приоритетности к высокой. В связи с этим при эмпирическом назначении антибактериальных препаратов с профилактической госпитальную (и лечебной) микрофлору, целью необходимо вызывающую инфекции учитывать в превалирующую абдоминальной хирургии конкретного стационара. Проведено микробиологическое исследование клинического материала (раневое отделяемое и выделяемая жидкость из дренажей зоны операции), полученного у пациентов с инфекцией области хирургического вмешательства, поступивших на лечение в отдел абдоминальной хирургии Института хирургии имени А.В.Вишневского РАМН в 2001-2003 гг. (Рис. 1). За 3-летний период у абдоминальных больных с гнойными ранами было выделено 657 штаммов микроорганизмов. Количество микробов, % 70 60 50 40 Грам(+) микробы Грам(-) микробы 30 Грибы 20 10 0 2001 2002 2003 Годы Рис. 1. Высеваемость микроорганизмов из послеоперационных гнойных ран у абдоминальных больных за период 2001-2003 гг. 16 В 2001 г. у больных с раневой инфекцией области хирургического вмешательства выделено 219 штаммов микроорганизмов. Микрофлора была представлена грамположительными, грамотрицательными микроорганизмами и грибами рода Candida в монокультуре или в ассоциациях. Наиболее часто из раневого отделяемого выделяли P. аeruginosa (17,8%), E. coli (17,4%), стафилококки (22,4%) и энтерококки (15,9%); остальные микробы выделялись в меньшем количестве (менее 1%). Грамотрицательная микрофлора выделялась несколько чаще (50,7%), чем грамположительная (42,9%). Отмечалась высокая частота высеваемости Candida spp. (6,4%), В 2002 г. у больных с хирургической инфекцией выделено 204 штамма микроорганизмов. По сравнению с предыдущим годом отмечается более высокая высеваемость грамположительных микроорганизмов (63,2%), в том числе стафилококков (34,8%) и энтерококков (23,7%). Высеваемость грамотрицательных бактерий снизилась до 35%, в основном за счет P. аeruginosa (с 17,8 до 6,8%). Высеваемость грибов рода Candida снизилась в 3 раза. В 2003 г. из раневого отделяемого было выделено 226 штаммов микроорганизмов. В сравнении с 2002 г. отмечалось небольшое снижение высеваемости грамположительных микробов (с 63,24 до 57,5%), в основном за счет энтерококков (с 23,7 до 17,3%). Среди грамотрицательных микробов выраженных изменений не выявлено. Выделение грибов возросло до уровня 2001 г. Проведенные исследования свидетельствуют о достаточно широком разнообразии возбудителей госпитальной раневой инфекции. Основным возбудителем раневой инфекции по-прежнему остаются стафилококки и синегнойная палочка. Полученные результаты диктуют необходимость проводить ежегодный мониторинг основных возбудителей раневой инфекции и ориентировать клиницистов при эмпирическом назначении антибактериальных препаратов. ИЗУЧЕНИЕ МИКРОБНОЙ ТРАНСЛОКАЦИИ КАК ОДНОГО ИЗ МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ В патогенезе развития послеоперационных инфекционных осложнений важная, но наименее изученная роль принадлежит микробной транслокации, т.е. перемещению микробов из желудочно-кишечного тракта. Большинство исследователей рассматривают микробную транслокацию, как процесс, который развивается у больных с тяжелым поражением органа или развитием системной полиорганной недостаточности (Дикштейн Е.А. с соавт., 1984; Смирнов В.В., с соавт., 1988; Плечев В.В. с соавт., 1998; Meakins J.L., et al., 1980; Bounous G., 1982; Border J.R., et al., 1987; Nolan J.P., et al., 1989). 17 В литературе рассматриваются факторы, при которых может наблюдаться транслокация бактерий из кишечника в кровеносное или лимфатическое русло: заболевания печени и желчевыводящих путей (Rasravi F.B., et al., 1996; Casafont F. et al., 1997; Vochida S., et al., 1997; Quigley M., 1994; Schimpf O., et al., 1997; Ferri M., et al., 1997; Fukushima R., et al., 1998; Kimura F., et al., 1998; Guarner C., et al., 1999; Kuzu M.A., et al., 1999; Lemaire L.C., et al., 1999; Cetinkaya Z., et al., 2002; Wang X., et al., 1992, 1993), панкреатит (Chen X., et al., 1996; Marotta F., et al., 1996; Hongo H., et al., 1999), рак ободочной кишки (Zarkin B.F., et al., 1996), болезнь Крона (Laffineur G., et al., 1992; Adler G., 1996). В нашей работе микробная транслокация изучалась у 24 пациентов с новообразованием толстой кишки. Микробиологические исследования биосубстратов выполняли в начале операции (после выполнения лапаротомного разреза и интраоперационного осмотра органов брюшной полости) и в периоде максимальной хирургической агрессии (начале резекции толстой кишки). Во время первого и второго этапов проводили забор крови из воротной и периферической вен, а также проводилась биопсия лимфатического узла толстой кишки для последующего бактериологического исследования. Установлено, что в начале операции из биоптатов лимфатических узлов микрофлора не высевалась почти у половины пациентов. У 52% больных в биоптатах лимфатических узлов был выявлен рост микроорганизмов, из них у 39% в монокультуре, у 13% в ассоциациях. В крови, полученной из периферической вены, почти у 60% больных рост микрофлоры не отмечался; у 42% пациентов наблюдали рост микроорганизмов как в монокультуре (у 6 больных), так и в ассоциации (у 4 больных). Аналогичные результаты были получены при исследовании высеваемости микробов из воротной вены: у 65% больных роста микробов не было, а у 35% больных выявлен рост, в том числе у 4 в монокультуре и у 4 - в ассоциации. Из ткани лимфатических узлов высевались S.epidermidis, E.coli, Enterococcus spp. и грамположительные палочки. Анаэробная микрофлора в лимфатических узлах была представлена: Propionibacterium spp., Peptostreptococcus spp. и B.fragilis. Микробы, выделенные из крови воротной вены, были представлены единичными штаммами различных видов аэробов (Enterococcus spp., S.epidermidis, E.coli) и анаэробов (Propionibacterium spp., Peptostreptococcus spp., B.fragilis, Fusobacterium spp). Из крови периферической вены у пациентов также выделялись различные аэробные (S.epidermidis, Enterococcus spp., Acinetobacter spp.) и анаэробные (Propionibacterium spp., Peptococcus spp., B.fragilis) микроорганизмы. 18 Аэробные и анаэробные микробы были выделены из воротной вены в равных количествах. Аэробные микроорганизмы из лимфатических узлов высевались чаще, чем анаэробные. Из крови периферической вены чаще высевались анаэробы, чем аэробы. Высеваемость микрофлоры из воротной и периферической вен в начале операции указывает на нарушение защитных свойств организма, обусловленное патологическим процессом в толстой кишке. Результаты микробиологического исследования биосубстратов в период максимальной хирургической агрессии отличались от результатов, полученных в начале операции. В лимфатических узлах (в 96% случаев), из крови воротной вены (70%) и периферической вены (50%) установлено выделение микробов в большем количестве. Из лимфатических узлов выделялись преимущественно аэробные микроорганизмы (68%), а из крови воротной и периферической вен – анаэробы ( 93 и 71%). Аэробные микроорганизмы лимфатических узлов были в большей степени представлены грамположительными микробами, чем грамотрицательными. Среди грамположительных микроорганизмов преобладали стафилококки. Грамотрицательные аэробные микробы были представлены E.coli и P.aeruginosa. Среди анаэробных микроорганизмов встречались Propionibacterium spp., P. melaninogenica и B.fragilis. В крови из воротной вены наблюдалась значительная высеваемость анаэробных микробов, в том числе микроорганизмы, которые не встречались на первом этапе исследования (Peptococcus spp., Clostridium spp.). Из аэробных микробов обнаружен 1 штамм энтерококка. В крови периферической вены также отмечалось наличие, как анаэробных микроорганизмов, так и аэробных. Результаты проведенного исследования показали, что в процессе оперативного вмешательства наблюдается повышение выделения микробов (в том числе в ассоциации) из исследуемых тканей, особенно из лимфатических узлов. Из лимфатических узлов несколько увеличивалось выделение S.epidermidis, грамположительной палочки, Propionibacterium spp., B.fragilis, появлялись не выделяемые ранее микроорганизмы (S.aureus, P.aeruginosa, P. melaninogenica, Candida spp). Из крови воротной вены отмечалось увеличение выделения практически всех анаэробов (кроме Fusobacterium spp.) и появление не выделяемого ранее штамма Clostridium spp. В крови из периферической вены изменений в выделении аэробной микрофлоры практически не менялось, за исключением появления одного штамма E.coli spp. Из анаэробных микрорганизмов отмечалось увеличение выделения B.fragilis и появился новый вид Fusobacterium spp. 19 В результате проведенных микробиологических исследований можно сделать следующие выводы: наличие микроорганизмов в лимфатических узлах и в крови больных в начале операции свидетельствует об их транслокации в места, которые заведомо должны быть стерильными; наличие микроорганизмов в биосубстратах в начале оперативного вмешательства свидетельствует о том, что причиной микробной транслокации является наличие патологического процесса (новообразование толстой кишки); количественные и качественные изменения микрофлоры, выделенной из биосубстратов в процессе оперативного вмешательства, свидетельствуют о повышении процесса микробной транслокации; наличие микробной транслокации у больных с новообразованием толстой кишки можно рассматривать как один из механизмов возможного послеоперационного развития инфекционных осложнений. Полученные данные свидетельствуют также о том, что феномен микробной транслокации встречается, по-видимому, достаточно часто. Его роль в развитии инфекционных осложнений у хирургических больных требует дальнейшего изучения. ИЗУЧЕНИЕ ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ С ХИРУРГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ОРГАНОВ БРЮШНОЙ ПОЛОСТИ Одним из важных факторов, приводящих к длительному и осложненному течению болезни, является наличие вторичного иммунодефицитного состояния (Чередеев А.Н., с соавт., 1985; Рябцев В.Г., с соавт., 1989). Наряду с этим, массивная хирургическая травма на фоне имеющейся патологии вызывает истощение наиболее слабых физиологических систем, что приводит к нарушению защитных механизмов и проявляется в изменении ауторегуляции (Ярема И.В., c соавт.,1998). Нарушение иммунитета у хирургических больных, отягощенных оперативным вмешательством, может способствовать развитию в послеоперационном периоде госпитальной инфекции. Нами было изучено состояние иммунитета у 206 больных с различными хирургическими заболеваниями. Изучение иммунитета проводилось в динамике (до операции и после операции). Больные были разделены на группы в зависимости от локализации заболевания и вида оперативного вмешательства. У больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки (16 пациентов) в дооперационном периоде было выявлено снижение субпопуляций Т-лимфоцитов (Такт.), В-клеток, снижение фагоцитарной функции лейкоцитов (уровень спонтанной хемилюминисценции лейкоцитов был повышенным, а фагоцитарный индекс был снижен). 20 Недостаточность функции иммунной системы была обусловлена не только снижением Ти В-лимфоцитов, но и компенсаторным повышением иммуноглобулинов IgG, IgA. Дисфункция систем клеточного и гуморального звеньев осуществлялась на фоне повышенного содержания антигенонеспецифических ЦИК. В послеоперационном периоде отмечена положительная динамика в восстановлении функции В-лимфоцитов. Происходило некоторое снижение спонтанной хемилюминисценции и возрастание фагоцитарного индекса. Отмечено дальнейшее повышение уровня IgG. Необходимо отметить положительную динамику в содержании антигеннеспецифических ЦИК. У 15 больных с новообразованием желудка и 12-перстной кишки было выявлено снижение функции лимфоцитов: Т-общих, Т-акт. и В-клеток. Содержание Т-супр. было повышенным. Фагоцитарная активность лейкоцитов была снижена. Уровень спонтанной хемилюминисценции повышался более чем в 2 раза. Определялось повышенное содержание иммуноглобулина IgG, а содержание секреторного иммуноглобулина SIgA было снижено. Через 5-7 дней после операции на фоне повышенного содержания иммуноглобулинов IgA отмечалось увеличенным количество IgG и некоторое снижение содержания антигенонеспецифических ЦИК. Таким образом, у больных c язвенной болезнью и (особенно с новообразованиями) желудка и двенадцатиперстной кишки до операции отмечается состояние дисфункции иммунной системы вплоть до развития вторичного иммунодефицитного состояния. Параллельно со снижением функции иммунитета выявлено увеличенное содержание антигенонеспецифических ЦИК. В послеоперационном периоде у больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки наблюдаются нарушения нормальных иммунных показателей, а у больных с новообразованиями этих органов выявлено дальнейшее угнетение функции иммунитета. Выполнение операций на печени является одним из сложных разделов абдоминальной хирургии. Нами был изучен иммунитет у 52 больных с очаговыми заболеваниями печени (аденокарцинома, гемангиома и эхинококкоз). У 14 больных с гемангиомой печени перед операцией отмечалось наличие недостаточности клеточного звена иммунитета, которое проявлялось в снижении Т-общих лимфоцитов и их субпопуляций (Т-акт., Т-хелп., Т-супр.), а также В-лимфоцитов. Уровень антигенонеспецифических ЦИК был увеличен. Спонтанная хемилюминисценция полиморфноядерных лейкоцитов превышала нормальный уровень в 1,8 раз, а индекс 21 хемилюминисценции был снижен. Иммунодефицит гуморального звена сопровождался повышенным содержанием фракции иммуноглобулинов IgG, SIgA. После операции отмечалась положительная динамика в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета. Выявлена нормализация показателей Т-общ. и субпопуляций лимфоцитов (Т-акт., Т-хелп.). Уровень В-лимфоцитов сохранялся пониженным. Показатели гуморального звена иммунитета нормализовались, за исключением SigA. Отмечена тенденция к снижению уровня антигенонеспецифических ЦИК. У 19 больных с аденокарциномой печени содержание Т-общих лимфоцитов, их субпопуляций (кроме Т-хелп., и Т-супр.) и В-лимфоцитов было снижено. Одновременно отмечалось повышенное содержание сывороточных иммуноглобулинов классов IgG, IgE и секреторного компонента IgA. Уровень антигенонеспецифических ЦИК также был выше нормального значения. Показатели спонтанной хемилюминисценции полиморфноядерных лейкоцитов превышали нормальное значение более чем в 2 раза. В послеоперационном периоде не установлено значимых изменений в показателях клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Отмечено уменьшение в 1,9 раз спонтанной хемилюминисценции полиморноядерных лейкоцитов. Индекс хемилюминисценции снизился до нормальных значений. У 19 больных с эхинококкозом печени перед операцией было выявлено некоторое снижение количества Т-лимфоцитов, их субпопуляций (Т-акт., Т-хелп., Т-супр.) и Влимфоцитов. Фагоцитарная активность полиморфноядерных лейкоцитов была снижена. Спонтанная хемилюминисценция полиморфноядерных лейкоцитов превышала нормальный показатель более чем в 2 раза. Отмечалось некоторое повышение иммуноглобулинов IgG, IgЕ, IgМ и SigA. Наблюдалось повышение уровня антигенонеспецифических ЦИК. После операции не выявлено видимых изменений в клеточной субпопуляции Тлимфоцитов и В-лимфоцитов. Сохранялось угнетение фагоцитарной активности полиморноядерных лейкоцитов. Спонтанная хемилюминисценция полиморноядерных лейкоцитов оставалась высокой, а индекс спонтанной хемилюминисценции увеличился. Изменения гуморального звена иммунитета, выявленные до операции, отмечались и в послеоперационном периоде, за исключением улучшения показателей антигенонеспецифических ЦИК и индекса хемилюминисценции. Таким образом, у больных с гемангиомой, аденокарциномой и эхинококкозом печени до операции наблюдалась иммунная недостаточность по клеточному и гуморальному типу. При этом отмечалось угнетение как Т-общ. лимфоцитов, так и их субпопуляций. Снижение количества Т-общих лимфоцитов отмечалось в большей степени у больных с 22 аденокарциномой и эхинококкозом печени. Следует отметить различие в содержании у больных Т-супр. лимфоцитов: если у больных с гемангиомой и аденокарциномой печени Т-супрессоры определялись на нормальном уровне, то у больных с эхинококкозом печени они снижались. У больных всех групп было выявлено снижение фагоцитарной активности полиморфноядерных лейкоцитов (особенно у больных с аденокарциномой печени). Отмечено высокое содержание IgG (особенно у больных с аденокарциномой и эхинококковой кистой печени). После операции наблюдалась некоторая нормализация показателей клеточного звена иммунитета у больных с гемангиомой печени. У больных с аденокарциномой и эхинококкозом печени показатели иммунитета после операции оставались без изменений. Функция фагоцитарной системы у больных оставалась сниженной. Уровень IgE у больных, оперированных по поводу аденокарциномы и эхинококковых кист печени, возрастал. У 36 больных с хроническим калькулезным холециститом в дооперационном периоде: отмечалось снижение числа Т- и В-лимфоцитов; наблюдалось уменьшение Т-акт., и Тхелп. лимфоцитов. Спонтанная хемилюминисценция указывала на развившуюся недостаточность фагоцитарной системы лейкоцитов. Показано высокое содержание антигенонеспецифических ЦИК и повышенное содержание IgG. После лапароскопической холецистэктомии наблюдали некоторое повышение Т-общ. клеток (в том числе Т-акт., и Т-хелп.). Таким образом, выявленные изменения иммунитета у больных с очаговыми образованиями печени и калькулезным холециститом, свидетельствуют о низкой сопротивляемости организма пациентов к развитию послеоперационных инфекционных осложнений, что является одним из критериев для периоперационного назначения антибактериальных препаратов с профилактической целью. При изучении иммунитета у 28 больных с новообразованием толстой кишки было установлено снижение Т-общих лимфоцитов, их субпопуляций (Т-акт., Т-хелп.), а также В-лимфоцитов. Концентрация ЦИК превышала нормальные показатели. Отмечалось увеличение иммуноглобулинов IgE, IgG, SIgA. Наблюдалось выраженное фагоцитарной активности. хемилюминисценции. Отмечено Изменения в снижение системе снижение фагоцитарного клеточного звена индекса сопровождаются повышением показателей гуморального иммунитета. О напряженности барьерной функции кишечника также свидетельствует повышение показателей иммуноглобулинов IgG и IgA. Показатели секреторного иммуноглобулина А превышали нормальное содержание в сыворотке крови более чем в 2 раза. Концентрация Ig E перед операцией также превышала нормальный уровень в 2,4 раза. 23 Через 5-7 дней после операции не выявлено существенных изменений в показателях клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Существенное снижение Т- и Влимфоцитов свидетельствует о сохранении вторичного иммунодефицита, развившегося в результате основного заболевания, а операционная травма способствует сохранению нарушенного иммунитета. При изучении гуморального звена иммунитета резецированного участка толстой кишки, полученной у больных во время выполнения операции, было показано, что уровень секреторного IgA стенки толстой кишки превышал нормальные значения секреторного IgA венозной крови в 3,5 раза, а уровень, выявленный в крови в начале операции - в 1,6 раза. Уровень IgG был повышен в 1,6 раза, IgE - в 6,2 раза относительно нормальных показателей в венозной крови. Показатели антигенонеспецифических ЦИК в стенке резецированной кишки (вместе с аденокарциномой) значительно (в 11,6 раз) превышали нормальные значения. Проведенные исследования показали, что у больных с аденокарциномой толстой кишки наблюдается угнетение Т-клеточного звена иммунитета, повышение гуморальных защитных реакций. Уменьшение фагоцитарной активности лейкоцитов, выражающееся в повышении показателей спонтанной хемилюминисценции и изменении фагоцитарного индекса хемилюминисценции, также свидетельствует о снижении антимикробной защиты организма. Повышение уровня секреторного IgA в системе воротной и периферической вен, а также в стенке толстой кишки указывает на возникшую недостаточность местного иммунитета кишечника. Таким образом, при изучении иммунитета у хирургических больных было установлено, что до операции и в послеоперационном периоде имеются изменения, которые связаны с компенсаторными функциональными изменениями в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета. Следует отметить, что состояние иммунитета зависит от характера основного заболевания и тяжести его проявления. При язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки, желчнокаменной болезни и гемангиоме печени до операции выявлены менее выраженные изменения в показателях иммунитета, чем при аденокарциноме и эхинококкозе печени, а также аденокарциноме толстой кишки. Развившаяся дооперационная иммуносупрессия является фактором риска в развитии в послеоперационном периоде инфекционного осложнения. Наряду с этим, операционная травма дополнительно угнетает сопротивляемость организма больного. Если в послеоперационном периоде определяется дальнейшее угнетение иммунитета, то это можно расценивать, как важный фактор риска и является подтверждением для 24 проводимого периоперационного назначения антибактериальных препаратов с профилактической целью. У больных с тяжелыми хирургическими заболеваниями нередко наблюдаются нарушения в иммунитете, которые в ряде случаев требуют специальной иммунокорригирующей терапии. В последние годы появился ряд иммунокорригирующих препаратов, в том числе ронколейкин - рекомбинантный дрожжевой интерлейкин–2 человека, являющийся полным структурным и функциональным аналогом эндогенного интерлейкина - 2. Нами было изучено влияние ронколейкина на показатели иммунитета у 22 больных с аденокарциномой печени. Ронколейкин назначали подкожно по 500.000 МЕ 2 раза с интервалом в 2-3 дня. Показатели иммунитета у больных исследовали до назначения ронколейкина и после назначения препарата (перед операцией и через 5-7 дней после операции). Установлено, что до назначения ронколейкина у больных наблюдались изменения клеточного и гуморального звеньев иммунитета, которые соответствовали иммунодефициту, преимущественно клеточного типа на фоне повышенного содержания ЦИК. После назначения ронколейкина была выявлена положительная динамика в показателях клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Отмечена нормализация показателей Т-общих лимфоцитов и их субпопуляций. Функция фагоцитарного звена не улучшалась. Отмечалось возрастание показателя спонтанной хемилюминисценции нейтрофилов и сниженный фагоцитарный индекс хемилюминсценции. Уровень антигенонеспецифических ЦИК оставался повышенным. Отмечено некоторое снижение уровня IgE, что указывало на гипосенсибилизирующие свойства препарата. Показатели других иммуноглобулинов оставались повышенными На 5-7 день после операции показатели клеточного иммунитета оставались такими же, как и в дооперационном периоде (после назначения ронколейкина). Показатель IgG и число антигенонеспецифических ЦИК оставалось повышенным. Таким образом, в результате проведенной предоперационной иммунокорригирующей терапии ронколейкином у больных с новообразованием печени удалось корригировать измененения клеточного звена. В результате выполненных операций послеоперационный период характерен более благоприятным течением. Развития послеоперационных гнойных осложнений не отмечено. Среди цефалоспориновых антибиотиков имеется препарат – цефодизим, который, по данным фирмы производителя, обладает иммуномодулирующим действием. С целью 25 выявления этого действия были проведены исследования у 37 больных с хроническим калькулезным холециститом, которым проводилась лапаротомная холецистэктомия. В исследуемой группе (21 пациент) проводилось периоперационное назначение цефодизима (препарат назначали внутримышечно по 1,0 г 2 раза в сутки в течение 3 дней). В контрольной группе (16 пациентов) больные не получали антибиотик. Клиническая картина у больных с хроническим калькулезным холециститом в дооперационном периоде характеризовалась отсутствием обострения воспалительного процесса. У больных обеих групп перед операцией выявлено снижение показателей Т-акт., Тхелп. и В-клеток, а субпопуляция Т-супр. лифоцитов была увеличена в 1,5 раз. В показателях гуморального звена иммунитета отмечено значительное увеличение IgG и SigA. Выявленные изменения иммунитета проявлялись на фоне угнетения фагоцитарной активности лейкоцитов и значительного повышения антигеннеспецифических ЦИК. В послеоперационном периоде наблюдали дальнейшее угнетение иммунитета в обеих группах. Иммуномодулирующего влияния цефодизима выявить не удалось. ВЫБОР АНТИМИКРОБНОГО ПРЕПАРАТА В РЕЖИМЕ ЭМПИРИЧЕСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ПРОФИЛАКТИКИ РАНЕВОЙ ИНФЕКЦИИ И ДРУГИХ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ При проведении профилактики послеоперационной инфекции важное значение имеет адекватный выбор лекарственного средства. Выбор антимикробного средства при назначении в эмпирическом режиме (когда не установлен точный возбудитель инфекции) основывается на сведениях о вероятном составе микрофлоры в области операционного поля, госпитальной микрофлоре, вызывающей послеоперационные инфекционные осложнения, и ее чувствительности к антибактериальным препаратам. Необходимо учитывать данные о фармакокинетике антимикробных препаратов в организме больного во время операции. Наши исследования показали, что основными потенциальными возбудителями послеоперационной раневой инфекции, выделенными с кожи больных, являются стафилококки. Грамотрицательные бактерии представлены преимущественно представителями кишечной группы (чаще E.coli); в единичных случаях встречалась синегнойная палочка. Другим важным ориентиром для выбора препарата для профилактики послеоперационных инфекционных осложнений при абдоминальных операциях является состав госпитальной микрофлоры. Проведенные исследования показали, что из отделяемого послеоперационных гнойных ран выделяется более разнообразная микрофлора, чем с кожи области оперативного 26 вмешательства перед операцией. Выделяемые грамположительные микробы встречаются чаще, чем грамотрицательные. Среди грамположительных микробов превалируют стафилококки; достаточно часто выделяются энтерококки. Еще более разнообразен состав грамотрицательных бактерий, среди которых превалируют бактерии семейства Enterobacteriaceae, в том числе E.coli, различные виды Enterobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Citrobacter spp. Среди неферментирующих грамотрицательных бактерий часто высевалась синегнойная палочка. В связи с повсеместным распространением резистентной микрофлоры, уровень которой в ряде случаев достигает таких величин, что некоторые ранее высокоактивные препараты стали терять свою клиническую значимость, важное значение для выбора препарата имеет информация о чувствительности госпитальной микрофлоры к антибактериальным препаратам. Знание о чувствительности микрофлоры к препаратам в определенном стационаре имеет особое значение при проведении эмпирической терапии (и, естественно, профилактики), когда неизвестны возбудитель и его чувствительность к антимикробным лекарственным средствам. Нами был проведен анализ чувствительности к 17 антибактериальным препаратам разных фармакологических групп (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, аминогликозиды, фторхинолоны и др.) у 657 госпитальных штаммов микроорганизмов, выделенных в 2001-2003 гг. из раневого отделяемого послеоперационных гнойных ран больных, оперированных на органах брюшной полости. Отмечается отчетливая тенденция к снижению чувствительности многих выделенных микроорганизмов к ряду антибактериальных препаратов. Выявлен высокий уровень резистентности S.aureus, S.epidermidis, Enterococcus spp., грамположительных палочек, P.aeruginosa, E.coli, Klebsiella spp., и Acinetobacter spp. Установлено, что к антибиотику группы пенициллинов – карбенициллину отмечается высокий уровень резистентности S.aureus, S.epidermidis, Enterococcus spp., грамположительных палочек, P.aeruginosa, E.coli, Klebsiella spp., и Acinetobacter spp. К цефалоспорину 1-го поколения цефазолину сохраняют чувствительность только стрептококки. К цефалоспоринам 3-го поколения – цефотаксиму и цефтазидиму отмечается резистентность S.aureus (43 и 62%) и Citrobacter spp. (90 и 70%). К антибиотику группы аминогликозидов – гентамицину установлена резистентность (более 50%) Enterococcus spp., P.aeruginosa и E.coli; к амикацину резистентность P.aeruginosa отмечали в 50,0%. К препаратам группы фторхинолонов (офлоксацин и ципрофлоксацин) выявлена высокая резистентность P.aeruginosa (57,1 и 36,4%, соответственно). 27 Из линкозамидных антибиотиков только к клиндамицину сохраняли 100% чувствительность стафилококки, а к линкомицину их чувствительность была существенно снижена (50%). К препарату группы хиноксалинов – диоксидину обладали резистентностью (более 50 %) S.aureus, S.epidermidis, Streptococcus spp., P.aeruginosa. Приведенные данные свидетельствуют о том, что имеется отчетливая тенденция к снижению чувствительности многих госпитальных штаммов микроорганизмов к разным антибактериальным препаратам, а ко многим препаратам, широко применяемым в клинике, развивается высокая резистентность. Полученные данные согласуются с данными других исследователей о повсеместном распространении резистентности госпитальных штаммов микробов и еще раз подчеркивают необходимость постоянного мониторинга выделяемой микрофлоры и ее чувствительности к антибактериальным препаратам. В связи с высокой резистентностью госпитальных микроорганизмов к антибактериальным препаратам, возникает необходимость в изучении и внедрении в клиническую практику новых лекарственных средств, в том числе для профилактического применения в плановой абдоминальной хирургии. Использование современных антибактериальных препаратов с целью профилактики инфекции в абдоминальной хирургии обосновывается также расширением оперативных вмешательств у тяжелых больных с различными факторами риска, к которым относится возраст больных (старше 60 лет), тяжесть заболевания, длительность оперативного вмешательства, значительное угнетение иммунитета, длительность дооперационного пребывания в стационаре (вероятность колонизации госпитальными штаммами микробов и риск развития внутрибольничной инфекции) и др. В последние годы появились новые антибактериальные препараты, обладающие широким антимикробным спектром, высокой активностью в отношении штаммов, резистентных к другим препаратам, обладающих устойчивостью к действию бактерий, продуцирующих бета-лактамазы, в том числе широкого спектра. К числу таких препаратов относятся цефалоспорины III-IV поколений и фторхинолоны. Из цефалоспоринов III поколения был изучен цефтриаксон, обладающий преимущественной активностью в отношении грамотрицательных бактерий, в первую очередь семейства Enterobacteriaceae. Отличительной особенностью цефтриаксона является длительная циркуляция в организме. Из цефалоспоринов IV поколения исследован цефепим. В отличие от цефалоспоринов предшествующих поколений цефепим обладает сбалансированным антимикробным спектром, охватывающим как грамотрицательные, так и грамположительные микробы; 28 антибиотик обладает высокой устойчивостью к действию бета-лактамаз бактерий, включая некоторые бета-лактамазы расширенного спектра. Из группы фторхинолонов были выбраны два наиболее активных и широко применяемых в клинике препарата – ципрофлоксацин и офлоксацин, обладающие широким антимикробным спектром с преимущественной активностью в отношении грамотрицательных бактерий, а ципрофлоксацин, кроме того, проявляет хорошую активность в отношении P.aeruginosa. Несмотря на то, что фармакокинетика перечисленных препаратов достаточно хорошо изучена, информации по их интраоперационной кинетике практически нет. Вместе с тем известно, что состояние функции органов и систем больного во время операции может существенно изменяться (в результате действия наркоза, обездвиженности, введения других лекарств и различных жидкостей), что может отразиться на циркуляции лекарственных средств. В связи с этим, в интраоперационном периоде была изучена фармакокинетика указанных антибактериальных препаратов у больных при интраабдоминальных операциях. С этой же целью была изучена фармакокинетика цефуроксима – цефалоспорина II поколения, наиболее широко применяемого препарата для профилактики послеоперационной раневой инфекции. Было изучено проникновение антибактериальных препаратов в различные ткани области оперативного вмешательства, в которых, как показали наши данные, могут находиться потенциальные возбудители раневой инфекции. С целью установления достаточности создаваемых концентраций в сыворотке крови больных для подавления потенциальных возбудителей послеоперационной раневой инфекции, они были сопоставлены с минимальными концентрациями, подавляющими 90% штаммов микробов (МПК90), для основных возбудителей инфекционных осложнений. Во всех случаях препараты вводили внутривенно за 15 минут до начала оперативного вмешательства. Фармакокинетику цефтриаксона во время оперативного вмешательства изучали у 41 больного, в том числе у 16 больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, у 15 больных с новообразованиями той же локализации и у 10 больных с хирургическими заболеваниями печени (аденокарцинома). Показано, что после введения 1,0 г цефтриаксон определялся в крови больных в течение 24 ч. У больных с очаговым новообразованием в печени во время выполнения операции концентрации цефтриаксона в крови были сопоставимы с концентрациями, 29 опредяляемыми у больных с заболеваниями желудка и двенадцатиперстной кишки. При операциях на печени отмечена более медленная элиминация препарата. При сопоставлении фармакокинетики и фармакодинамики цефтриаксона было установлено, что концентрации препарата в крови недостаточны для подавления роста P.aeruginosa; концентрации цефтриаксона превышают МПК90 для S.aureus в течение 7,5 часов, а для других микробов - в течение 24 часов. Цефтриаксон в высоких концентрациях обнаруживали в стенке желудка, в тканях тощей кишки, в подкожно-жировой клетчатке, в тканях печени и в моче. Фармакокинетику цефепима изучали у 10 больных с очаговыми новообразованиями печени. Установлено, что после введения 1,0 г антибиотик определялся в крови в высоких концентрациях в течение 12 часов. Концентрация цефепима у больных в сыворотке крови к 3 - 6 ч (окончание операций) находилась на уровне, значительно превышающем геометрическую среднюю МПК90 для всех исследованных микробов. В последующие сроки (до 12 часов) концентрации препарата в сыворотке крови также были выше МПК 90 для всех микробов, кроме S. aureus. Изучение фармакокинетики цефуроксима проводили у 17 больных с хроническим калькулезным холециститом при выполнении лапароскопической холецистэктомии. Установлено, что после болюсного введения 1,5 г препарат обнаруживался в сыворотке крови больных в высоких концентрациях (73,7 – 6,3 мг/л) в течение 8 ч; эти концентрации превышали МПК90 для исследованных микроорганизмов. Высокие концентрации препарата обнаруживались в подкожной клетчатке, в желчи, в стенке желчного пузыря, в ткани печени. Тканевые концентрации цефуроксима на протяжении 8 часов превышали МПК90 для изученных микроорганизмов. Фармакокинетику офлоксацина при операциях на печени изучали у 20 больных с аденокарциномой (метастазы из толстой кишки). Установлено, что после введения 200 мг терапевтические концентрации офлоксацина в крови определялись на протяжении 12 часов. Во время оперативного вмешательства (продолжительность до 7 ч) концентрации препарата в сыворотке крови у больных к 4 - 6 ч (окончание операций) наблюдались на уровне 2,9 и 1,3 мг/л. Концентрации офлоксацина в крови на протяжении 12 ч были достаточны для подавления роста потенциальных возбудителей послеоперационной раневой инфекции, кроме P.aeruginosa, для которой концентрации препарата в крови превышали МПК90 лишь на протяжении 1,5 ч. В ткани печени концентрации офлоксацина на протяжении 3 часов находились на уровне 0,8 - 0,4 мг/кг. 30 Фармакокинетику ципрофлоксацина изучали у 24 больных, оперированных на печени по поводу аденокарциномы (метастазы из толстой кишки). Установили, что ципрофлоксацин (200 мг) определялся в сыворотке крови больных на протяжении 12 часов. Концентрации препарата в сыворотке крови больных на протяжении 12 часов были достаточными для подавления роста исследованных штаммов (E. coli, Еnterobacter spp., Proteus spp.), кроме Enterococcus spp. и S. аureus). Концентрации препарата в печени в течение 3 часов составляли 1,3 - 1,9 мг/кг. Более низкие концентрации ципрофлоксацина определялись в подкожно-жировой клетчатке. Высокие концентрации препарата обнаруживались в моче: в течение 12 часов они составляли 353 – 153 мг/л. Таким образом, изучение фармакокинетики антибактериальных препаратов различных групп при их периоперационном назначении показало, что они обеспечивают высокие концентрации в сыворотке крови и других тканях больных на время оперативного вмешательства и ближайший послеоперационный период. Определяемые в тканях концентрации препаратов в большинстве случаев достаточны для подавления роста потенциальных возбудителей послеоперационной раневой инфекции. Оценку эффективности профилактического применения антибиотиков в зависимости от времени их введения (перед операцией или после окончания операции) исследовали у 610 больных, которые получали различные антибиотики (ампициллин, оксациллин, карбенициллин, канамицин, мономицин, гентамицин), причем 311 пациентам назначали препараты перед операцией (исследуемая группа), а 299 пациентов – после окончания операции (контрольная группа). В зависимости от вероятной микробной контаминации операционной раны все больные вошли в первые три группы чистоты операций: чистые, условно-чистые, контаминированные (или «загрязненные»). Больные, относящиеся к четвертой группе чистоты оперативных вмешательств («грязные» или инфицированные), не включены в исследования, так как при выполнении операций по поводу перитонита, внутрибрюшных абсцессов и других гнойных хирургических заболеваний органов брюшной полости антибактериальные препараты назначаются не с профилактической, а с лечебной целью. В соответствии с типом чистоты оперативного вмешательства, больные в исследуемой и контрольной группах встречались с одинаковой частотой: 69(22,2%) и 71(23,7%) больной вошли в группу чистых операций, 189(60,8%) и 177(59,2%) – в группу условночистых операций, 53(17,0%) и 51(17,1%) – в группу загрязненных операций. Наибольшее число больных (366 человек) относились к группе, которым выполнялись условно-чистые операции, при которых случайно или намеренно происходит вскрытие просвета полых 31 органов желудочно-кишечного тракта, но их содержимое не попадает в операционную рану. В этой группе у большинства больных выполнялись: холецистэктомия - 108(34,7%) и 94(31,4%) больных и реконструктивно-восстановительные операции на желчных путях – у 52(16,7%) и 53(17,7%) больных. При чистом типе операций наиболее часто выполнялась селективная проксимальная ваготомия - 47(15,1%) и 50(16,7%) больных. У больных, которым выполнялись загрязненные операции, доминировали резекции желудка 39(12,5%) и 39(13,0%) больных. Клиническая оценка эффективности профилактического назначения антибактериальных препаратов во всех группах оценивалась по частоте развития инфекционных осложнений в осложнениям относили: нагноение послеоперационной пневмонии, послеоперационном периоде. послеоперационной обострение хронического К инфекционным раны, холангита, развитие развитие внутрибрюшных абсцессов, развитие уроинфекции. Установлено, что при предоперационной профилактике антибиотиками, число случаев послеоперационной раневой инфекции было в 8,3 раза (1,29%) меньше, чем у больных, которым антибиотики вводили только после окончания операции (10,7%). При предоперационном применении антибиотиков раневая инфекция встречалась реже при операциях всех типов чистоты. Так, при выполнении чистых операций в исследуемой группе нагноения послеоперационных ран не отмечалось, а в контрольной группе нагноение раны произошло у 2(0,7%) больных. При выполнении условно-чистых операций в исследуемой группе только у 2(1,06%) пациентов возникло нагноение послеоперационной раны, а в контрольной группе – у 18 (10,2%). При загрязненном типе операций послеоперационное нагноение раны в исследуемой группе наблюдалось у 2 (3,8%) больных, а в контрольной группе – у 12 (23,5%) пациентов. Нагноения послеоперационных ран у больных в исследуемой группе наблюдались при выполнении реконструктивно-восстановительных операций на желчных путях (3 больных) и панкреатоеюностомии (1 больной), а в контрольной группе - при выполнении реконструктивно-восстановительных операций на желчных путях (18 больных). Таким образом, проведенное исследование показало очевидное преимущество предоперационного профилактического введения антибиотиков, значительно снижая частоту послеоперационной раневой инфекции. Следует отметить, что наряду со снижением послеоперационной раневой инфекции, у больных исследуемой группы в раннем послеоперационном периоде (5-7 дни после операции) другие инфекционные осложнения наблюдали в 4 раза реже (2,9%), чем в контрольной группе (11,4%). В исследуемой группе послеоперационные осложнения 32 другой локализации проявлялись в виде пневмонии (4 больных), панкреатита (2), панкреонекроза (1), холангита (1), анастомозита (1), а у больных контрольной группы пневмонии (15), панкреатита (5), холангита (5), панкреонекроза (1), анастомозита (3), абсцесса подпеченочного пространства (3) и цистита (2). В целом, послеоперационные инфекционные осложнения (раневая инфекция и другие инфекционные осложнения) при дооперационном применении антибиотиков наблюдались значительно реже (4,2%), чем у больных, не получавших антибактериальные препараты (22,1%). В последние годы в плановой абдоминальной хирургии, проводимой в Институте, расширился контингент более тяжелых больных со многими факторами риска, которым выполнялись более травматичные операции. В связи с этим, а также учитывая широкое распространение резистентной (и полирезистентной) госпитальной микрофлоры, возникла необходимость с целью профилактики инфекций применения современных антибактериальных препаратов, а также разработки схемы их применения. Нами была изучена эффективность профилактического применения при абдоминальных оперативных вмешательствах антибиотики группы цефалоспоринов (цефуроксим, цефодизим, цефтриаксон, цефепим) и препараты группы фторхинолонов (ципрофлоксацин и офлоксацин). В исследования было включено 229 тяжелых абдоминальных больных послеоперационных (у многих инфекций), присутствовали которым выполняли факторы риска обширные и развития длительные оперативные вмешательства, нередко с большой кровопотерей. Так в группе условно-чистых операций чаще выполнялись оперативные вмешательства на печени (у 74 больных) и желчных путях (у 85 больных): гемигепатэктомия, эхинококкэктомия, атипичная околоопухулевая резекция печени, холецистэктомия; часто выполняли резекцию 2/3 или ¾ желудка с гастроэнтероанастомозом по Ру, Бальфуру (14 больных). Среди загрязненных операций чаще проводили гемиколэктомию (13 больных) и резекцию сигмовидной кишки (6 больных). Установлено, что при выполнении условно-чистых операций (реконструктивновосстановительные операции на желчных путях и правосторонняя гемигепатэктомия), нагноение послеоперационных ран отмечалось только у 5 больных (2,18%). Послеоперационных инфекционных осложнений других локализаций (кроме раневой инфекции) у больных не наблюдали. На основании анализа большого числа наблюдений (более 800 больных), которым проводили клинико-лабораторную оценку эффективности антибиотикопрофилактики послеоперационных инфекционных осложнений в плановой абдоминальной хирургии был 33 выработан алгоритм ее проведения современными антибактериальными лекарственными средствами. Разработка алгоритма профилактического применения антибактериальных препаратов основывалась на клинических, микробиологических, фармакологических, фармакокинетических, иммунологических и клинико-лабораторных данных. Основной задачей профилактического применения антибактериальных препаратов при оперативном вмешательстве является предупреждение инфекционных осложнений, которые могут возникать в результате микробной (в том числе госпитальной микрофлорой) обсемененности поля оперативного вмешательства, снижения защитных сил больного (в том числе нарушение иммунитета) и особенностями проведения операций (большая травматичность и продолжительность операций). Основным критерием определения показаний к профилактическому применению антибиотиков является распределение операций в зависимости от степени потенциальной микробной контаминации, на 3 группы операций (чистые, условно-чистые, загрязненные/контаминированные). Деление операций по типу чистоты оперативного вмешательства получило достаточно хорошее обоснование и широко применяется в клинике. В этом случае профилактическое применение антибактериальных препаратов рассчитано на предупреждение раневой инфекции, вследствие чего проводится кратковременно (однократное введение). Менее однозначно решается вопрос о длительности профилактического применения антибактериальных препаратов при больших операциях у тяжелых больных со множеством факторов риска, которые можно разделить на 4 группы: - связанные с состоянием больного; - связанные с операцией; - связанные с особенностями послеоперационного периода; - связанные с микрофлорой. Как показали наши исследования, у тяжелых больных часто наблюдается нарушение иммунной системы преимущественно по клеточному звену. Это, безусловно, является одним из факторов риска, способствующим развитию послеоперационных инфекционных осложнений. У больных, имеющих факторы риска, послеоперационный период протекает тяжело, нередко осложняется различными инфекциями (пневмония, инфекция мочевыводящих путей и др.). С целью предупреждения таких осложнений целесообразно профилактическое применение антибактериальных препаратов несколько пролонгировать, до 3-5 суток. Немаловажное значение имеет применение современных антибиотиков, спектр антибактериальной активности которых охватывает не только потенциальных 34 возбудителей раневой инфекции, но и возбудителей инфекций других локализаций (госпитальные микроорганизмы с высоким уровнем резистентности). Наш опыт пролонгированного назначения (3-5 дней) препаратов подтвердил целесообразность его применения: количество инфекционных осложнений ран в послеоперационном периоде находилось на достаточно низком уровне (2,18%), несмотря на более высокую тяжесть больных и более обширные (и травматичные) оперативные вмешательства. Других ранних послеоперационных инфекционных осложнений не наблюдали. Таким образом, у больных без факторов риска предусматривается, в основном, профилактика раневой инфекции и, следовательно, достаточно однократного или (в крайнем случае) 2-3 кратного применения препаратов. У больных с факторами риска (включая тяжесть состояния больных с сопутствующими заболеваниями, нарушением иммунитета и т.п.), которым выполняется травматичная и длительная операция, возникает опасность развития, наряду с раневой инфекцией, в ближайшем послеоперационном периоде других инфекций (пневмония, инфекция мочевыводящих путей и др.). В этих случаях целесообразно более длительное профилактическое применение антибиотиков (35 дней). Для оптимального режима эмпирического назначения антибактериальных препаратов необходимы сведения о циркуляции в стационаре госпитальной микрофлоры, для чего следует проводить постоянный мониторинг микрофлоры и ее чувствительности к антибактериальным препаратам. При назначении антибактериальных препаратов следует использовать внутривенный или внутримышечный путь введения, который обеспечивает быстрое создание высоких концентраций в организме больного. Антибактериальные препараты и режим их применения в плановой абдоминальной хирургии представлен в таблице 1, а алгоритм их профилактического применения - на рис. 2. 35 Таблица 1 Программы антибиотикопрофилактики послеоперационных инфекционных осложнений у больных в плановой абдоминальной хирургии Операции Препараты 1-го ряда На печени и - Ципрофлоксацин желчных в/в 400 мг х 2 раза путях (3-5 дней) На желчном - Цефуроксим пузыре в/в 1,5 г х 2 раза (1-3 дня) Альтернативные средства - Офлоксацин 400 мг х 2 раза (3-5 дней) - Цефтриаксон в/в 1 г х 1-2 раза (3-5 дней) - Цефепим в/в 1 г х 2 раза (3-5 дней) -Амоксициллин/ клавуланат в/в 1,2 г х 3 раза (1-3 дня) Примечания У больных с высоким риском развития анаэробной инфекции: метронидазол в/в 0,5 г х 3 раза (3-5 дней) У больных с высоким риском развития анаэробной инфекции: метронидазол в/в 0,5 г х 3 раза (3-5 дней) На желудке и -Цефуроксим в/в - Офлоксацин Только для больных с 12-перстной 0,75г.х3раза (1- 400 мг х 2 раза (1-3 дня) высоким риском кишке 3дня) - Ципрофлоксацин развития инфекции -Цефотаксим 2г х в/в 400 мг х 2 раза (1-3 (кровоточащая 3-4 раза (1-3 дня) дня) дуоденальная язва, язва - Цефтриаксон желудка, карцинома в/в 1 г х 2 раза желудка и др.) (1-3 дня) На толстой - Ципрофлоксацин - Офлоксацин При перфорации кишке в/в 400 мг х 2 раза 400 мг х 2 раза (3-5 кишки: - Цефтриаксон дней) в комбинации с - Имипенем в/в в/в 1 г х 2 раза метронидазолом 500 мг х 4 раза или - Оба препарата в в/в 0,5 г х 3 раза (3-5 - Меропенем 1,0 х 3-4 комбинации с дней) раза (3-5 дней) метронидазолом в/в 0,5 г х 3 раза (5 дней) 36 Рис. 2. Алгоритм профилактического применения антибактериальных препаратов в плановой абдоминальной хирургии Больные Без факторов риска Чистая Условно чистая Кратковременная Без инфекции Выздоровление Наличие факторов риска Предполагаемая степень чистоты оперативного вмешательства Загрязненная Чистая Условно Загрязненная чистая Антибиотикопрофилактика Длительная Инфекция Результат Лечение Таким образом, разработка и широкое использование адекватного профилактического применения современных антибактериальных препаратов в плановой абдоминальной хирургии, особенно у тяжелых больных при выполнении высокотехнологичных операций (операции на желудке и двенадцатиперстной кишке, гемигепатэктомии, реконструктивно восстановительные операции на желчных путях, операции на толстой и тонкой кишках), позволило существенно снизить число послеоперационных инфекций. 37 ВЫВОДЫ 1. Источником инфекции операционной раны является микрофлора (условнопатогенные грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы) области операционного поля (кожа, подкожная клетчатка, жидкость брюшной полости). 2. В процессе оперативного вмешательства наблюдаются качественные и количественные изменения микрофлоры в области операционной раны, которые были менее выраженными при предоперационном введении антибиотиков. 3. Послеоперационная раневая инфекция достоверно реже развивается при дооперационном назначении антибактериальных препаратов (1,29%), чем при их назначении после операции (10,7%). 4. Одним из механизмов развития послеоперационной инфекции является микробная транслокация из кишечника в кровь воротной (33,3%) и периферической (47%) вен, а также в мезентериальные лимфатические узлы (50%), выявленная в начале операции. Частота обнаружения микробов увеличивалась в результате оперативного вмешательства в воротной вене до 58,3%, в мезентериальных лимфатических узлах - до 91,7%, и сохранялась в периферической крови на том же уровне (50%). 5. У тяжелых хирургических больных выявлено нарушение иммунной системы, которое было наиболее выраженно у больных с новообразованиями печени (аденокарцинома и эхинококкоз) и толстой кишки (аденокарцинома); эти изменения проявлялись в снижении показателей Т-лимфоцитов и их субпопуляций, а также в снижении фагоцитарной активности лейкоцитов. 6. Динамическое изучение госпитальной микрофлоры, как потенциального возбудителя послеоперационных инфекционных осложнений, показало, что происходит выраженное нарастание ее резистентности ко многим широко применяемым в клинике антимикробным препаратам, что явилось основанием для включения современных высокоэффективных лекарственных средств в схемы профилактики послеоперационных инфекций у хирургических абдоминальных больных. 7. Изучение фармакокинетики современных антибактериальных препаратов у абдоминальных больных во время оперативного вмешательства послужило основанием для их включения в периоперационную профилактику в плановой абдоминальной хирургии. 8. Применение современных антибактериальных препаратов у тяжелых хирургических больных со многими факторами риска, которым проводили 38 обширные оперативные вмешательства, способствовало снижению частоты послеоперационных инфекций. 9. Разработанный алгоритм периоперационного профилактического применения антибактериальных препаратов в плановой абдоминальной хирургии, основанный на современных клинико-лабораторных методах исследования (микробиологический, иммунологический и фармакокинетический мониторинг) позволяет улучшить результаты хирургического лечения заболеваний органов брюшной полости. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для предупреждения послеоперационных гнойных осложнений в плановой абдоминальной хирургии необходим постоянный мониторинг госпитальной микрофлоры и ее чувствительность к антибактериальным препаратам. 2. При проведении антибактериальных предоперационного лекарственных профилактического средств для применения прогнозирования частоты послеоперационных нагноений следует ориентироваться на степень потенциальной контаминации раны при разных видах чистоты оперативного вмешательства. 3. При выполнении чистых операций антибиотикопрофилактика показана только больным с высокой степенью риска развития послеоперационных инфекционных осложнений. При условно-чистых и загрязненных операциях профилактическое применение антибактериальных препаратов должно быть обязательным мероприятием. 4. У тяжелых хирургических больных в предоперационном периоде необходимо изучение состояние иммунитета и при его выраженном нарушении требуется применение иммуномодулирующих лекарственных средств. 5. Для включения в схему новых антибактериальных препаратов необходимо комплексное проведение фармакокинетических и фармакодинамических исследований во время оперативного вмешательства. 6. При циркуляции в хирургическом стационаре высокорезистентной госпитальной микрофлоры необходимо применять современные антибактериальные препараты с активностью в отношении устойчивых микроорганизмов. 7. У тяжелых абдоминальных больных со многими факторами риска, которым проводятся обширные оперативные вмешательства для предупреждения послеоперационных инфекционных осложнений рекомендуется более длительное (3-5 дней) применение антибактериальных препаратов. 39 СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Вандяев Г.К., Профилактическое Хлебников и Е.П., лечебное Мухаметбаева применение М.И., Гусейнов антибиотиков в А.Х. плановой абдоминальной хирургии // Сборник трудов информационного бюллетеня. “Проблемы антибиотикотерапии в клинической практике“. М. - 1983. - № 6. С. 4345. 2. Вандяев Г.К., Мухаметбаева М.И., Хлебников Е.П и др. Современные принципы профилактического применения антибиотиков в плановой хирургии // Сборник трудов всесоюзного симпозиума “Современные аспекты применения новых антибиотиков в клинике”, г. Петрозаводск. - 1984. - С. 31-33. 3. Вандяев Г.К., Мухаметбаева М.И., Хлебников Е.П. и др. Современные принципы профилактического применения антибиотиков в плановой хирургии // Сборник трудов научной конференции “Актуальные вопросы клинической хирургии в аридной зоне “. г. Ашхабад. - 1984. - С. 29-31. 4. Кузин М.И., Вандяев Г.К., Вишневский В.А. и др. Профилактическое применение антибактериальных препаратов в хирургии // Методические рекомендации. М. 1985. - 20 с. 5. Вандяев Г.К., Хлебников Е.П. Роль современнных антибактериальных препаратов в профилактике послеоперационных нагноений // Сборник научных трудов ученых “Актуальные вопросы хирургии“. М. - 1985. - С. 176-181. 6. Кузин М.И., Вандяев Г.К., Хлебников Е.П., Самыкина Т.Д. Клинико-лабораторная оценка эффективности кетоцефа в хирургической клинике // Сборник трудов международного симпозиума “Новый опыт клинического применения антибиотика кетоцеф“. М. - 1985. - С. 27-31. 7. Кузин М.И., Вандяев Г.К., Хлебников Е.П. Планирование потребности в антибактериальных препаратах в хирургии // Медицинский реферативный журнал. - 1985. - р. ХХП. - № 10. – публ. 1847. 8. Кузин М.И., Вандяев Г.К., Хлебников Е.П. и др. Профилактическое применение антибиотиков в плановой абдоминальной хирургии // Хирургия. - 1986. - № 3.- С. 7-11. 9. Гусейнов А.Х., Вандяев Г.К., Хлебников Е.П. Антибиотикопрофилактика в экстренной абдоминальной хирургии // Вестник хирургии. - 1986. - № 7. - С. 11-15. 40 10. Вандяев Г.К., Хлебников Е.П. Профилактика послеоперационных гнойных осложнений в абдоминальной хирургии // В кн.: “Современные вопросы частной хирургии“. – М. – 1986. 11. Андреев А.Д., Хлебников Е.П., Рахимов В.М. Пути улучшения исходов операций по поводу обширных послеоперационных грыж // В кн.: ”Современные вопросы частной хирургии“. М. - 1986. - С. 134-136. 12. Хлебников Е.П., Блатун Л.А., Самыкина Т.Д., Мезенцева Л.В. Клиниколабораторная оценка эффективности таривида в хирургической клинике // Сборник трудов международного воспалительных симпозиума заболеваний, “Новые возможности вызванных лечения условно-патогенными микроорганизмами. Препарат Таривид“. М. - 1986. 13. Блатун Л.А., Хлебников Е.П., Макаренкова Р.В. Применение амикацина в хирургической практике // Сборник трудов Всесоюзного семинара “Вопросы антибактериальной терапии инфекционных осложнений в неинфекционной клинике“. М. - 1987. - С. 185. 14. Хлебников Е.П., Мезенцева Л.В. Профилактическое применение антибиотиков в плановой хирургии // Сборник трудов Всесоюзного семинара “Вопросы антибактериальной терапии инфекционных осложнений в неинфекционной клинике“. М. - 1987. - С. 186. 15. Хлебников Е.П., Помелов В.С., Вишневский В.А., Булгаков Г.А. Профилактическое применение антибиотиков в плановой абдоминальной хирургии // Сборник трудов зональной конференции “Профилактика и лечение послеоперационных гнойных осложнений в хирургии, травматологии“. М. - 1988. 16. Яковлев В.П., Блатун Л.А., Хлебников Е.П. и др. Применение ципробая в профилактике и международного лечении хирургических симпозиума инфекций “Достижения // Сборник антибиотиковой трудов терапии. Ципрофлоксацин“. М. - 1989. – С. 71-78. 17. Хлебников Е.П., Блатун Л.А., Макаренкова Р.В. и др. Антибиотикопрофилактика в плановой хирургии // Сборник работ научно-практической конференции “Современные проблемы диагностики, клиники и лечения в транспортной медицине“. М. - 1989. - С. 177-178. 18. Хлебников Е.П., Помелов Антибиотикопрофилактика в В.С., Булгаков плановой Г.А., абдоминальной Луначарская хирургии Т.В. // YII Всероссийский съезд хирургов “Актуальные вопросы абдоминальной хирургии“. Ленинград. - 1989. - С. 22-23. 41 19. Хлебников Е.П., Блатун Л.А., Макаренкова Р.В. и др. Антибиотикопрофилактика в плановой хирургии // Антибиотики и химиотерапия. - 1990. - № 5. - С. 42-43. 20. Яковлев В.П., Блатун Л.А., Хлебников Е.П. и др. Применение ципрофлоксацина в профилактике и лечении хирургических инфекций // В кн.: Достижения антибиотиковой терапии. Ципрофлоксацин . Ред. В.П.Яковлев. Штуттгарт. - 1990. С. 71-78. 21. Яковлев В.П., Блатун Л.А., Хлебников Е.П. и др. Применение ципрофлоксацина в профилактике и лечении хирургических инфекций // Антибиотики и химиотерапия. - 1991. - № 9. - С. 44-46. 22. Khlebnikov E.P, Vichnevsky V.A. Prophylaxis of purulent complication in abdominal surgery // Proceedings of the 3rd International Congress on Wounds, Burns and Dressings. Tel-Aviv. - 1994. 23. Хлебников Е.П., послеоперационных Вишневский гнойных В.А., Елагина Л.В. и др. Профилактика осложнений в гепатобилиарной хирургии // Материалы международной конференции “Новые технологии в диагностике и в хирургии органов билиопанкреатодуоденальной зоны“. М. - 1995. - С. 65-66. 24. Хлебников Е.П., Елагина Л.В., Вишневский В.А., Икрамов Р.З. Профилактическое применение цефалоспоринов в плановой абдоминальной хирургии // Материалы Российского национального конгресса “Человек и лекарство“. М, 16-20 апреля. 1996. - С. 230. 25. Хлебников Е.П., Елагина Л.В. Профилактическое применение антибиотиков в плановой абдоминальной хирургии // Материалы Всероссийского симпозиума “Новые технологии в хирургии“. Уфа-Кумертау, - 1996. - С. 327-328. 26. Хлебников Е.П., Кубышкин В.А., Елагина Л.В. и др. Клинико-лабораторное обоснование профилактического применения цефоперазона при лапароскопической холецистэктоми // Материалы конгресса “Joint Euro-Asian Congress of Endoscopic Surgery“. Istambul-Turkey. - 1997. 27. Хлебников Е.П., Елагина Л.В., Кубышкин В.А. и др. Профилактическое применение антибиотиков в плановой абдоминальной хирургии // Материалы ХХY научной сессии ЦНИИ гастроэнтерологиию. Российский гастроэнтерологический журнал. - 1997. - № 4. – С. 132-133. 28. Хлебников Е.П., Елагина Л.В., Кубышкин В.А. и др. Антибиотикопрофилактика послеоперационных гнойных осложнений в абдоминальной хирургии // Материалы 11-й сессии Российской Медицинской Академии последипломного образования “Успехи теоретической и клинической медицины“. М. - 1997. - С. 172-173. 42 29. Хлебников Е.П., Яковлев В.П., Елагина Л.В. и др. Клинико-лабораторная оценка цефодизима (модивида) при профилактическом и лечебном применени в хирургии // Антибиотики и химиотерапия. - 1998. - № 6. - С. 16-19. 30. Хлебников Е.П., Кубышкин В.А., Елагина Л.В. и др. Антибиотикопрофилактика гнойных осложнений после лапароскопических холецистэктомий (1 съезд по эндоскопической хирургии) // Эндоскопическая хирургия. М. - 1998. - № 1. - С. 60. 31. Хлебников Е.П., Елагина Л.В., Яковлев В.П. Оценка влияния роцефина на иммунологические показатели при операциях на желудке // Материалы Российского национального конгресса «Человек и лекарство” 21-25 апреля. М. 1998. - С. 229. 32. Хлебников Е.П., Кубышкин В.А., Елагина Л.В. и др. Применение цефтриаксона в профилактике послеоперационных гнойных осложнений при операциях на желудке и двенадцатиперстной кишке // Материалы съезда научного общества гастроэнтерологов России, (1999 г). Российский гастроэнтерологический журнал. 1998. - № 4. - С. 215. 33. Хлебников Е.П., Елагина Л.В., Кубышкин В.А. и др. Целесообразность профилактического применения антибиотиков при операциях на органах брюшной полости // Ташкент. - 1998. 34. Яковлев В.П., Хлебников Е.П., Елагина Л.В. и др. Возможности роцефина (цефтриаксона) в профилактике послеоперационных гнойных осложнений при операциях на желудке // Материалы Y Российского национального конгресса “Человек и лекарство”. М. - 1998. - С. 247. 35. Яковлев В.П., Хлебников Е.П., Елагина Л.В. и др. Применение зинацефа (цефуроксима) с профилактической целью при лапароскопической холецистэктоми // Материалы Y Российского национального конгресса “Человек и лекарство”. М. 1998. - С. 537. 36. Яковлев В.П., Павлова М.В. и др. Хирургическая инфекция, диагностика, клиника, лечение // 2-й конгресс ассоциации хирургов СНГ им. Н.И.Пирогова. С.-Петербург. - 1999. – С. 112-113. 37. Хлебников Е.П., Корняк Б.С.Антибиотикопрофилактика осложнений лапароскопической холецистэктомии // 2-й конгресс ассоциации хирургов СНГ им. Н.И.Пирогова. С.-Петербург. - 1999. - С. 337-338. 38. Терехова Р.П., Хлебников Е.П., Павлова М.В. Контроль потенциальных возбудителей госпитальной инфекции при операции на печени // Материалы Y1 Российского национального конгресса “Человек и лекарство“. М. - 1999. - С.335. 43 39. Хлебников Е.П., Елагина Л.В., Казеннов В.В. и др. Использование антимикробных препаратов для профилактики послеоперационных гнойных осложнений в абдоминальной хирургии // 1-ая ежегодная сессия МНОАР “Анестезия ХХ1 века“ 24 марта 2000 г. ”Альманах МНОАР“. - 1999.- С. 60. 40. Терехова Р.П., Павлова М.В. и др. Госпитальная инфекция в хирургическом стационаре // II Российская научно-практическая конференция с международным участием “Внутрибольничные инфекции-проблемы – проблемы эпидемиологии, клиники, диагностики, лечения и профилактики“, М. - 1999. 41. Яковлев В.П., Хлебников Е.П., Кубышкин В.А. и др. Применение цефтриаксонав профилактике послеоперационных гнойных осложнений при операциях на желудке и тонкой кишке // Антибиотики и химиотерапия. - 1999. - том 44. - № 7. - С. 21-24. 42. Терехова Р.П., Хлебников Е.П., Павлова М.В. Контроль потенциальных возбудителей госпитальной инфекции // Материалы YI Российского национального конгресса “Человек и лекарство“. М.: - 1999. - С.335. 43. Хлебников Е.П., Елагина Л.В., Павлова М.В. и др. Клиническая эффективность профилактического применения антибиотиков в плановой абдоминальной хирургии // Материалы YI Российского национального конгресса “Человек и лекарство“. М.: -1999. - С. 340. 44. Хлебников Е.П., Изотова Г.Н., Яковлев В.П. Фармакокинетика ципрофлоксацина при операциях на печени // Материалы YI национального конгресса “Человек и лекарство“. М.: -1999. - С.485. 45. Соавт. Яковлев В.П., Павлова М.В. и др. Хирургическая инфекция: клиника, диагностика, лечение // Материалы 2 Конгресса ассоциации хирургов СНГ им. Н.И.Пирогова. С.Петербург. - 1999. – С. 112-113. 46. Хлебников Е.П., Вишневский В.А., Кубышкин В.А. и др. Критерии эффективности профилактического применения ципрофлоксацина при операциях на печени. Материалы 7 конференции хирургов-гепатологов “Актуальные проблемы хирургической гепатологии” // Анналы хирургической гепатологии. - 1999. - том 4. - № 2. - С. 138-139. 47. Хлебников Е.П., Вишневский В.А.. Кубышкин В.А. и др. Целесообразность профилактического применения ципрофлоксацина при операциях на печени // Материалы Всероссийской конференции хирургов-гепатологов. Кемерово. - 1999. С. 143. 48. Хлебников Е.П., Елагина Л.В., Павлова М.В. и др. Клиническая эффективность профилактического применения антибиотиков в плановой абдоминальной 44 хирургии // Материалы Y1 Российского национального конгресса “Человек и лекарство“. М. - 1999. - С.340. 49. Хлебников Е.П., Икрамов Р.З., Вишневский В.А. и др. Периоперационное профилактическое применение ципрофлоксацина при операциях колоректальных метастазов печени // Конференция-съезд “Актуальные проблемы колопроктологии“. г. Иркутск. - 2000. 50. Хлебников Е.П., Кубышкин В.А., Вишневский В.А. и др. Роль антибиотикопрофилактики в абдоминальной хирургии // Тезисы международной конференции “Антибиотики и антибиотикорезистентность на пороге ХХ1 века“. Клиническая микробиология и антибактериальная химиотерапия. - 2000. - том 2. приложение 1. - С. 44. 51. Хлебников Е.П., Елагина Л.В., Кубышкин В.А. и др. Принципы профилактического применения антибиотиков у больных пожилого возраста в плановой абдоминальной хирургии // Материалы Российской научной конференции “Проблемы гериатрии в хирургии“. М. - 2000. - С. 67-68. 52. Елагина Л.В., Хлебников Е.П. Изменения некоторых гуморальных факторов иммунитета у лиц пожилого возраста с заболеваниями органов пищеварения // Материалы Российской научной конференции “Проблемы гериатрии в хирургии“. М. - 2000. - С. 40-42. 53. Хлебников Е.П., Кубышкин В.А., Вишневский В.А. и др. Роль антибиотикопрофилактики в абдоминальной хирургии // Тезисы международной конференции “Антибиотики и антибиотикорезистентность на пороге ХХ1 века. В журнале “Клиническая микробиология и антибактериальная химиотерапия”. - 2000, том 2, приложение 1, - С. 44. 54. Хлебников Е.П., Елагина Л.В., Кубышкин В.А. и др. Принципы профилактического применения антибиотиков у больных пожилого возраста // Материалы Российской научной конференции “Проблемы гериатрии в хирургии”, М. - 2000. - С. 67-68. 55. Елагина Л.В., Хлебников Е.П. Изменения некоторых гуморальных факторов иммунитета у лиц пожилого возраста с заболеваниями органов пищеварения // Материалы Российской научной конференции “Проблемы гериатрии в хирургии”. М. - 2000. - С. 40-42. 56. Хлебников Е.П., Кубышкин В.А., Вишневский В.А. и др. Антибактериальная защита при операциях в абдоминальной хирургии // Материалы итоговой научной работы за 2000 год. М. - 2000. - С. 68-69. 45 57. Хлебников Е.П., Кубышкин В.А., Вишневский В.А. и др. Антибактериальная защита при операциях в абдоминальной хирургии // Материалы итоговой научной работы за 2000 год. М. - 2001. - С. 68-69. 58. Хлебников Е.П., Елагина Л.В., Вишневский В.А. и др. Периоперационное профилактичекое применение офлоксацина при сегментарных резекциях печени // Материалы YIII Российского национального конгресса “Человек и лекарство“, М. 2001. - С. 259. 59. Хлебников Е.П., Изотова Г.Н., Вишневский В.А., Икрамов Р.З. Фармакокинетика цефтриаксона при операциях на печени // Материалы YIII Российского национального конгресса “Человек и лекарство“. М. – 2001. - С. 499. 60. Хлебников Е.П., Вишневский В.А., Изотова Г.Н. и др. Профилактическое применение фторхинолонов при операциях колоректальных метастазов печени // Материалы Ш Российско-Германского симпозиума “Актуальные вопросы диагностики и хирургического лечения метастатического рака печени“. М. - 2001. С. 176-178. 61. Хлебников Е.П., Елагина Л.В., Вишневский В.А. и др. Периоперационное профилакическое применение офлоксацина при сегментарных резекциях печени // Материалы YШ Российского национального конгресса “Человек и лекарство”. М. 2001. - С. 259. 62. Хлебников Е.П., Вишневкий В.А., Изотова Г.Н. и др. Профилактическое Хлебников Е.П., Изотова Г.Н., Вишневский В.А., Икрамов Р.З. Фармакокинетика цефтриаксона при операциях на печени // Материалы YШ Российского национального конгресса “Человек и лекарство”, М. – 2001. - С. 499. 63. применение фторхинолонов при операциях колоректальных метастазов печени // “Актуальные вопросы диагностики и лечения метастазов печени”. Материалы Ш Российско-Германского симпозиума. М. – 2001. – С. 176-178. 64. Хлебников Е.П., Кубышкин В.А., Елагина Л.В. и др. Применение цефуроксима для предупреждения послеоперационных инфекционных осложнений при лапароскопической холецистэктомии // Эндоскопическая хирургия. - 2001, - № 4. – С. 34-38. 65. Хлебников Е.П., Елагина Л.В., Вишневский В.А. и др. Периоперационное профилактическое применение офлоксацина при очаговых образованиях печени // Антибиотики и химиотерапия. - 2002. - том 47. - № 2 . – С. 24-28. 46 66. Хлебников Е.П., Елагина Л.В. Изучение иммунокорригирующего свойства ронколейкина у больных с новообразованиями печени // Материалы IХ Российского национального конгресса “Человек и лекарство“. - 2002. – С. 484. 67. Хлебников Е.П., Кубышкин В.А. Антибиотикопрофилактика инфекции области хирургического вмешательства в плановой абдоминальной хирургии // Русский медицинский журнал. Хирургия, урология. - 2003. - том 11. - № 24(196). - С. 13481353. 68. Елагина Л.В., Хлебников Е.П. Характеристика действия ципрофлоксацина на функциональную активность гуморального звена иммунитета // Материалы ХХ Международного национального конгресса «Человек и лекарство», - М. - 2003. - С. 493. 69. Хлебников Е.П., Вишневский В.А., Икрамов Р.З., Изотова Г.Н. Периоперационное профилактическое назначение антимикробных препаратов при операциях на печени и желчных путях // Материалы Х1 международной конференции хирурговгапатологов России и стран СНГ. Анналы хирургической гепатологии. - 2004. - том 9. - № 2. - С. 244-245. 70. Хлебников Е.П., Изотова Г.Н., Кочатков А.В. Фармакокинетическое обоснование назначения антимикробных препаратов при операциях на печени и желчных путях с целью профилактики инфекционных осложнений // Y1 Российская конференция «Современные проблемы антимикробной химиотерапии» и 11th Scientific Meeting European Society of Chemotherapy Infectious Diseases.-Russia, Moscow, - 2004. - P. 41-42. 71. Хлебников Е.П., Гогия Б.Ш., Аляутдинов Р.Р. и др. Хирургическое лечение послеоперационных вентральных грыж, осложненных гнойным процессом // Y-я международная конференция “Современные подходы к разработке и клиническому применению эффективных перевязочных средств, шовных материалов и полимерных имплантатов“. М. – 2006. - С. 221-222. 72. Хлебников Е.П., Кубышкин В.А., Вишневский В.А., Терехова Р.П., Икрамов Р.З. Выбор антимикробного препарата при выполнении операций по поводу очаговых новообразований печени // Cборник тезисов ХШ Международного конгресса хирургов-гепатологов России и стран СНГ «Актуальные проблемы хирургической гепатологии». Журнал «Анналы хирургической гепатологии», - 2006. – том 11. - № 3. – С. 234-235.
