Истории генетики человека как науки. Каждый человек обладает

Генетика человека как наука
Истории генетики человека как науки. Каждый человек обладает
биологическими особенностями, обусловленными его генотипом. Генетическая
неоднородность людей проявляется как в морфологических признаках (цвет
кожи, волос, глаз, рост, пропорции тела и др.), так и в особенностях темперамента,
способностях, склонностях.
Значение генетики для медицины ученые поняли давно. Однако лишь в 1930-е
годы биологам и врачам стало ясно, что у человека наследование признаков и их
изменчивость подчиняются тем же закономерностям, что и у всех других
организмов. С этого времени начала развиваться генетика человека как наука и
такой ее важный раздел, как медицинская генетика.
Впервые хромосомы человека на цитологических препаратах были описаны в
конце XIX в. Вплоть до середины XX в. хромосомы человека изучали на срезах
ткани. На микропрепаратах хромосомы образовывали клубки, накладывались
одна на другую и плохо поддавались изучению.
В 50-х годах XX в. в качестве препаратов хромосом стали использовать клетки,
выращенные вне организма на питательной среде. Такой метод позволил
установить, что диплоидное число хромосом в соматических клетках человека
равно 46. Как уже было сказано (см. § 10), кариотип человека состоит из 22 пар
аутосом и одной пары половых хромосом (рис. 70).
Рис. 70. Кариотип женщины
В генетике на основе молекулярно-генетических методов стали создавать
генетические карты хромосом человека, что позволило понять природу многих
наследственных заболеваний.
Картирование хромосом человека -- очень сложная трудоемкая работа, которая
потребовала создания библиотек отдельных хромосом из кариотипа. В результате
многолетних исследований, проводимых учеными разных стран, в хромосомах
человека идентифицировали множество генов. В 1989 г. была принята
международная программа «Геном человека». Ученые равных стран, работающие
в рамках названного проекта, поставили перед собой задачи к началу XXI в.
картировать геном, т. е. найти место каждого гена на хромосоме и расшифровать
всю последовательность ДНК. В 2000 г, поставленные задачи были решены.
Геном человека. Геном – это совокупность генов, содержащихся в гаплоидном
наборе хромосом данного организма. В отличие от генотипа геном характерен для
всего вида, а не для отдельной особи. В современной генетике термин «геном»
употребляют по отношению ко всей наследственной системе клетки.
Суммарная последовательность нуклеотидов генома человека составляет около 5
млрд, она содержит около 30 тыс. генов. В генах имеется информация о
структурах молекул м-РНК, р-РНК, т-РНК.
Самые короткие гены, например гены эндорфинов (белков, вызывающих
ощущение покоя), содержат всего два десятка нуклеотидов. Другие гены,
например гены интерферонов (белков, защищающих организм от вирусных
инфекций), имеют размер около 700 нуклеотидов. Самый длинный ген,
кодирующий один из белков мышц – миодистрофин, включает 2,5 млн
нуклеотидов.
У человека на гены приходится не более 5% нуклеотидных последовательностей.
Остальную часть ДНК раньше считали избыточной, но со временем стало ясно,
что она выполняет важные функции, в частности, содержит информацию о том,
как и в каком порядке должны включаться гены. Так называемая избыточная
ДНК представлена повторяющимися нуклеотидными последовательностями. У
разных людей одни и те же последовательности нуклеотидов могут повторяться в
большей или меньшей степени, но это не приводит к изменению синтезируемых
белков.
В начале и конце гена находятся регуляторные последовательности нуклеотидов,
которые определяют, в каких тканях, из каких этапах индивидуального развития
и при каких внешних или внутренних (например, гормональных) сигналах будет
работать ген.
Большинство генов в каждой клетке «молчит». Набор активных, действующих
генов различается в зависимости от типа ткани, периода индивидуального
развития организма, воздействия внешних или внутренних факторов.
Исследования генома человека направлены на решение фундаментальных
научных проблем, связанных с происхождением человека, с выяснением генных
различий, определяющих чувствительность или устойчивость человека к
различным заболеваниям и воздействиям среды.
Методы генетики человека. В генетике человека и в медицинской генетике,
изучающей наследственные заболевания людей, в качестве основных применяют
генеалогический, близнецовый, цитогенетический, биохимические и
молекулярно-генетические методы.
Генеалогический метод основав на отслеживании какого-либо нормального или
патологического признака в ряду поколений с указанием родственных связей
между членами родословной. После составления родословной проводится ее
генеалогический анализ, который позволяет установить характер признака
(наследственный или ненаследственный), тип наследования (доминантный или
рецессивный, аутосомный или сцепленный с полом).
На основе генеалогического метода выяснили, что гемофилия и дальтонизм
контролируются рецессивными генами, локализованными в X-хромосоме. Цвет
волос зависит от нескольких генов, находящихся в аутосомах; темный цвет волос
доминирует над светлым цветом. Цвет глаз обусловлен несколькими генами,
контролирующими количество и характер расположения пигмента в радужной
оболочке глаза.
Значение генеалогического метода заключается и в обосновании вреда
родственных браков, приводящих к накоплению отрицательных мутаций в
потомстве и увеличению случаев наследственных заболеваний.
К методам генетики человека относится близнецовый метод. Его суть заключается
в сравнении проявления признаков у однояйцевых близнецов (они развиваются
из одной зиготы) и однополых разнояйцевых близнецов (развиваются из разных
зигот).
Данный метод используется в целях оценки степени влияния наследственности и
среды иа развитие какого-либо нормального или патологического признака.
Как правило, у человека рождается один ребенок, но в среднем один случай на 84
новорожденных составляют двойни. Около 1/3 из них – однояйцевые близнецы,
которые развиваются из разъединившихся бластомеров одной оплодотворенной
яйцеклетки. Следовательно, однояйцевые близнецы имеют одинаковый генотип.
Выявление несходства между ними позволяет судить о влиянии условий среды на
формирование и развитие фенотипа, определять риск развития наследственных
болезней. Близнецовый метод дает возможность получить сведения о
наследственной природе заболеваний, о зависимости умственного развития,
способностей, поведения человека от материальных основ наследственности.
Цитогенетический метод основан на микроскопическом исследовании хромосом.
Этот метод дает ценный материал для понимания причин наследственных
заболеваний человека. В генетике разработаны методы окраски хромосом
особыми красителями, которые позволяют не только провести количественный
учет хромосом, но и проанализировать изменения их структуры, выявить
геномные и хромосомные мутации.
Молекулярно-генетические методы позволяют размножать (клонировать)
следовые (ничтожно малые) количества ДНК или РНК, клонировать крупные
фрагменты генома.
На основе биохимических методов можно выявить нарушения обмена веществ.
Этими методами установлено около 500 болезней обмена веществ организма:
белкового, углеводного, жирового, минерального. Биохимические методы
трудоемки и требуют специального оборудования, потому не могут широко
применяться для массовых исследований с целью раннего выявления больных с
наследственной патологией обмена веществ.
Использование молекулярно-генетических и биохимических методов в генетике
человека позволяет значительно ускорить исследования генов и накопить
информацию о них. Активно расширяется представление о генах, повреждение
которых приводит к возникновению раковых опухолей, онкогенов (т. е. генов,
способствующих образованию рака), о генах клеточной смерти и апоптозах
(программируемая гибель клеток).
Исследования геномов организмов легли в основу новой науки – геномики. С XXI
в. генетика передала свою «эстафету» геномике. Два термина «генетика» и
«геномика» нужно различать. Генетические исследования традиционно
проводятся от изучения наследуемого признака к изучению хромосом, генов,
молекул. В геномике, наоборот, исследования проводят от изучения структуры
генома к изучению его свойств.
Наследственные болезни человека
Наследственные болезни всегда связаны с нарушениями в геноме человека: с
генными мутациями или с изменением числа хромосом. На сегодняшний день
известно около 5 тыс. наследственных заболеваний. Значительные успехи
достигнуты в изучении молекулярных причин наследственных заболеваний. В
медицинской генетике наследственные заболевания подразделяют на три группы:
генные, хромосомные и тератогенные.
Генные болезни. Они составляют большую часть всех наследственных
заболеваний и проявляются у 1,5–2,0% новорожденных. Причинами генных
болезней могут быть генные мутации, т. е. изменения последовательности
нуклеотидов в генах.
Многие из наследственных болезней встречаются в нескольких поколениях,
например фенилкетонурия. Она характеризуется тяжелыми поражениями
высшей нервной деятельности, слабоумием, расстройством регуляции
двигательных функций. Причина названной болезни – нарушение синтеза
фермента, нужного для нормального обмена веществ. Вследствие дефекта
фермента организмом не усваивается аминокислота фенилаланин, в результате
чего нарушается образование необходимых для организма гормонов: адреналина,
норадреналина, тирозина.
Мутация, нарушающая синтез фенилаланина, на протяжении десятков тысяч лет
передается из поколения в поколение, сохраняясь в популяции. Генетический
груз данной мутации в популяциях людей не уменьшился даже вследствие таких
жестоких мер, как уничтожение больных (это происходило в античной Спарте) и
принудительная стерилизация в первой половине XX в. в США.
Иногда болезнетворные мутации могут возникать в клетках во время
эмбрионального развития организма. Например, один из видов карликовости –
ахондроплазия – встречается с частотой 1 новорожденный на 100 000
родившихся. В 80% случаев ахондроплазия вызывается вновь возникшей
доминантной мутацией, приводящей к замене в белке (гормоне роста)
аминокислоты глицин на аргинин. При этом ни у кого из родственников
ахондроплазия никогда не проявлялась. Эмбрионы, гомозиготные по данной
мутации, погибают. Гетерозиготы выживают, но имеют непропорциональное
телосложение, их рост не превышает 120-130 см.
Другой пример генной мутации – накопление из поколения в поколение
повторяющихся фрагментов ДНК в некоторых генах. К такому заболеванию
относится синдром ломкой X-хромосомы (на хромосомных препаратах Xхромосома больных выглядит «сломанной»). Это заболевание проявляется уже в
детстве и сопровождается задержкой роста и умственного развития, уходом
ребенка «в себя» (аутизм). Частота его встречаемости – один мальчик на 2000
новорожденных. Одной из причин аутизма является то, что в определенном гене
X-хромосомы увеличено число повторов триплета ЦГГ. В норме число повторов
не превышает 50, тогда как у больных их больше 90.
Большинство вредных мутаций проявляется на ранних этапах послезародышевого
развития и даже в эмбриональном периоде. Однако некоторые «сбои» генов могут
обнаружиться только в старости (например, болезни Альцгеймера, Паркинсона).
Наиболее часто встречается болезнь Альцгеймера, которая проявляется у людей в
возрасте 60–80 лет в виде утраты памяти на недавние события и потери
способности выполнять привычные действия (одеваться, причесываться,
принимать пищу). Больной постепенно забывает свое имя, перестает узнавать
своих близких и становится совершенно беспомощным. Эта болезнь встречается
почти у 50% людей старше 80 лет. Мутация в генах приводит к гибели нейронов и
нарастающему слабоумию. Изучение мутировавших генов помогает понять
причины изменений работы мозга на молекулярном уровне и найти способы
лечения данной болезни.
Хромосомные заболевании. Эти заболевания связаны с изменением числа
или строения хромосом, т. е. с геномными и хромосомными мутациями. Они часто
возникают при образовании половых клеток. Как правило, хромосомные мутации
приводят либо к гибели несущих их клеток, либо к гибели зародышей на ранних
стадиях развитии, либо к мертворождению.
По оценке ученых, 25% непроизвольных (спонтанных) выкидышей и случаев
мертворождения обусловлены значительными нарушениями хромосомного
набора плода. В некоторых случаях хромосомные мутации совместимы с жизнью:
плод не погибает, но рождается больной ребенок.
Хромосомные болезни могут быть связаны с аномалиями аутосом или половых
хромосом. Обычно хромосомные болезни (синдромы) называют по имени тех
ученых, которые их описали или выяснили причину возникновения.
Среди аутосомных хромосомных болезней часто встречается синдром Дауна (в
среднем один новорожденный на 500-600 рождений). Значительно выше риск
рождения больного ребенка у матери старше 40 лет (большая часть зародышей с
мутацией погибает внутриутробно). Страдающий этой болезнью имеет
непропорционально маленькую голову, короткое коренастое туловище, короткую
шею, плоское лицо, узкие глазные щели, аномалии в развитии многих внутренних
органов (рис. 71).
Рис.
71. Изменение числа хромосом в кариотипе
У таких людей понижена сопротивляемость болезням, отмечается умственная
отсталость. Эту болезнь впервые описал английский врач Л. Даун (1866), но ее
природа почти 100 лет оставалась неясной. В 1959 г. французские генетики
обнаружили в хромосомном наборе больных лишнюю хромосому в 21-й паре.
В качестве примеров аномалий половых хромосом можно назвать синдромы
Шерешевского – Тернера и Клайнфельтера.
Синдром Шерешевского – Тернера обусловлен отсутствием одной X-хромосомы у
женщин. У них в кариотипе имеется всего 45 хромосом – из половых хромосом
присутствует только одна X-хромосома.
Частота встречаемости названного заболевания среди новорожденных – одна
больная девочка на 5000 рождений. Впервые синдром Шерешевского – Тернера
был описан в 1925 г., однако причина этой аномалии (отсутствие одной Xхромосомы) стала понятна только после применения цитогенетического метода.
Основной патологический признак описываемого синдрома – недоразвитие
яичников, что приводит к формированию организма с женским фенотипом, но
половые особенности сильно сглажены. У больных выражена диспропорция тела:
широкие плечи, узкий таз, укороченные ноги, короткая шея со складками кожи,
идущими от затылка. Умственное развитие не страдает, но отмечается
неустойчивость эмоций и повеления.
Синдром Клайнфельтера наблюдается у мужчин с кариотипом 47 хромосом
(половые хромосомы – XXY). Частота встречаемости среди новорожденных 1 :
1000 (0,1%). Такое соотношение сохраняется среди взрослых мужчин, так как
больные с синдромом Клайнфельтера достаточно жизнеспособны. Характерная
особенность – недоразвитие семенников и отсутствие сперматогенеза. У таких
мужчин узкие плечи, широкий таз, жироотложение идет по женскому типу,
отмечается слабое развитие мускулатуры. При синдроме Клайнфельтера обычно
выражена умственная отсталость.
Тератогенные заболевания. Такие заболевания встречаются у 2,3-3,0%
новорожденных. Они возникают под влиянием так называемых тератогенных (от
греч. teras – чудовище, урод; genos – происхождение) факторов, которые
обусловливают повреждение организма в период его эмбрионального развитии. К
тератогенным факторам относят алкоголь, некоторые лекарственные препараты
(рис. 73), вирусы, наркотики и др.
Рис. 73. Пример влияния тератогенных факторов
на развитие плода
Доказано, что алкоголь и продукты его распада нарушают нормальный ход
транскрипции и трансляции биосинтеза белков. Алкоголь способен нарушать
целостность хромосом, т. е. вызывать хромосомные мутации (рис. 72).
Употребление алкоголя беременными женщинами приводит к мертворождению,
недоношенности, гибели новорожденного в первые недели жизни. У
систематически употребляющих алкоголь женщин часто рождаются дети, у
которых снижена масса тела, деформированы кости черепа, наблюдается
задержка умственного развития, полидактилия (добавочные пальцы),
врожденные пороки сердца и др.
Рис. 72. Влияние алкоголя на хромосомы человека
Для беременной женщины особую опасность представляет бесконтрольное
применение лекарств. Даже самые безобидные на первый взгляд лекарства,
например аспирин, поражают легочную и печеночную ткани эмбриона. Поэтому
решение о применении лекарственных препаратов беременной женщиной
должно приниматься только врачом, знающим механизм действия лекарства и
его побочные эффекты.
Серьезную опасность для развития плода представляют вирусные заболевания
матери, особенно в первые месяцы беременности, когда происходит закладка
тканей и органов плода.
Абсолютно недопустимо употребление будущими матерями наркотиков,
вызывающих смертельную опасность и для организма матери, и для плода.
Заболевания, связанные с
наследственной
предрасположенностью. Медикогенетическое консультирование
Болезни с наследственной предрасположенностью. Не только
наследственные заболевания, но и предрасположенность к некоторым болезням
имеют генетическую основу. По оценке специалистов, предрасположенность
проявляется в 60-70% случаев. Для развития болезни с наследственной
предрасположенностью существенное значение имеют как особенности генотипа,
так и факторы среды, провоцирующие болезнь.
Факторами, влияющими на развитие болезней с наследственной
предрасположенностью, могут быть химическое загрязнение воздуха и воды,
шумовое загрязнение, характер питания (качество и количество пищи, ее
разнообразие), особенности профессиональной деятельности человека
(напряженный или легкий умственный или физический труд).
К болезням с наследственной предрасположенностью относят сахарный диабет,
аллергические заболевания, язва желудка и двенадцатиперстной кишки,
ревматизм, шизофрения, туберкулез и др. Наследственную предрасположенность
имеют многие сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца,
варикозное расширение вен, гипертония, атеросклероз) и др. Доказано,
например, что ишемическая болезнь сердца (она главная причина инфарктов)
встречается среди родственников больного в 5 раз чаще, а сахарный диабет – в 10
раз чаще, чем в популяции в целом.
Различные люди обладают разной восприимчивостью к инфекционным
болезням. «Чума ХХ в.» – синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД) –
пока неизлечимое заболевание. Но некоторые люди (в Европе около 1–2%)
невосприимчивы к вирусу иммунодефицита (ВИЧ) из-за одной генной мутации.
Эта мутация определяет отсутствие в организме человека белка, способствующего
проникновению вируса внутрь его клеток.
Другой пример. В Англии в связи с изменением технологии приготовления
костной муки, используемой в качестве кормовой добавки для крупного рогатого
скота, вспыхнула эпидемия «коровьего бешенства» (губчатая болезнь мозга), пик
которой пришелся на 1992 г. Заболевание вызывается белком прионом, который
обусловливает изменение клеточных белков и нарушение клеток нервной ткани.
Несмотря на то что зараженную говядину употребляли в пищу многие люди,
заболели только 20 человек. Все заболевшие люди имели одну и ту же мутацию,
известную ранее и считавшуюся нейтральной.
В последние годы ученые выявили гены, защищающие от некоторых форм рака.
Особенно эффективно они действуют в сочетании с благоприятными факторами
среды. Например, вероятность развития рака толстой кишки снижается в
присутствии некоторых аллелей генов и при употреблении в пищу капусты
брокколи или зеленого чая.
Медико-генетическое консультирование. Информация о генетических
особенностях каждого человека дает возможность еще до рождения ребенка
предсказать, к каким наследственным заболеваниям он будет предрасположен,
какие профилактические меры и методы лечения могут быть приняты.
В России медико-генетические центры имеются в Москве, Санкт-Петербурге,
Томске, Уфе, Новосибирске. В них диагностируются свыше 20 наиболее
распространенных наследственных заболеваний. Для диагноза некоторых
заболеваний бывает достаточно капли крови. В случае необходимости врачгенетик направляет будущих родителей на цитогенетический или биохимический
анализ.
Медико-генетическое консультирование необходимо в следующих случаях:

беременные женщины достигли 35-40 лет или возраст отцов будущих детей
превышает 44 года;

в семье уже отмечалось рождение детей с наследственными заболеваниями;

один или оба супруга получили повышенную дозу радиации, подвергались
воздействию вредных факторов среды, принимали препараты, способные
нарушить развитие эмбриона;

будущие родители принадлежат к этническим группам, в которых часты те или
иные наследственные заболевания.
Методы лечения направлены на коррекцию наследственных дефектов, на
создание условий, в которых развитие организма приближается к норме. В
недалеком будущем для лечения наследственных болезней будет применяться
генотерапия, т. е. введение в генотип больного человека генов, функционально
замещающих нарушенные ДНК.
В настоящее время в некоторых странах (например, в США, Эстонии) проводятся
исследования, благодаря которым желающие могут получить генетический
паспорт – документ, в котором будут указаны существенные для здоровья и
выбора профессии наследственные особенности.
Академик Российской академии наук Л. Киселев считает: «Сейчас главная задача
– внушить людям, что надо ходить в генетические консультации. Культура
общества – это не знание того, что ДНК – двойная спираль, а понимание того, что
перед вступлением в брак надо не пожалеть денег и сходить в генетическую
консультацию. Это спасет многие семьи от трагедии».