Методические рекомендации для студентов Тема «Холиномиметики» Значение темы: Реализация лекарственных средств и товаров аптечного ассортимента, организация приема, хранения лекарственных средств, оказание консультативной помощи потребителю в целях обеспечения ответственного самолечения это основные профессиональные компетенции фармацевта. Фармацевт обязан владеть необходимыми знаниями и умениями по дисциплине «Фармакология», а именно иметь общее представление о принадлежности лекарственных средств к различным фармакологическим группам, а так же знать характеристику каждой фармакологической группы и ее основных представителей. Лекарственные средства группы «Холиномиметики» являются сильнодействующими средствами, имеют важное значение при лечении таких заболеваний как глаукома, миастения, атония гладкомышечных органов, и др. Они применяются не только в стационарах, но используются в амбулаторной практике, в разных лекарственных формах, отпускаются только рецепту врача и требуют соответствующих профессиональных знаний и умений от специалиста. На основе теоретических знаний и практических умений обучающийся должен знать: -современный ассортимент лекарственных препаратов группы «Холиномиметики» и в различных лекарственных формах; -характеристику основных представителей этой группы по алгоритму; - синонимы и аналоги представителей этой группы; - идентификацию товаров аптечного ассортимента; - правила отпуска данных лекарственных средств. уметь: -определять фармакологическую принадлежность лекарственного препарата к конкретной фармакологической группе; -заменять аналогом представителя данной фармакологической группы; -консультировать потребителя по применению лекарственного средства данной фармакологической группы. овладеть ОК и ПК OK1.Понимать сущность и социальную значимость своей будущей профессии, проявлять к ней устойчивый интерес, знать историю фармации. 13 ОК2.Организовывать собственную деятельность, выбирать типовые методы и способы выполнения профессиональных задач, оценивать их эффективность и качество. ОК3.Принимать решения в стандартных и нестандартных ситуациях и нести за них ответственность. ОК4.Осуществлять поиск и использование информации, необходимой для эффективного выполнения профессиональных задач, профессионального и личностного развития, умение работать с литературой. ОК6.Работать в коллективе и в команде, эффективно общаться с коллегами, руководством, потребителями. ОК8.Самостоятельно определять задачи профессионального и личностного развития, заниматься самообразованием, осознанно планировать повышение своей квалификации. ПК1.1.Организовывать прием, хранение лекарственных средств в соответствии с требованиями нормативно-правовой базы, владеть правилами выписывания рецептов. ПК1.2.Отпускать лекарственные средства населению, в том числе по льготным рецептам и по требованиям учреждений здравоохранения. ПК1.3.Продавать лекарственные средства, изделия медицинского назначения и другие товары аптечного ассортимента. ПК 1.4.Участвовать в оформлении торгового зала. ПК1.5.Информировать население, медицинских работников учреждений здравоохранения о товарах аптечного ассортимента. План изучения темы: 1.Контроль исходного уровня знаний. Ответьте на вопросы: 1.Каким путем были выделены М- и Н-холинорецепторы? 2.Какие симптомы возникают при отравлении мухомором? Какие при этом оказывают меры помощи? 3.Какие симптомы возникают при отравлении хлорофосом? Какие при этом оказывают меры помощи? 4. В каких растениях содержатся вещества холиномиметического действия? 5.В каких комбинированных препаратах и для чего применяется Пилокарпина гидрохлорид? 6.Почему растворы Лобелина и Цититона можно вводить в организм только внутривенно? 7.Применяются в медицинской практике антихолинэстеразные средства необратимого действия? 8.Для чего в быту используют антихолинэстеразные средства необратимого действия? Какие именно? 2. Содержание темы. Все холинорецепторы делятся: 1.М-Холинорецепторы-мускариночувствительные. Мускарин- яд мухомора. 14 2.Н-холинорецепторы-никотиночувствительные. Никотин-алкалоид листьев табака. Когда проводились исследования нервной системы на животных, было установлено, что рецепторы, локализованные в одних органах, одинаково чувствительны и реагируют на малые дозы мускарина, связываются с ним, вызывая при этом изменение функций этих органов и совсем не реагируют на никотин. Их назвали М-холинорецепторами. Рецепторы в других органах чувствительны к малым дозам никотина, связываются с ним и вызывают изменения функций этих органов, и не реагируют на мускарин. Их назвали Н-холинорецепторами. Все Холинорецепторы делятся на подтипы: М1, М2, Нn, Н m. Каждый подтип имеет свою строгую локализацию и определенную функцию. Лекарственные средства, действующие в холинергических системах делят на 2 группы: Холиномиметики и т Холиноблокаторы. Классификация холиномиметиков М-холиномиметики: Н-холиномиметики: Пилокарпин, Ацеклидин, Цисаприд. Цититон, Лобелин, Анабазин, “Табекс”,”Лобесил” М,Н-холиномиметики: Прямого действия: Непрямого действия Ацетилхолин Антихолинэстеразные Карбохолин Непрямого действия (Антихолинэстеразные): а) Обратимого действия: б) Необратимого действия: Физостигмин Армин(применяется в мед. пр.) Галантамин ФОС-фосфороорганические Прозерин(Неостигмин) соединения: Хлорофос, Оксазил (Амбеноний) Дихлофос-инсектициды. Пиридостигмин (Калимин) Табун, ЗаринДистигмин (Убретид) средства химического нападения. М-холиномиметики оказывают прямое возбуждающее действие на Мхолинорецепторы. Типичным представителем является мускарин – алкалоид гриба мухомора. Локализация М-холинорецепторов: М-холинорецепторы локализуются преимущественно в PS нервной системе: 1).В ЦНС ( подкорковые структуры, ретикулярная формация, кора); 2)В постганглионарных волокнах в сердце. Их содержит блуждающий нерв- вагус, он оказывает тормозное влияние на сердце; 3) В постганглионарных P.S. волокнах, иннервирующих гладкие мышцы: бронхов, Ж.К.Т., глаз, мочевыводящих и желчевыводящих путей; 4)В постганглионарных P.S. волокнах, иннервирующих клетки желёз (слюнных, желудка, бронхиальных); 5) В постганглионарных S. волокнах, иннервирующих кожу . Эффекты, которые возникают в органах при возбуждении М-холинорецепторов лекарственными средствами М-холиномиметиками : 15 На сердце: 1. При в/в введении М-холиномиметики вызывают внезапную остановку сердца- парентерально их не используют!!! 2.Брадикардия (замедление сердечных сокращений)т.к.усиливается тормозное вагусное влияние на сердце(локализация в проводящей системе сердца); 3. Снижение А.Д (гипотензия); На бронхи: 1.Сужение бронхов, до бронхоспазма (приступа удушья), особенно у больных бронхиальной астмой (не желательные эффекты). 2.Повышение секреции бронхиальных желёз. Положительные эффекты, имеющие практический интерес: 1.Улучшение моторики кишечника и мочевыводящих путей: повышается тонус и перистальтика кишечника, одновременно расслабляются сфинктеры, при этом скорость перемещения пищевых масс, газов увеличивается – устраняется атония кишечника, метеоризм, при передозировке возникают запоры (задержка дефекации). 2.Повышение тонуса мочевого пузыря – устраняется атония мочевого пузыря, при передозировке возникает задержка мочеиспускания. 3. Повышение тонуса мышц глаз :а) сокращается круговая мышца радужки, в следствии чего сужается зрачок(миоз); б) в следствие сокращения ресничной мышцы глаза повышается отток жидкости из передней камеры глаза через фантановы пространства (трабекуберная сеть - находится в основании радужки) и шлемов канал в венозную систему глаза, что приводит к снижению внутриглазного давления – используется для лечения глаукомы; в) сокращение круговой мышцы глаза (цилиарное тело глаза) приводит к перемещению брюшка мышцы, к которой крепится циннова связка ближе к хрусталику. В следствие циннова связка расслабляется – капсула хрусталика перестаёт растягиваться и хрусталик становится более выпуклым (так как очень эластичный). В следствие этого появляется спазм аккомодации (глаз устанавливается на близкое видение)-плохо видны предметы вдали. Глаукома это заболевание со стойким повышением внутриглазного давления и распирающими болями в глазу, приводящее к слепоте. Её обострение (глаукомный криз) требует экстренной помощи! Для лечения глаукомы применяют глазные капли: Пилокарпин, Ацеклидин, которые действуют несколько часов: слёзный канал прижимают пальцем, чтобы раствор не стекал в полость носа - закапывают в коньюктивальный мешок. При передозировке М-холиномиметиков ярко проявляются вызываемые ими эффекты, а так же при отравлении мухомором или препаратами этой группы, так называемые холинергические эффекты (их могут отчасти вызывать препараты разных фармакологических групп): - брадикардия, снижение А.Д (гипотония); - затруднение дыхания (бронхоспазм); - усиленное потоотделение, слюнотечение, обильная мокрота; 16 - усиленная,болезненная перистальтика кишечника , которая сопровождается рвотой, поносом; -повышается тонус мочевого пузыря, что приводит к задержке мочеиспускания; - расширение кожных сосудов; - сужение зрачков- спазм аккомодации; - не ясно видны дальние предметы; -психомоторное возбуждение и судороги. Смерть может наступить от паралича дыхательного центра. Все симптомы легко снимаются М-холиноблокаторами, которые вызывают противоположные эффекты, т.к. являются односторонними антагонистами, например, раствор Атропина сульфата, вводят п/к. Показания: Лечение глаукомы, назначают глазные капли, плёнки, мази с Пилокарпином. В связи с его высокой токсичностью нельзя вводить парентерально. При атонии желудка, кишечника и мочевого пузыря после операционных или патологических—чаще используют Ацеклидин в растворе, вводят подкожно т.к , он менее токсичен , чем Пилокарпин. Противопоказания: бронхиальная астма, заболевание сердца – инфаркты, пороки, беременность, эпилепсия, гиперкинезы (повышенный тонус гладких мышц внутренних органов). Пилокарпин – алкалоид, получаемый из бразильского растения Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi. Внутрь (per оs) не назначают, при в/в введении вызывает остановку сердца!!! Применяют только местно, в офтальмологии: 1.) в форме глазных капель 1% водный раствор по 1,5 мл. в тюбик – капельнице и 1%, 2% растворы по 5 и 10 мл. во флаконах, назначают по 12 кап., 3-4 раза в день в коньюктивальный мешок для понижения внутриглазного давления при глаукоме; для снятия мидриаза (расширения зрачка) после применения Атропина (для исследований глазного дна); в комплексной терапии с каплями «Тимол», «Проксодолол» применяют для снижения внутриглазного давления; в составе комбинированных препаратов «Фотил», «Фотил-форте»(пилокарпин+тимолол);1% раствор по 5,10 мл с метилцеллюлозой (продленнного действия); 2) в форме глазных плёнок пролонгированного действия, их закладывают глазным пинцетом за нижнее веко 1-2 раза в сутки, коллагеновые, набухающие (смачиваются слёзной жидкостью), зелёного цвета. Содержат 2,7 мг Пилокарпина каждая плёнка. Упакованы в пеналах по 20 штук; глазные плёнки «Пилорен» (пилокарпин 2.5 мг +адреналин 1 мг) в 1 пленке; 3)глазная мазь 1%, 2% , закладывают лопаточкой за нижнее веко 1-2 раза в сутки. Ацеклидин « Глаудин», « Глаунорм» раствор 0,2% в ампулах по 1 и 2 мл., вводят п/к; порошок для приготовления глазных капель. Применяют при атонии мочевого пузыря, повышает суточный диурез, послеоперационной атонии мускулатуры Ж.К.Т., в акушерстве при понижении тонуса матки, для остановки маточных кровотечений в после родовом периоде; для рентгенологических исследований пищевода, желудка и 12-перстной кишки, 17 вводят раствор п/к за 15 мин до исследований; в офтальмологии применяют глазные капли 2% для сужения зрачков и понижения внутриглазного давления при глаукоме; для снятия мидриаза от глазных капель Гоматропина – 5% раствора, при мидриазе от Атропина и Скополамина -малоэффективен. Противопоказания: бронхиальная астма, заболевания сердца, Ж.К.Т. кровотечения, эпилепсия, беременность. Цисаприд «Координакс», «Перистил» таблетки по 0.005, 0.01, суспензия в ампулах по 1 мл. Относится к прокинетикам, имеет другой механизм действия: усиливает выход Ацетилхолина из пресинаптических окончаний, особенно брыжеечных сплетений кишечника. Повышает тонус и перистальтику кишечника и тонус сфинктера пищевода, предупреждает забрасывание содержимого желудка в пищевод. Применяют при парезах желудка, рефлюкс-эзофагите, атонии кишечника, хронических запорах, для ускорения перистальтики при рентгенологических исследованиях ЖКТ. Противопоказания:желудочно-кишечные кровотечения, беременность, лактация, нарушения функций печени и почек. Симптомы передозировки и отравления М-холиномиметиками: слюнотечение, понос, рвота, потливость, сужение зрачка, понижение А.Д., замедление работы сердца. Легко снимается Х.Б. – Атропином, Метацином. Н-холиномиметики оказывают прямое возбуждающее действие на Нхолинорецепторы. Н-холинорецепторы локализуются в ЦНС, каротидных клубочках( скопление кровеносных сосудов в месте разветвления сонной артерии), вегетативных ганглиях S и Р S нервной системы. Типичным представителем является никотин - алкалоид листьев табака. Очень токсичен, 1-2 капли чистого никотина убивает человека. В Россию табак был завезен Петром I из Голландии. При сгорании табака при курении вдыхаются с дымом помимо никотина фенол, окись углерода, синильная кислота, смолы, радиоактивный полоний (именно с ним и связывают канцерогенное действие табака). Курение вызывает ряд заболеваний сердечно- сосудистой системы, легких, желудка, онкологические заболевания. Влечение к курению связывают с фармакологическими эффектами никотина: возбуждение н-холинорецепторов ЦНС, особенно в коре больших полушарий, стимуляция мозгового вещества надпочечников с усилением выброса адреналина, который тоже возбуждает центры головного мозга, повышает АД, учащает пульс, что создает ощущение повышения работоспособности, обострения внимания. ВозбуждениеН-холинорецепторов вегетативных ганглиев приводит к сужению сосудов, а каротидной зоны приводит к рефлекторному возбуждению дыхательного центра и рефлекторному выбросу вазопрессина (антидиуретического гормона задней доли гипофиза), который тоже сужает сосуды и задерживает жидкость в организме. Медицинское значение Н-холиномиметиков ограничено, используется только способность возбуждать хеморецепторы сосудов каротидных клубочков и таким путем рефлекторно стимулировать работу дыхательного центра, т. о. они являются аналептиками рефлекторного 18 действия. Действуют сильно, но кратковременно 2-5 мин при в/в введении, что используется при угнетении дыхательного центра при отравлении барбитуратами морфином и его аналогами, (снижается чувствительность его клеток к СО2) , тогда прибегают к его рефлекторной стимуляции. При п/к и в/ м введении для должного эффекта необходимо вводить дозу этих препаратов в 10-20 раз большую, а это приводит к опасным побочным эффектам, вплоть до остановки сердца, поэтому вводят только в/в в малых дозах. Показания к применению:1.Для возобновление дыхания при отравлении барбитуратами, опиоидными анальгетиками, окисью углерода, рефлекторная остановка дыхания на операциях, при утоплении, травмах. Применяют в/в растворы лобелина или цитизина. Цититон водный раствор алкалоида цитизина, из семян растения Ракитника Cytisus laburnum , 0.15% по 1 мл. Лобелин 1% по 1 мл раствор алкалоида из растения Lobelia inflate. 2.Для отвыкания от курения, применяют: «Табекс», «Лобесил», «Анабазин» таблетки внутрь или сублингвально по схеме, постепенно снижая дозу, пленки с цитизином по 10и 50 шт., буккально- на десну или на слизистую за щекой; жевательные резинки «Гамибазин», содержащие анабазин, «Никоретте» содержащие терапевтические дозы никотина, курсом 20-25 дней; «Табекс» таблетки, содержащие алкалоид цитизин; Анабазинтаблетки, пленки, жевательная резинка , содержащие алкалоид растения Anabasis aphilla; «Лобесил» таблетки, содержащие 0.002мг алкалоида лобелина. Побочные эффекты: тошнота, рвота, слабость, повышение АД, раздражительность. Противопоказания: язвенная болезнь желудка и 12перстной кишки, органические заболевания сердечно- сосудистой системы, лечение должно производится под наблюдением врача. М, Н-холиномиметики прямого действия. Карбохолин, Ацетилхолин. Для применения в медицинской практике и для выпускается синтетический Ацетилхолин хлорид 0.1, 0.2 порошка во флаконах по 5 мл. Разводят водой для инъекций и вводят в/м, п/к,. Как лекарство применяется редко, при приеме внутрь быстро разрушается (гидролизуется), при парентеральном введении действует быстро, но не долго, плохо проникает через ГЭБ, не оказывает центрального действия. Применяют как сосудорасширяющее при спазмах периферических сосудах и артерий сетчатки глаз, редко при атонии кишечника и мочевого пузыря, для рентгенологических исследований пищевода. В/в не вводят, он может вызвать резкое падение АД и остановку сердца. Противопоказания: бронхиальная астма, стенокардия, атеросклероз, эпилепсия. При передозировке наблюдается: резкое понижение АД, брадикардия, профузный пот, миоз(сужение зрачка), усиление перистальтики кишечника и др. В таких случаях вводят 1 мл п/к или в/в 0.1% раствора атропина. Карбохолин порошок для изготовления 0.5 по 1% глазных капель ex tempore при глаукоме. «Миостат» 0.01% раствор, применяется для сужения зрачка при глазных операциях, вводят в переднюю камеру глаза. Более активен и более продолжительного действия, чем Ацетилхолин. Не разрушается при приеме внутрь, поэтому выпускался в таблетках и растворах для инъекций, 19 которые в настоящее время исключены из Государственного реестра. Сильнее, чем Ацетилхолин повышает тонус мочевого пузыря и кишечника, при местном применении в виде глазных капель снижает в/глазное давление при глаукоме. Противопоказания и побочные эффекты как у Ацетилхолина. М, Н-холиномиметики непрямого действия или Антихолинэстеразные средства. Ингибируют истинную и ложную холинэстеразу) фермент, разрушающий Ацетилхолин), в результате чего медиатор накапливается в холинергическом синапсе, его действие усиливается и продлевается. При этом одновременно возбуждаются и М- и Н-холинорецепторы. Кроме того сами антихолинэстеразные средства, помимо разрушения фермента, возбуждают холинорецепторы, причем большинство препаратов в большей степени возбуждают М-холинорецепторы, поэтому наблюдается урежение ЧСС, повышение тонуса бронхов, миоз (сужение) зрачков, саливацияусиление секреции слюнных, потовых, бронхиальных, желудочных желез, повышение тонуса и перистальтики кишечника, мочевого пузыря и желчевыводящих путей. Меньшее число препаратов в большей степени проявляют Н-холиномиметические эффекты: возбуждение ЦНС, сужение сосудов и повышение АД. Антихолинэстеразные обратимого действия. Связывают холинэстеразу на несколько часов, после чего она полностью восстанавливается и влияния Ацетилхолина снижается. Они чаще применяются в медицинской практике : Физостигмин и Галантамин хорошо проникают через ГЭБ, поэтому их назначают при поражениях (торможении) деятельности ЦНС, после перенесенных травм, инсультов, полиомиелита. Физостигмин алкалоид калабарских бобов, семян западноафриканского растения Physostigma venenosum. Ф.в.: порошок для приготовления глазных капель 0.25%-1% раствор, при глаукоме снижает в/глазное давление, когда пилокарпин не эффективен. Для лечения б. Альцгеймера (нарушение предметной памяти), при прогрессирующем слабоумии, применяют в комплексе с ноотропными средствами. Галантамин алкалоид клубней подснежника Воронова Calanthus Woronovi и в других видах подснежника. Форма выпуска: 0.1%, 0.25%, 0.5% и 1 % растворы в ампулах по 1 мл, п/к, при остаточных явлениях после полиомиелита, инсульта, травм ЦНС, для ускорения и облегчения холинергической передачи в перифокальных зонах стойкого торможения. Прозерин, Оксазил, Пиридостигмин, Дистигмин напротив, не проникают через ГЭБ, их применяют при послеоперационных атониях кишечника и желудка. Прозерин синтетическое вещество, таблетки по 0.015, глазные капли 0.5%, 0.05% раствор в ампулах., п/к. Внутрь принимают по таблетке 2-3 раза в день. При атонии кишечника и мочевого пузыря, для повышения мышечного тонуса (декураризации) после миорелаксации тубокурарином в 20 анестезиологии; миастении, параличах поперечно- полосатой мускулатуры. «Убретид» Дистигмин, препарат более длительного действия, применяют аналогично, 0.05%раствор в ампулах по 1 мл, в/м, таблетки 0.5 мг внутрь 1 раз в сутки или 1 раз в 2-3 дня. Общее возбуждение и М- и Н-холинорецепторов вызывает много побочных эффектов, поэтому антихолинэстеразные комбинируют с Мхолиноблокаторами (Атропином), в тщательно подобранных дозах, что бы исключить М-холиномиметические эффекты. Противопоказания: бронхиальная астма, органические заболевания сердца, блокады в проводящей системе. Антихолинэстеразные необратимого действия. Необратимо блокируют холинэстеразу, исключая холинергический контроль за функциями организма. Не используются в медицине. За исключением препарата «Армин», глазные капли, 0.01% раствор для лечения глаукомы. ФОС(хлорофос, дихлофос) это высокоэффективные бытовые инсектициды. ФОВ (фосфороорганические отравляющие вещества), средства химического нападения, Табун, Зарин, в настоящее время их разработка и использование запрещено Международной Конвенцией. Картина отравления ФОС: миоз, саливация желез, затруднение дыхания до бронхоспазма, торможение ЦНС сменяется судорожными приступами, гипотония, спастические сокращения ЖКТ, рвота, понос, боли в животе, смерть наступает от острого нарушения дыхания. Первая помощь: введение М-холиноблокаторов, например, раствора Атропина сульфата п/к, или реактиваторов холинэстеразы «Дипироксим», «Изонитрозин». 3. Самостоятельная работа. 1.Заполнение таблицы по сравнительной характеристике холиномиметиков с использованием справочников лекарственных средств, аннотаций к препаратам. Сравнительная характеристика Холиномиметиков Наименование подгруппы и ее представители М-холиномиметики Пилокарпина гидрохлорид Механизм действия Фармакологи ческие эффекты Возбуждает м- Сужение холинорецепт зрачка, оры усиление гладкомышеч секреции ных органов, желез(желудо сердца, глаза. чных,слюнны желез(желудо х,бронхиальн чных,слюнны ых, потовых), х,бронхиальн брадикардия, ых, потовых). повышение тонуса гладкомышеч ных органов. Показания к Побочные применению эффекты Противопоказ ания Пилокарпина гидрохлорид 1.Лечение глаукомы(гла зные капли). Спазмы гладкомышеч ных органов. Брадикардия. 21 4. Итоговый контроль знаний. 1.Проверка заполненных таблиц с обсуждением. 2. Тестирование по теме: «Холиномиметики». 5. Подведение итогов. 6. Домашнее задание 1.В.М.Виноградов, Е.Б. Каткова, Е.А. Мухин «Фармакология с рецептурой», учебник для фармацевтических училищ и колледжей/ под редакцией В.М. Виноградова-4 изд. испр.- СПб.: Спец. Лит., 2006-864с.: ил. Стр.311-326 2.Составление тестов по теме «Лекарственные средства, влияющие на периферическую нервную систему». 3.Выполнение презентации по темам: «Комбинированная терапия простудных заболеваний», «Сильнодействующие лекарственные средства, применяемые только в стационарах». Рекомендуемая литература: Обязательная: 1.В.М.Виноградов, Е.Б. Каткова, Е.А. Мухин «Фармакология с рецептурой», учебник для фармацевтических училищ и колледжей/ под редакцией В.М. Виноградова-4 изд. испр.- СПб.: Спец. Лит., 2006-864с.: ил. Дополнительная: 1.М. Д. Гаевый, П. А. Галенко - Ярошевский, В. И. Петров, Л. М. Гаевая «Фармакология с рецептурой»: Учебник. – Ростов н/Д: издательский центр «МарТ», 2006 – 480с. 2.М.Д. Машковский «Лекарственные средства» - 16 изд., перераб. испр. И доп.-М.:Новая волна: Издатель Умеренков, 2010.- 1216 с. 3. Справочник ВИДАЛЬ, Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2008г.- 1520с. 4.Атлас лекарственных средств. – М.: СИА Интернейшнл ЛТД. ТФ МИР:Изд-во Эксмо, 2008. – 992 с., ил. 5. Н.И. Федюкович Справочник по лекарственным препаратам: в 2 ч. Ч. П.. – Мн.: Интерпрессервис; Книжный Дом, 2008 – 544 с. 6.Д.А.Харкевич Фармакология с общей рецептурой: Учебник для медицинских училищ и колледжей. – М.: ГЭОТАР – МЕД,2008, - 408 с., ил. Электронные ресурсы: 1.Электронная библиотека «Холиномиметики». по дисциплине. Лекция по теме 22 23