САМАРИН Андрей Геннадьевич ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕБНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПЕРИНДОПРИЛА
реклама
На правах рукописи САМАРИН Андрей Геннадьевич ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЛЕЧЕБНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПЕРИНДОПРИЛА И ЭТИЛМЕТИЛГИДРОКСИПИРИДИНА СУКЦИНАТА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ПАНКРЕАТИТОМ 14. 01. 04 – внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Ижевск - 2010 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор Пименов Леонид Тимофеевич Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Хлынова Ольга Витальевна доктор медицинских наук, профессор Вахрушев Яков Максимович Ведущая организация: ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» Защита состоится «_______» октября 2010 г. в «_______» часов на заседании диссертационного совета Д 208.029.01 при ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава» по адресу: 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, д. 281. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава» по адресу: 426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, д. 281. Автореферат разослан «_______» Ученый совета, профессор секретарь доктор сентября 2010 г. диссертационного медицинских наук, Казакова И.А. 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Известно что, хронический панкреатит (ХП) – заболевание, отличающееся прогрессирующим течением, нарастанием экзо- и эндокринной недостаточности, персистенцией болевого и диспепсического синдрома (P.G.Lankisch,1998; В.Т.Ивашкин, 2002; И.В.Маев,2008). Многими авторами отмечается тенденция к увеличению заболеваемости более, чем в 2 раза (А.В. Калинин, 2002; M.W.Buhler, 2004; Н.Б.Губергриц, 2007). В Удмуртской Республике (в составе Приволжского федерального округа) число больных ХП, в среднем, за последние годы выросло на 21% (Я.М. Вахрушев, 2006). Распространенность ХП среди взрослого населения составляет 27,4-50 случаев на 100 тыс. населения (Ю.В. Васильев, 2006). Средний возраст с момента установления диагноза снизился с 50 до 39 лет (О.В. Карчин,2008), при этом выросла доля больных женщин более, чем на 30%. Большое клиническое значение ХП связано также с высоким риском развития тяжелых осложнений, зачастую приводящих к летальности лиц наиболее трудоспособной части населения. В поджелудочной железе (ПЖ) с большим «стажем» ХП при малоэффективном лечении и отсутствии вторичной профилактики прогрессирует фиброз и атрофия клеток, обуславливающие нарушения или полную утрату функций органа. С другой стороны, особо важным становится тот факт, что ХП рассматривается как предраковое заболевание, с высокой частотой развития аденокарциномы ПЖ (И.В. Маев, 2005; J.E. DominduezMunoz,2007; A.Nikolic, 2009). Согласно имеющимся данным двадцатилетний анамнез повышает риск развития аденокарциномы в 5 раз (А.В. Калинин, 2002; T. Shimosegawa, 2006). Несмотря на наличие большого арсенала современных лекарственных средств, применяемых для лечения ХП, «полного контроля» над течением заболевания добиться не удается. Одной из причин отмеченного является то, что не всегда учитываются все возможные патогенетические характеристики заболевания. ХП может провоцировать т.н. программируемый психоэмоциональный стресс, следствием которого становятся рефлекторные нарушения в деятельности сердечно-сосудистой и нейроэндокринной систем, усугубляющих патологию поджелудочной железы (А.М. Вейн, 1997;Т.А. 4 Климушева, 2006). Важная роль сосудистого компонента с развитием локальной гипертензии в артериальном русле поджелудочной железы при ХП установлена Н.Л. Сычевой (2007). Анализ «психической» составляющей психовегетативного синдрома ХП свидетельствует о том, что чаще всего он представлен сочетанными тревожно-депрессивными нарушениями и вегетативной дисфункцией (Р.Г. Глушков, 2005; И.Г. Пахомова, 2008). С другой стороны известно, что стресс способен индуцировать не только прогрессирование психовегетативного синдрома, но и эндотелиальную дисфункцию (T.F. Luscher, 1997; Е.Е. Гогин, 2006), которая в настоящее время рассматривается как патогенетическое звено многочисленных заболеваний. Более того, сама патофизиология обострения ХП может определять «оксидативный» (ишемический) стресс, также вызывая дисфункцию сосудистого эндотелия (J.H.Sweiry,1996; И.И. Дегтярева, 2004; И.М. Фуштей, 2005; Я.М. Вахрушев, 2006). Таким образом, актуальность изучения функции эндотелия у больных ХП несомненна. Следовательно, своевременное выявление и лечебная коррекция психоэмоциональных нарушений, эндотелиальной дисфункции, возможно, рассматривать как новые подходы в лечении ХП, повышающие эффективность стандартной терапии. Цель исследования. Обосновать и разработать новые подходы в лечении хронического панкреатита через модуляцию эндотелиальной функции и психовегетативного состояния больных для повышения эффективности терапии. Задачи исследования: 1) провести сравнительный анализ клинического течения ХП при применении стандартного лечения и в сочетании с периндоприлом (престариум) или этилметилгидроксипиридина сукцинатом (ЭМГПС - мексидол); 2) оценить в динамике лечения изменения клинико-функциональных, метаболических и гормональных характеристик больных ХП; 3) исследовать эндотелиальную функцию и состояние тонуса сосудистой стенки, провести ультразвуковое допплеровское исследование висцеральных сосудов ПЖ; 4) изучить наличие и характер изменений качества жизни, 5 психоэмоциональных и вегетативных нарушений у больных ХП; 5) у подгруппы больных провести комплексный анализ клинико- функционального состояния ПЖ в относительно отдаленные сроки, на 12 неделе от начала лечения. Научная новизна исследования. Впервые установлена взаимосвязь клинических, клинико-биохимических и -функциональных характеристик ХП с дисфункцией эндотелия и повышенным тонусом сосудистой стенки. Показана достоверная роль последних в обострении и прогрессировании заболевания. На фоне стандартной терапии с включением периндоприла или ЭМГПС (мексидола) получены данные о достоверном увеличении эндотелийзависимой вазодилатации и снижении вазоспазма, улучшении скоростных показателей кровотока по верхнебрыжеечной и гастродуоденальной артерии и снижение индексов периферического сосудистого сопротивления по верхнебрыжеечной, гастродуоденальной и селезеночной артерии. Эти сдвиги коррелировали с положительной динамикой клинико-функциональных и -биохимических показателей заболевания, интегрального клинического показателя тяжести течения ХП. Впервые при анализе вариабельности сердечного ритма у больных ХП выявлено значительное снижение общей мощности вегетативного контроля, дисбаланс между отделами вегетативной нервной системы с преобладающей активностью симпатического отдела и гуморально-метаболическим (низшим) типом регуляции. Указанные изменения характеризуются несовершенными механизмами адаптации и не способны к адекватному реагированию. В ходе специальной терапии установлено достоверно более значимое восстановление рефлекторного симпато-парасимпатического типа регуляции и баланса между отделами вегетативной нервной системы. Включение в схему лечения больных периндоприла определяет закономерное улучшение психологического компонента КЖ, увеличение (в пределах референсных значений) содержания в крови инсулина и снижение активности липазы в сыворотке крови. Сочетанная терапия, с периндоприлом или ЭМГПС (мексидолом), вызывает значимое снижение ситуационной тревожности. 6 Практическая значимость исследования. Практическое здравоохранение получило новые возможности для более эффективного лечения больных ХП. Выявленные нарушения функции эндотелия и тонуса сосудов обосновывают включение в схему обследования пациентов с ХП проб с реактивной гиперемией и вазоспазмом. Обнаруженные у большинства больных негативные изменения вегетативного контроля, снижение качества жизни, манифестная тревожность и нарушение кровотока по висцеральной сосудистой системе ПЖ определяют необходимость использования в вариабельности ритма тестов сердца, диагностическом на оценку комплексе анализа психоэмоциональных характеристик и ультразвукового допплеровского исследования сосудов ПЖ. Объективным, включающим основные характеристики заболевания, является выведенный нами и использованный в работе т.н. интегральный клинический показатель тяжести течения ХП (КПТ). Полученные данные доказывают целесообразность использования в лечении больных ХП препарата из группы иАПФ – периндоприла в дозе 4-8мг на протяжении 4 недель и препарата из группы анксиолитиков – ЭМГПС в дозе 0,125мг 2 раза в день с целью коррекции выявленных нарушений и оптимизации лечения. Основные положения, выносимые на защиту 1. У больных ХП выявлены сосудистые нарушения в форме дисфункции эндотелия и повышения вазоспазма, изменения кровотока по висцеральным сосудам ПЖ. Отмеченные факты играют важную роль в нарушении функций ПЖ и прогрессировании заболевания. У больных ХП установлены значительные нарушения вегетативной регуляции, снижение КЖ, высокий уровень ситуационной и личностной тревожности. Стандартная терапия не оказывает достоверного влияния на исследованные характеристики. Дополнение схем лечения ЭМГПС (мексидолом) или периндоприлом, определяет достоверный значимый положительный эффект в плане коррекции выявленных нарушений, что проявляется в более значимой редукции клинических проявлений заболевания. 2. Включение в стандартное лечение периндоприла способствует восстановлению вегетативного баланса с адекватным типом регуляции и показателей кровотока по висцеральным сосудам ПЖ, улучшению 7 психологических показателей КЖ пациентов, снижению ситуационной тревожности; более значительно снижается в сыворотке крови уровень липазы, увеличивается (в пределах референсных значений) содержание инсулина. 3. Включение в схему лечения ЭМГПС (мексидола) оказывает явный благоприятный эффект на динамику показателей КЖ, снижение ситуационной тревожности, нормализацию вегетативного баланса, а также более значительно восстанавливает липидный спектр крови и улучшает кровоток по висцеральным сосудам ПЖ. Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практику терапевтических отделений МУЗ МСЧ №3, МУЗ МСЧ №8 и Республиканского клинико-диагностического центра г. Ижевска. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре врача общей практики и внутренних болезней с курсом скорой медицинской помощи и кафедры поликлинической терапии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава». Личный вклад соискателя. Основной вклад автора заключается в планировании, организации и проведении клинического обследования, наблюдения и лечения больных, а также участии в лабораторных и функциональных исследование исследованиях. эмоционального Автором и непосредственно вегетативного статуса проводилось при помощи анкетирования и проведение ВСР. Проводилась оценка тяжести течения ХП по клиническому показателю тяжести - КПТ. Была выполнена статистическая обработка результатов, подготовка публикаций и оформление диссертации. Апробация работы. Материалы диссертации представлялись на Выездном пленуме Научного общества гастроэнтерологов России (Ижевск, 2006 г.), на VII съезде Научного общества гастроэнтерологов России «Болезнь и возраст» и IX съезде (XXXIII и XXXV сессиях Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии, Москва 2007 и 2009гг.), на 13 и 14 Российской Гастроэнтерологической Неделе (Москва 2007 и 2008 гг.), а также на совместных заседаниях кафедр врача общей практики и внутренних болезней с курсом скорой медицинской помощи, поликлинической терапии, госпитальной терапии, внутренних болезней с курсом лучевых методов диагностики и 8 лечения, военно-полевой терапии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия Росздрава» и врачей МСЧ №3 в 2006-2009 гг. Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в т. ч. в 2-х изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки России и информационное письмо МЗ Удмуртской Республики. Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 187 страницах и включает введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендации и библиографического списка. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами, 6 диаграммами, 8 рисунками, 2 бланками и 1 графиком. Список литературы содержит 247 источника, из них 161 отечественных и 86 зарубежных, занимает 27 страниц. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. В соответствии с поставленными целью и задачами в открытом рандомизированном контролируемом исследовании наблюдали 104 пациента с установленным диагнозом ХП легкой и среднетяжелой степени тяжести в фазе обострения. Объем выборки был обоснован по формуле Л.Закса (1976). Для решения поставленных цели и задач методом конвертов было сформировано 3 группы больных, сопоставимых по клинико-функциональным и -биохимическим характеристикам. В исследование не включали пациентов с ХП тяжелой степени тяжести течения, с осложнениями, после операции на ПЖ, страдающих АГ 2 - 3 стадии, сахарным диабетом и при наличии противопоказаний к назначаемым препаратам. Первую группу (1 группа наблюдения) составили 34 пациента, которые дополнительно к стандартной терапии получали анксиолитический, ноотропный и антиоксидантный препарат нового поколения, производное 3-оксипиридина (этилметилгидроксипиридина сукцинат – ЭМГПС) – «мексидол». Мексидол (фирма «Фармасофт», Россия) в дозе 125 мг больные принимали по 1 табл. 2 раза в день в течение 4-х недель. Вторую группу (2 группа наблюдения) составили 34 пациента, которые дополнительно к основной стандартной схеме терапии ХП получали ингибитор ангиотензинпревращающего фермента 9 (иАПФ), эндотелийпротективный препарат – периндоприл («престариум» компания «Servier», Франция) в дозе 4 - 8 мг однократно вечером в течение 4-х недель. Пациенты начинали прием препарата с 2 мг и титровали дозу, каждые 56 дней, в зависимости от эффекта на уровень артериального давления (АД) до 8 мг в сутки. Группу сравнения составили 36 человек, которые получали стандартную схему лечения ХП, включающую: ингибитор протонной помпы, спазмолитик, ферментный препарат в течение 4-х недель. Все исследования и лечение проводились на основе информированного согласия больного – п. 4.6.1. (Приказ №163 - ОСТ 91500.14.0001-2002 МЗ РФ) с соблюдением принципов биомедицинской этики. Пациенты наблюдались в динамике: комплексное клиническое исследование проводилось в исходном периоде и через 4 недели лечения, часть больных обследовалась в относительно отдаленные сроки через 12 недель. Данные клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования сравнивались с показателями контрольной группы, которая состояла из 30 практически здоровых лиц в возрасте 25 – 55 лет (средний возраст – 41,2±2,1 лет). Первичное обследование, кроме сбора анамнеза и осмотра, включало в себя заполнение специально разработанной анкеты больных. АД регистрировали по методу Н.С. Короткова. Проводились исследования: полный анализ крови и мочи, сахар крови натощак и через 2 часа после завтрака, электрокардиография, биохимический анализ крови с определением общего холестерина сыворотки и его фракций, триглицеридов, панкреатической и общей амилазы, липазы крови, определение в крови общего белка, альбумина, трансаминаз (АСТ, АЛТ), щелочной фосфатазы, исследование функции эндотелия и определение величины комплекса интима-медиа общей сонной артерии, УЗИ брюшной части аорты и висцеральных ветвей с цветным допплеровским картированием, анализ вариабельности сердечного ритма (АВСР), определение личностной (ЛТ) и ситуационной тревожности (СТ) по тесту Спилбергера-Ханина, определение качества жизни по опроснику SF36, определение гормонов в крови - инсулина и C-пептида методом ИФА. Для комплексной оценки динамики клинического течения заболевания был использован разработанный нами интегральный клинический показатель тяжести (КПТ) течения ХП. 10 Статистический анализ выполнялся согласно методикам, применяемым в медико-биологической статистике (С.Гланц, 1999; В.М.Зайцев и соавт., 2001). Вычисления и анализ результатов исследования вели с помощью приложения “Microsoft Excel 2007» полнофункционального офисного пакета Microsoft Office 2007 для операционной системы Windows Vista. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Абдоминальная боль являлась самым частым и характерным клиническим проявлением ХП у обследованных нами больных. В 1 группе наблюдения (ЭМГПС) боль отмечали 91,2% больных, во 2 группе наблюдения (периндоприл) – 88,2%, а в группе сравнения (стандартное лечение) – 86,1%. В ходе лечения установлено, что в 1 и 2 группах, где в схему лечения были включены препараты периндоприл или ЭМГПС, происходило более значительное достоверное снижение абдоминальной боли, причем эффект сохранился и через 12 недель от начала лечения. В группе сравнения также отмечали достоверное уменьшение числа пациентов с болью через 4 недели лечения, но к 12 неделе определялась явная тенденция к их увеличению. Иными словами, наиболее стойкий клинический эффект проявился у больных, прошедших специальные схемы лечения. Известно, что воспаление в ПЖ сопровождается повышением активности протеолитических и липолитических ферментов крови с активизацией РАС и калликреин-кининовой системы. В частности, установлена связь АТ II и повышения активности фосфолипазы A2. Вероятно, периндоприл путем блокирования продукции АТ II останавливает дальнейшую активацию протеолитических и липолитических ферментов, тормозя связанный с этим патологический каскад и способствуя уменьшению боли. увеличивает выработку брадикинина, стимулирующего Периндоприл образование простагландина E2 (PGE2), способного вызывать расслабление гладких мышц за счет активации аденилатциклазы и образования цАМФ, оказывающего, таким образом, миорелаксирующий эффект и усиливая обезболивающее действие стандартной терапии. ЭМГПС с его ноотропным и анксиолитическим свойством оказывает направленное воздействие на ЦНС, а также, реализуясь как мощный антиоксидант, уменьшает разрушительное и провоспалительное действие 11 протеолитических, липолитических ферментов и их раздражающее влияние на сосудистый эндотелий. Вместе с тем, выраженность и интенсивность болевого синдрома также находились в прямой зависимости от характера применяемой терапии. Так в группах наблюдения на 4 и к 12 неделе достоверно снижалась интенсивность боли, которую оценивали сами пациенты по предложенной нами шкале. Кроме того мы предлагали пациентам подсчитывать количество таблеток спазмолитика который («мебеверин»), им приходилось дополнительно использовать для купирования абдоминальной боли. Так мы выявили, что в 1 группе наблюдения пациенты дополнительно использовали, в среднем, 2,1 таблетки, во 2 группе – 2,4 таблетки, а в группе сравнения до 5,7 таблеток в неделю. Изложенные факты наглядно показывают выраженный противовоспалительный и дополнительный эффект в плане устранения абдоминального болевого синдрома от применяемой терапии в соответствующих группах больных. Установлено, что в группах специального лечения происходит более значительная и длительно сохраняющаяся регрессия жалоб диспепсического характера: вздутие живота, отрыжка. Изменения характера стула на фоне проводимого лечения были равнозначными в группах наблюдения и сравнения и характеризовались достоверным увеличением числа пациентов с нормальным стулом. Уровень общей и панкреатической (p-) амилазы достоверно снижался у подавляющего числа пациентов всех наблюдаемых групп. При этом снижение общей амилазы отмечалось во всех группах к 4 неделе лечения и с незначительными различиями сохранилось к 12 неделе. Положительные результаты по p-амилазе в каждой из групп к 12 неделе наблюдения носили достоверный характер. Увеличение активности липазы крови рассматривается как наиболее специфичный признак обострения ХП. Восстановление до нормального уровня ферментемии произошло в группах наблюдения: в 1 группе – к 12 неделе, во 2 группе – к 4 неделе (табл. 1). 12 Таблица 1. Динамика уровня липазы в ходе исследования Обследуемые группы 1 группа наблюдения (n=34) 2 группа наблюдения (n=34) Группа сравнения (n=36) Этапы наблюдения до лечения через 4 недели через 12 недель до лечения через 4 недели через 12 недель до лечения через 4 недели через 12 недель Липаза, ммоль/л 68,4±5,9# 55,6±4,7 52,3±4,5* 71,2±6,2# 56,3±4,3* 53,4±4,1* 70,5±5,7# 59,2±4,4 56,8±4,2 ∆% ∆18,7% ∆23,5% ∆21% ∆24,8% ∆16,1% ∆19,8% Здоровые лица 54,8±4,5 (n= 30) Условные обозначения: * – достоверность p< 0,05; # - достоверное отличие исходного значения в группах от уровня у здоровых лиц; ∆ - динамика изменения по сравнению с исходным показателем в группах В данном случае эндотелийпротективным эффект периндоприла влиянием, может улучшением быть связан с микроциркуляции, уменьшением проницаемости сосудов и воспаления поджелудочных ацинусов. О противовоспалительных свойствах ингибиторов АПФ при ХП сообщают, в частности, A.Kuno, T.Yamada (2003). У ЭМГПС возможно непосредственное ингибирующее действие на ферменты за счет выраженных антиоксидантных и эндотелийпротективных свойств (Л.Н. Баженова, 2006). Иными словами, мы можем говорить, что оба препарата оказывают достоверный и значимый противовоспалительный эффект. Исходно уровень ОХС, ТГ, ХЛПНП в обследуемых группах был достоверно выше, чем у здоровых лиц. К 4 неделе терапии произошло снижение содержания ТГ во всех группах и ОХ, ХЛПНП в 1 группе наблюдения. Через 12 недель наблюдения положительная динамика сохранилась, что выразилось в достоверном снижении в 1 группе наблюдения ОХС, ХЛПНП, ТГ достоверном увеличении ХЛПВП. Во 2 группе и достоверно снизилось содержание ОХС, ХЛПНП и ТГ. В группе сравнения за этот же период снизилось содержание ТГ. Таким образом, более значительные положительные 13 сдвиги в липидном спектре были достигнуты в группах наблюдения. Полученные результаты можно объяснить наличием у периндоприла и ЭМГПС отмеченного исследователями ранее гиполипидемического и антиатерогенного действия (A. Gomma, 2002;О.А. Корнева, 2006). Исходный уровень инсулина крови во всех группах больных был достоверно ниже, чем в контрольной (10,2±0,32 мкЕД/мл). Через 12 недель наблюдения установлено достоверное увеличение инсулинемии во 2 группе (до 8,3±0,39 мкЕД/мл). Однако специально отметим, что эти сдвиги определялись в пределах референсных значений, т.е. абсолютная гиперинсулинемия отсутствовала. Содержание С-пептида в крови на фоне проводимой терапии достоверно увеличивается во всех наблюдаемых группах. Таким образом, периндоприл определяет, в известной степени, улучшение эндокринной функции ПЖ, вероятно, за счет ингибирования антагониста инсулина – АТ II. Не исключено, что препарат оказывает также стимулирующее действие на эндокринные клетки через улучшение органного кровотока и уменьшение вазоспазма в панкреатических сосудах. В динамике мы оценивали содержание нейтрального жира (стеатореи), мышечных волокон (креатореи) и крахмала (амилореи). Лечение больных 2 группы с включением периндоприла обуславливает достоверное улучшение по двум показателям копрологического анализа – амилореи и креатореи, причем положительный результат сохранился и через 12 недель наблюдения. Вероятно, эта динамика связана с тем, что препарат, улучшая питание ацинарных клеток, определяет адекватную продукцию ферментов и секрецию сока ПЖ. Аналогичный эффект установили и у ЭМГПС, что также ассоциируется с его сосудистым и протекторным воздействием на клетки. Динамика данных клинико-лабораторных исследований соответствует изменению интегрального КПТ течения. Достоверное снижение значения КПТ выявлено в группах наблюдения, больные которых получали специальное лечение (рис.1). 10 ** * * ** Рисунок 1. КПТ 5 0 (в Динамика баллах) наблюдаемых 1 группа до лечения 2 группа группа сравнения через 4 недели через 12 недель в группах 14 Условные обозначения: *– достоверность p< 0,05; ** – p< 0,01 Самостоятельное значение представляют данные о состоянии у больных ХП эндотелиальной функции. Проведенные исследования показали, что у 79 (75,9%) наблюдавшихся нами больных имела место дисфункция эндотелия – в виде снижения эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД). Изначально ЭЗВД в группах обследуемых больных была достоверно ниже по сравнению со здоровыми лицами, у которых она определялась на уровне 11,5±0,5%. К 4 неделе курсового лечения, отмечался прирост показателя ЭЗВД, став достоверным к 12 неделе в обеих группах наблюдения. Таким образом, после специального лечения показатель ЭЗВД значительно увеличился, приближаясь к уровню здоровых лиц (рис. 2). Отсюда, становятся очевидными два факта. Вопервых, в патогенезе ХП немалая роль, вероятно, принадлежит дисфункции эндотелия. Суть последней заключается в усилении сосудосуживающего влияния с нарушением нормального кровотока и, в частности, кровообращения в ПЖ. Во-вторых, благоприятный потенцирующий периндоприла или ЭМГПС реализуется клинический эффект через воздействие на составные дисфункции эндотелия, описанные выше. Иными словами, в расшифровке достаточно более благоприятного клинического эффекта в группах наблюдения участвуют и вазомодулирующие свойства периндоприла или ЭМГПС. Отмеченное особенно важно, если учесть, что хроническая ишемия, с патофизиологической точки зрения, вызывая гипоксию и гибель клеток, ведет к усилению процессов пролиферации звездчатых клеток и фиброзу органа. Таким образом, правомочно полагать, что оба препарата выступают и как средства, уменьшающие пролиферацию, апоптоз и фиброз клеток ПЖ. Отсюда не исключено, что лечебное применение периндоприла или ЭМГПС у больных ХП имеет и антифибротический эффект. Безусловно, очень важное значение в саногенезе заболевания имеет и тот факт, что периндоприл блокирует выработку АII, вызывающего группу известных патофизиологических изменений вообще и в ПЖ, в частности. У ЭМГПС в данном случае действие, возможно, реализуется через ингибирующее, положительное влияние на продукцию ПОЛ с блокадой тромбообразования, а также через гиполипидемический эффект, что и приводит к восстановлению функции эндотелия. 15 15 % 10,4* 9,7* Рисунок 2. Динамика изменения ЭЗВД в ходе 10 5 лечения 0 обозначения: 1 группа до лечения 2 группа * – достоверность p< 0,05 группа здоровые сравнения лица через 4 недели условные через 12 недель Установлена обратная выраженной силы связь между КПТ течения ХП и ЭЗВД. Следовательно, можно предположить, что тяжесть течения ХП ассоциируется с градиентом нарушения ЭФ, а именно вазодилатации. Показатели вазоконстрикции в пробе с гипервентиляцией на начало исследования достоверно были выше и, таким образом, вазоспазм выявлялся у 81,7% больных. Вазодилататоры при дисфункции эндотелия, как известно, не способны оказывать дополнительное релаксирующее действие и могут, напротив, вызывать спазм (А.А. Затейщикова, 2007). Положительные сдвиги в ходе лечения произошли, начиная с 4 недели, у больных обеих групп наблюдения в виде достоверного снижения исходных показателей. На 12 неделе полученные положительные результаты в 1 группе достоверно отличались от аналогичных, во 2 группе. Известно, что периндоприл влияет на увеличение диаметра периферических сосудов за счет своего миорелаксирующего действия на гладкомышечные элементы сосудистой стенки (Н.П. Фролова, 2006). У ЭМГПС вазодилатирующее влияние на периферические сосуды реализуется через непрямое миорелаксирующее и ангиопротекторное действие (З.А. Суслина, 2002). Таким образом, вазоспастическая реакция проявлялась у большинства пациентов, страдающих ХП, и благоприятный эффект в этом плане оказывают как периндоприл, так и ЭМГПС – устраняя реакции вазоспазма. В группе сравнения достоверного снижения вазоконстрикции не установлено. результаты проведенного корреляционного Сказанное подтверждают и анализа. Выявлена прямая умеренной силы положительная связь между КПТ обострения ХП и вазоконстрикцией. Следовательно, существует прямая зависимость между тяжестью течения ХП и вазоспазмом, состоянием тонуса сосудов. Известно, что 16 величина комплекса атеросклеротического интима-медиа процесса, а (ВКИМ) значит играет и роль дисфункции маркера эндотелия. Корреляционный анализ выявил обратную умеренной силы связь между ВКИМ и ЭЗВД, а также прямую умеренной силы связь между ВКИМ и вазоспазмом. Корреляция между ВКИМ и уровнем ОХС – сильная и прямая, а между ВКИМ и уровнем ХЛПНП – прямая умеренной силы, между ВКИМ и уровнем ХЛПВП – обратная сильная. В соответствии с поставленной задачей проведено исследование реакций и состояние тонуса вегетативной нервной системы (ВНС) пациентов по анализу вариабельности ритма сердца (ВСР). Основные параметры ВСР исходно находились дисфункции ниже нормы, свидетельствуя вегетативного отдела, о значительных сопровождающих нарушениях, продолжительный воспалительный процесс в ПЖ. Суть последнего состоит в ослаблении и снижении мощности вегетативной регуляции, что нарушает баланс между отделами ВНС. Данные изменения, в конечном счете, оказывают, безусловно, своё влияние не только на уровне одного органа, но и организма в целом. Вероятно, эти факты в немаловажной степени ответственны за полиморбидность и клиническую тяжесть ХП. В ходе проводимой терапии мы получили значительные и достоверные положительные изменения показателей ВСР в обеих группах наблюдения. Так во 2 группе наблюдения с ростом общей мощности спектра (TP) и волн высокочастотного спектра (HF) изменился сложившийся дисбаланс: от доминирующего симпатического отдела к сбалансированному состоянию через увеличение мощности парасимпатического отдела у 79,4% пациентов. Тип регулирования ВСР при этом меняется с гуморально-метаболического (низшего) на рефлекторный (автономный), являющийся, как известно, наиболее физиологичным. Данные сдвиги мы связываем с дополнительно использованным в основной схеме проводимого лечения препаратом периндоприлом. Эти изменения и достоверное улучшение вегетативной регуляции мы объясняем механизмом влияния препарата на активность АПФ в ЦНС и ВНС. В 1 группе, где дополнительно пациенты получали ЭМГПС, также достоверно увеличились показатели HF и TP, обеспечив, таким образом, у 67,6% пациентов восстановление 17 сбалансированного вегетативного контроля. Положительный эффект препарата ЭМГПС на ВНС можно объяснить его ноотропным и антиоксидантным действием, влиянием на метаболические процессы в нервных клетках. Исходный уровень ситуационной (СТ) и личностной тревожности (ЛТ) пациентов по шкале Спилбергера-Ханина во всех группах был высоким, и регистрировался у 75% и 64,4 % больных соответственно. В ходе лечения происходило достоверное снижение СТ у пациентов в обеих группах наблюдения, при этом в 1 группе положительный результат был достигнут к 4 неделе лечения, где пациенты получали ЭМГПС, отличающийся прямым противотревожным (анксиолитическим) и ноотропным действием на клетки ЦНС (Т.А. Воронина, 2005). Данные эффекты реализуются через улучшение мозгового кровообращения, что выражается в снижении ишемии нервных клеток и восстановлении метаболических процессов. Исходя из сказанного, проявляется положительное влияние препарата на СТ с достоверным увеличением числа пациентов с позитивным эмоциональным настроем. Не исключено, что препарат оказывает положительное действие и непосредственно на клетки ПЖ через восстановление в ней нарушенного кровообращения. Во 2 группе наблюдения, где пациентам назначался периндоприл, через 12 недель также установлено достоверное улучшение показателя СТ, что можно объяснить комплексным противовоспалительным действием препарата (R.Ferrari, 2005). Клинически эта динамика проявлялась в виде более значимого снижения или прекращения абдоминального болевого и диспепсического синдромов заболевания по отношению к динамике в группе сравнения. Расшифровка этих изменений состоит, вероятно, в особенностях периндоприла модулировать сосудистый кровоток и микроциркуляцию через блокаду АПФ и присущих последнему антитрофических и воспалительных эффектов (С.А. Линник, 2007). Уровень ЛТ был достоверно выше во всех группах до начала терапии и незначительно снижался в ходе лечения, что еще раз обосновывает, вероятно, патогенетическую роль психопатофизиологических нарушений и эмоциональных характеристик личности в прогрессировании ХП. Повышенный уровень ЛТ может быть индуцирован и самим заболеванием, протекающим с нарушениями нормальной жизнедеятельности, привычного стереотипа питания 18 и жизни, дополнительно определяя болевые ощущения. В начале наблюдения, оценивая качество жизни, мы выявили достоверно сниженные показатели по всем субсферам во всех обследуемых группах. Таким образом, подтвердилось положение о том, что ХП сопровождается нарушениями во всех основных сферах жизнедеятельности больных, внося существенные коррективы в их повседневную жизнь. Пациенты отмечали ограничение функций, связанных с физическими и эмоциональными проблемами, с показателями общего здоровья и настроения, а также в снижении социального взаимоотношения с близкими и коллегами. После лечения, по окончании 4 и на 12 неделе наблюдения произошло достоверное увеличение показателей. Анализируя полученные факты, можно выделить «значительное улучшение» в 1 группе наблюдения, где пациенты получали препарат ЭМГПС. По итогам теста он оказал достоверное положительное влияние на показатели и физического и психологического компонента шкалы. Итогом является явное положительное улучшение самочувствия и клинического состояния больных. Пациенты отмечали также повышение внутренней энергии и энтузиазма при выполнении своих обычных повседневных обязанностей и поэтому значительно выше оценивали свое общее восприятие здоровья и жизнеспособность. Улучшение клинического состояния положительно отражалось на физических характеристиках и оказывало благоприятный эффект на социальное эмоциональное функционирование. Бесспорным преимуществом ЭМГПС является наличие у препарата анксиолитического действия, а отсюда – прямое влияние на тревожность, общую слабость, т. е. на составляющие астении. Заключая сказанное, можно выделить у ЭМГПС два основных саногенетических механизма эффекта у больных с ХП. Во-первых, препарат, вероятно, можно рассматривать как определенный панкреапротектор, улучшающий кровоснабжение и метаболизм клеток ПЖ. Во-вторых, исходя из ноотропной и анксиолитической активности, препарат, определяет снижение напряжения, уровня тревожности и улучшение настроения. На результаты теста оказывает значительный положительный эффект и лечебное применение иАПФ – периндоприла. Периндоприл в комплексном лечении ХП дает более значимые достоверные положительные результаты в отношении психологического 19 компонента показателей КЖ. Последнее можно считать следствием его ангиопротективных свойств, реализуемых через сосудистый эндотелий путем восстановления исходно нарушенного кровообращения в ПЖ и в клетках головного мозга, нормализации в них метаболических процессов (A. Kuno, T. Yamada, 2003; А.И. Инжутова, 2007). Изложенное, видимо, и определяет более значительную клиническую и биохимическую регрессию заболевания в сравнении с группой, где применялась только стандартная схема лечения. Допплерографическое исследование сосудов ПЖ показало, что в начале исследования скоростные показатели кровотока по ГДА, ВБА и СА были снижены, в то время как индексы периферического сопротивления, напротив, повышены. В ходе лечения в 1 и 2 группах наблюдения происходит достоверное снижение периферического сопротивления по ВБА и СА, а по ГДА индекса резистентности – во 2 группе. Также в этих группах происходит увеличение скоростных характеристик кровотока по ВБА и ГДА. В группе сравнения удалось выявить только рост объемной скорости кровотока по ВБА. Исходя из этих фактов, можно считать, что ЭМГПС и периндоприл достоверно улучшают кровоток в висцеральных вазодилатации, способствуя, поврежденных клеток, сосудах, тем питающих самым, регрессии ПЖ, более клинических через увеличение значимой репарации проявлений болевого абдоминального и диспепсического синдрома, восстановлению клиниколабораторных и -функциональных показателей. Итак, лечебное применение препаратов в составе стандартной терапии сопровождается достоверным снижением интегрального КПТ течения ХП. Препарат ЭМГПС (мексидол) достоверно и более значительно улучшает КЖ пациентов с ХП, и оба препарата положительно модулируют функции вегетативного контроля с восстановлением сбалансированного типа регуляции. Отличительной особенностью специальной терапии является модуляция эндотелиальной дисфункции, в большой степени проявляемая при назначении периндоприла. Относительно отдаленные исследования показали пролонгированный положительный эффект специальной терапии (через 12 недель наблюдения). 20 ВЫВОДЫ 1. Использование в комплексном лечении больных периндоприла (престариума) или этилметилгидроксипиридина сукцината (мексидола) оказывает достоверно более благоприятное влияние на клиническое течение панкреатита, нормализацию показателей клинико-биохимических и - функциональных методов исследования, чем в группе стандартного лечения. Включение в схемы стандартного этилметилгидроксипиридина сукцината лечения достоверно периндоприла более или значительно уменьшает интенсивность и продолжительность болевого и диспепсического синдрома. 2. Терапия, включающая этилметилгидроксипиридина сукцинат, в отличие от стандартного лечения, вызывает положительные изменения в липидном спектре крови через 4 недели и снижает активность сывороточной липазы к 12 неделе наблюдения. В группе лечения с периндоприлом достоверно увеличивается уровень инсулина сыворотки крови, в пределах референсных значений, менее значительно, этилметилгидроксипиридина чем сукцинатом, на фоне лечения восстанавливается липидный профиль крови, снижается активность липазы. В обеих группах специального лечения происходит достоверное снижение интегрального клинического показателя тяжести течения хронического панкреатита, отсутствующее в группе сравнения. 3. Установлено, что у 76% обследованных больных с хроническим панкреатитом имеет место дисфункция эндотелия в виде снижения эндотелийзависимой вазодилатации, у 82% – вазоконстрикция. Лечебное применение этилметилгидроксипиридина сукцината или периндоприла ведет к достоверному увеличению показателей эндотелийзависимой вазодилатации – на 15,4% и 22,3%, и снижению вазоконстрикции – на 36,9% и 27,5% соответственно, при этом различие по показателю вазоспазма в группах наблюдения достоверно. Оба препарата значительно кровообращение в поджелудочной железе в форме увеличения улучшают скорости 21 кровотока по гастродуоденальной, верхнебрыжеечной артериям, определяют снижение периферического сосудистого сопротивления по исследованным сосудам, наиболее значимый эффект оказывает периндоприл. 4. У 64,4% больных хроническим панкреатитом определяется высокий уровень личностной и у 75% – ситуационной тревожности, у всех снижены психологические и физические показатели качества жизни. У больных установлено снижение общей мощности спектра и доминирующая активность симпатического отдела вегетативной нервной системы, что характеризуется гуморально-метаболическим (низшим) типом регуляции ритма сердца, не способного обеспечить адекватный уровень адаптации. В обеих группах специального лечения происходит более значимое, чем в группе сравнения, восстановление вегетативного баланса и рефлекторного типа регуляции вегетативной нервной системы. 5. Лечение с использованием этилметилгидроксипиридина сукцината ведет к достоверному психологического улучшению компонента шкалы показателей качества физического жизни и и снижению ситуационной тревожности. После лечения периндоприлом происходит восстановление психологического компонента качества жизни, на 12 неделе наблюдения – снижение ситуационной тревожности. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. В комплексное обследование пациентов с хроническим панкреатитом рекомендуется включать пробы на реактивную гиперемию и с гипервентиляцией для исследования функции эндотелия и тонуса сосудов. Рекомендуется анализировать вариабельность сердечного ритма, проводить обследование по шкале качества жизни. 2. Полученные результаты могут быть использованы для назначения дифференцированной терапии обострения болезни: в схемах лечения у пациентов с выявленной дисфункцией эндотелия и повышенной вазоконстрикцией – периндоприл в дозе 4-8 мг на протяжении 4 недель; у больных хроническим панкреатитом, в клинике которых манифестирует 22 астения, психоэмоциональные изменения и нарушения качества жизни – этилметилгидроксипиридина сукцинат по 0,125 мг 2 раза в день 4 недели. ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Пименов, Л.Т. Дисфункция эндотелия у больных хроническим панкреатитом: обоснование и лечебная коррекция / Л.Т.Пименов, А.Г.Самарин, О.С. Перевозчикова // Сборник тезисов VII съезда научного общества гастроэнтерологов России, посвященного 40-летию ЦНИИГ 20-23 марта 2007г.– Москва 2007. – Приложение №1 к журналу « Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология».– С. 267-268. 2. Пименов, Л.Т. Липидный спектр крови у больных хроническим панкреатитом в ходе применения специальных схем лечения / Л.Т.Пименов, А.Г.Самарин, О.А. Васильева / Приложение № 30 Материалы Тринадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели 22-24 октября 2007 г. – г. Москва 2007. – № 5 Том XVII, 2007.– С. 69. 3. Самарин, А.Г. Качество жизни у больных хроническим панкреатитом в ходе применения специальных схем лечения / А.Г.Самарин, Л.Т. Пименов // II Национальный конгресс терапевтов, сборник материалов 7-9 ноября 2007г. – г. Москва 2007. – С. 192. 4. Самарин, А.Г. Эффективность применения препарата периндоприл в комплексном лечении пациентов с хроническим панкреатитом / А.Г. Самарин, Л.Т. Пименов // Тезисы VIII съезд НОГР, 3-7 марта 2008 г. – Москва 2008. – С. 177-178. 5. Самарин, А.Г. Эндотелиальная функция у больных с хроническим панкреатитом: оценка эффективности диосмина / А.Г.Самарин // Материалы IX съезда НОГР, XXXV сессии ЦНИИГ 2-5 марта 2009 года. Приложение №1 к журналу «Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология» №2,2009. – Москва 2009. – С.185-186. 6.Самарин, А.Г. Эффективность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (периндоприла) в схеме курсового лечения больных хроническим панкреатитом / А.Г. Самарин, Л.Т. Пименов // «Уральский Медицинский Журнал» №8 (62). – 2009. – С. 84 – 88. 7. Самарин, А.Г. Фармакотерапевтическая коррекция дислипидемии и эндотелиальной дисфункции у больных хроническим панкреатитом / А.Г.Самарин // IV Национальный конгресс терапевтов (20 съезд российских терапевтов) 2-4 декабря 2009 г. Сборник материалов. – Москва 2009. – С. 220. 8. Самарин, А.Г. Допплерографическое исследование в диагностике хронического панкреатита / А.Г. Самарин, Л.Т. Пименов // IV Национальный конгресс терапевтов (20 съезд российских терапевтов) 2-4 декабря 2009 г. Сборник материалов. – Москва 2009. – С. 220-221. 9. Самарин, А.Г. Периндоприл (престариум) и этилметилгидроксипиридина сукцинат (мексидол) в комплексном лечении больных хроническим панкреатитом / А.Г. Самарин, Л.Т. Пименов // Информационное письмо. – Ижевск 2009. – 12 с. 10.Самарин, А.Г. Хронический панкреатит: качество жизни и возможности фармакокоррекции препаратом этилметилгидроксипиридина 23 сукцинат / А.Г. Самарин, Л.Т. Пименов // «Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология» №6. – 2010. – С. 77-81. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ AТ II – ангиотензин II АГ – артериальная гипертония АД – артериальное давление АЛТ – аланинаминотрансфераза АПФ – ангиотензин превращающий фермент АСТ – аспартатаминотрансфераза АТI – ангиотензин I АТг – ангиотензиноген ВБА – верхнебрыжеечная артерия ВКИМ – величина комплекса интима-медиа ВНС – вегетативная нервная система ВСР – вариабельность сердечного ритма ГДА – гастродуоденальная артерия ДЭ – дисфункция эндотелия ЖКБ – желчнокаменная болезнь ИАПФ – ингибитор ангиотензинпревращающего фермента ИПП – ингибитор протонной помпы КЖ – качество жизни КПТ – клинический показатель тяжести ЛТ – личностная тревожность ОХС – общий холестерин сыворотки ПА – плечевая артерия ПЖ – поджелудочная железа ПЗК – панкреатические звездчатые клетки ПОЛ – перекисное окисление липидов ПХЭС – постхолецистэктомический синдром РАС – ренин-ангиотензиновая система СА – селезеночная артерия СКТ – спиральный компьютерный томограф СТ – ситуационная тревожность ТГ – триглицериды УЗИ – ультразвуковое исследование ХЛПВП – холестерин липопротеидов высокой плотности ХЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности ХП – хронический панкреатит ЦДК – цветное дуплексное картирование ЦНС – центральная нервная система ЩФ – щелочная фосфатаза ЭД – эндотелиальная дисфункция ЭЗВД – эндотелийзависимая вазодилатация ЭМГПС – этилметилгидроксипиридина сукцинат ЭФ – эндотелиальная функция Отпечатано с оригинал-макета заказчика Подписано в печать 30.08.2010. Формат 60х84 1/16. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №248. Типография ГОУ ВПО «Удмуртский государственный университет» 426034, г. Ижевск, ул. Университетская, 1, корп. 4.
