РЕГИОНАРНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ПРИ

РЕГИОНАРНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ
ПРИ НЕОПЕРАБЕЛЬНОМ РАКЕ
ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
A.M. Тибилов, М.С. Байматов
Отделение рентгенохирургии РКБ МЗ
РСО-А, Владикавказ, Россия
За 2001 -2006 гг. в отделении получили лечение 38 больных с
неоперабельным раком поджелудочной железы (Т2-4 N0-1 МО-1 (HEP)). 28
больным с механической желтухой предварительно выполнено чрескожное
чреспеченочное наружно-внутреннее дренирование желчных протоков.
Пациентам с основным источником кровоснабжения опухоли из
гастродуоденальной артерии производилась катетеризация чревного ствола с
введением химиопрепаратов в течение 2 сут. Если основным источником
кровоснабжения являлась нижняя панкреатодуо-денальная артерия, то
выполняли её селективную катетеризацию с болюсным введением
химиопрепаратов. Химиотерапия проводилась следующими препаратами:
гемзар — 1 г, циспла-тин — 100мг, 5-фторурацил — 4г. В результате
чрескожных эндобилиарных вмешательств у всех больных с механической
желтухой уровень билирубина нормализовался. В результате регионарной
химиотерапии интенсивность болевого синдрома значительно уменьшилась и
возобновлялась только при прогрессировании заболевания. Наилучшие
результаты лечения получены в группе больных с программным
применением курсов регионарной химиотерапии, что позволило увеличить
продолжительность жизни до 19 мес. и более. Трансфеморальная
селективная катетеризация артерий поджелудочной железы является
относительно простой, малотравматичной и безопасной операцией.
Программная регионарная внутриартериальная химиоинфузия у больных с
неоперабельным раком поджелудочной железы позволяет эффективно
увеличить продолжительность и качество жизни.
Ключевые слова: регионарная химиоинфузия, неоперабельный рак
поджелудочной железы.
Введение
Рак поджелудочной железы (ПЖ) занимает 4-5-е место среди причин смерти
от онкологических заболеваний. При этом на него приходится около 10%
всех опухолей пищеварительного тракта. В структуре злокачественных
новообразований опухоли ПЖ в России занимают 8-9-е место, частота их
постоянно растет и достигает показателя 9 на 100 тысяч населения [1].
Результаты лечения рака ПЖ остаются неудовлетворительными. При
установлении диагноза 90% пациентов оказываются неоперабельными из-за
местного распространения опухоли или метастазов в печень. До 95%
больных погибают в течение года после установления диагноза. Системная
химиотерапия малоэффективна: ответ на лечение наблюдается менее чем у
20% пациентов [2]. Так, у больных, получавших только симптоматическое
лечение, медиана выживаемости равнялась 3,3 месяца. При системной
химиотерапии по схеме ФАМ — 5-ФУ + доксорубицин + митомицин — она
составила 4,4 месяца. При лечении 5-ФУ + лейковорин — 5,6 месяца, при
терапии гемзаром — 7,9 месяца. Год проживают не более 14-35% пациентов
[1].
Устойчивость аденокарциномы ПЖ к химиотерапии обусловлена наличием в
клетках опухоли высокой концентрации генов множественной лекарственной
резистентности [3]. Установлено усиление противоопухолевого эффекта при
повышении концентрации и времени воздействия на культуру клеток рака
ПЖ химиопрепаратов. Один из путей повышения эффективности
химиотерапии в клинике - их селективное введение в артерии,
кровоснабжающие опухоль. Таким образом достигается высокое содержание
лекарственного средства в окружающем опухолевые клетки пространстве,
что в свою очередь приводит к интенсивному захвату цитостатиков тканью
мишени, не вызывая побочных эффектов, характерных для химиотерапии [2].
При этом эффективность регионарной внутриартериальной химиоинфузии
оценивается неоднозначно, что связано с гиповаскулярным характером
протоковой аденокарциномы и неконцевым типом магистральных артерий,
кровоснабжающих ПЖ [2, 4]. Цель исследования - оценка эффективности
регионарной внутриартериальной химиоинфузии в лечении рака ПЖ.
Материалы и методы
Анализируемый период - 2001-2006 гг. За это время в отделении получили
лечение 38 пациентов от 44 до 85 лет с неоперабельным раком ПЖ (Т2-4 N1
М0-1 (HEP)). Из них 16 женщин и 22 мужчин. У 27 больных опухоль
располагалась в головке, у 11 - в теле и хвосте ПЖ. 32 пациентам выполнено
86 курсов регионарной внутриартериальной химиотерапии. При первом
обращении основными жалобами были умеренная или выраженная боль в
эпигасрии с или без иррадиации в подреберья и спину. У 28 больных
выявлена стойкая билиарная гипертензия с механической желтухой средней
или тяжелой степени тяжести, у 5 из них — клинические и лабораторные
признаки холангита. Всем пациентам выполнено чрескожное чреспеченочное
наружно-внутреннее дренирование желчных протоков.
Во всех случаях диагноз был подтвержден морфологически. Для этого
использовали интраоперационную и эндоскопическую биопсию, чрескожную
тонкоигольную аспирационную биопсию новообразования под
ультразвуковым контролем, браш-биопсию из зоны сужения холедоха через
ранее установленный чрескожный желчный дренаж. У всех больных
выявлена аденокарцинома ПЖ различной степени дифференцировки.
С целью уточнения распространенности процесса использовали УЗИ, КТ,
ЭФГДС, колоно- и лапароскопию, целиакографию, прямую портографию.
Всем пациентам определяли уровень онкомаркеров СА19-9 и СЕА.
Показанием к регионарной химиотерапии считали наличие неоперабельной
местно-распространенной аденокарциномы ПЖ без отдаленных метастазов
или с метастазами только в печень (Т2-4 N0-1 М0-1(НЕР)) [4]. Больным с
механической желтухой, лабораторными и клиническими признаками
острого панкреатита, холангита, язвой желудка или двенадцатиперстной
кишки регионарную химиотерапию не выполняли. Этой категории пациентов
химиотерапию назначали после ликвидации билиарной гипертензии и
билирубинемии, купирования панкреатита, холангита и заживления язв [4].
Лечебные эндобилиарные и эндоваскулярные процедуры проводили в
условиях рентгенооперационной в горизонтальном положении больного с
использованием передвижного рентгенохирургического комплекса «УРСАБРИС» с диаметром УРИ 6" и ультразвукового прибора SDL310«SHIMADZU».
Чрескожные эндобилиарные вмешательства выполняли по следующей
методике: пункцию желчных протоков осуществляли под ультразвуковым
контролем, а дренирование - под рентгенологическим. Для последнего
применяли билиарные дренажные катетеры 7-12 F. Интервенционную
декомпрессию бил парного тракта проводили в два этапа: на первом
осуществляли наружное дренирование желчных протоков, на втором через 37 дней выполняли антеградную холангиографию и их наружно-внутреннее
дренирование [5].
Для проведения ангиографии применяли чрезбедренную катетеризацию по
Сельдингеру и катетеры Hook и Cobra 5 F.
На диагностическом этапе эндоваскулярного вмешательства выполняли
диагностическую верхнюю мезентерико- и целиакографию, позволившие
определить степень вовлечения магистральных сосудов ПЖ в опухоль,
выявить артерии, непосредственно кровоснабжающие новообразование, и
оценить возможность их селективной катетеризации с целью введения
химиопрепаратов [2].
Химиотерапия включала 1г гемзара, 100 мг цисплатина, 4 г 5-ФУ. Если
основной источник кровоснабжения образования — гастродуоденальная
артерия, выполняли катетеризацию общей печеночной артерии или чревного
ствола, химиоинфузию проводили в течение 15-16 часов в сутки на
протяжении 2 дней. Если основной источник кровоснабжения опухоли нижняя панкреатодуоденальная артерия, производили селективную
катетеризацию нижней панкреатодуоденальной артерии с болюсным
введением химиопрепаратов. Затем катетер удаляли и назначали постельный
режим на 18 часов. Процедуру повторяли ежемесячно до появления
признаков опухолевой прогрессии. Эффективность такого лечения оценивали
через 4 недели после курса регионарной химиотерапии.
Результаты
У всех пациентов с бил парной гипертензией чрескожное чреспеченочное
дренирование желчных протоков выполнено успешно, признаков билиарной
гипертензии и холангита нет, уровень билирубина снизился до 30 ммоль/л и
менее. В результате регионарной химиотерапии интенсивность болевого
синдрома значительно уменьшилась и возобновлялась только при
прогрессировании заболевания.
Тяжелых проявлений системной токсичности во время проведения курсов
регионарной химиотерапии не наблюдалось. Тошнота и рвота были у
большинства больных во время введения цитостатиков и в течение 1 -2 дней
после лечения. Специальной терапии не требовалось. У 2 пациентов после
химиоинфузии в чревный ствол появились явления эрозивного гастрита и
дуоденита, которые купировались в течение 3-5 дней на фоне проводимой
противоязвенной терапии. Для более объективного анализа эффективности
лечения больные были разделены на три группы. В1-ю вошли пациенты,
которым проводили адекватное симптоматическое лечение и чрескожное
чреспеченочное дренирование желчных протоков, во 2-ю — те, кому было
выполнено не более 1-2 курсов регионарной химиотерапии, а в 3-ю —
больные с программным выполнением 3 и более сеансов регионарной
химиотерапии с интервалом между курсами от 4 до 6 недель. В 1 -и группе
было 9 больных. В период от 2 до 5 месяцев от начала лечения (в среднем —
3 месяца) все умерли.
Во 2-ю входили 19 пациентов. В период от 4 до 12 месяцев от начала лечения
(в среднем - 6,7 месяца) 18 умерли. Один больной наблюдается 8 месяцев.
В 3-й группе было 10 пациентов, В период от 16 до 24 месяцев от начала
лечения (в среднем — 19,1 месяца) 7 умерли. На протяжении 13, 19 и 41
месяца от начала лечения 3 больных живы.
Обсуждение
Несмотря на совершенствование методов неинвазивной диагностики,
количество злокачественных опухолей ПЖ, выявленных на ранних стадиях
опухолевого процесса, остается крайне низким. У большинства пациентов
обнаруживаются нерезектабельные формы рака ПЖ, у более чем 70% из них
- с признаками механической желтухи [1].
Чрескожное чреспеченочное дренирование желчных протоков эффективный метод лечения механической желтухи опухолевого генеза.
Применение двухэтапной декомпрессии билиарного тракта уменьшает время
интервенционной процедуры у тяжелых больных, уменьшает лучевую
нагрузку на пациента и медицинский персонал, снижает риск развития
ятрогенных осложнений. Диагностическая холангиография, выполненная
через 3-5 дней после наружного дренирования желчных протоков, отличается
большей информативностью и безопасностью, что связано с полной
эвакуацией к этому времени желчи из желчных протоков и купирования
явлений холангита [5]. После установки наружно-внутреннего желчного
дренажа и налаживания внутреннего пассажа желчи состояние пациентов
значительно улучшается. Применение регионарной химиотерапии при
местно распространенном раке с или без метастазов в печень позволяет
добиться увеличения выживаемости и улучшения качества жизни у этой
категории больных.
В 1-й группе адекватная симптоматическая терапия в сочетании с
чрескожным наружно-внутренним дренированием желчных протоков
улучшила качество жизни, но не увеличила ее продолжительность, которая у
больных данной группы находится в пределах 2-5 месяцев. Никто из них не
пережил года. Во 2-й группе прогрессирование основного заболевания
явилось причиной прекращения лечения 5 больных. Уменьшение болевого
синдрома и улучшение самочувствия после первых 1 -2 курсов регионарной
химиоинфузии явились причиной у остальных 14 пациентов отказа от
дальнейшего лечения. Продолжительность жизни в этой группе больных не
превышает показатели средней продолжительности жизни при системной
химиотерапии [1], которая находится в пределах 4-12 месяцев. В этой группе
год пережил один пациент, которому помимо одного курса регионарной
химиотерапии была выполнена панкреатодуоденальная резекция, что,
видимо, и явилось причиной его относительно продолжительной жизни по
сравнению с другими больными.
Наилучшие результаты получены в 3-й группе с программным применением
курсов регионарной химиотерапии. Продолжительность жизни среди
умерших колебалась от 16 до 24 месяцев, наблюдение за живыми - от 13 до
41 месяца. При этом год пережили все 10 пациентов, 2 года - 3 больных, 3
года - один пациент. Помимо увеличения продолжительности жизни
регионарная химиотерапия позволяет уменьшить курсовую дозу вводимого
препарата более чем в 2 раза по сравнению с рекомендуемыми системными
дозами при одновременном усилении противоопухолевого эффекта.
Улучшение состояния больных на фоне проводимой терапии и отсутствие
выраженных токсических осложнений химиотерапии делают возможным
эффективное применение внутриартериальной химиоинфузии в качестве
адъювантной химиотерапии у пациентов с нерезектабельным раком ПЖ.
Заключение
Рентгенохирургические методы лечения неоперабельного рака ПЖ можно
считать эффективными.
Полный комплекс симптоматического лечения позволяет улучшить качество
жизни пациентов, средняя продолжительность жизни при этом остается в
пределах 3 месяцев.
Единичные курсы регионарной химиотерапии значительно улучшают
состояние больных, но не позволяют достичь увеличения средней
продолжительности жизни более 7 месяцев.
Программное выполнение большого количества курсов регионарной
химиотерапии позволяет достичь средней продолжительности жизни до 19
месяцев и более с сохранением относительно удовлетворительного общего
состояния больных.
REGIONAL CHEMOTHERAPY IN
CASE INOPERABLE PANCREATIC
CANCER
A.M. Tibilov, M.S. Baimatov
Since 2001 to 2006 38 patients with inoperable cancer of the pancreas have been
treated. They had pancreatic cancer of stage T2-4 N1 M0-1 (HEP). Patients with
mechanical jaundice (n=28) had beforehand undergone transdermic transhepatic
external- internal drainage of the bile ducts. Patients with cancer, which gets its
basic source of blood supply out of gastroduodenal artery, got cathete-rization of
the celiac trunk with the following intravascular chemotherapy within 2 days. If the
basic source of blood supply to pancreas was the inferior pancreatoduodenal artery,
then its selective cat-heterization was carried out together with bolus injection of
cytostatics. Chemotherapy was carried out with the help of Gemzar (1 g), Cisplatin
(1 OOmg), 5- FU (4g). The level of bilirubin normalized in the blood of the
patients with mechanical jaundice due to transdermic endobiliary intervention. As
a result of regional chemotherapy, the intensity of the patients' pain syndrome
reduced considerably and resumed only in case of the tumor progression.
The best treatment results were achieved in the group of patients with the
programmed injections of regional chemotherapetic drugs that enabled to prolong
survival of patients up to 19 months and more. Conclusion. The transfemoral
selective catheterization of the pancreatic arteries is a simple, non-traumatic and
safe operation. The use of programmed regional endarterial chemoinfusion in
patients with inoperable pancreatic cancer is a promising method of treatment of
these pathology.
Key words: regional chemotherapy, inoperable pancreatic cancer.
Список литературы
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Путов Н.В., Артемьева Н.Н., Коханенко Н.Ю. Рак поджелудочной
железы. Санкт-Петербург: «Питер».2005; 15.
Гранов Д.А., Павловский А.В., Таразов П.Г. Новые возможности
регионарной химиотерапии рака поджелудочной железы.
Материалы конференции. X Российский онкологический конгресс. М.
2006; 29-31.
Гранов Д.А., Павловский А.В., Таразов П.Г. Масляная артериальная
химиоэмболизация: новый способ терапии рака поджелудочной
железы. Вопросы онкологии. Санкт-Петербург. 2003; (49) 5: 579-583.
Павловский А.В. Обоснование селективной артериальной
рентгеноконтрастной масляной химио-эмболизации в лечении рака
поджелудочной железы. Автореф. дис. д-ра мед. наук. СанктПетербург. 2006; 16.
Долгушин Б.П., Авалиани М.В., Буйденок Ю.В. и др. Эндобилиарная
интервенционная радиология. М. Медицинское информационное
агентство. 2004; 113.
Гранов A.M., Полысалов В.Н.,Таразов П.Г., Гранов Д.А., Карелин
М.И. Интервенционная радиология в онкологической клинике: обзор
научных исследований в ЦНИРРИ. Вопросы онкологии. СанктПетербург. 2003; (49) 5: 537-539.
Гарин A.M. Рак поджелудочной железы: состояние, проблемы.
Материалы конференции. X Российский онкологический конгресс. М.
2006; 35-37.