Рисунок 3.2. Общая 10-летняя выживаемость пожилых больных в

Федеральное государственное бюджетное учреждение
«Научно-исследовательский институт онкологии имени Н.Н. Петрова»
Министерства здравоохранения Российской Федерации.
На правах рукописи
Воротников Владимир Владимирович
«Клинико-морфологические особенности и лечение операбельного рака
молочной железы у пожилых (>65) лет женщин»
Специальность:
14.01.12 – Онкология
Диссертация
на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук Г.А.Дашян
Санкт-Петербург
2016
1
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список используемых сокращений и терминов………………………………...3
Введение…….………………………………..……………………………………4
Глава 1. Обзор используемой литературы…………………...…………………9
Глава 2. Материалы и методы……..…………………………….……………..37
Глава 3. Результаты………………………………………………….…….…...52
3.1. Клинико-морфологические особенности РМЖ у пожилых...…………....52
3.2.Хирургическое лечение……………………………………………………...64
3.3. Послеоперационная лучевая терапия……………………………………...71
3.4. Системное лечение при различных биологических подтипах…..…….72
3.5. Сравнительный анализ предполагаемой продолжительности жизни
пожилых больных на основе коморбидности и биологических особенностей
РМЖ……………………………………………………….…………….……….79
Заключение……………………………………………………………………….85
Выводы………………………...…………………………………………..……..92
Практические рекомендации………………………………………………..…..94
Список используемой литературы…………………....……………….…..…95
2
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ТЕРМИНОВ
РМЖ – рак молочной железы
СЭГ – соноэластография
МГ – маммография
УЗИ – ультразвуковое исследование
МРТ – магнитно-резонансная томография
ASCO – American Society of Clinical Oncology
CGA – Comprehensive geriatric assessment
CALGB – Cancer and Leukemia Group B
EBCTCG – Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group
EIC – внутрипротоковый компонент
IARC – International Agency for Research on Cancer
NCI – National Cancer Institute
HR – гормоноположительные рецепторы
SIOG – International Society of Geriatric Oncology.
SEER – Surveillance Epidemiology and End Results.
NCCN – National Comprehensive Cancer Network
3
Введение
Рак молочной железы (РМЖ) является одним из самых
распространенных онкологических заболеваний и в последние годы вышел
на первое место среди других злокачественных опухолей у женщин (Аксель
Е.М., 2010; Давыдов М.И., 2012; Чиссов В.И., 2010; Мерабишвили В.М.,
2012). По данным ВОЗ, ежегодно в мире диагностируется до 1,3 млн. новых
случаев РМЖ, и более 500 тыс. женщин умирают от РМЖ (WHO Cancer
Facts, 2011). В России, так же как и в странах Европы и Америки, отмечается
рост заболеваемости РМЖ. Каждый год выявляется более 52 тыс. новых
случаев РМЖ, при этом прирост за 5 лет составил 13,4%. Около 24 тыс.
женщин ежегодно погибают от этого заболевания в России, из них более
1000 – в Санкт-Петербурге (Мерабишвили В.М. и соавт.,2010; Семиглазов
В.В. и соавт., 2012; Cемиглазов В.Ф. и соавт., 2013; Гарин А.М. и соавт.,
2010).
Необходимо учитывать, что одним из ведущих факторов риска
развития первичного рака молочной железы является старение.
Более половины новых случаев РМЖ диагностируется у женщин
старше 65 лет, что отражает демографическую особенность нашего времени
в росте абсолютного числа людей пожилого и старческого возраста в общей
структуре населения (Balducci L. 2001, Walter L.C. и соавт., 2001), а также в
увеличении средней продолжительности жизни женщин. В то же время в
сравнении с женщинами младше 65 лет риск смерти от РМЖ у пожилых
выше (Chu K.C. и соавт., 1996).
Во многих исследованиях 65-летний возраст является «пограничной»
линией для группы пожилого возраста (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2011). Риск
4
развития первичного рака молочной железы составляет 1 выявленный случай
к 14 женщинам в возрасте от 60 до 79 лет. В возрастной группе от 40 до 59
лет этот риск составляет 1 к 24, а в группе от 39 лет и младше 1 к 228. В
результате, по предварительным оценкам, среди впервые выявленных
случаев РМЖ около 35% женщин находятся в возрасте старше 70 и до 50%
женщин >65 лет. Таким образом, пожилых больных старше 65 лет можно
считать самой распространенной группой среди всех случаев рака молочной
железы (Grant R. Williams, Ellen Jones, Hyman B. Muss, 2013).
Пожилые (>65лет) представляют собой далеко не однородную группу,
отличаясь по наличию сопутствующих заболеваний, объему функциональной
активности, уровню необходимой социальной поддержки. Прогноз у таких
больных складывается из двух компонентов: сопутствующих заболеваний и
прогноз основного заболевания (РМЖ), (Balducci L. и соавт., 2005). На
прогноз РМЖ непосредственно влияет биологические особенности опухоли.
В литературе описывается, что у пожилых больных гормоночувствительный
(ЭР+/ПР+) РМЖ встречается до 80% случаев. Обсуждаемые в литературе
вопросы, связанные с выбором лечебной тактики в группе больных старше
65 лет с учетом индивидуальных особенностей заболевания и наличия
сопутствующих
заболеваний,
представляют
большую
практическую
значимость.
Рак
молочной
железы
представляет
собой
гетерогенное
заболевание, подразумевая не только гистологические характеристики, но и
молекулярно-генетические и биологические особенности, определяющие
течение и прогноз заболевания. Разработка оптимальных методов лечения с
учетом
клинико-морфологических
и
молекулярно-генетических
особенностей опухолей у пожилых женщин является актуальной и
представляет практическое значение.
5
Цель работы
Улучшить результаты лечения РМЖ у пожилых (>65 лет) больных с
учетом соматического статуса и биологических особенностей заболевания.
Задачи исследования
1.
Проанализировать
клинико-морфологические
особенности
операбельного РМЖ у женщин пожилого (>65лет) возраста.
2.
На основании иммуногистохимического исследования опухолей
больных пожилого возраста и оценки уровней экспрессии ER, PR и HER2/neu
определить удельный вес различных подтипов рака молочной железы у
пожилых больных старше 65 лет в сравнении с контрольной группой.
3.
Оценить влияние сопутствующих заболеваний и функционального
статуса на ожидаемую продолжительность жизни и прогноз РМЖ в пожилом
возрасте.
4.
Изучить
показатели
выживаемости
(общей
и
безрецидивной) и
эффективность системной терапии в этой возрастной группе в зависимости
от биологического подтипа и коморбидности.
5.
Оценить оптимальный объем местного лечения у пожилых больных.
Научная новизна
На основании анализа базы данных канцер-регистра ФГБУ «НИИ
онкологии им. Н.Н.Петрова» Минздрава России, располагающей сведениями
более чем на 5000 больных РМЖ с 2000 по 2013 годы, в соответствии с
задачами исследования проанализированы данные 577 пожилых больных
раком молочной железы.
6
Впервые в Российской Федерации выполнена оценка результатов
лечения РМЖ у пожилых (>65лет) больных с учетом биологических
подтипов, коморбидности и гериатрической оценки.
Впервые в России проведен сравнительный анализ реальной и
предполагаемой продолжительности жизни с помощью международных вебкалькуляторов.
Определены оптимальные методы лечения и даны рекомендации по их
практическому применению для больных РМЖ в пожилом (>65лет) возрасте.
Практическая значимость
Комплексная оценка клинико-морфологических особенностей РМЖ в
пожилом
возрасте
позволяет
улучшить
результаты
лечения
и
персонализировать лечение у больных пожилого возраста.
Положения, выносимые на защиту
В пожилом возрасте отмечается перевес местно-распространенных
форм РМЖ.
Удельный вес гормоночувствительных опухолей выше, чем у более
молодых женщин, что обуславливает более благоприятное течение РМЖ в
пожилом возрасте.
Высокая
степень
коморбидности
является
независимым
неблагоприятным прогностическим маркером, негативно влияющим на
общее состояние и продолжительность жизни.
Ожидаемая продолжительность жизни и оценка предполагаемой
пользы от различного системного лечения имеют важное прогностическое
значение в выборе тактики лечения. Использование веб-калькуляторов
eprognosis.org дает представление об ожидаемой продолжительности жизни,
7
а adjuvantonline.com – о предполагаемой пользе того или иного вида
системной терапии.
Последовательное назначение химиотерапии и гормонотерапии в
лечении люминального В (HER2/neu отрицательного) подтипа и таргетной
терапии HER2/neu положительного подтипа повышает эффективность
лечения. В то же время, в лечении люминального А подтипа не выявлено
преимуществ над гормонотерапией после добавления химиотерапии.
Химиотерапия гормоноотрицательных опухолей положительно влияет
на показатели общей выживаемости в сравнении с контрольной группой
неполучивших лечение вне зависимости от степени коморбидности.
Лучшие результаты безрецидивной выживаемости продемонстрировал
выбор более радикального хирургического подхода в аксиллярной области
по сравнению с операциями без лимфодиссекции во всех группах больных.
Включение лучевой терапии в план лечения при 1-й и 2-й степенях
коморбидности,
несомненно,
положительно
влияет
на
показатели
безрецидивной выживаемости, в то время как при 3-й степени лучевая
терапия несет потенциальный негативный эффект для здоровья больного.
Объем и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов,
практических рекомендаций и списка литературы. Диссертационная работа
изложена на 110 страницах машинописного текста, включает 10 таблиц
и 31рисунок. Список литературы состоит из 147 источников, в том числе 40
отечественных и 107 зарубежных авторов.
8
Глава 1
Обзор литературы
Рак молочной железы – наиболее частое злокачественное заболевание
у женщин. Анализ статистических, как отечественных, так и международных
данных, указывает на интенсивный рост заболеваемости за счет женщин
пожилого возраста, что является отражением современной демографической
ситуации (Marianne Ulcickas Yood, D.S. и соавт., 2008).
Так, по предварительным прогнозам, к 2030г. до 85% женщин,
впервые заболевших РМЖ, будут старше 65 лет. Эти цифры указывают на то,
что женщины в возрасте старше 65 лет станут самой распространенной
группой пациентов в популяции РМЖ (Grant R. Williams, Hyman B. Muss,
Ellen Jones, 2013).
Клинические исследования, как правило, обходят стороной эту
возрастную группу, так как основным критерием включения является
относительно молодой возраст младше 65 лет.
Пожилые женщины не только более склонны к развитию рака
молочной железы, чем молодые, но и имеют более высокий риск смерти
(Chris E. Holmes; Hyman B. Muss, 2003). По данным Американского
противоракового общества (2001), риск развития РМЖ у пожилых женщин в
105 раз выше, чем у других возрастных групп. Данная группа пациентов
практически не участвовала в рандомизированных исследованиях, так
например, обзор исследований SEER (2010) показал, что только 8%
(542/6487) пациентов, включенных в группы клинических исследований,
были в возрасте 65-69 лет и только 2% (159/6487) пациентов – в возрасте 70
лет и старше.
Как правило, эта группа пациентов зачастую не получает полноценного
объема лечения, исходя из индивидуального состояния здоровья, в том числе
9
сопутствующих заболеваний. Одной из самых актуальных задач
врача
является оценка состояния здоровья пожилого пациента, т.к. основным
критерием в принятии решений о лечении пожилых пациентов с РМЖ
является предполагаемая продолжительность жизни. Прогноз и оценка
продолжительности жизни имеют важное значение при организации
скрининга старших групп населения с использованием маммографии, а также
в
выборе
системной
терапии.
Так,
например,
средняя
ожидаемая
продолжительность жизни в странах Европы у больных 65 лет – 17,5 лет, у
пациенток старше 75 – 12,5 лет, старше 80 – 8,6 лет (Walter L.C. и соавт.,
2001).
Без специальной гериатрической подготовки полноценная оценка
состояния здоровья и прогноз продолжительности жизни у этой группы
больных затруднена.
До сих пор при изучении больных РМЖ пожилого возраста
оцениваются такие методы лечения, как операция или гормонотерапия.
Однако мета-анализ Оксфордской группы показал несомненную пользу
системной терапии при низкой экспрессии эстрогенов (EBCTCG, 2008), а
результаты исследования CALGB 49907 продемонстрировали низкую
эффективность монохимиотерапии у пожилых по сравнению со стандартной
химиотерапией I линии.
В группе получивших стандартную химиотерапию (CMF или AC) по
сравнению
с
группой,
пациентам
которой
была
назначена
монохимиотерапия капецитабином, 5-летняя выживаемость составила 81,2%
против 54,1% (Muss H.B. и соавт., 2010).
В настоящее время имеются данные программы SEER о том, что РМЖ
в возрасте 55-65 лет сокращает ожидаемую продолжительность жизни, но не
оказывает существенного влияния на этот показатель у женщин 75-80 лет.
10
Это говорит о более благоприятном течении заболевания у пожилых (S.Diab
и соавт., 2000).
До настоящего времени за основу определения тактики лечения брали
показатели, относящиеся к категории биологических маркеров, такие как
рецепторы стероидных гормонов (ER и PR), без учета деления на
молекулярно-биологические подтипы. Также доказано, что минимальные
размеры опухолей с признаками высокой агрессивности, несмотря на свои
размеры, нуждаются в системной терапии.
Исходя из накопленных научных и практических данных, сложившаяся
ситуация требует пересмотра алгоритмов лечения у данной возрастной
группы и должна включать как определение биологического подтипа
опухоли, так и гериатрическую оценку.
Имеется достаточно данных о разном подходе к лечению заболевания у
пожилых и молодых пациентов, а также у больных промежуточного возраста.
Для этого есть несколько возможных причин, одна из них – это различия в
спектре сопутствующих заболеваний.
С возрастом сопутствующих заболеваний становится, как правило,
больше, а также возрастает риск побочных эффектов лечения. Большая
частота сопутствующих тяжелых заболеваний, снижение функциональных и
адаптивно-компенсаторных возможностей организма у пожилых больных
значительно суживают показания к комплексной терапии из-за общей
токсичности многих противоопухолевых препаратов.
Конец ХХ века ознаменовал собой переход от системной терапии к
таргетной, благодаря открытиям рецепторов гормонов, амплификации и
мутации генов, выявлении биологических подтипов РМЖ (NCI, 2010).
Различные биологические особенности опухоли, а также возраст и
сопутствующие заболевания больных >65 лет требуют персонального
11
подхода в лечении РМЖ у таких пациентов (B M Syed и соавт., 2012,
Семиглазов В.Ф. и соавт., 2013).
1.1.Биологические подтипы РМЖ
В настоящее
Her2/neu
и
время выделяют люминальный А, люминальный В,
базально-подобный
(трижды
негативный)
биологический
подтипы, (Sorlie T. и соавт., 2003, Hu Z. и соавт., 2006).
Биологические подтипы условно можно разделить на 2 большие
группы: гормоночувствительную (люминальный А и люминальный В
подтипы)
и
гормоноотрицательную (Her2/neu и базально-подобный
подтипы) (Perou C.M. и соавт., 2000).
Обзор наблюдения базы данных пролеченных и находящихся под
наблюдением больных НИИ онкологии им.Петрова Н.Н., показал, что среди
больных >65лет до 80% имеют опухоли люминального А и В подтипов,
базально-подобный (трижды негативный) и HER2/neu биологические
подтипы встречаются реже, чем в молодом возрасте.
Разделение
этих
групп
на
гормоноотрицательный
и
гормоночувствительный РМЖ было основным критерием выбора лечения у
этих больных до недавнего времени. Однако знание биологических подтипов
позволяет нам индивидуализировать лечение и улучшить общую и
безрецидивную выживаемость.
Разделение на подтипы РМЖ является важным инструментом в
индивидуальном прогнозировании заболевания (Nielsen T.O. и соавт., 2004).
1.2.Скрининг и ранняя диагностика РМЖ у пожилых людей
Ежегодно выявляется около 1,38 миллиона новых случаев заболевания
и более 500 000 случаев смерти от рака молочной железы (МАИР, Globocan,
2012). На сегодняшний день рак молочной железы является самым
распространенным опухолевым заболеванием у женщин во всем мире, как в
12
развитых, так и в развивающихся странах (Мерабишвили В.М. и соавт., 2012)
В 2000 г. доля пожилых и людей преклонного возраста составляла
приблизительно 14% от населения Земли, а к 2050 г. может достигнуть 25% и
более. В развитых странах 46% случаев рака регистрируется в возрастной
группе старше 65 лет, а в 2050 г. ожидается прирост этого показателя до 71%.
С помощью профилактики можно достигнуть некоторого снижения
риска заболеваемости. К сожалению, такая стратегия не может предотвратить
большинство случаев заболеваемости раком молочной железы в странах с
низким и средним уровнем дохода, где заболевание диагностируется на
очень поздних стадиях. Количество случаев заболеваемости во всем мире
варьируются в широких пределах, при этом в Северной Америке
стандартизированные по возрасту показатели достигают 99,4 на 100 000. В
Восточной Европе, Южной Америке, Южной Африке и Западной Азии
отмечаются относительно умеренные коэффициенты заболеваемости, однако
в последнее время они возрастают. В Российской Федерации количество
случаев составило 78,8 на 100 000 населения, и с каждым годом данный
показатель
растет.
Самые
низкие
коэффициенты
заболеваемости
регистрируют в большинстве африканских стран, но и здесь отмечается рост
показателей.
Показатели выживаемости при раке молочной железы в разных
странах варьируются в широких пределах – от 80% и более в Северной
Америке, Швеции и Японии до 60% в странах со средним уровнем дохода
и менее 40% в странах с низким уровнем дохода (Coleman и соавт., 2008).
Низкие показатели выживаемости в менее развитых странах объясняются,
главным образом, отсутствием программ по раннему выявлению, что
приводит к повышению частоты выявления заболевания на поздних
стадиях, а также отсутствием необходимых средств и оборудования для
13
адекватного диагностирования и лечения (IARC, 2008; Lacey и соавт.,
2009, Мерабишвили В.М. и соавт., 2013).
Наличие рака молочной железы в семейном анамнезе увеличивает
риск заболевания в два-три раза. Некоторые мутации, особенно BRCA1,
BRCA2 приводят к крайне высокому риску развития рака молочной
железы. Однако такие мутации редки, и на них приходится незначительная
доля общего числа случаев рака молочной железы, не более 5-8%
(Имянитов Е.Н. и соавт., 2012г).
Лучшая стратегия скрининга РМЖ – это серия маммограм на
протяжении длительного времени. При таком подходе 8 международных
проспективных клинических исследований показали снижение смертности
у женщин 50-70 лет на 20-30%, а в трех из них достигнута значительная
статистическая достоверность.
Позитивный эффект скрининга доказан в возрастной группе 40-75
лет. В то время скрининг в возрастной группе старше 75 лет считается
неинформативным, благодаря тому, что потенциальная польза раннего
выявления РМЖ размывается высоким риском смерти от других
сопутствующих заболеваний. Риск смерти в этой группе пациентов в 20
раз больше от других причин, а не от рака молочной железы (Balducci L. и
соавт., 2003).
Мета-анализ Скандинавского исследования, включающего в себя
данные с 1966 по 1993 годы, доказал, что ежегодные маммографии у
женщин от 50 до 74 лет снижали показатели смертности от РМЖ
примерно на 26% (J.Van Dijk и соавт., 1997).
Участие в маммографическом скрининге необходимо всем пожилым
женщинам, в особенности тем, у кого предполагаемая продолжительность
жизни больше 5 лет, так как считается, что благоприятный эффект от
14
скрининга колеблется от 3 до 5 лет с начала скрининга (Balducci и соавт.,
2001). Также имеются данные о том, что во всех возрастных группах,
начиная с 67 лет и старше, зафиксировано снижение смертности от РМЖ,
исключая самую пожилую группу (Mc Carthy и соавт., 2000).
В основе успешного проведения ранней диагностики РМЖ лежит
тщательное планирование и надлежащим образом организованная и
устойчивая программа, сфокусированная на соответствующую группу
населения и обеспечивающая координацию, непрерывность и качество
действий в рамках всей онкологической службы.
1.3.Оценка здоровья пожилого пациента
С возрастом пожилые пациенты становятся более неоднородной
группой,
различающейся
как
по
физическому,
так
и
по
психоэмоциональному состоянию, что, несомненно, влияет на выбор
лечения. Старение оказывает воздействие на все системы организма и
остается
индивидуальным
процессом,
который,
как
правило,
плохо
соотносится с хронологическим возрастом. У пациентов с истощенными
функциональными резервами химиотерапия может иметь серьезные или даже
смертельные осложнения, увеличивая в этом случае риск миелотоксичности
до 50%, а вероятность летального исхода от 5% до 30% (Balducci и соавт.,
2001). Для определения тактики лечения и оценки выживаемости необходимо
проводить гериатрическую оценку таких больных. Пожилые пациенты
отличаются по уровню повседневной жизни (ADLS): передвижение в
пределах квартиры, принятие ванны, одевание, прием пищи, туалет. Они
также отличаются по уровню инструментальной активности повседневной
жизни (IADLs), такой как использование транспорта, походы в магазин,
самостоятельное обращение к врачу, приготовление пищи.
Также очень важен вопрос о сопутствующей патологии. Врачу
15
необходимо
очень
тщательно
обследовать
пациента
на
предмет
сопутствующих заболеваний, помимо онкологического. Заслуживает особого
внимания вопрос о питании пожилых людей. Если у молодых потеря веса
некритична, то у пожилых это прямым образом влияет на потерю мышечной
массы, что может привести к потере жизненно важных функций и
ухудшению выживаемости.
Ясное сознание также является важным фактором, так как пожилые
люди могут плохо понимать суть проводимого или же планируемого
лечения. Кроме этого, само лечение может повлиять на психический статус у
таких больных.
Количество сопутствующих заболеваний с возрастом существенно
увеличивается. 70-й летний пациент имеет в среднем 2-3 сопутствующих
заболевания. И это имеет большое значение, так как гипертоническая
болезнь, ХОБЛ, диабет и другие заболевания могут сами по себе значительно
укоротить продолжительность жизни.
В возрасте 80-ти лет число сопутствующих заболеваний, влияющих на
продолжительность жизни, достигает в среднем пяти по сравнению с
пациентами в возрасте 50 лет, имеющими только одно и два заболевания.
Физическое состояние остается главным фактором, влияющим на
продолжительность жизни. В исследовании Walter L.C. (2001) было
проанализировано
4516
больных
в
возрасте
70-ти
лет
на
основе
самостоятельного анализа больными своего здоровья и физических функций.
Анализировались такие вещи, как способность самостоятельно купаться,
ходить в магазин, пройти несколько улиц, толкать или тянуть тот или иной
объект. Те, кто сообщили о невысоких физических функциях своего
организма, как правило, прожили не больше 2х лет, в то время как у пожилых
с высокими результатами была выявлена относительно низкая частота
16
смерти. Таким образом, специалист должен оценить не только наличие
сопутствующих заболеваний, но и физический статус пациента.
В оценке состояния пожилого больного не последнюю роль играют
лабораторные анализы, например, низкий уровень интерлейкина -6 и Ддимеров могут говорить о наличии физических отклонений и высоком риске
смерти. К сожалению, все эти тесты не дают нам точных данных, на которые
мы можем положиться.
В настоящий момент группа ученных под руководством Arti Hurria
ведут работу над созданием удобного самостоятельного гериатрического
инструмента, который занимал бы не больше 30 минут времени. Это важный
инструмент для определения наиболее уязвимых к лечению пациентов.
С учетом крайне низкого процента врачей-гериатров, способных дать
правильную оценку состояния пожилого больного, необходимость в таком
инструменте весьма высока. Существующая программа анализа данных
SEER оценивает предполагаемую причину смерти у больных раком
молочной железы в возрасте 70лет или старше, анализирует весь спектр рака
молочной железы: рак in situ, пациентов без поражения лимфоузлов, с
поражением лимфоузлов, а также метастатическую форму РМЖ. И среди
всех этих случаев большинство женщин умирает от сопутствующих
заболеваний, таких как ХОБЛ, сахарный диабет, инсульт или сердечнососудистых заболеваний.
Поэтому столь важно оценивать не только стадию и физическую
функцию, но и сопутствующие заболевания у пожилых, больных РМЖ.
Одним из методов исследования является определение так называемых
молекулярных
маркеров
старения,
которые
могут
предсказать
миелосупрессию или другие проблемы.
Выполнение
комплексной
гериатрической
оценки
(CGA)
и
17
определение
сопутствующих
заболеваний
может
обеспечить
врачей-
клиницистов инструментом для оценки прогноза выживаемости.
1.4.Оценка продолжительности жизни больных РМЖ старше 65 лет
По данным австралийского линейного исследования женского здоровья
(Geeske Peeters и соавт., 2013), порог инвалидности достигался в среднем к 79
годам, однако разброс по этому показателю составил от 45 до 88 лет и
зависел от базового физического состояния и физической активности. Это
позволило сделать вывод о том, что зависимость ухудшения физического
состояния от возраста не является линейной, как считалось ранее. С
возрастом ухудшение состояния ускоряется. Тем не менее скорость
ухудшения зависит от базового физического состояния, а не от физической
активности.
Текущие рекомендации NCCN включают в себя использование
гериатрических инструментов оценки в отношении плана лечения для всех
онкологических больных в возрасте 70 лет и старше. Но на данный момент
нет
стандартных
рутинных
инструментов
гериатрической
оценки,
предпочтительных для принятия решения о лечении больных этой категории.
Общее состояние пациента не является адекватной оценкой.
Зачастую
гериатрическая
в
большинстве
практика,
в
этих
стран,
целях
где
существует
используется
развитая
комплексная
гериатрическая оценка состояния здоровья (CGA), основные элементы
которой представлены в таблице 1.
Таблица 1: Основные компоненты гериатрической оценки (CGA)
18
Основные компоненты гериатрической оценки,
рекомендованные для всех больных РМЖ старше 65 лет
Параметры
Ключевые элементы
Функции
Самостоятельное
выполнение
повседневной деятельности (ADLs),
использование
инструментов
повседневной
жизни
в
(IADLs),
передвижение в пределах квартиры,
принятие
ванны,
одевание,
прием
пищи, туалет
Сопутствующие заболевания
Количество и тяжесть сопутствующих
заболеваний
Социально-экономические
Социальная
поддержка,
сиделки,
доступность транспортировки
Гериатрические синдромы
Делирий,
деменция,
депрессия,
снижение зрения, слуха, остеопороз,
прекращение
грубость,
ухода за собой и
недостаточность
веса,
нарушение походки
Одновременное
назначение
Количество препаратов, лекарственное
нескольких лекарственных средств
взаимодействие
Питание
Вес, режим питания, снижение веса
Как
только
определится
цель
лечения,
следует
произвести
19
гериатрическую оценку пациента, по результатам которой можно будет
назначать то или иное лечение. В настоящее время такую оценку можно
получить с помощью веб-калькуляторов, доступных на www.eprognosis.org и
других.
Эти
калькуляторы
полученными
при
неидеальны,
расчете,
и
но
в
сочетании
сопоставление
их
с
с
данными,
клинической
и
функциональной информацией можно добиться формулирования показаний
для того или иного метода лечения.
Для
больных
РМЖ
предположительная
выживаемость
и
предполагаемая польза от системного лечения также может быть оценена с
помощью калькулятора www.adjuvantonline.com, где помимо возраста,
стадии,
биологических
характеристик
опухоли
применяется
коморбидности согласно индексу Charlson, предложенному
оценка
профессором
Mary Charlson для оценки отдаленного прогноза больных в 1987 г., и его
модификация 1994года. Такая информация может оказать большую помощь,
так как для большинства пожилых больных РМЖ вероятность смерти от
сопутствующих заболеваний выше, чем от рака молочной железы.
Также широко используются такие методы оценки, как Eastern
Cooperative Oncology Group (ECOG), шкала Карнофского. Хотя эти методы и
коррелируют со смертностью от рака, они являются неполными методами
оценки функциональных нарушений у пожилых.
В
то
же
сопутствующие
время
CGA
заболевания,
оценивает
функциональное
полипрагмазию,
когнитивную
состояние,
функцию,
социальную поддержку, питание пациента, т.е. все ключевые области,
связанные с качеством жизни и возрастом.
CGA позволяет выявить проблемы, которые могут быть решены или
преодолены для улучшения качества жизни и снижения риска смертности у
20
пожилых больных. К сожалению, CGA является трудоемким процессом,
длительным по времени, который в сочетании с отсутствием доступных
врачей-гериатров
делает
его
довольно
непрактичным
в
рутинном
применении.
Международное общество гериатрической онкологии и Национальная
сеть онкологов США рекомендует использование CGA в оценке тактики
лечения пожилых пациентов с РМЖ.
1.5. Выбор лечения РМЖ (у пожилых больных)
1.5.1 Лечение люминального А подтипа РМЖ
Среди
больных
характеризуется
65
лет
и
положительной
старше
большинство
опухолей
стероидных
гормонов
экспрессией
рецепторов (ЕR+) и HER2/neu негативным (HER2/neu-) статусом. То есть
опухоли люминального А подтипа. Этот подтип РМЖ
отличается
благоприятным клиническим течением и исходом по сравнению с трижды
негативным раком молочной железы.
Так, люминальный А подтип характеризуется более поздним возрастом
возникновения,
высокой
степенью
дифференцировки,
низким
пролиферативным индексом Ki67, относительно благоприятным прогнозом в
сравнении с гормоноотрицательными опухолями, и, как вследствие, низкой
чувствительностью к адъювантной химиотерапии, поэтому основными
методами лечения является хирургический метод, гормонотерапия с лучевой
терапией или без.
Различные
исследования
гормоночувствительными
среди
больных
старше
70
лет
с
опухолями показали, что Тамоксифен снижает
ежегодный риск рецидива рака молочной железы примерно в 2 раза и
ежегодную вероятность смерти от рака молочной железы на 37% вне
зависимости от состояния лимфоузлов (Abe O. и соавт., 2005).
21
Из 304 исследованных больных, 145 получили только гормонотерапию
Тамоксифеном, а 159 больных – Тамоксифен и лучевую терапию. В этой
популяции лучшие результаты наблюдались у 133 больных с люминальным
А подтипом опухоли. Частота рецидивов составила 8% среди тех больных,
которые получали только Тамоксифен и 4,6% – в группе Тамоксифен в
сочетании с лучевой терапией. Также получены данные, что лечение
наиболее результативно у больных в возрасте старше 60 лет (n=103):частота
рецидивов при лечении только Тамоксифеном – 4,3%, а Тамоксифен плюс
лучевая терапия – 6,0%.
Для сравнения, у 114 женщин с люминальным А типом опухоли 1-й и
2-й степеней злокачественности количество рецидивов составило 4,9% и
5,5% соответственно.
Другое рандомизированное исследование (Pak group В 9343) охватило
636 женщин в возрасте 70 лет и старше. Критериями включения были
органосохраняющая операция, Т1, гормоночувствительный рецепторный
статус с клинически или патоморфологически непораженными лимфоузлами.
Все больные получали Тамоксифен и были рандомизированы на группы с
лучевой терапией и без. На протяжении наблюдения за выписавшимися
пациентками,
составлявшем
примерно
10,5
лет,
уровень
местно-
регионарного рецидива составил 2% в группе с Тамоксифеном и лучевой
терапией и 9 % в группе, принимавшей только Тамоксифен (Hughes K.S. и
соавт., 2010). Выживаемость составила 98 % для группы, принимавшей один
только Тамоксифен, и 96 % для группы, принимавшей Тамоксифен после
лучевой терапии.
Абсолютная польза может значительно варьироваться и не является
слишком
высокой
для
больных,
имеющих
низкий
риск
рецидива.
Тамоксифен хорошо переносится пожилыми пациентками и доступен из-за
22
низкой цены. Он также может поддерживать или повышать плотность
костной ткани и снижать уровень холестерина у женщин, находящихся в
постменопаузальном периоде.
Тем не менее существует примерно 1%-ый риск возникновения рака
эндометрия и венозного тромбоза при 5-летнем применении. В ряде
проведенных клинических исследований, в ходе которых сравнивались
Тамоксифен и ингибиторы ароматазы (ИА), было обнаружено небольшое
преимущество в снижении количества рецидивов в группе ИА. В вопросе
общей
выживаемости
в
сравнении
с
Тамоксифеном
преимущества
незначительны. Хотя существует много стратегий относительно эндокринной
терапии. Так, применение Тамоксифена и переход через 3 года на
ингибиторы ароматазы показало повышение выживаемости примерно на 1%
(Burstein H.J. и соавт., 2010). До недавнего времени ингибиторы ароматазы
были дорогими, но с тех пор их стоимость значительно сократилась.
Ингибиторы ароматазы
не связаны с ростом риска возникновения рака
эндометрия или тромбоэмболии, но могут вызвать острую форму артралгии
или миалгии, что может стать помехой для нормальной жизни, хотя
токсичность ИА для пожилых пациенток меньше (Muss H.B. и соавт., 2008).
Выходом для больных с этими симптомами может стать переход на другой
препарат из этой группы, но если симптомы не исчезают, лучший вариант –
переход на Тамоксифен.
Терапия ИА сопровождается остеопорозом и возрастающем риске
переломов. Многие пожилые пациентки уже имеют ту или иную форму
остеопороза и склонны к дальнейшему разрушению костной ткани. Таких
больных, получающие терапию ИА, необходимо мотивировать регулярно
выполнять упражнения, а также принимать рекомендованную ежедневную
дозу витамина D и кальция. Для пациенток с остеопорозом следует
23
рассмотреть возможность лечения с помощью бисфосфонатов или других
остеопротекторов. В этих случаях для оценки риска переломов может быть
использован инструмент FRAX, разработанный ВОЗ на основе клинических
данных и данных костной денситометрии (www.shef.ac.uk/FRAX).
Непереносимость гормонотерапии может возникнуть по ряду причин, и
пожилые пациентки особенно склонны к этому. Многим назначают
несколько препаратов для лечения сопутствующих заболеваний, создавая
сложные режимы медикаментозного лечения и полипрагмазию (Maggiore R.J.
и соавт., 2010).
В недавнем системном обзоре адъювантной гормональной терапии
среди больных РМЖ переносимость лечения варьирует от 41% до 72%,
вынужденное прекращение лечения колеблется от 31% до 73% при учете
возраста как фактора риска непереносимости (Murphy C.C. и соавт., 2012).
Поддержка членов семьи, заботящихся о больных, играет значительную роль
в оказании помощи пациенткам в ходе медикаментозного лечения
(Miaskowski C. и соавт., 2008).
Для больных с люминальным А подтипом, получивших адъювантную
эндокринную терапию, большинство случаев рецидива возникает спустя
годы после диагностирования рака с вероятностью рецидива от 1% до 2% в
год после истечения 5 лет. Большинство случаев летального исхода от рака в
этой группе регистрируется после 5 лет от начала лечения.
1.5.2. Лечение люминального В подтипа
Люминальный В подтип – гормоночувствительный, отличается
агрессивностью в сравнении с люминальным А подтипом, для него
характерна низкая дифференцировка, высокий пролиферативный индекс
Ki67%, большой размер опухоли, поражение лимфоузлов, более ранний
возраст возникновения. Встречается до 20% случаев рака молочной железы
24
после 65 лет. Имеет худший прогноз и большую вероятность рецидивов в
сравнении с люминальным А. При HER2/neu амплифицированности (до 10%
опухолей) может быть нечувствительным к гормонотерапии, в отличие от
таргентной терапии Трастузумабом (Wirapati и соавт., 2008). Помимо
возможной сверхэкспрессии HER2/neu, при люминальном В подтипе также
наблюдается высокая степень гистологической злокачественности G3
(Sotiriou Puztai и соавт., 2009).
По данным EBCTG, больным с опухолями высокой степени
злокачественности, независимо от их размера, желательно назначать
адъювантную лучевую терапию. Когда, принимавшим Тамоксифен больным
с опухолью Т1 и G 3 была добавлена лучевая терапия, вероятность 10летнего рецидива сократилась с 27% до 7%.
При назначении адъювантной лучевой терапии существуют различные
варианты дозирования (стандарт против гиперфракционирования) (Whelan
T.J. и соавт., 2010,Smith B.D. и соавт., 2011) и объемов лечения – всей
оставшейся железы или части (Smith B.D. и соавт., 2009). Эндокринная
терапия является основой адъювантного лечения пожилых больных
люминальным В подтипом РМЖ. Основной проблемой в лечении пожилых с
люминальным В подтипом является определение, для кого из них
химиотерапия потенциально принесет больше пользы.
Для больных с T1 и T2 гормоночувствительными опухолями и
отсутствием поражения лимфатических узлов, проходящих адъювантную
эндокринную терапию, ценность химиотерапии может быть определена с
помощью прогностических тестов, таких как Oncotype DX, MammaPrint и
др.(Paik S. и соавт., 2006).
Данные этого анализа содержат информацию о том, что максимальная
польза от химиотерапии в этой группе наблюдается среди больных с
25
высокими показателями риска рецидива, и минимальная польза среди
пациенток с низкими показателями риска рецидива, включая женщин с 1-3
пораженными лимфоузлами (Dowsett M. и соавт., 2010). Авторы полагают,
что для пациенток со средними показателями риска рецидива ценность
химиотерапии по снижению смертности от рака молочной железы может
быть оценена с помощью сайта www.adjuvantonline.com (Ravdin P.M. и
соавт., 2001). Ценность химиотерапии для пожилых с T1 и Т2 опухолями без
поражения лимфоузлов с низкими показателями риска рецидива также
оценивается
в
рандомизированных
клинических
исследованиях
(исследование, определяющее индивидуальные варианты лечения RX,
clinicaltrials.gov identifier NCT00310180, результаты ожидаются в 2015г.).
Аналогичное исследование осуществляется в отношении больных с 1-3
пораженными лимфоузлами.
13-я международная конференция по раку молочной железы в St.Gallen
рекомендовала применение таксанов и антрациклинов при люминальном В
подтипе, несмотря на то, что так и не смогла определить предпочтительный
режим химиотерапии (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2013).
Анти HER2 терапия люминального В HER2/neu положительного
подтипа
Пациенты
с
гормоночувствительным
и
HER2/neu
амплифицированным подтипом опухоли имеют лучший краткосрочный
прогноз,
чем
больные
с
гормоноотрицательными
и
Erb-B2
сверхэкспрессирующий подтипом.
Решение о применении химиотерапии и Трастузумаба у пожилых
должно быть индивидуальным, особенно для больных, находящихся в
плохой физической форме.
В большинстве случаев добавление Трастузумаба к химиотерапии
улучшило выживаемость по сравнению с одной химиотерапией (Slamon D.J.
26
и соавт., 2001). Пожилые пациентки показали хорошую переносимость
Трастузумаба, но необходим контроль кардиологических показателей. По
мере увеличения возраста существует риск, что Трастузумаб может вызвать
сердечную недостаточность (Sawaki M. и соавт., 2012). Больные с
заболеваниями
сердца и
диабетом с большой
долей риска
могут
подвергнуться развитию кардиотоксичности, и возросший риск может быть в
большей мере связан с превалированием коморбидности, а не с возрастом
(Gregor M. и соавт., 2012). Появление новых таргетных препаратов,
например, Лапатиниб, Нератиниб, с более мелкой молекулой, направленной
против рецепторов HER2/neu, может так же повысить лечебный эффект и
снизить побочные явления при добавлении к химиотерапии у пожилых
больных (Geyer CE. и соавт., 2006). Также недавно одобренный Кадсила
(Verma S. и соавт., 2012) представляет собой новый вариант монотерапии
пожилых пациенток с Her2/neu положительными опухолями и, вероятно,
лучше переносится, чем комбинации стандартных агентов химиотерапии и
анти -HER2 агентов.
1.5.3. Лечение Erb-B2 сверхэкспрессирующего подтипа
Erb-B2 сверхэкспрессирующий подтип – гормоноотрицательный,
характеризуется высоким пролиферативным индексом Ki67%, низкой
дифференцировкой, большим размером опухоли, вовлечением лимфоузлов,
высокой вероятностью негативного исхода заболевания.
Системная
химиотерапия.
Очень
сложно
принять
решение
о
назначении химиотерапии пожилой женщине. Этому решению должно
предшествовать рассмотрение влияния этого лечения на улучшение
выживаемости и изучение потенциальной токсичности, которая может
привести к потере функциональности и снижению качества жизни. Как и
эндокринная
терапия,
химиотерапия
приводит
к
подобному
27
пропорциональному снижению рецидивов и выживаемости вне зависимости
от состояния
лимфоузлов. После принятия
решения
о
назначении
химиотерапии перед онкологом встает второй сложный вопрос, какой режим
химиотерапии выбрать. Также необходимо принять во внимание финансовые
и социальные (возросшая потребность в поддержке семьи) издержки лечения.
Программа Adjuvant! Online может служить помощником при выборе
лечения, так как она напрямую сравнивает выживаемость при различных
режимах химиотерапии. Химиотерапия делится на три режима: первый,
второй и третий (наиболее агрессивный), учитывая предполагаемую пользу
от лечения.
Старые режимы химиотерапии первого поколения, такие как CMF, АС
были вытеснены новыми и более эффективными схемами лечения второго и
третьего поколения (Albain K. и соавт., 2012). Режим второго поколения,
состоящий из 4 циклов ТС, эффективнее 4 циклов АС (Jones S. и соавт.,
2009), был оценен на большом количестве пожилых больных и показал
общую хорошую переносимость (Freyer G. и соавт. 2011). Однако оценка
эффективности режимов химиотерапии второго и третьего поколения с
помощью Adjuvant!Online для лечения пожилых пациенток не была
подтверждена клиническими испытаниями.
Возможно,
ценность
данных
режимов
для
пожилых
больных
переоценена. Находящимся в хорошей форме больным с высоким риском
рецидива лечение режимом третьего поколения улучшает выживаемость на
несколько процентов по сравнению с режимами первого и второго
поколений. Для больных с низким риском рецидива авторы предлагают
рассмотреть режим второго поколения, такой как TC для снижения
потенциальной
антрациклиновой
сердечной
и
гематологической
(миелодисплазия или острая лейкемия) токсичностей. Для пациенток с
28
высоким риском необходимо рассматривать режим третьего поколения, если,
согласно оценкам, имеет место улучшение 5-летней выживаемости на
несколько процентов. Антрациклин- и таксансодержащие режимы третьего
поколения
следует
применять
в
отношении
больных
с
высокой
функциональностью и минимальными сопутствующими заболеваниями.
Крупное ретроспективное исследование больных с поражением лимфоузлов,
рандомизированное по интенсивности химиотерапии, показало, что лечение с
применением более интенсивных режимов среди пожилых и молодых
пациентов
привело
к
одинаковым
пропорциональным
улучшениям
показателей безрецидивной и общей выживаемости (Muss H.B. и соавт.,
2005).
Потенциальная
токсичность
химиотерапии
является
основной
опасностью у пожилых пациенток. Имеет место недостаток данных
клинических
исследований
относительно
влияния
токсичности
химиотерапии на функциональность пожилых больных. Режимы третьего
поколения, такие как АС→ паклитаксел, АС → доцетаксел или ТАС связаны
с умеренной токсичностью, проявляющейся в виде тошноты, усталости и
нейтропении. Опасения относительно токсичности, тем не менее, не должны
препятствовать назначению необходимых для лечения дозировок лекарства;
следует избегать произвольного изменения дозировок, определенных в ходе
испытаний, так как они могут привести к более плохим результатам лечения
(Lyman G.H. и соавт., 2009).
Адъювантная анти-HER2 терапия
Протеин HER2/neu является уникальной и полезной мишенью для
медикаментозного лечения. Встречается в 15-25% всех случаев РМЖ, однако
с возрастом эти показатели значительно ниже (Diab SG и соавт., 2000).
Больные с HER2/neu положительными опухолями получают наибольшую
пользу от комбинации химиотерапии и Трастузумаба. По причине того, что
29
сердечная
токсичность
является
основным
побочным
эффектом
Трастузумаба, и частота сердечных заболеваний возрастает с возрастом,
пожилые пациентки находятся в зоне риска по поводу сердечной
токсичности и требуют внимательного мониторинга. Измерение фракции
выброса левого желудочка до начала терапии и каждые 2 месяца в ходе
лечения должно стать нормой. Комбинация режимов Трастузумаба с
Доцетакселом и Карбоплатином сходна по эффективности с Трастузумабом и
антрациклинсодержащей химиотерапией, однако ассоциируется с меньшей
сердечной токсичностью (Slamon D. и соавт., 2012) и настоятельно
рекомендуется для лечения пожилых пациенток. Хотя это и не подтверждено
клиническими испытаниями, применение одного Трастузумаба можно
рассматривать для пожилых больных в плохом состоянии с HER2/neu+
опухолью,
которые
как
правило
подвергаются
более
токсичной
химиотерапии.
1.5.4. Трижды негативный подтип рака молочной железы
Большинство больных с трижды негативным РМЖ в сравнении с
другими биологическими подтипами рецидивируют гораздо раньше (обычно
в течение 5 лет), а также имеют значительно худшую выживаемость. При
принятии решения о тактике лечения это знание имеет важное значение
особенно,
для
пожилых
пациентов
с
невысокой
прогнозируемой
продолжительностью жизни.
Базально-подобный подтип – наиболее агрессивный тип опухоли,
встречается около 15% случаев. Отмечается более ранний возраст
возникновения в сравнении с другими подтипами, низкая дифференцировка,
высокий пролиферативный индекс Ki67%, относительно большой размер
опухоли, вовлечение лимфатических узлов, ядерный плеоморфизм, некрозы,
большая вероятность развития местно-распространенных и метастатических
30
форм. Отличается самым низким показателем выживаемости среди всех
биологических подтипов. С базальным подтипом связывают большинство
BRCA1-ассоциируемых раков.
При трижды негативном РМЖ химиотерапия является единственной
системной терапией, приносящей пользу, и должна применятся у больных,
находящихся в хорошей физической форме.
В руководстве
SIOG рекомендуется при принятии решения о
химиотерапии не учитывать возраст. Вместо этого решение о химиотерапии
должно основываться на индивидуальной оценке абсолютной выгоды,
ожидаемой
продолжительности
жизни
и переносимости
лечения. В
ретроспективном исследовании Cancer and Leukaemia Group B (CALGB)
обнаружено, что пожилые и молодые больные имели аналогичное снижение
смертности от рака молочной железы и рецидивов при проведении
химиотерапии, содержащей большее число цитостатиков или более высокие
дозы агентов. Это большая ретроспективная оценка почти 6 500 пациентов
содержит доказательства того, что возраст не должен быть препятствием для
интенсивных режимов химиотерапии, если пациенты находятся в добром
здравии. Мета-анализ EBCTCG также показал, что химиотерапия в целом
обладает такой же эффективностью у больных старше 65 лет, как и у более
молодых женщин (Christman K. и соавт., 1992).
Токсичность химиотерапии по сравнению с эндокринной терапией
гораздо выше и может привести к снижению физической активности и
качества жизни. Паллиативные меры без химиотерапии могут быть
разумным выбором для ослабленных пожилых больных.
Конкретный выбор режима химиотерапии зависит от нескольких
факторов, индивидуальных особенностей пациента, врача и предпочтений
больной и наличия лекарственных средств (Wildiers H. и соавт., 2007).
31
Последовательное лечение одним
цитостатическим агентом может быть
более предпочтительно для ослабленных больных пожилого возраста,
учитывая потенциальное снижение риска токсичности. Однако исследование
CALGB 49907 показало более низкие результаты при монохимиотерапии у
пожилых по сравнению с комбинированными режимами (Muss HB. и соавт.,
2009).
Мета-анализ
EBCTCG о влиянии химиотерапии по схеме CMF у
больных постменопаузального возраста 50-69 лет с РМЖ показал снижение
на 6% при оценке 10-летней смертности от РМЖ. Однако почти нет данных
для женщин в возрасте ≥70 лет. Два ретроспективных исследования SEER
показали, что адъювантная химиотерапия улучшает общую выживаемость у
пожилых больных в возрасте ≥70 лет с гормоноотрицательным подтипом.
Антрациклины являются краеугольным камнем адъювантной химиотерапии
рака молочной железы, однако существуют опасения развития сердечной
токсичности, которая может оказать важное влияние на качество жизни и
выживаемости. 10-летнее исследование SEER показало развитие сердечной
недостаточности в группе 66-70 лет у 38% больных, получавших
адъювантную терапию на основе антрациклинов, по сравнению с 28% при
безантрациклиновой адъювантной химиотерапии (хотя нет существенной
разницы в возрасте 71-80 лет). Безантрациклиновые схемы, например, TC
должным образом изучены и могут быть использованы без серьезного риска
сердечных заболеваний у пожилых больных.
Проспективное
рандомизированное
исследование,
проведенное
CALGB, обнаружило, что стандартная химиотерапия CMF или AC
превосходила
использование
капецитабина
в
качестве
адъювантной
химиотерапии у пожилых в возрасте ≥65 лет с РМЖ на ранней стадии.
Самый значительный
эффект был у гормоноотрицательных подтипов
32
(Foulkes WD. и соавт., 2010).
Несмотря на то, что они добились снижения токсичности по сравнению
с стандартной терапией, безрецидивная и общая выживаемости были выше в
группе стандартной химиотерапии (Partridge AH. и соавт., 2009).
После трех фаз исследований с участием 510 больных с раком
молочной железы I-III стадий Jones S. и соавт. сравнили эффективность TC
против AC в подгруппе анализа пожилых ≥65 лет и молодых женщин. Было
установлено, что ТС связан с более благоприятной безрецидивной и общей
выживаемостью, чем AC в обеих возрастных группах, в том числе у больных
с гормоноотрицательными или HER2\neu-отрицательными опухолями.
Химиотерапия
по
схеме
TC
хорошо
переносится
пожилыми
пациентами с низким уровнем развития нейтропении (около 8%). Некоторые
исследования показали, что при высоких темпах развития фебрильной
нейтропении при химиотерапии по схеме ТС возможно профилактическое
применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, как это
было предложено Европейской организацией по исследованию и лечению
рака в 2011 году, но не во всех случаях.
Эти данные подтверждают, что пожилые сохранные больные с трижды
негативным РМЖ имеют показания для лечения самыми современными
режимами химиотерапии.
1.6 . Локальное лечение РМЖ у пожилых юольных
1.6.1. Лучевая терапия
Большинство пожилых пациенток, как правило, имеют более низкую
степень злокачественности по результатам гистологии. У таких пациенток с
ER-позитивными
опухолями
и
низкой
степенью
злокачественности,
являющихся кандидатами на принятие Тамоксифена, при удалении всей
ткани молочной железы лучевая терапия может быть исключена. Для
33
больных
с
Т1
гормоночувствительной
опухолью,
принимающими
Тамоксифен и выполненной органосохраняющей операцией, уровень
рецидива при 10-летнем наблюдении примерно утраивается при отсутствии
облучения в зависимости от степени злокачественности: при 1 степени
злокачественности 10 % и 3 степени 27 %.
Для пациенток с опухолями высокой степени злокачественности (по
данным EBCTG) необходимо добавлять адъювантное облучение вне
зависимости от размера опухоли. Когда, принимающим Тамоксифен
больным с опухолью Т1и G3, была добавлена лучевая терапия, вероятность
10-летнего рецидива сократилась с 27% до 7%.
При назначении адъювантной лучевой терапии существуют различные
варианты дозирования и объемов лечения. Хотя детальные нюансы
планирования
облучения
находятся
вне
проблемного
поля
данного
исследования, существует единое мнение экспертов, обеспечивающее
строгие рамки для клинического принятия решения о лечении. После
органосохраняющих операций на молочной железе, стандартная лучевая
терапия снижает частоту рецидивирования и уменьшает смертность от рака
молочной железы. В то же время абсолютные выгоды от радиотерапии могут
существенно изменяться в зависимости от состояния здоровья пациента и
биологического типа опухоли.
1.6.2. Хирургическое лечение РМЖ
Варианты хирургического лечения рака молочной железы обычно
включают
мастэктомию
или
органосохраняющую
операцию.
Роль
подмышечной лимфодиссекции при клинически непораженных лимфоузлах
является областью активной дискуссии. В рандомизированном исследовании
(IBCSG) 473 женщин старше 60 лет с гормоночувствительным РМЖ
сравнивались операции с лимфодиссекцией и без, с клинически интактными
34
лимфоузлами. Средний возраст составлял 74 года, и все больные получили
Тамоксифен после операции. При медиане наблюдения 6,6 лет выживаемость
без признаков рецидивов и общая выживаемость была одинаковой в обеих
группах. Исследователи пришли к выводу, что возможно
избежать
подмышечную лимфодиссекцию у больных в возрасте 60 лет и старше с
гормоночувствительным раком молочной железы и клинически негативными
лимфатическими узлами при условии, что пациенты получат адъювантную
эндокринную терапию после операции.
В настоящее время пересмотрено отношение к объему оперативного
лечения как в отношении молочной железы, так и в отношении лимфоузлов
во
всех
возрастных
группах.
Многими
авторами
подмышечная
лимфодиссекция рассматривается как диагностическая, а не лечебная
манипуляция. Важную роль играет биопсия сигнальных лимфоузлов в случае
клинически
подозрительных
лимфоузлов.
До
сих
пор
является
дискутабельным вопрос о пользе подмышечной лимфодиссекции у пожилых
больных с клинически пораженными лимфоузлами, и их роль в общей и
безрецидивной выживаемости (IBCSG 2006).
Следует признать, что возраст – уже не самый важный фактор в
определении хирургического риска у пожилых больных. Предоперационная
оценка рака у пожилых людей (PASE) включает в себя элементы
гериатрической оценки (CGA) и рекомендации Американского общества
анестезиологов. Даже в старших возрастных группах хирургическое лечение
РМЖ не несет в себе выраженного риска смертности и может быть
выполнено под местной анестезией, если риск общей анестезии слишком
высок.
Интересная дилемма существует в хирургической профилактике РМЖ,
в частности, среди тех пожилых больных, которые хотели бы уменьшить
35
риск развития контралатерального рака
молочной железы с помощью
профилактического удаления молочной железы. У больных РМЖ старшего
возраста польза от профилактической операции является неопределенной.
Несмотря на то, что риск развития рака второй молочной железы
увеличивается с возрастом, это значение было статистически незначимым.
Таким
образом,
профилактической
сделать
вывод
об
контралатеральной
относительной
мастэктомии
эффективности
у
пожилых
по
сравнению с более молодыми трудно. Даже при генетической мутации
(BRCA- 1 и 2) профилактическая мастэктомия и удаление яичников у
пожилых больных не имеет значительного преимущества (Schrag D. и соавт.,
2000).
В настоящее время не существует общепризнанных стандартов лечения
РМЖ данной возрастной группы, т.к. во многих клинических исследованиях
65-летний возраст является «пограничной» линией включения. Обоснование
тактики лечения пожилых больных экстраполировано из имеющегося опыта
по лечению РМЖ у более молодых женщин без учета функционального
статуса таких больных и геритарической оценки. При этом, без специальной
гериатрической подготовки полноценная оценка состояния здоровья и
прогноз продолжительности у этой группы больных затруднена, что не
позволяет получить адекватный объем лечения, исходя из индивидуального
состояния здоровья, в том числе сопутствующих заболеваний. Учитывая
высокую заболеваемость, должны быть предприняты определенные усилия
для проведения международных клинических исследований среди пожилых
больных с целью улучшения результатов лечения и прогнозирования данного
заболевания.
Глава 2
36
Материалы и методы исследования
2.1. Методы исследования
В научном исследовании использовалась база ракового регистра
отделения опухолей молочной железы ФГБУ «НИИ онкологии им.
Н.Н.Петрова Минздрава России» в период с 2000 по 2013 годы. В
исследование было включено 577 больных раком молочной железы (РМЖ)
старше 65 лет, самой возрастной пациентке на момент лечения было 89 лет
(средний возраст 73±3). Больные были распределены по возрастным группам
65-70 лет, 70-75 и 75 и старше лет.
Для сравнения частоты встречаемости биологических подтипов в
зависимости от возраста эмпирическим путем набрана группа 256 больных
45-55 лет.
В исследовании отражены как проспективные, так и ретроспективные
данные. Источниками исследования послужили амбулаторные карты,
истории болезни, протоколы операций, клинические отчеты, в которых
содержалась информация о возрасте пациента, степени распространения,
стадии заболевания, гистологические и иммуногистохимические данные, вид
системного лечения, данные клинико-инструментальных исследований,
объем хирургического лечения, сопутствующие заболевания, статус пациента
на
момент
включения
(ремиссия,
прогрессирование,
рецидив,
метастазирование, смерть больного). Данные об общей и безрецидивной
выживаемости получены из базы данных городского ракового регистра и
непосредственных прямых звонков (больные опрашивались о проведенном
лечении, контрольных осмотрах, обследованиях, датах появления метастазов,
рецидивов, а также последующем лечении).
Больные
соответствовали
следующим
критериям
включения
и
исключения.
37
Критерии включения:
1.
Подтвержденный гистологическим исследованием РМЖ.
2. Возраст 65 лет и старше.
3.
Выполнение
на
одном
из
этапов
лечения
хирургического
вмешательства.
4.
Неметастазирующий
односторонний первичный и
местно-
распространенный операбельный РМЖ.
5.
Подтвержденный
иммуногистохимическим
исследованием
биологический подтип заболевания.
Критерии исключения:
1. Метастатический (стадия IV) РМЖ.
2. Первично-множественные злокачественные образования.
3. РМЖ in situ.
Патоморфологическое исследование
Биологические
подтипы
определялись
иммуногистохимическим
методом при получении материала методом трепан-биопсии или в результате
оперативного вмешательства. Во всех случаях материал залит в парафиновые
блоки, окрашен соответствующими антителами на приготовленных срезах.
Уровень стероидных рецепторов, HER2/neu, степень гистологической
злокачественности, индекс пролиферативной активности оценивали согласно
международным
стандартам,
принятым
отделом
морфологии
НИИ
онкологии им.Н.Н.Петрова.
38
Рисунок 2.1. Микроскопическая картина окрашивания HER2/neu –
HER2/neu-0 (негативная)
Рисунок 2.2. Микроскопическая картина окрашивания HER2/neu
HER2/neu-2+ (требуется FİSH-анализ)
39
Рисунок 2.3. Микроскопическая картина окрашивания HER2/neu
HER2/neu-3+ (позитивная)
Рисунок 2.4. Микроскопическая картина окрашивания рецепторов
эстрогена – ER(+)
40
Рисунок 2.5. Микроскопическая картина окрашивания рецепторов
прогестерона – PR(+)
Рисунок 2.6. Микроскопическая картина окрашивания рецепторов
эстрогена – ER(−)
41
Рисунок 2.7. Микроскопическая картина окрашивания рецепторов
эстрогена – PR(−)
2.2. Распределение больных по биологическим подтипам РМЖ
Основываясь на уровне эстрогеновых и прогестероновых рецепторов,
экспрессии HER2/neu, маркере клеточной пролиферации Ki 67 и степени
злокачественности, выделено пять подтипов РМЖ: люминальный А,
люминальный В HER2/neu+ и
HER2/neu- , HER2/neu-позитивный и
базально-подобный (трижды негативный) согласно представленной ниже
Таблицы №2.1.
Таблица 2.1.Биологические подтипы рака молочной железы
Биологический подтип (РМЖ)
Клинико-патоморфологическое
Примечание
определение
Люминальный А
Люминальный А»: ER и/или
PgR
–
(согласно
положительный
для Ki-67 индекса установлен
рекомендациям
при
–
сравнении
типирования
ASCO/CAP (2010).
HER-2/neu
* Этот «разделительный срез»
негативный
PAM
50
–
РМЖ (Cheang,
2009).
(ASCO/CAP)
Ki-67 низкий (<14%). *
Люминальный В
Люминальный
В
(HER-2
–
Гены, показывающие высокую
42
негативный)»: ER и/или PgR –
пролиферацию,
позитивный,
маркерами плохого прогноза
HER-2/neu
–
являются
негативный.
при генном профилировании
Ki-67 высокий (> 14%).
(multiple
genetic
assays)
[Wirapati, 2008].
Если
нет
возможности
определить Ki-67, некоторые
альтернативные
опухолевой
такие
оценки
пролиферации,
как
степень
злокачественности, могут быть
использованы
для
«Люминального
отличия
А»
от
«Люминального В (HER-2/neu
– негативного)»
Люминальный
В
(HER-2
–
Как эндокринотерапия так и
позитивный)»:
анти-HER-2 – терапия могут
ER и/или PgR – позитивный,
быть показаны.
любой
Ki-67,
HER-2
сверхэкспрессирован
–
или
амплифицирован.
Базально-подобный рак
«Трижды
негативный
(дуктальный)»:
ER
и
PgR
Опухоль
негативная.
Приблизительно
80%
частичного совпадения между
отсутствуют.
HER2/neu
–
«трижды
негативным»
и
«базальным» подтипами РМЖ.
Но
«трижды
также
негативный»
включает
некоторые
особые гистологические типы
–
такие
как
медуллярную
карциному
и
кистозную
карциному
низким
риском
железистос
отдаленных
метастазов.
Окрашивание
на
базальные
кератины хотя и показано для
того, чтобы помочь определить
истинно
базально-подобные
43
опухоли,
все
же
считается
недостаточно
воспроизводимым
для
широкого использования.
Erb-B2 сверхэкспрессирующий
«HER2/neu – позитивный (не
люминальный)»:
HER2/neu сверхэкспрессирован
или амплифицирован.
ER и PR отсутствуют.
С учетом задач, поставленных в исследовании, и критериев,
представленных
выше,
количество
всего
больных,
включенных
в
исследование, составило 577.
14.40%
3.70%
Люминальный А (320)
Люминальный В Her2/neu- (131)
3.80%
55.40%
Люминальный В Her2/neu+ (21)
22.70%
Her2/neu сверхэкспрессирующий (22)
Трижды негативный (83)
Рисунок 2.8. Распределение пожилых больных по биологическим
подтипам
Они были распределены по иммуногистохимическому заключению,
согласно Таблицы 2.1. по люминальным подтипам: люминальный А – 320
(55,4%), люминальный В (Her2/neu) – 131 (22,7%), люминальный В
(Her2/neu+) – 22 (3,8%), Erb-B2 сверхэкспрессирующий – 21 (3,7%), трижды
негативный – 83 (14,4%), (рис 2.8).
Всего больных с гормоночувствительными опухолями составило
81.9%, Неr2/neu положительных – 7,5%.
44
2.3. Хирургическое лечение
Всем больным было выполнено хирургическое лечение. В большинстве
случаев – радикальная мастэктомия выполнена у 369 больных (63,9%), в 21
случае (3,6%) с биопсией сигнального лимфоузла, органосохраняющая
операция с биопсией сигнального лимфоузла – 40 (6,9%), с подмышечной
лимфодиссекцией – 114 (19,7%), ампутация и резекция молочной железы без
лимфодиссекции выполнена в 34 случаях (5,8%).
Во всех случаях лимфаденэктомия выполнена согласно стандартам,
принятым в отделении опухолей молочной железы НИИ онкологии
им.Н.Н.Петрова.
Мастэктомии
в
основном
были
представлены
модифицированными операциями Пейти-Дайсона, Маддена.
Во всех случаях перед выполнением хирургического вмешательства
диагноз
был
гистологически
или
цитологически
подтвержден
на
предоперационном этапе. Выбор объема хирургического вмешательства
проводился с учетом стадии, сопутствующих заболеваний, желания больной.
В послеоперационном периоде больные получили химиотерапию и/или
лучевую терапию, и/или гормонотерапию, у 59 больных выполнено только
оперативное лечение.
2.4 Адъювантное лечение
Послеоперационное лечение получили 492 (89,8%) пациентки, у 59
больных не проводилась адъювантная системная терапия (10,2%).
Лучевую терапию получили 188 (32,5%) больных, химиотерапию – 116
(20,1%), а гормонотерапию – 426 (73,8%). Лучевая терапия проводилась
гамма-терапевтическим «Рокус А» (аппарат «Рокус М», «Алтай-МТ») и
низкоэнергетическими линейными медицинскими ускорителями электронов,
с использованием классического фракционирования (2Гр х 5 раз в неделю) в
суммарной очаговой дозе до 50Гр.
45
Химиотерапия проводилась в стандартных дозировках из расчета BSA
по схемам: FAC (5-фторурацил 500мг, доксорубицин 50мг, циклофосфан
500мг), FEC (5-фторурацил 500мг, эпирубицин 100мг, циклофосфан 500мг),
AC (доксорубицин 60мг, циклофосфан 600мг), T (паклитаксел 175/80мг в
зависимости от режима применения), AT (паклитаксел 175мг, доксорубицин
60мг), CMF (5-фторурацил 600мг, метотрексат 40мг, циклофосфан 600мг).
Во всех случаях проведено 4-6 циклов химиотерапии без смены режима. В
случае необходимости допускалась редукция доз химиотерапии.
Препаратом выбора при гормонотерапии в большинстве случаев был
Тамоксифен, лишь в 101 (23,7%) случае гормонотерапию проводили
ингибиторами ароматазы или же в сочетании антиэстрогенов с последующим
переводом на ингибиторы ароматазы. Среднее время приема антиэстрогенов
и ингибиторов ароматазы составило 4,8 лет.
2.5. Гериатрическая оценка
Больные были распределены согласно возрасту, стадии и поделены на
три группы.
20.60%
65-70
52.60%
26.80%
70-75
75-+
Рисунок 2.9. Распределение больных по возрасту
46
Более половины случаев РМЖ пришлось на группу 65-70 лет – 304
(52,6%). Выявляемость после 70-75 лет и старше 75 лет ощутимо ниже – 155
(26,8%) и 118 (20,6%) соответственно (рис 2.9).
50.00%
40.00%
30.00%
35,2%
20.00%
45,4%
19,4%
10.00%
0.00%
1 стадия
2 стадия
3 стадия
Рисунок 2.10. Распределение больных по стадиям
На рис.2.10 показано распределение больных по стадиям. Среди всех
включенных
в
исследование
пожилых
пациентов
преимущественно
встречается II стадия заболевания – 45,4%, что говорит
о недостатках
внедрения повсеместной ранней диагностики (скрининга) и отсутствия
онкологической настороженности у пожилых пациентов. I стадия встречается
у 35,2% и III стадия у 19.4%.
Для удобства оценки здоровья пациента нами использовалось
распределение по 3-м степеням коморбидности. Распределение по степеням
коморбидности проводилось подсчетом общего числа сопутствующих
заболеваний по установленным диагнозам соответствующих специалистов.
Для анализа значимых сопутствующих заболеваний использовалось
сочетание
бального
индекса
Charlson’а
(определяющего
количество
сопутствующих заболеваний в прогнозе летальности) с элементами
комплексной гериатрической оценки (таблица 2.2). Индекс Charlson’а
оценивалcя с помощью историй болезни, амбулаторных карт, стадий
47
заболевания, консультации терапевтов, данных инструментальных методов
исследования. Были добавлены следующие элементы гериатрической
оценки: ADLs, IADLS, гериатрические синдромы, полипрагмазия, вес,
питание, снижение уровня социальной поддержки.
Таблица 2.2. Определение степени коморбидности
Степень
коморбидности
Кол-во
значимых
соп.
заболеваний
Болезни
легочной
системы
Заболев.
ССС.
Сахарный
диабет
Ожирен
ие
Болезни
мозга
Гериатрическая
оценка
I
1-2
0
1
0
0
0
Отличное
состояние
здоровье
II
3-4
1
2
0
1
0
Хорошее
III
5-и больше
2
Больше 2
1
2 -3
1
Плохое состояние
здоровья
В соответствии с имеющимися критериями больные были разделены на
три степени коморбидности:
1 степень – это пожилые больные с активным образом жизни,
самостоятельно
заболеваний,
депрессия,
обслуживающие
себя,
без
значимых
сопутствующих
полипрагмазии и гериатрического синдрома (делирий,
деменция,
остеопороз,
частые
падения,
недержание,
неряшливость, когнитивные расстройства и т.д.).
2 степень – больные, частично нуждающиеся в посторонней помощи,
не больше 3-х значимых сопутствующих заболеваний, не имеющие в
анамнезе тяжелых эндокринологических нарушений (сахарный диабет,
ожирение), заболеваний легких, почек и головного мозга и гериатрического
синдрома.
3 степень – пациенты, нуждающиеся в постоянной посторонней
помощи,
отягощенные
тремя
и
более
значимыми
сопутствующими
заболеваниями или имеющие хотя бы один гериатрический синдром.
48
Ожидаемая продолжительность жизни оценивалась и сравнивалась с
помощью веб-калькулятора: www.eprognosis.org (рис. 2.11).
Рисунок 2.11. www.eprognosis.org
Данная онлайн-программа служит инструментом оценки возможности
смерти с представленными факторами риска в течение 5 и 10 лет.
Определение предполагаемой продолжительности жизни основывается на
анамнестических данных: возраст, пол, ИМТ, общее состояния здоровья,
хронические заболевания легких, наличие онкологического заболевания,
сердечно
сосудистых
заболеваний,
сахарного
диабета,
ограничение
передвижения, курение, количество госпитализаций в последний год,
способность к самостоятельному обслуживанию.
49
Для оценки 5-летней выживаемости программа использует индекс Ли
– этот индекс был разработан на основе данных анализа 11 701 пациентов
старше 50 лет, живущих в США. Программа стратифицирует женщин в
зависимости от причины смерти (C-статистика). В программе достигнута
разница в 3% между расчетной и фактической смертностью. Ожидаемая 10летняя продолжительность жизни рассчитана по индексу Шёнберга. Этот
индекс учитывает анализ причин смерти и продолжительности жизни 16 077
пожилых людей.
Для оценки и сравнения потенциальной пользы системного лечения
использовался веб-калькулятор: www.adjuvantonline.com (рис. 3.2).
Рисунок 2.12. www.adjuvantonline.com
Программа учитывает и позволяет дать врачам оценку предполагаемой
пользы от адъювантного системного лечения, что может повлиять на расчет
потенциальной выгоды от лечения. Для анализа в программе больной должен
50
соответствовать следующим критериям: односторонний рак молочной
железы, не мультифокальный рак, радикальный характер операции с
аксиллярной лимфодиссекцией, в случае органосохраняющей операции
обязательная лучевая терапия, отсутствие отдаленных метастазов. Также
отсутствие неоадъювантного лечения.
2.6. Методы статистического анализа
Статистический анализ проводился при помощи персонального
компьютера на базе процессора intel Core3 на операционной системе
Windows 7 с помощью офисного приложения Microsoft Exel, на котором
создана уникальная база данных больных. При обработке статистических
данных использовался программный продукт Statistica версия «7», на
котором
были
выживаемости
подсчитаны
больных
кривые
РМЖ.
Эти
продолжительности
кривые
жизни
подсчитаны
для
и
всех
подгрупп больных. Оценка общей выживаемости проводилась с даты
постановки диагноза до даты смерти или же достижения 10-летнего
порога. Оценка бессобытийной выживаемости определена таким же образом
до даты появления локо-регионарного рецидива, метастаза и до даты смерти.
Полученные результаты и объективные величины обрабатывали с
использованием
критерия
хи-квадрата,
методов
параметрической
и
непараметрической статистики и методов множительных оценок KaplanMeier. Соответствие статистического распределения изучаемых показателей
теоретическому
нормальному
распределению
оценивали
с
помощью
критерия Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилксона и log-rank test. Для
однофакторного
и
многофакторного
анализа
факторов
прогноза
использовались полупараметрические модели Cox. Корреляционный анализ
проведен по Kendall Tau. Критический уровень достоверности принимался
равным р<0,05.
51
Глава 3
Результаты
3.1. Клинико-морфологические особенности РМЖ у пожилых
С учетом критерий и целей настоящего исследования было включено
577 больных получивших лечение в отделении опухолей молочной железы с
2000 по 2013г. Все больные были распределены по возрастным группам 6570 лет, 70-75 и 75 и старше лет. Больные стратифицированы исходя из
следующих критериев: биологические характеристики опухоли, стадии
РМЖ, сопутствующие заболевания, виды проводимого системного или
местного лечения, комбинации лечения и отдельная сравнительная группа с
реальной и предполагаемой выживаемостью (рассчитана с помощью вебкалькуляторов).
Изучена 5-,10-летняя общая и безрецидивная выживаемость. Средний
возраст больных РМЖ составил 70,5+3,23 лет.
р=0,001
Рисунок 3.1. Общая 10-летняя выживаемость пожилых больных в
зависимости от возраста
52
Кривая выживаемости у больных 65-70 лет ожидаемо лучше, чем в
остальных возрастных группах и достигает 89,9% 5-летней и 44,5% 10-летней
выживаемости. В группе 70-75 лет 71,9% и 32,4% и в группе 75 и старше лет
67% и 16,8% соответственно (рис.3.1.)
Таблица 3.1. Распределение пожилых больных по стадиям в зависимости от
люминального подтипа
Стадия
Люм - А
заболевания
320 (55,4%)
I
134
ЛюмВ
ЛюмВ
(Her-)
(Her+)
Erb2 сверхэксп.
Трижды
Всего
негативный
131
22
21
83
(22,7%)
(3,8%)
(3,7%)
(14,4%)
33
6
4
26
577
203
(35,2%)
II A
112
40
9
6
27
194
II B
33
21
2
3
9
68
II
145
61
11
9
36
262
(45,4%)
III A
30
24
4
4
11
73
III B
6
6
0
3
3
18
III C
5
7
1
1
7
21
III
41
37
5
8
21
112
(19,4%)
В таблице 3.1. при распределении больных по стадиям в зависимости
от биологического подтипа так же во всех группах отмечено превалирование
II и III стадии. Процент больных при I стадии с люминальным А подтипом
составил 23%, II стадии – 25% и III – 7%. Такая же тенденция сохранена во
всех группах больных. Так, например, в случае с люминальным В подтипом I
стадия – 5%, II стадия –10,5%, III стадия – 6,4%.
На рис.3.2. представлены результаты общей 10-летней выживаемости при
распределении по стадиям.
53
p = 0.006
Рисунок 3.2. Общая 10-летняя выживаемость пожилых больных в
зависимости от стадии
5-летняя общая выживаемость распределилась следующим образом:
при I стадии – 89,8%, II-й – 82,9% и при III-й стадии – 76,6%. 10-летняя
70,4% при I-й, 63,7% при II-й и 37,4% при III-й стадиях. Эти данные
свидетельствуют, что, несмотря на удельный перевес II и III стадий
заболевания,
отмечается
тенденция
более
благоприятного
течения
заболевания в пожилом возрасте вне зависимости от возраста (рис.3.2).
р=0.007
Рисунок 3.3. Общая 10-летняя безрецидивная выживаемость пожилых
больных в зависимости от стадии
54
При анализе безрецидивной выживаемости по стадиям (рис.3.3)
сохраняется общая тенденция более благоприятного течения. При I стадии 5летняя выживаемость составила 84,9%, 10-летняя – 57,5%. При II стадии –
77,6% и 54% соответственно. В группе с III стадией – 67% и 24%
соответственно (р=0,007).
При распределении больных по стадиям и возрасту наблюдается
следующая тенденция: в группе 65-70 лет показатели 5- и 10-летней общей и
безрецидивной выживаемости демонстрируют высокие показатели: 96,1% и
94,5% при I стадии, 89,8% и 87,6% при II стадии, в то время как при III
стадии показатели общей 5-летней выживаемости составляют 84,1% и 79,8%,
а 10-летней – 64,5% и 40,1% (р=0,01).
В группе 70-75 лет, как и в группе 75 лет и старше, сохраняется
положительная тенденция 5-летней выживаемости (до 75%), однако
показатели 10-летней общей и безрецидивной во всех группах не достигают
50% (р>0,07).
70.00%
60.00%
50.00%
Люм А
40.00%
Люм В(Her2-)
Люм В(Her2+)
30.00%
Her2neu+
20.00%
Трижды-негатив.
10.00%
0.00%
45-55 лет
65-70 лет
70-75 лет
75-+ лет
Рисунок 3.4. Распределение пожилых больных по биологическим подтипам
в зависимости от возраста
Для возрастных пациентов характерно более благоприятное течение
заболевания, что обусловлено высокой частотой гормоночувствительных
55
опухолей
и
-81,9%,
снижение
заболеваемости
HER2/neu
сверхэкспрессирующего подтипа в отличие от женщин контрольной группы
(45-55 лет). (рис.3.4)
Таблица 3.2. Распределение больных по биологическим подтипам
в зависимости от возраста
Возраст
Люм-А
Люм-В (Her-)
больных
65-70
154
ЛюмВ
Erb2
Трижды
(Her+)
сверхэксп
негативный
21
16
45
68
Всего
304
(52,6%)
70-75
93
38
1
4
19
155
(26,8%)
75 и старше
73
25
0
1
19
118
(20,6%)
C u m u l a ti ve P r o p o r ti o n S u r vi vi n g ( K a p l a n - M e i e r )
C o m p l e te
C ens or ed
1 ,0
0 ,9
C um ulativ e P r opor tion S ur v iv ing
0 ,8
0 ,7
0 ,6
0 ,5
0 ,4
0 ,3
0 ,2
0 ,1
0 ,0
G r oup 1
- 0 ,1
0
365
730
1095
1460
1825
2190
2555
2920
3285
3650
G r oup 2
G r oup 3
T im e
р=0,01
Рисунок 3.5. Общая болезнь-специфичная выживаемость пожилых
больных в зависимости от стадии и возраста
56
При оценки общей болезнь-специфичной выживаемости, пожилых
больных в зависимости от стадии и возраста рис.3.5, наблюдается следующая
тенденция: в 1 группе 65-70 лет, 5- и 10-летняя общая выживаемость
демонстрирует высокие показатели: 96,1% и 94,5% при
I стадии
соответственно, 89,8% и 87,6% при II стадии, в то время как при III
показатели общей 5-летней выживаемости составляют 84,1% и 79,8%, а 10летней 64,5% и 40,1% (р=0,01). В 2 группе 70-75 лет, как и в 3 группе 75 лет и
старше, сохраняется положительная тенденция 5-летней выживаемости (до
75%), однако показатели 10-летней во всех группах не достигают 50%
(р>0,07).
При
сравнении
полученных
данных
5-летней
и
10-летней
выживаемости выявлено, что показатели 5-летней значительно превышают
показатели 10-летней выживаемости. Полученные данные показывают, что
снижение показателей общей выживаемости у этих пациентов связано с
высокой частотой смерти от других заболеваний, что напрямую связано с
пожилым возрастом больных.
р=0,006
Рисунок 3.6. Общая выживаемость пожилых больных в зависимости от
биологического подтипа
57
При
сравнении
биологических
показателей
подтипов
в
общей
группе
выживаемости
с
гормоночувствительных
учетом
опухолей
получены достоверно высокие результаты. Так, у больных с люминальным
А подтипом 5-летняя общая выживаемость составила 87,1%, а 10-летняя –
81,6%, в случае люминального В HER2/neu отрицательным подтипом 5летняя
составила
82,3%,
а
10-летняя
–
66,2%.
В
группе
гормоноотрицательных опухолей общая 5- летняя выживаемость трижды
негативного подтипа РМЖ составила 75,8% и 61,2% 10-летняя. Низкий
показатель 5-летней общей выживаемости в данной группе объясняется
отказом от проведения химиотерапии в пожилом возрасте, в то время как
достаточно высокий показатель 10-летней выживаемости указывает на
целесообразность проведения полноценного лечения у данной категории
больных. При HER2/neu сверхэкспрессирующих биологических подтипах
общая 5-летняя выживаемость составила 81,2%, а 10-летняя – 41,1%.
Значительные показатели 5-летней выживаемости отражают назначение
химиотерапии в терапии этих больных, в то же время 10-летняя кривая
выживаемости отражает агрессивный характер данного типа опухолей
(рис.3.6).
58
р=0.01
Рисунок 3.7. Показатели общей 10-летней выживаемости в зависимости от
возраста пожилых больных с люминальным А подтипом
Показатели 5-летней общей выживаемости люминального А подтипа
составили в младшей возрастной группе 65-70 лет 92,1%, 10-летней – 44,3%,.
В возрастной группе 70-75 лет – 64,5% и 32,4% соответственно. А в самой
возрастной группе старше 75 лет показатели оказались лучше, чем в более
молодой группе 70-75 лет – 71% и 38% соответственно (рис. 3.7).
р=0.02
Рисунок 3.8. Показатели общей 10-летней выживаемости в зависимости
от возраста пожилых больных с люминальным В (HER2/neu-) подтипом
59
В группе 65-70 лет люминального В HER2/neu отрицательного подтипа
общая
5-
и
10-летняя
выживаемость
составили
87,1%
и
37,2%
соответственно. В группе 70-75 лет – 50,8% и 29,7% соответственно. В
группе старше 75 лет ожидаемо низкая выживаемость 37,6% и 0%
соответственно (рис.3.8).
Для оценки показателей общей 10-летней выживаемости в группе
люминального B HER2/neu + и HER2/neu сверхэкспрессирующего было
недостаточно статистических данных (21 и 23 больных соответственно). Они
были объединены в одну группу на рис.3.9.
р=0,8
Рисунок 3.9. Показатели общей 10-летней выживаемости объединенной
группы
пожилых
больных
с
HER2/neu+
подтипом
опухоли
в
зависимости от возраста
5-летняя общая выживаемость больных 65-70 лет в объединенной
группе HER2/neu положительных опухолей составила 74%, 10-летняя – 0%
(р=0,8).
60
р=0,04
Рисунок 3.10. Показатели общей 10-летней выживаемости пожилых
больных с трижды негативным подтипом в зависимости от возраста
В случае трижды негативного подтипа остается положительная
тенденция 5-летней общей выживаемости в группе относительно-молодых
65-70лет – 87.8%, что обусловлено адекватным системным лечением в
сравнении с более старшей группой 70-75 лет –74,1% и в группе старше 75
лет – 47,8%. При сравнении 10-летней общей выживаемости соблюдается та
же тенденция – 58%, 11,2% и 0% соответственно (рис.3.10).
Отмечается значительное превалирование гормоночувствительных
опухолей в пожилом возрасте – 82%. Анализ результатов 5- и 10- летней
общей выживаемости больных операбельным РМЖ показал высокие
показатели выживаемости во всех группах, получивших системное лечение в
сравнении с больными, получившими только оперативное лечение. Можно
утверждать, что течение РМЖ в пожилом возрасте не хуже, чем в общей
популяции больных РМЖ.
Из 577 включенных больных метастазы выявлены у 64 (11%)
пациентов, местный рецидив
выявлен у 17 (2,9%). По биологическим
подтипам сложилась следующая картина: люминальный А подтип – 29 (5%),
люминальный
В(HER2/neu
отрицательный)
–
24
(4,1%)
случаев,
61
люминальный В(HER2/neu положительный) – 3 (0,5%) случаев, HER2/neu
сверхэкспрессирующий – 9 (1,5%) и трижды негативный подтип РМЖ –
16(2,7%) случаев соответственно.
Таблица 3.3. Распределение пожилых больных РМЖ в зависимости от мтс и rec и
биологического подтипа
№
Oss
Visceral mts
Brain
Rec
Люминальный А
29
7
15
0
7
Люминальный В(HER2/neu-)
24
7
13
0
4
Люминальный В (HER2/neu+)
3
0
2
0
1
HER2/neu сверхэкспрессирующий
9
0
4
3
2
Трижды-негативный
16
3
10
0
3
В преобладающем числе наблюдений – 44 (68,7%) были выявлены
висцеральные
метастазы.
Метастатическое
поражение
печени
зарегистрировано у 13 (20,3%) больных, легких – у 7 (10,9%) больных. У 17
(26,5%) больных метастатический очаг локализовался в костях. Также в
исследование были включены 3 (4,6%) больных с мтс в головной мозг.
Местные рецидивы выявлены в 2,9% случаях.
62
р=0,003
Рисунок
3.11.
Безметастатическая
выживаемость
больных
пожилого возраста в зависимости от биологического подтипа
Несмотря на высокую частоту выявления метастазов в группе
люминального А и люминального В HER2/neu отрицательного подтипов
РМЖ, общая безметастатическая выживаемость была лучше именно в этих
группах (рис.3.11).
p=0.003
Рисунок 3.12. 10-летняя безрецидивная выживаемость в зависимости от
биологического подтипа у пожилых больных
63
При анализе безрецидивной общей выживаемости в зависимости от
биологического подтипа, как и при общей выживаемости, отмечаются
схожие тенденции (рис.3.12).
3.2.Хирургическое лечение
У всех включенных в исследование больных обязательным этапом
лечения был хирургический. Хирургическое вмешательство со стандартной
лимфодиссекцией, с
биопсией
сигнального
лимфоузла
или же без
вмешательства в подмышечную область. Объем операции решался в каждом
случае индивидуально, исходя не только от стадии и соотношения размера
опухоли и молочной железы, но и сопутствующей патологии, возраста
пациента. Мастэктомия являлась операцией выбора у 390 (67,5%) больных,
органосохраняющая операция выполнена у 154 (26,6%), вмешательства на
молочной железе без выполнения лимфодиссекции у 40 (5,8%) больных
(таблица 3.4).
Таблица 3.4. Объем оперативного вмешательства у пожилых больных в зависимости
от биологического подтипа
Люм - А
ЛюмВ
ЛюмВ
Erb2
Трижды
(Her-)
(Her+)
сверхэксп.
негативный
Всего
Мастэктомия
179
101
13
17
59
369 (63,9%)
Органосохраняющая
79
16
7
2
10
114 (19,7%)
Резекция
10
2
0
0
3
15 (2,6%)
Ампутация
11
3
0
1
4
19 (3,2%)
Мастэктомия с биопсией
14
4
1
1
1
21 (3,6%)
27
5
2
0
6
40 (6,9%)
операция
сигнального лимфоузла
Органосохраняющая
операция с биопсией
сигнального лимфоузла
64
В большинстве случаев операции дополнялись комплексной или
комбинированной
терапией.
2,6% 3,3%
6,8%
3,6%
Мастэктомии
Органосохраняющие
МЭ+БСЛУ
19,7%
ОС+БСЛУ
63,9%
АМП
РЕЗ
Рисунок 3.13. Распределение больных по объему выполненных операций
У
481
(83%)
лимфодиссекцией,
больных
из
них
операции
сопровождалась
гистологически
доказанные
аксиллярной
пораженные
лимфоузлы выявлены у 304 (63,2%) больных. При этом только у 61
пациентки из 273(47,3%) операций с клинически N0 статусом лимфоузлов
выполнено оперативное вмешательство с биопсией сигнального лимфоузла, а
у 34 (5,8%) больных операция проведена без лимфодиссекции (рис. 3.14).
100%
80%
60%
40%
20%
0%
ОС+БСЛУ
МЭ+БСЛУ
РЕЗ
АМП
ОС
МЭ
Рисунок 3.14. Вид хирургического вмешательства в зависимости от
биологического подтипа
65
Выбор оперативного лечения был основан на стадии, размере опухоли
относительно молочной железы, общего функционального статуса и желания
пациентки.
Таблица 3.5. Частота встречаемости рецидива в зависимости от выбора оперативного
вмешательства и биологического подтипа.
ЛА
Все
ЛВ-
Всего
ЛВ+
Рец
го
Рец
опер
Рец
МЭ
3
179
2
101
1
ОС
3
79
1
16
АМП
0
11
1
ОС+
1
27
0
Всего
Her2
Всего
000
Всего
Всего
Рец
опер
Рец
опер
(17)
13
2
17
3
59
11
0
7
0
2
0
10
4
3
0
0
0
1
0
4
1
5
0
1
0
0
0
6
1
БСЛУ
У 17 больных имелись местные рецидивы.
рецидивов
среди
больных
>65
лет
обусловлено
Столь малое число
достаточной
для
радикального вмешательства шириной краев резекции, которые в среднем
составляли 1,5-2 см и менее агрессивном течении заболевания. В ходе
операции после удаления опухоли визуально определялись края резекции.
При ширине резекции меньше 1-го см производилось дополнительное
иссечение тканей молочной железы. При непальпируемых опухолях для
облегчения интраоперационной локализации опухоли на предоперационном
этапе устанавливался металлический проводник в центр опухолевого узла
или очага микрокальцинатов. В 12 случаях при отсутствии клинических
признаков
поражения
патоморфологическом
и
по
данным
исследовании
УЗИ
было
и
маммографии
выявлено
при
поражение
подмышечных лимфатических узлов.
66
C u m u la tiv e Pr o p o r tio n S u r v iv in g ( K a p la n - M e ie r )
C o m p le te
Ce n s o re d
1 ,0
C u m u la tiv e P r o p o r tio n S u r v iv in g
0 ,8
0 ,6
0 ,4
0 ,2
0 ,0
МЭ
- 0 ,2
ОС
0
365
730
1095
1460
1825
2190
2555
2920
3285
без лим ф. дис .
p=0,04
T im e
Рисунок 3.15. Общая выживаемость пожилых больных в зависимости от
выбранного оперативного пособия
Несмотря на общую благоприятную тенденцию выживаемости, при
анализе 10-летней общей выживаемости в группе больных с оперативными
вмешательствами без лимфодиссекции отмечаются низкие показатели –
10,2% в сравнении с группой радикальных вмешательств – 45,4% при
мастэктомии и 43,2% при органосохраняющих операциях (р=0,04). При
оценке возможности выполнения сигнальной биопсии в этой группе больных
были получены следующие результаты: 5-летняя общая выживаемость в
группе с сигнальной биопсией не уступает вмешательствам с обычной
лимфодиссекцией – 83,8% и 82,3% соответственно, 10-летняя общая
выживаемость – 43,2% и 41,3% соответственно. Полученные результаты
позволяют сделать вывод о том, что в пожилом возрасте операциями выбора
являются
радикальные
вмешательства,
такие
как
мастэктомия
и
органосохраняющие операции с или без биопсии сигнального лимфоузла.
(рис.3.15).
67
p=0,04
Рисунок 3.16. Общая безрецидивная выживаемость пожилых больных в
зависимости от объема операции
На рис.3.16 общая безрецидивная выживаемость подтверждает тезис о
пользе радикального подхода к выбору оперативного вмешательства у
пожилых больных, т.к., несомненно, влияет на выживаемость, 5-летняя
безрецидивная выживаемость составила 78,7% в сравнении с 69,3% без
лучевой терапии, 10-летняя – 38,9% и 28,7% соответственно (p=0,04).
Учитывая, что при III стадии РМЖ операцией выбора во всех случаях
являлась мастэктомия, в 107 из 112 случаев нами проведен анализ общей
выживаемости хирургического вмешательства при I-II стадиях.
68
р=0,05
Рисунок 3.17. Выбор оперативного вмешательства при I-II стадии РМЖ
При анализе 5-летняя выживаемость после выполнения мастэктомии
составила 82,3%, органосохраняющей операции – 86,7%, операции без
выполнения лимфодиссекции – 87,2%, но в тоже время показатели 10-летней
выживаемости лучше в группе радикальных операций с выполнением
лимфодиссекции – 54,2% в группе мастэктомии и 63,2%
органосохраняющих
операций
(рис.3.17).
Полученные
в группе
результаты
показывают, что в пожилом возрасте критерии выбора оперативного пособия
не должны отличаться от таких при более молодом возрасте.
69
Таблица 3.6. Соотношение оперативного вмешательства и биологического подтипа
Люм -
ЛюмВ
ЛюмВ
Erb2
Трижды
А
(HER2-
(HER2+)
сверхэксп.
негативный
Всего
)
МЭ
179
101
13
17
59
369
ОС
79
16
7
2
10
114
РЕЗ
10
2
0
0
3
15
АМП
11
3
0
1
4
19
МЭ+БСЛУ
14
4
1
1
1
21
ОС+БСЛУ
27
5
2
0
6
40
При анализе хирургических вмешательств 178 (30,8%) операций
выполнены с аксиллярной лимфодиссекцией при клинически N0. Что можно
принять за избыточный объем операции, т.к. анализ общей и безрецидивной
выживаемости
оказывает
статистически
незначимое
влияние
на
выживаемость, однако отрицательно влияет на качество жизни и количестве
послеоперационных
осложнений.
Выбор
операции
без
выполнения
лимфодиссекции или же отказ от биопсии сигнального лимфоузла при
клинически
непораженных
лимфоузлах
должен
быть
тактически
обоснованным. Оперативное вмешательство с сохранением ткани молочной
железы или же с гистологически подтвержденным опухолевым поражением
аксиллярных лимфоузлов должно дополняться лучевым воздействием на
ткани молочной железы и подмышечную область, т.к. это напрямую влияет
на безрецидивную выживаемость.
70
3.3 Послеоперационная лучевая терапия
р=0,02
Рисунок 3.18. Оценка общей выживаемости в зависимости от проведения
адъювантной лучевой терапии
Как показал анализ, проведение лучевой терапии улучшает показатели
общей выживаемости: 5-летняя выживаемость составила 94,2% в сравнении с
82,1% без лучевой терапии, 10-летняя – 81,2% и 58,9% соответственно (рис.
3.18).
Вне
зависимости
от
возрастной
группы
получена
схожая
положительная тенденция.
Похожие
результаты
получены
при
оценке
безрецидивной
выживаемости: 5-летняя выживаемость составила 78,7% в сравнении с 69,3%
без лучевой терапии, 10-летняя – 38,9% и 28,7% соответственно (p=0,04).
При анализе больных, получивших лучевую терапию по степеням
коморбидности,
были
получены
следующие
результаты
болезнь-
специфичной выживаемости: при 1-й степени коморбидности 5-летняя
выживаемость составила 84,1%, 10-летняя – 31,6%, при 2-й степени 5-летняя
выживаемость – 72,9% и 10-летняя – 23,1, при 3-й степени коморбидности 571
летняя – 66,1% и 10-летняя – 12,2%. Таким образом, лучевая терапия при
высокой
степени
коморбидности
может
обладать
потенциальным
негативным эффектом.
3.4. Системное лечение при различных биологических подтипах
Из включенных 577 в исследование больных только 59(10,2%) не получили
системного лечения вследствие высокой степени коморбидности.
Таблица 3.7. Вид системного лечения в зависимости от биологического
подтипа
Люм - А
ЛюмВ
ЛюмВ
Erb2
Трижды
(Her-)
(Her+)
сверхэксп
негативный
320
131
22
21
83
лечения
(55,4%)
(22,7%)
(3,8%)
(3,7%)
(14,4%)
Не было
13
5
2
4
35
59 (10,2%)
ПХТ
35
37
3
4
37
116 (20,1%)
ГТ
301
119
6
0
0
426 (73,8%)
ПХТ-ЛТ
23
22
2
3
17
67 (11,6%)
ПХТ-ГТ
34
31
3
0
0
68 (11,7%)
ЛТ-ГТ
103
41
4
0
0
148 (25,6%)
ТТ
0
0
6
12
0
18 (3,1%)
Вид
Всего
577
В приведенной таблице 3.7. больные был распределены по виду
получаемого
лечения.
20,1%
пожилых
больных
получили
только
химиотерапию, 73,8% – гормонотерапию, таргетную терапию – 3,1%,
комплексное лечение – 48,9%.
72
3.4.1. Адъювантное лечение люминального А РМЖ
Всего 307 (53%) больных с люминальным А подтипом получили
адъювантное лечение. Из них 301 получили гормонотерапию, 35 в сочетании
с полихимиотерапией (6 безантрациклиновых схем, 5 таксансодержащих и 24
антрациклинсодержащих) и 103 в сочетании с лучевой терапией. 13 больных
не получили системного лечения (только хирургическое), что было связано с
высоким индексом коморбидности и средним возрастом пациентов старше 71
года. В 23 случаях больные получили комплексное лечение, включающее в
себя как гормонотерапию, так и лучевую терапию и химиотерапию. Только
химиотерапию получила 1 пациентка, только лучевое лечение – 5.
У 6 женщин не назначалась гормонотерапия, 5 из них получили
лучевую, 1 химиотерапию. Средний возраст этих больных составил 70 лет.
Только гормонотерапия была у 187 больных.
р=0.01
Рисунок 3.19. Общая 10-летняя выживаемость пожилых больных РМЖ с
люминальным А подтипом получивших гормонотерапию
При люминальном А РМЖ отмечается высокая 5-летняя общая
выживаемость вне зависимости от вида гормонотерапии. Группа больных,
73
получившая препарат из группы ингибиторов ароматазы, не уступает группе
получивших Тамоксифен – 90% и 91,2% соответственно. Продолжительность
лечения в обеих группах составила не менее 5 лет. При анализе 10-летней
выживаемости разница в более чем 10% (64,5% в группе ингибиторов
ароматазы и 76,1% в группе Тамоксифена), это можно объяснить тем, что
ингибиторы
ароматазы
назначались
больным
с
выраженными
сопутствующими заболеваниями (рис.3.19).
3.4.2 Адъювантное лечение люминального В (HER2/neu отрицательный
подтип)
Из 131 женщин
с люминальным В подтипом, вошедших в
исследование, 119 получили гормонотерапию, 31, помимо гормонотерапии,
получили химиотерапию (6 безантрациклиновую, 9 таксансодержащую и 22
антрациклинсодержащую), 45 получили лучевую терапию, 6 – только
химиотерапию, 5 – только хирургическое лечение (во всех 5 случаях это
связано с возрастом и тяжелыми сопутствующими заболеваниями). 5-летняя
выживаемость была достигнута в трех случаях: у одной пациентки смерть
наступила от прогрессирования, в остальных случаях – от других причин,
связанных с тяжелой сопутствующей патологией сердечнососудистой
системы.
24 больные получили гормонотерапию ингибиторами ароматазы,
причем 10 из них получали неоадъювантное лечение, 5 химиотерапию и 5
гормонотерапию, в 9 из 10 случаев был получен частичный регресс, а у 1
пациентки,
получившей
антрациклинсодержащую
химиотерапию,
–
стабилизация. В последующем у 5 пациенток, независимо от полученного
лечения, наблюдалась прогрессирование заболевания. Нет достаточного пула
данных для достоверного анализа проводимого лечения.
74
88 больных получили гормонотерапию препаратом Тамоксифен, и 7
больных – Тамоксифеном с последующим переводом на ингибиторы
ароматазы.
р=0,05
Рисунок 3.20. Общая
выживаемость пожилых больных РМЖ с
люминальным В (HER2/neu-отриц), получивших адъювантное лечение
При расчете общей выживаемости выявлено, что при люминальном В
подтипе последовательное добавление к лечению химиотерапии улучшает
результаты выживаемости – 5-летняя общая выживаемость достигает 82,1%,
10-летняя
выживаемость
преимущество
–
назначения
40%,
(рис.3.20).
Также
антрациклинсодержащих
нами
получено
схем
над
безантрациклиновыми при оценке 5-летней общей выживаемости – 85%
против 75,2% (р=0,05). В группе больных, получивших таксансодержащую
химиотерапию, получены положительные результаты выживаемости, однако
недостаточно данных для достоверных результатов.
75
р=0,01
Рисунок 3.21. Показатели общей выживаемости пожилых больных РМЖ
с люминальным В (HER2/neu-отриц) в зависимости от адъювантного
лечения
В сравнении схем адъювантного лечения лучшая общая выживаемость
оказалась в группе получающих комбинированное (ПХТ+ГТ) лечение: 5летняя
–
86,2%, 10-летняя
–
64,1%.
В
сравнении
с
получением
гормонотерапии только Тамоксифеном – 78,9% и 51% соответственно. При
назначении ингибиторов ароматазы – 48,9% и 23,6% соответственно (рис.
3.21).
3.4.3.Адьювантное лечение люминального В (HER2/neu положительного)
РМЖ
В анализ исследования вошло 22 больных с люминальным HER2neu
сверхэкспрессирующим РМЖ. 13 больных с данным подтипом заболевания
получили
безантрациклинованную
и
12
антрациклинсодержащую
химиотерапию. В 2-х случаях системное лечение не проводилось вследствие
выраженных сопутствующих заболеваний и 3-й степени коморбидности.
Гормонотерапию получили 19 больных: только Тамоксифен – 18 и 1
пациентка – Тамоксифен с последующим переводом на ингибиторы
76
ароматазы. Химиотерапию в сочетании с таргетной терапией Трастузумабом
получили 7 больных. Средняя продолжительность жизни оказалась выше в
группе с сочетанной химиотерапией с Трастузумабом: 6,4 года по сравнению
с 5,3 года при только одной химиотерапии.
3.4.4.Адьювантное лечение HER2/neu сверхэкспрессирующего РМЖ
В группу HER2/neu сверхэкспрессирующих опухолей вошла 21
больная, 4 больным было проведено только хирургическое лечение, что, как
и в других биологических типах, в первую очередь связано с выраженной
сопутствующей патологией. В 11-ти случаях получили таксансодержащую
химиотерапию, в 4
– антрациклинсодержащую, таргетную терапию
Трастузумабом – 11 больных (9 – в сочетании с химиотерапией и 2 – с
лучевой терапией). Средняя продолжительность оказалась выше в группе
получивших таргетную терапию с химиотерапией – 5,6 лет против только 5,1
года химиотерапии (p>0,05). Общая выживаемость, как и при люминальном
В HER2/neu(+), не превысила 10-летний порог и составила 5,3 года во всех
возрастных группах.
При анализе общей выживаемости больных РМЖ в зависимости от
экспрессии
HER2/neu
5-летняя
выживаемость
больных
с
HER2/neu
негативным статусом составила 86%, в то время как в группе HER2/neuэкспрессирующей опухоли – всего лишь 68% (р=0,05). Несмотря на то, что
РМЖ в пожилом возрасте протекает благоприятно, гиперэкспрессия
HER2/neu служит маркером агрессивности течения заболевания. Всего в
группах HER2/neu положительных опухолей только 18 больных получили
терапию
Трастузумабом,
что
не
позволяет
достоверно
провести
статистический анализ пользы таргетного лечения в данной группе. В группе
больных, получивших Трастузумаб, отмечалась тенденция к повышению
показателей общей и безрецидивной выживаемости.
77
3.4.5.Адьювантное лечение трижды негативного РМЖ
В группу трижды негативного РМЖ были включены 83 пациента:
получили адъювантную полихимиотерапию 37 больных, средний возраст
которых составил 68 лет, (13 – безантрациклиновую, 2 – таксансодержащую
и 22 – антрациклинсодержащую), 11 – только лучевую терапию (средний
возраст 70 лет). Адъювантного лечения в этой группе не получили 35
больных (42,2%). Средний возраст составил 73,7 года. Отмечен высокий
индекс коморбидности среди не получивших системное лечение больных. 5летняя выживаемость больных, не получивших системного лечения,
оказалась меньше в среднем на 2,3 года в сравнении с получившими.
р=0,008
Рисунок 3.22. Общая выживаемость трижды негативного и HER2/neu
сверхэкспрессирующего подтипа
в зависимости от вида адъювантной
химиотерапии лечения
Лучшие
результаты
общей
выживаемости
имеют
пациенты
с
адъювантной химиотерапией в сравнении с группой, в которой принято
решение об отказе химиотерапии (рис.3.22). В группе получивших
химиотерапию с антрациклинами 10-летняя выживаемость составила 58,3%,
78
в группе с химиотерапией СMF – 11,2%. В группе, где от системной терапии
воздержались вследствие высокой степени коморбидности, 10-летняя
выживаемость – 0%.
3.5. Сравнительный анализ предполагаемой продолжительности
жизни пожилых больных на основе коморбидности и биологических
особенностей РМЖ
Старение
–
это
прогрессивное
полиорганное
снижение
функциональных резервов организма с соответствующим падением
толерантности к стрессам, что при нашей патологии относится в первую
очередь к химиотерапии. В большинстве случаев клинически значимые
проявления процесса старения, как правило, наблюдаются после 70 лет.
Абсолютно все больные, включенные в исследование, имели какую-либо
сопутствующую патологию. Как видно на рис.3.24. большинство больных
552 (95,6%) имели хотя бы одно заболевание сердечно-сосудистой системы,
куда
вошли
ИБС,
гипертоническая
болезнь,
недостаточность
кровообращения, перенесенные инсульты и инфаркты миокарда, варикозная
болезнь вен нижних конечностей, лишь в 4,4% патологий сердечнососудистой системы не выявлено.
100.00%
90.00%
80.00%
70.00%
60.00%
50.00%
40.00%
30.00%
20.00%
10.00%
0.00%
Рисунок 3.23. Частота встречаемости сопутствующих заболеваний у
пожилых
79
У 141 (24,5%) больных наблюдалась патология эндокринной системы –
тиреотоксический зоб, сахарный диабет, ожирение. Заболевания дыхательной
системы выявлены - 32 (5,5%), желудочно-кишечного тракта – 96 (16,6%),
мочеполовой системы
– 49 (8,1%). Гинекологические заболевания
обнаружены у 112 (19,4%) больных, что составило 8,1%.
р=0.03
Рисунок 3.24. Общая выживаемость пожилых больных с
гормоночувствительными опухолями с учетом степени коморбидности
Для сравнительной оценки с помощью adjuvantonline.com больные
были
разделены
на
гормоночувствительную
(рис.3.24)
и
гормоноотрицательную группу (рис.3.26).
При анализе гормоночувствительных опухолей первой степени
коморбидности в группе больных 65-70 лет 10-летняя выживаемость
отмечалась в 42,9% случаев, в группе 70-75лет – 39,8%, в группе старше 75
лет – в 23,8% (р=0,2). При второй степени коморбидности – 33,1%, 28,4% и
26,3% соответственно (р=0,01).
При третьей степени коморбидности –
30,2%, 21% и 17% соответственно (р=0,04).
80
50%
40%
30%
Коморбидность 1
20%
Коморбидность 2
10%
Коморбидность 3
0%
65-70 лет
70-75 лет
75 и старше лет
Рисунок 3.25. Оценка 10-летней выживаемости
гормоночувствительными
опухолями
в
пожилых больных с
сравнении
с
данными,
рассчитанными с помощью adjuvantonline.com
Данные adjuvantonline.com предполагаемой оценки продолжительности
жизни распределились следующим образом: в группе 65-70 лет ожидается не
менее 45% выживших более 10 лет при первой степени коморбидности, 39%
при второй и 27% при третьей степенях. В группе 70-75 лет – 41%, 35% и
22% соответственно. В группе старше 75 лет – 40%, 29% и 19%
соответственно. Достигнутая разница между полученной и ожидаемой
продолжительностью жизни не превысила 5% (р<0,5).
р=0.9
Рисунок 3.26. Общая выживаемость пожилых больных с
гормоноотрицательными опухолями с учетом степени коморбидности
81
При
анализе
гормоноотрицательных
опухолей
статистически
достоверных результатов получить не удалось. Так, в группе 65-70 лет при
первой степени коморбидности общая 10-летняя выживаемость достигла
38%, при второй степени – 36,1% и при третьей степени – 23,8% (р=0,3). В
группе 70-75 лет – 35%, 27,5% и 18% соответственно (р=0,8). В группе
больных старше 75 лет при анализе не получено достоверно значимых
статистических
величин
(рис.3.25),
однако
при
анализе
данных
adjuvantonline.com сохраняется подобная тенденция (рис.3.27).
50%
40%
30%
Коморбидность 1
20%
Коморбидность 2
Коморбидность 3
10%
0%
65-70 лет
70-75 лет
75 и старше лет
Рисунок 3.27. Оценка 10-летней выживаемости
гормоноотрицательными
опухолями
в
пожилых больных с
сравнении
с
данными,
рассчитанными с помощью adjuvantonline.com
82
р=0,07
Рисунок 3.28. Общая 10-летняя выживаемость пожилых больных с
учетом степени коморбидности
В группе 65-70 лет при первой степени коморбидности общая 10летняя выживаемость достигла 38%, при второй степени – 36,1% и при
третьей степени – 30,2% (р=0,3). В группе 70-75 лет при первой степени –
35%, при второй степени коморбидности – 27,5% и 21%, соответственно,
при третьей (р=0,6). В группе больных старше 75 лет при анализе не
получено достоверно значимых статистических величин (рис.3.28).
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
Коморбидность 1
Коморбидность 2
Коморбидность 3
65-70 лет
Рисунок 3.29. Общая
больных
с
учетом
70-75 лет
75 и старше лет
оценка 10-летней выживаемости пожилых
коморбидности,
рассчитанная
с
помощью
www.eprognosis.org
83
Показатели предполагаемой 10-летней выживаемости, полученные с
помощью
онлайн-программы
www.eprognosis.org,
распределились
следующим образом: в группе 65-70 лет при первой степени коморбидности
– 37%, при второй – 30% и 26% при третьей степени коморбидности. В
группе 70-75лет – 34%,28% и 21% соответственно. В группе старше 75лет –
32%,27% и 18%. Полученный результат коррелировал с нашими данными,
т.к. разница между оцениваемой и реальной продолжительностью жизни
составила не более 10%(р<0,5), что позволяет рекомендовать использование
данного веб-калькулятора для оценки ожидаемой продолжительности жизни
при принятии решения о тактике лечения.
84
Заключение
Риск развития РМЖ у пожилых женщин почти в 10 раз выше, чем в
других возрастных группах. Пожилые женщины не только более склонны к
развитию рака молочной железы, чем молодые, но и имеют более высокий
риск смерти (Chris E. Holmes; Hyman B. Muss, 2003).
При анализе собственных данных, пожилые больные составили 31,4%,
среди всех больных пролеченных в НИИ онкологии с 2000 по 2013гг., в то
время как в странах Европы и Северной Америки, этот показатель достигает
до 46%, (Hyman B. Muss, Balducci L., и соавт., 2013).
Среди
всех
включенных
в
исследование
пожилых
пациентов
преимущественно встречались местно-распространенные стадии заболевания
(II стадия заболевания – у 45,4%, III стадия - у 19.4%), что говорит
о
недостатках внедрения повсеместной ранней диагностики (скрининга) и
отсутствия должной онкологической настороженности у врачей первичного
звена и
как
результат, неполное клиническое и инструментальное
(маммография, УЗИ, биопсия и т.д.) обследование пожилых больных.
Абсолютное большинство случаев РМЖ в пожилом возрасте составили
гормоночувствительные
опухоли
-
81,9%,
что
коррелирует
с
международными данными о более благоприятном течении заболевания в
пожилом возрасте (Muss H.B., и соавт., 2010).
Отмечается высокая 5-летняя общая выживаемость при ЛюминальномА РМЖ вне зависимости от вида гормонотерапии. Группа больных
получивших препарат из группы ингибиторов ароматазы не уступают группе
получивших Тамоксифен - 90% и 91,2%, соответственно. Полученные
данные подтверждаются в исследовании Hughes K.S. и соавт., 2010г, где
также получена высокая выживаемость больных получивших Тамоксифен 98 % и ингибиторы ароматазы 96 %.
85
По международным данным Люминальный В подтип встречается до
20% всех случаев РМЖ (Wirapati и соавт., 2008) и отличается более
агрессивным течением (Sotiriou Puztai и соавт., 2009), что подтвердилось и в
нашем исследовании. Количество больных РМЖ с Люминальным В
подтипом составило 26,5% от общего числа, из них 3,8% составили
Люминальный В HER2/neu сверхэкпрессирующий подтип. Добавление к
лечению химиотерапии при Люминальном В подтипе, достоверно улучшает
результаты выживаемости, так 5-летняя общая выживаемость достигла
82,1%, а 10-летняя 40% (р=0.05). Также нами получено преимущество
назначения антрациклинсодержащих схем над безантрациклиновыми при
оценке 5-летней общей выживаемости - 85% против 75,2% (р=0.05). При
сравнении схем адьювантного лечения лучшая общая выживаемость
оказалась в группе получающих комбинированное (ПХТ+ГТ) лечение: 5летняя - 86,2%, 10-летняя - 64,1%. В случае терапии только Тамоксифеном
общая выживаемость составила 78,9% и 51%, соответственно. При
назначении ингибиторов ароматазы - 48,9%, и 23,6% соответственно
(р=0.01).
В
анализ
Люминальным
исследования
В
HER2/neu
продолжительность жизни
химиотерапией
также
вошло
22
(3,8%)
сверхэкспрессирующим
оказалась
выше
в
группе
больных
РМЖ.
с
с
Средняя
сочетанной
с Трастузумабом (6,4 года) в сравнении с только одной
химиотерапией (5,3 года). Средняя продолжительность жизни при данном
подтипе не превысила 6 лет, что указывает на агрессивность данного
подтипа.
В группу HER2/neu сверхэкспрессирующих опухолей вошли 21(3,7%)
больная, 4 больным было проведено только хирургическое лечение, что как и
в других биологических типах в первую очередь связано с выраженной
86
сопутствующей патологией. Средняя продолжительность оказалась выше в
группе получивших таргетную терапию с химиотерапией - 5,6 лет против
только химиотерапии - 5,1 год (p>0.05). Как и при Люминальным В
HER2/neu (+) подтипе, общая выживаемость не превысила 10 летний порог и
составила 5,3 года.
При сравнении общей выживаемости больных РМЖ в зависимости от
экспрессии HER2/neu, 5-летняя выживаемость больных с
HER2/neu
негативным статусом составила 86%, в то время, как в группе HER2/neuэкспрессирующей опухоли – всего лишь 68% (р=0.05). Несмотря на то, что
РМЖ в пожилом возрасте протекает благоприятно, сверхэкспрессия
HER2/neu служит маркером агрессивности течения заболевания.
В группу трижды негативного РМЖ были включены 83(14,4%)
больных. Лучшие результаты общей выживаемости отмечаются в группе
пациентов получивших адьювантную химиотерапию в сравнении с группой
не получивших химиотерапию (р=0.008). Среди не получивших системное
лечение больных (42,2%) отмечен высокий индекс коморбидности, 5-летняя
выживаемость таких больных, оказалась меньше в среднем на 2,3 года в
сравнении с получившими.
Несмотря на описываемую благоприятную картину течения РМЖ у
пожилых
больных,
агрессивные
формы,
такие
как
HER2/neu
сверхэкспрессирующий подтип, продемонстрировали низкую общую 5летнюю выживаемость - 74%, а порог в 10 лет не пережил ни один пациент
(р=0.8).
Подобная тенденция отмечается и при трижды негативном подтипе
РМЖ: 10-летняя выживаемость в возрастной группе 65-70 лет достигла 58%,
в группе 70-75 лет - 11,2%, и в группе старше 75 лет - 0% (р=0,04).
87
Отказ
от
системного
лечения
приводит
к
снижению
общей
выживаемости независимо от биологического подтипа и возраста. При
местно-распространенной форме РМЖ 10-летняя выживаемость достигала
63,7% при II стадии и 37,4% при III стадии (р=0,006)
Проведение
химиотерапии
в
пожилом
возрасте
не
оказывает
значительно негативного влияния на выживаемость, так даже при третьей
степени коморбидности общая 10-летняя выживаемость достигала 30%
(р=0.3), и в то же время достоверно снижала риск смертности в группах
Люминального В (HER2/neu отрицательного), Люминального В (HER2/neu
положительного), трижды негативного и HER2/neu сверхэкспрессирующего
подтипа.
При сравнении общей выживаемости выявлено, что показатели 5летней общей выживаемости значительно превышают показатели 10-летней
выживаемости. Данная особенность обусловлена высокой частотой смерти от
других заболеваний, что напрямую связано с пожилым возрастом больных.
Для оценки полученных данных нами определенна общая болезньспецифичная выживаемость (выживаемость, определяющая смерть только от
рака молочной железы) в зависимости от биологического подтипа.
Полученные данные показывают, что
снижение показателей общей
выживаемости у этих пациентов связано с большой частотой смерти от
других заболеваний.
Хирургическое вмешательство остается одним из основных методов
лечения РМЖ, а в некоторых случаях при высокой степени коморбидности и
низким функциональным статусом, единственным. При этом полученные
нами данные (10-летняя общая выживаемость в группе больных с
операциями без лимфодиссекции составила 10,2%, 45,4% при мастэктомии и
43,2% при органосохраняющих операциях (р=0,04)) говорят о том, что при
88
выборе оперативного пособия предпочтителен радикальный характер
вмешательства с выполнением лимфодиссекции или биопсии сигнального
лимфоузла. Отказ от выполнения биопсии сигнального лимфоузла у данной
категории больных приводит к высоким цифрам избыточных операции в
аксиллярной области (до 36,7% по нашим данным), что обусловлено риском
возникновения послеоперационных осложнений и ухудшением качества
жизни (IBCSG 2006).
Лучевая терапия у пожилых назначается по стандартным показаниям и
не отличается от таковых у более молодых больных. Так при включении в
план лечения лучевой терапии 5-летняя выживаемость составила 94,2% в
сравнении с 82,1% без лучевой терапии, 10-летняя - 81,2% и 58,9%,
соответственно. Оперативное вмешательство с сохранением ткани молочной
железы или же с гистологически подтвержденным опухолевым поражением
аксиллярных лимфоузлов должно дополняться лучевым воздействием на
ткани молочной железы и подмышечную область, т.к. это напрямую влияет
на безрецидивную выживаемость. В ряде случаев, при начальных стадиях
заболевания,
и\или
после
мастэктомии,
возможно
воздержаться
от
проведения лучевой терапии особенно при левостороннем РМЖ (по данным
EBCTG).
Помимо
клинико-морфологических
особенностей,
определение
степени коморбидности и функционального статуса пожилого больного,
является
независимым
прогностическим
маркером,
влияющим
на
продолжительность жизни.
Физическое состояние остается главным фактором, влияющим на
продолжительность жизни. С возрастом пожилые пациенты становятся более
неоднородной группой, различающейся как по физическому, так и по
89
психоэмоциональному состоянию, что, несомненно, влияет на выбор
лечения.
Также
с
возрастом
существенно
увеличивается
количество
сопутствующих заболеваний. Согласно нашим данным наиболее значимыми
сопутствующими заболеваниями оказались болезни сердечно сосудистой,
дыхательной,
церебро-васкулярной
и
мочеполовой
системы.
Данные
заболевания сами по себе могут привести к летальному исходу, а при
системной терапии РМЖ повышают риск смерти, согласно международным
данным до 30% (Balducci и соавт., 2001), что подтверждается и нашим
исследованием.
Общая
10-летняя
выживаемость
при
3
степени
коморбидности у больных с гормоночувствительными опухолями составила
в группе 65-70 лет - 30,2%, 70-75 лет -21% и в группе старше 75 лет -17%,
(р=0.04). При 3 степени коморбидности у больных с гормонотрицательными
опухолями 10-летняя выживаемость составила в группе 65-70 лет 23,8%, 7075 лет -18%, в группе старше 75 лет не получено достаточно данных для
достоверного заключения.
Значительную роль для определения тактики лечения пожилых
больных, играет оценка предполагаемой продолжительности жизни. В
настоящее время такую оценку возможно получить с помощью вебкалькулятора, доступного на www.eprognosis.org. Этот калькулятор, не
идеален, но в то же время при сравнении полученных нами данных, в ходе
исследования, продемонстрировал схожие результаты. Предполагаемая
выживаемость отличалась от реальной не более чем на 10 %, что в сочетании
с клинической и функциональной информацией, которая может быть
получена при сборе анамнеза и обследований, позволяет определить
показания для того или иного метода лечения.
90
Предполагаемая польза от системного лечения, может быть оценена с
помощью калькулятора www.adjuvantonline.com, где помимо возраста,
стадии,
биологических
характеристик
опухоли,
используется
оценка
коморбидности согласно индексу Charlson. Данная информация позволяет
рассчитать пользу от различных вариантов системного лечения для
большинства пожилых больных, у которых вероятность смерти от
сопутствующих заболеваний выше, чем от рака молочной железы.
Комплексная
гериатрическая
оценка
с
определением
степени
коморбидности, наряду с клинико-морфологическими особенностями РМЖ
позволяет разработать индивидуальный подход и улучшить результаты
лечения РМЖ у пожилых больных.
91
Выводы
1.
При
анализе
РМЖ
у
пожилых
больных
(>65
лет)
гормон-
чувствительные опухоли выявлены у 473 (81,9%), при этом чаще отмечаются
местно-распространенные формы в 374 (64,8%) случаев (р<0,05).
2.
В сравнении с контрольной группой больных 45-55 лет в группе
пожилых реже отмечались HER2/neu положительные подтипы – 7,5% и
14,2% соответственно. Частота встречаемости трижды негативного подтипа
составила 14,4% и 19,8% соответственно.
3.
Определение степени коморбидности является независимым важным
фактором прогноза жизни пожилого больного
биологического
подтипа
заболевания.
Так,
вне зависимости от
при
первой
степени
коморбидности общая 10-летняя выживаемость достигла 38%, при второй
степени – 36,1% и при третьей степени – 30,2% (р=0,3). В группе 70-75 лет
при первой степени коморбидности – 35%, при второй степени – 27,5% и,
соответственно, при третьей – 21% (р=0,6). Среди больных старше 75 лет не
получено достоверно значимых статистических величин.
4.
Назначение адъювантной химиотерапии в лечении люминального А
биологического подтипа не улучшает показатели общей и безрецидивной
выживаемости
в
сравнении
с
гормонотерапией.
Последовательное
назначение химиотерапии и гормонотерапии в лечении люминального В
подтипа
у
пожилых
достоверно
улучшает
показатели
10-летней
выживаемости в сравнении с одной только гормонотерапией – 68% против
41% (р=0,05).
5.
При лечении гормоноотрицательных биологических подтипов у
пожилых больных антрациклинсодержащие и безантрациклиновые (CMF)
схемы химиотерапии демонстрируют схожие показатели при анализе 5-
92
летней общей выживаемости, однако 10-летняя общая выживаемость выше в
группах, получивших антрациклины, – 58,2% против 12% (р=0,008).
6.
В пожилом возрасте операцией выбора являются радикальные
вмешательства
(мастэктомия
или
органосохраняющие
операции)
с
лимфодиссекцией или биопсией сигнального лимфоузла: 10-летняя общая
выживаемость в группе больных с оперативными вмешательствами без
лимфодиссекции составила 10,2% в сравнении с группой радикальных
вмешательств – 45,4% при мастэктомии и 43,2% при органосохраняющих
операциях (р=0,04).
93
Практические рекомендации
Пожилой
возраст
не
должен
являться
противопоказанием
к
выполнению стандартных диагностических процедур с последующим
определением биологического подтипа для выбора тактики лечения этих
больных.
Определение общего состояния здоровья у пожилого больного
становится одним из основных прогностических факторов. Для оценки
прогноза заболевания и эффекта от системного лечения определение
коморбидности, включающее в себя индекс Чарлостона, комплексную
гериатрическую оценку может быть использовано у пожилых больных.
Проведение
химиотерапии
в
пожилом
возрасте
не
оказывает
негативного влияния на выживаемость и в то же время достоверно снижает
риск смертности в группах люминального В (HER2/neu отрицательного),
люминального В (HER2/neu
положительного), трижды негативного и
HER2/neu сверхэкспрессирующего подтипов.
Полученные в работе данные могут быть использованы при выборе
объема хирургического вмешательства у пожилых больных.
Для
оценки
ожидаемой
продолжительности
жизни
возможно
использование данных www.eprognosis.org.
Аdjuvantonline.com учитывает и позволяет дать врачам оценку
предполагаемой пользы от адъювантного системного лечения, что может
повлиять
на
расчет
потенциальной
выгоды
от
лечения
с
учетом
гормонального статуса опухоли и возраста.
94
Список используемой литературы
1.
Аксель Е.М., Горбачева И.А. Заболеваемость злокачественными
новообразованиями и смертность от них в Москве и Санкт-Петербурге. –
2010. – 120с.
2.
Аксель Е.М. Злокачественные новообразования молочной
железы:
состояние онкологической помощи, заболеваемость и смертность. //
Маммология. – 2006. – №1. – 9с.
3.
Бернштейн Л.М. Рак гормонзависимых тканей в системе основных
неинфекционных заболеваний человеа.// СПб. «Эскулап». – 2009. – 179с.
4.
Божок
А.А.,
Оптимизация
лечения
раннего
и
местно-
распространенного рака молочной железы. Автореф.дис д-ра мед.наук. –
СПб. – 2005.
5.
Божок А.А, Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. и др. Прогностические
и предсказывающие факторы при раке молочной железы. // Вопросы
онкологии. – 2005. – № 4. – 434-443c.
6.
Ганьшина
И.П.
Применение Герцептина
в
неоадъювантном и
адъювантном лечении больных раком молочной железы с гиперэкспрессией
HER2. // Фарматека. Спецвыпуск АSСО-2007, 13-17c.
7.
Гарин
А.М.,
Барин
И.С.
Десять
наиболее
распространенных
злокачественных опухолей. // Москва. Макс-Пресс. – 2010. – 380с.
8.
Герштейн Е.С., Бассалык Л.С., Летягин В.П. Клиническое значение
исследования рецепторов эпидермального фактора роста при раке молочной
железы. // Вопр.онкол, 1994. – Т.40 (7-12). – 266-275c.
9.
Давыдов
М.
И.,
Аксель
Е.
М.
Статистика
злокачественных
новообразований в России и странах СНГ в 2007 г. – Вестник РОНЦ им. Н.
Н. Блохина РАМН, т. 20, №3 (прил. 1), 2009. – 57с.
95
10.
Двойрин
В.В.,
Клименков
А.А.
Методика
контролируемых
клинических исспытаний. – М., 1985. – 144с.
11.
Завалишина Л.Э., Франк Г.А. Морфологическое исследование HER2
статуса. Методика и атлас. // М.Media Medica. – 2006. – 98с.
12.
Имянитов Е.Н. Молекулярная диагностика в онкологии.//Вопросы
онкологии, 2012. –N 2. – С.153-163. Библ. 63 назв.
13.
Иванов О.А., Сухарев А.Е., Старинский В.В., Егоров С.Н. Метод
обработки
базы
данных
онкологических
больных
(выживаемости).
Методически рекомендации. – М.,1997, – 23с.
14.
Корман Д.Б. Основы противоопухолевой химиотерапии. – Москва,
2006г. – 503с.
15.
Летягин В.П. Актуальные вопросы лечения первичного рака молочной
железы. // Маммология. – 1992. – №1. – 52-56с.
16.
Летягин В.П., Высоцкая И.В., Погодина Е.М., Иванов В.М., Буденок
Ю.В., Новохацкая В.В. Лечение рака молочной железы у больных пожилого
и старческого возраста. // Клиническая геронтология, 2005. – № 6. – 42-50с.
17.
Мерабишвили В.М. Выживаемость онкологических больных. Выпуск
второй. Часть 1. // СПб. – 2011. – 350с.
18.
Мерабишвили В.М. Онкологическая статистика. Руководство для
врачей. Часть II. – СПб. – 2011. – 248с.
19.
Мерабишвили В.М. Наблюдаемая и относительная выживаемость
онкологических
больных
(популяционное
исследование)
Российский
онкологический журнал, 2012.-N 3. – С.25-29. Библ. 17 назв.
20.
Моисеенко В.М. Клиническое значение прогностических факторов при
раке молочной железы //Новое в терапии рака молочной железы. – Под
редакцией Переводчиковой Н.И. – М. – 1998. – С.25-31.
96
21.
Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых
заболеваний. //Практическая медицина. Москва/ – 2011. – 512с.
22.
Пожарисский К.М., Леенман Е.Е. Прогностическое и предсказывающее
значение
иммуногистохимических
маркёров
при
онкологических
заболеваниях. // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. – Минск.
– 2004. – С.113-116.
23.
Портной С.М., Лактионов К.П., Барканов А.И и др. Эффективность
органосохраняющих операций при раке молочной железы T1-2N0М0. //
Вопр. Онкологии. – 1998. – т. 4. – С. 439-442.
24.
Семиглазов В.Ф, Семиглазов В.В. Скрининг рака молочной железы. –
СПб, 2010. – 12с.
25.
Семиглазов В.В., Топузов Э.Э. Рак молочной железы / Под ред.
Семиглазова В.Ф. – М.: Медпрессинформ. 2009. – 172c.
26.
Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Рак молочной железы у пожилых
женщин Клиническая геронтология, 2003. – N 8. – С.51-68.
27.
Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В. Рак молочной железы. Биология,
местное и системное лечение. – М.: СИМК, – 2014. – 298-34с.
28.
Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак
молочной железы (профилактика, выявление, лечение). – СПб: Гиппократ,
1992. – 240с.
29.
Семиглазов В.Ф., Орлов А.А. Современная неоадъювантная и
адъювантная химио- и гормонотерапия рака молочной железы. (Пособие для
врачей). // Спб. – 1998. – С.24.
30.
Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г., Семиглазова Т., Манихас
А. Стратегия лечения рака молочной железы, основанная на выделении
биологических подтипов. // Врач. – 2011. – № 12. – С.28-34.
97
31.
Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Дашян Г.А. Обоснование показаний
к различным видам терапии ранних стадий рака молочной железы (по
материалам Сан-Галлена, 2009). Москва. – 2009. – С.62.
32.
Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е. Неоадъювантное и
адъювантное
лечение
рака
молочной
железы.
–
М.:
Медицинское
информационное агентство, 2008. – 287c.
33.
Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Манихас А.Г. Рак молочной
железы. Химиотерапия и таргетная терапия. – М.: «Медпресс-информ», 2012.
– 360с.
34.
Семиглазов В.Ф. Новые подходы к лечению рака молочной железы. //
Вопросы онкологии 2013. – N 3. – С.288-291.
35.
Стенина М.Б. Трастузумаб в лечении рака молочной железы: от теории
к практике. // Русский медицинский журнал. – 2006. – №14 – С.1028-1031.
36.
Топузов Э.Э. Пути оптимизации хирургического, комбинированного
лечения рака молочной железы. // Автореф. Дис.док.мед.наук. – 2004. – 43с.
37.
Храмцов А.И. Определение базовых прогностических маркеров рака
молочной
железы
с
использованием
технологии
тканевых
матриц:
автореф.дис.канд.мед. наук. – СПб., 2011. – 22с.
38.
Чиссов
В.И.,
В.В.
Старинский,
Г.В.
Петрова.
Состояние
онкологической помощи населению России в 2010 году. – М., 2010. – 196с.
39.
Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка
данных медицинских исследований. – СПб.: ВМедА, 2002. – 266с.
40.
Яковлев А.Ю., Кадырова И.О., Цибульский В.М., Ржонсницкая Л.П.
Автоматизированный непараметрический анализ данных о выживаемости
онкологических больных. – Л. 1985. –10с.
41.
American Cancer Society. Breast Cancer Facts & Figures 2001. Atlanta,
GA: American Cancer Society; 2001.
98
42.
Administration on Aging, US Department of Health and Human Services: A
profile
of
older
Americans:
2007. http://www.aoa.gov/AoAroot/Aging_Statistics/Profile/2007/docs/2007profil
e.pdf
43.
Anderson BO et al. 2008 . Guideline implementation for breast healthcare in
low-income and middle-income countries: overview of the Breast Health Global
Initiative Global Summit 2007. Cancer, 113, 2221–43.
44.
Albain K, Anderson S, Arriagada R, et al. Comparisons between different
polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term
outcome
among
100
000
women
in
123
randomised
trials.
Lancet
2012;379(9814):432–44.
45.
Audisio RA, Ramesh H, Longo WE, et al. Preoperative assessment of
surgical risk in oncogeriatric patients. Oncologist 2005;10:262–8.
46.
Abe O, Abe R, Enomoto K, et al. Effects of chemotherapy and hormonal
therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of
the randomised trials. Lancet 2005;365(9472):1687–717.
47.
Balducci L, Beghe C. Cancer and age in the USA. Crit Rev Oncol Hematol
2001;37: 137–45.
48.
Balducci L. Geriatric oncology. Crit Rev Oncol Hematol 2003;46:211–20.
49.
Balducci L, Cohen HJ, Engstrom PF, et al. Senior adult oncology clinical
practice guidelines in oncology. J Natl Compr Canc Netw 2005;3:572–90.
50.
Balducci L, Beghe C. Cancer in the elderly: biology, prevention, and
treatment. In:Abeloff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, et al, editors. Abeloff’s
clinical oncology. 4th edition. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2008. p. 1039–
49.
51.
Baker SD, Grochow LB. Pharmacology of cancer chemotherapy in the older
person. Clin Geriatr Med 1997;13:169–83.
99
52.
Burstein HJ, Prestrud AA, Seidenfeld J, et al. American Society of Clinical
Oncology clinical practice guideline: update on adjuvant endocrine therapy for
women with hormone receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 2010;
28(23):3784–96.
53.
Chu KC, Tarone RE, Kessler LG, et al. Recent trends in U.S. breast cancer
incidence, survival, and mortality rates. J Natl Cancer Inst 1996;88:1571–9.
54.
Chris E. Holmes MD, PhD; Hyman B. Muss, MD Breast Cancer in the
Elderly // CA Cancer J Clin 2003;53:227–244 Volume 53 Y Number 4 Y
July/August 2003.
55.
Coleman MP et al. Cancer survival in five continents: a worldwide
population-based study (CONCORD). Lancet Oncol (2008), 9, 730–56.
56.
Coates AS, Colleoni M, Goldhirsch A. Is adjuvant chemotherapy useful for
women with luminal a breast cancer? J Clin Oncol 2012;30(12):1260–3.
57.
Charlson M.E., Pompei P., Ales K.L., MacKenzie CR.: A new method of
classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and
validation. J Chronic Dis. 40(5):373-83, 1987.
58.
Charlson M., Szatrowski T.P., Peterson J. and Gold J. J. Clin: Epidemiol 47:
1245-1251, 1994.
59.
Christman K, Muss HB, Case LD, et al. Chemotherapy of metastatic breast
cancer in the elderly. The Piedmont Oncology Association experience. JAMA
1992; 268(1):57–62 [see comment].
60.
Dairkee SH, Mayall BH, Smith HS, Hackett AJ. Monoclonal marker that
predicts early recurrence of breast cancer. Lancet. 1987 Feb 28;1(8531):514.
61.
Danaei G et al. Causes of cancer in the world: comparative risk assessment
of nine behavioural and environmental risk factors. Lancet, 366, 1784–93. 2005
62.
Darby S, McGale P, Correa C, et al. Effect of radiotherapy after breast-
conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death:meta100
analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials.
Lancet 2011; 378(9804):1707–16.
63.
Dowsett M, Cuzick J, Wale C, et al. Prediction of risk of distant recurrence
using the 21-gene recurrence score in node-negative and node-positive
postmenopausal patients with breast cancer treated with anastrozole or tamoxifen:
a TransATAC study. J Clin Oncol 2010;28(11):1829–34.
64.
Diab SG, Elledge RM, Clark GM. Tumor characteristics and clinical
outcome of elderly women with breast cancer. J Natl Cancer Inst 2000;92:550–
556.
65.
Durbecq V, Ameye L, Veys I, et al. A significant proportion of elderly
patients develop hormone-dependent “luminal-B” tumours associated with
aggressive characteristics. Crit Rev Oncol Hematol 2008;67:80–92.
66.
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of
chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365: 1687–1717.
67.
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Adjuvant
chemotherapy in oestrogen-receptor-poor breast cancer: patient-level meta-analysis
of randomised trials. Lancet 2008;371:29 – 40.
68.
Extermann M, Overcash J, Lyman GH, et al. Comorbidity and functional
status are independent in older cancer patients. J Clin Oncol 1998;16:1582–7.
69.
Extermann M, Aapro M, Bernabei R, et al. Use of comprehensive geriatric
assessment in older cancer patients: recommendations from the task force on CGA
of the International Society of Geriatric Oncology (SIOG). Crit Rev Oncol
Hematol 2005;55:241–52.
70.
Extermann M, Hurria A. Comprehensive geriatric assessment for older
patients with cancer. J Clin Oncol 2007;25(14):1824–31.
101
71.
Freyer G, Campone M, Peron J, et al. Adjuvant docetaxel/cyclophosphamide
in breast cancer patients over the age of 70: results of an observational study. Crit
Rev Oncol Hematol 2011;80(3):466–73.
72.
Foulkes WD, Smith IE, Reis JS. Triple-negative breast cancer. N Engl J Med
2010;363(20):1938–48.
73.
GarciaClosas M., Chanock S. Genetic susceptibility loci for breast cancer by
estrogen receptor status // Clin Cancer Res.– 2008. – Vol.14, No2. – P.8000"8009.
74.
GarciaClosas M., Hall P., Nevanlinna H., Pooley K. et al. Heterogeneity of
breast cancer associations with five susceptibility loci by clinical and pathological
characteristics // PLoS. Genet. – 2008. – Vol. 4(4). – P.1000054.
75.
Geyer CE, Forster J, Lindquist D, et al. Lapatinib plus capecitabine for
HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2006;355(26):2733–43.
76.
Grant R. Williams, MDa, Ellen Jones, MD, PhDa, Hyman B. Muss, MD
Challenges
in
the
Treatment
of
Older
Breast
Cancer
Patients
Hematology/Oncology Clinics of North America Volume 27, Issue 4, August
2013, Pages 785–804
77.
Gregor M, Zhang N, Niu J, et al. Trastuzumab-related cardiotoxicity among
older breast cancer patients. ASCO Meeting Abstract. J Clin Oncol 2012;30(suppl
27): abstract 135.
78.
Gridelli C. Same old story? Do we need to modify our supportive care
treatment of elderly cancer patients? Focus on antiemetics. Drugs Aging
2004;21:825–32.
79.
Herrinton LJ, Barlow WE, Yu O, et al. Efficacy of prophylactic mastectomy
in women with unilateral breast cancer: a cancer research network project. J Clin
Oncol 2005;23:4275–86.
102
80.
Hind D, Wyld L, Reed MW. Surgery, with or without tamoxifen, vs
tamoxifen alone for older women with operable breast cancer: Cochrane review.
Br J Cancer 2007;96:1025–9.
81.
http://www.asco.org/press-center/asco-announces-press-program-2003-
annual-meeting
82.
http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/ru/
83.
Hu Z., Fan C., Oh D.S., Marron J.S., He X., Qaqish B.F. et al. The molecular
portraits of breast tumors are conserved across microarray platforms // BMC
Genomics. – 2006. – Vol.7. – P.96.
84.
Hurria A, Cirrincione CT, Muss HB, et al. Implementing a geriatric
assessment in cooperative group clinical cancer trials: CALGB 360401. J Clin
Oncol 2011; 29(10):1290–6.
85.
Hurria A, Togawa K, Mohile SG, et al. Predicting chemotherapy toxicity in
older adults with cancer: a Prospective Multicenter Study. J Clin Oncol
2011;29(25): 3457–65.
86.
Hughes KS, Schnaper LA, Cirrincione C, et al. Lumpectomy plus tamoxifen
with or without irradiation in women age 70 or older with early breast cancer.
ASCO Meeting Abstracts. J Clin Oncol 2010;28(Suppl 15):abstract 507.
87.
Hutchins LF, Unger JM, Crowley JJ, et al. Underrepresentation of patients
65 years of age or older in cancer-treatment trials. N Engl J Med 1999;341:2061–7.
88.
IARC . Breast cancer screening, IARC handbooks for cancer prevention,
volume 7, Lyon, International Agency for Research on Cancer, IARCpress. 2002
89.
IARC . World cancer report. Lyon, International Agency for Research on
Cancer. 2008
90.
International Breast Cancer Study Group, Rudenstam CM, Zahrieh D, et al.
Randomized trial comparing axillary clearance versus no axillary clearance in
103
older patients with breast cancer: first results of International Breast Cancer Study
Group. Trial 10-93. J Clin Oncol 2006;24:337–44.
91.
Jemal A, Siegel R, Ward E, et al: Cancer statistics, 2007. CA Cancer J Clin
57:43-66, 2007
92.
Jones S, Holmes FA, O’Shaughnessy J, et al. Docetaxel with
cyclophosphamide is associated with an overall survival benefit compared with
doxorubicin and cyclophosphamide: 7-year follow-up of US oncology research
trial 9735. J Clin Oncol 2009;27(8):1177–83.
93.
Kenis C, Schuermans H, Van Custem E, et al. Screening for a geriatric risk
profile in older cancer patients: a comparative study of the predictive validity of
three screening tools. Crit Rev Oncol Hematol 2009;72(Suppl):22.
94.
Kemeny MM, Busch-Devereaux E, Merriam LT, et al. Cancer surgery in the
elderly. Hematol Oncol Clin North Am 2000;14:169–92.
95.
Lacey JV Jr. et al. Breast cancer epidemiology according to recognized
breast cancer risk factors in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO)
Cancer Screening Trial Cohort. BMC Cancer, 9, 84. 2009 .
96.
Laki F, Kirova Y, Savignoni A, et al. Management of operable invasive
breast cancer in women over the age of 70: long term results of a large-scale
single-institution experience. Ann Surg Oncol 2010;17:1530–8.
97.
Lee S, Smith AK, Widera EW, et al. ePrognosis. 2012. Available at:
http://www.eprognosis.org. Accessed February 12, 2013.
98.
Lyman GH. Impact of chemotherapy dose intensity on cancer patient
outcomes. J Natl Compr Canc Netw 2009;7(1):99–108.
99.
Lewis JH, Kilgore ML, Goldman DP, et al. Participation of patients 65 years
of age or older in cancer clinical trials. J Clin Oncol 2003;21:1383–9.
100. Lostumbo L, Carbine N, Wallace J, et al. Prophylactic mastectomy for the
prevention of breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2004;4:CD002748.
104
101. Malzahn K, Mitze M, Thoenes M, Moll R. Biological and prognostic
significance of stratified epithelial cytokeratins in infiltrating ductal breast
carcinomas. Virch Arch. 1998;433:119–129
102. Maggiore RJ, Gross CP, Hurria A. Polypharmacy in older adults with
cancer.Oncologist 2010;15(5):507–22.
103. McCarthy EP, Burns RB, Freund KM, Ash AS, Shwartz M, Marwill SL,
Moskowitz MA. Mammography use, breast cancer stage at diagnosis, and survival
among older women. J Am Geriatr Soc. 2000 Oct;48(10):1226-33.
104. Miaskowski C, Shockney L, Chelbowski RT. Adherence to oral endocrine
therapy for breast cancer: a nursing perspective. Clin J Oncol Nurs
2008;12(2):213–21.
105. Mohile SG, Fan L, Reeve E, et al. Association of cancer with geriatric
syndromes in older Medicare beneficiaries. J Clin Oncol 2011;29(11):1458–64.
106. Moll, R., Franke, W. W., Schiller, D. L., (1982). The catalog of human
cytokeratins: patterns of expression in normal epithelia, tumors and cultured cells.
Cell 31, 11-24.
107. Muss HB, Berry DA, Cirrincione CT et al.; CALGB Investigators. Adjuvant
chemotherapy in older women with early-stage breast cancer. N Engl J Med
2010;360:2055–2065.
108. Muss HB, Woolf S, Berry D, et al. Adjuvant chemotherapy in older and
younger women with lymph node-positive breast cancer. JAMA 2005;293:1073–
81.
109. Muss HB, Tu D, Ingle JN, et al. Efficacy, toxicity, and quality of life in
older women with early-stage breast cancer treated with letrozole or placebo after
5 years of tamoxifen: NCIC CTG intergroup trial MA.17. J Clin Oncol 2008;
26(12):1956–64.
105
110. Muss HB, Woolf S, Berry D, et al. Adjuvant chemotherapy in older and
younger women with lymph node-positive breast cancer. JAMA 2005;293(9):
1073–81.
111. Murphy CC, Bartholomew LK, Carpentier MY, et al. Adherence to adjuvant
hormonal therapy among breast cancer survivors in clinical practice: a systematic
review. Breast Cancer Res Treat 2012;134(2):459–78.
112. National Cancer Institute. Surveillance Epidemiology and End Results
(SEER). Available at http://seer.cancer.gov/, accessed April 26, 2010.
113. Nielsen TO, Hsu FD, Jensen K, Cheang M, Karaca G, Hu Z, HernandezBoussard T, Livasy C, Cowan D, Dressler L, Akslen LA,Ragaz J, Gown AM,
Gilks CB, van de Rijn M, Perou CM. Immunohistochemical and clinical
characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma.Clin Cancer
Res. 2004 Aug 15;10(16):5367-74.
114. NCCN Clinical practice guidelines in oncology. Antiemesis, V.1.2012.
Available
at:
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/
antiemesis.pdf.September 1, 2011.
115. Owusu C, Koroukian SM, Schluchter M, et al. Screening older cancer
patients for a Comprehensive Geriatric Assessment: a comparison of three
instruments. J Geriatr Oncol 2011;2:121–9.
116. Partridge AH, Archer L, Kornblith AB, et al. Adherence and persistence
with oral adjuvant chemotherapy in older women with early-stage breast cancer in
CALGB 49907: adherence companion study 60104. J Clin Oncol 2010;28:2418–
22.
117. Paik S, Tang G, Shak S, et al. Gene expression and benefit of chemotherapy
in women with node-negative, estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin
Oncol 2006;24(23):3726–34.
106
118. Perou C.M., Sorlie T., Eisen M.B., et al. Molecular portraits of human breast
tumours. Nature. 2000;406(6797):747–752.
119. Peto J. . Cancer epidemiology in the last century and the next decade.Nature,
411, 390–5. 2001
120. Perez EA, Suman VJ, Davidson NE, et al. Cardiac safety analysis of
doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel with or without
trastuzumab in the North Central Cancer Treatment Group N9831 adjuvant breast
cancer trial. J Clin Oncol 2008;26:1231–8.
121. Pope D, Ramesh H, Gennari R, et al. Pre-operative assessment of cancer in
the elderly (PACE): a comprehensive assessment of underlying characteristics of
elderly cancer patients prior to elective surgery. Surg Oncol 2006;15:189–97.
Hematol Oncol Clin North Am 2000;14:169–92.
122. Rao AV, Seo PH, Cohen HJ. Geriatric assessment and comorbidity. Semin
Oncol 2004;31:149–59.
123. Ravdin PM, Siminoff LA, Davis GJ, et al. Computer program to assist in
making decisions about adjuvant therapy for women with early breast cancer. J
Clin Oncol 2001;19(4):980–91.
124. Ramesh HS, Pope D, Gennari R, et al. Optimising surgical management of
elderly cancer patients. World J Surg Oncol 2005;3:17.
125. Repetto L, Fratino L, Audisio RA, et al. Comprehensive geriatric assessment
adds information to Eastern Cooperative Oncology Group performance status in
elderly cancer patients: an Italian Group for Geriatric Oncology Study. J Clin
Oncol 2002;20(2):494–502.
126. Reed M, Audisio R, Wyld L. The role of surgery in the treatment of older
women with breast cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2009;21:103–10.
107
127. Sawaki M, Mukai H, Tokudome N, et al. Safety of adjuvant trastuzumab for
HER-2-overexpressing elderly breast cancer patients: a multicenter cohort study.
Breast Cancer 2012;19(3):253–8.
128. Schrag D, Kuntz KM, Garber JE, et al. Life expectancy gains from cancer
prevention strategies for women with breast cancer and BRCA1 or BRCA2
mutations. JAMA 2000;283:617–24.
129. Siegel R, Naishadham D, Jemal A. Cancer statistics, 2013. CA Cancer J Clin
2013;63(1):11–30.
130. Sorlie T., Tibshirani R., Parker J., Hastie T., Marron J.S., Nobel A., Deng S.,
Johnsen H., Pesich R., Geisler S., Demeter J., Perou C.M., Lunning P.E., Brown
P.O., Birresen Dale A.L., Botstein D. Repeated observation of breast tumor
subtypes in independent gene expression data sets // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. –
2003. – Vol.100. – P.8418"8423.
131. Smith BD, Haffty BG, Hurria A, et al. Postmastectomy radiation and
survival in older women with breast cancer. J Clin Oncol 2006;24:4901–7.
132. Smith BD, Bentzen SM, Correa CR, et al. Fractionation for whole breast
irradiation: an American Society for Radiation Oncology (ASTRO) evidencebased guideline. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81(1):59–68.
133. Smith BD, Arthur DW, Buchholz TA, et al. Accelerated partial breast
irradiation consensus statement from the American Society for Radiation Oncology
(ASTRO). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009;74(4):987–1001.
134. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a
monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses
HER2. N Engl J Med 2001;344(11):783–92.
135. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, et al. Human breast cancer: correlation of
relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science
1987;235(4785):177–82.
108
136. Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al. Adjuvant Trastuzumab in HER2Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2011; 365(14): 1273–83.
137. Syed BM , Green AR, Paish EC, Soria D, Garibaldi J, Morgan L, Morgan
DA, Ellis IO, Cheung KL, Biology of primary breast cancer in older women
treated by surgery: with correlation with long-term clinical outcome and
comparison
with
their
younger
counterparts.
Br
J
Cancer.2013
Mar
19;108(5):1042-51. doi: 10.1038/bjc.2012.601.
138. Syed B. M. .,N. Simpson, S. J. Johnston, D. A. L. Morgan, D. W. M. Wong,
I. O. Ellis & K. L. Cheung, A. R. Green Long-term (37 years) clinical outcome of
older women with early operable primary breast cancer managed in a dedicated
clinic.// Annals of Oncology 23: 1465–1471, 2012
139. Talarico L, Chen G, Pazdur R. Enrollment of elderly patients in clinical
trials for cancerdrug registration: a 7-year experience by the US Food and Drug
Administration. J Clin Oncol 2004;22:4626–31.
140. Ulcickas Yood et al. Treatment of Older Patients with Breast Cancer // Vol.
206, No. 1, January 2008
141. Van Dijck JA, Verbeek AL, Beex LV, Hendriks JH, Holland R, Mravunac
M, Straatman H, Werre JM. Breast-cancer mortality in a non-randomized trial on
mammographic screening in women over age 65. Int J Cancer. 1997 Jan
17;70(2):164-8.
142. Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012;367(19):1783–91.
143. Walter LC, Covinsky KE. Cancer screening in elderly patients: a framework
for individualized decision making. JAMA 2001; 285:2750–2756.
144. Wildiers H, Kunkler I, Biganzoli L, et al. Management of breast cancer in
elderly individuals: recommendations of the International Society of Geriatric
Oncology.Lancet Oncol 2007;8:1101–15.
109
145. Whelan TJ, Pignol JP, Levine MN, et al. Long-term results of
hypofractionated radiation therapy for breast cancer. N Engl J Med
2010;362(6):513–20.
146. Yip CH et al. . Guideline implementation for breast healthcare in low- and
middle-income countries: early detection resource allocation. Cancer, 113, 2244–
56.2008
147. Zendejas B, Moriarty J, O’Byrne J, et al. Cost-effectiveness of contralateral
prophylactic mastectomy versus routine surveillance in patients with unilateral
breast cancer. J Clin Oncol 2011;29:2993–3000.
110