Вирусологический ответ после 6 недель трехкомпонентной терапии

F- 08: Инфекционные осложнения
Вирусологический ответ после 6 недель трехкомпонентной терапии
гепатита C: когортное исследование по подтверждению концепции
2A фазы
Anita Kohli, врач; Anuoluwapo Osinusi, врач; Zayani Sims, бакалавр наук; Amy Nelson, м/с et al.
Журнал: The Lancet
Год: 2015 / Месяц: март
Том: 385
Страницы: 1107–1113
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61228-9
РЕЗЮМЕ
Предпосылки
Противовирусные препараты прямого действия характеризуются высокой частотой
излечения инфекции и хорошей переносимостью у лиц, зараженных вирусом гепатита C
(ВГС). Укорочение курсов терапии может приводить к повышению ее доступности и
улучшению приверженности лечению. Установлено, что софосбувир и ледипасвир в
комбинации с рибавирином обладают высокой эффективностью при приеме в течение
8 недель, но не в течение 6 недель. Мы провели оценку возможности уменьшения
продолжительности лечения путем добавления третьего противовирусного препарата
прямого действия к софосбувиру и ледипасвиру.
Методы
В данное одноцентровое открытое исследование 2A фазы мы последовательно включали
наивных пациентов с ВГС-инфекцией 1 генотипа. Пациенты были разделены на 3 группы
лечения: первая из них в течение 12 недель получала комбинацию софосбувира и
ледипасвира, вторая – в течение 6 недель получала комбинацию софосбувира,
ледипасвира и GS-9669, третья – в течение 6 недель получала комбинацию софосбувира,
ледипасвира и GS-9451. Пациенты и исследователи не были заслеплены в отношении
схемы распределения на группы лечения. Первичной конечной точкой была доля
пациентов, достигших стойкого вирусологического ответа через 12 недель после
завершения лечения (СВО12), который определялся как сывороточный уровень РНК ВГС
менее 43 МЕ/мл (нижний порог количественного определения). Мы провели ITT-анализ в
отношении первичной конечной точки и нежелательных явлений. Данное исследование
зарегистрировано в базе данных ClinicalTrials.gov под номером NCT01805882.
Результаты
В период с 11 января 2013 г. по 17 декабря 2013 г. мы включили в исследование
60 пациентов, которые были распределены в три группы (по 20 человек в каждой). Мы
зарегистрировали достижение СВО12 у всех 20 пациентов (100%, 95% ДИ 83–100),
получавших комбинацию софосбувира и ледипасвира в течение 12 недель, у 19 из
20 пациентов (95%, 95% ДИ 75–100), получавших комбинацию софосбувира, ледипасвира и
GS-9669 в течение 6 недель (у одного пациента через 2 недели после завершения лечения
был зарегистрирован рецидив), и у 19 из 20 пациентов (95%, 95% ДИ 75–100%), получавших
софосбувир, ледипасвир и GS-9451 в течение 6 недель (наблюдение за одним пациентом
было прекращено после достижения стойкого вирусологического ответа через 4 недели).
Большинство нежелательных явлений характеризовались легкой степенью тяжести, случаев
прекращения лечения зафиксировано не было. Было зарегистрировано 2 серьезных
нежелательных явления (боль после выполнения биопсии печени и вертиго), оба из которых
были признаны не связанными с применением исследуемых препаратов.
Интерпретация
В этом небольшом исследовании по подтверждению концепции применение двух различных
трехкомпонентных схем терапии в течение 6 недель сопровождалось высокой частотой
излечения ВГС-инфекции и отличной переносимостью. Установлено, что добавление
третьего активного противовирусного препарата прямого действия может позволить
уменьшить продолжительность лечения, необходимую для достижения стойкого
вирусологического ответа у пациентов с хронической ВГС-инфекцией 1 генотипа, не
имеющих цирроза печени.
Финансирование
Национальный институт аллергических и инфекционных заболеваний (NIAID),
Национальный институт рака и собственная программа клинического центра, Немецкий
фонд научных исследований, Национальный институт здоровья, компания Гилеад Сайенсиз.
КОММЕНТАРИИ
Пациенты, находящиеся на диализе, часто сталкиваются с вирусами гепатита. Протоколы
стерилизации, действующие во всем мире, направлены на предупреждение вирусной
контаминации систем для диализа.
Доля пациентов, у которых развивается цирроз печени, достигает 20%, у четверти из них
заболевание прогрессирует с развитием терминальной стадии печеночной недостаточности
или гепатоцеллюлярной карциномы.
До конца 2013 года лечение гепатита С 1 генотипа осуществлялось посредством
комбинированной терапии, содержащей пегилированный интерферон, рибавирин и, в
последнее время, противовирусный препарат прямого действия. Продолжительность
данной терапии достигала 1 года. Эти схемы терапии сложны в плане переносимости, что
обусловлено нежелательными явлениями, ассоциированными с приемом каждого из трех
компонентов, эффективность данной терапии составляет 56–88%.
В настоящее время для повышения эффективности лечения предложено два новых
противовирусных препарата прямого действия: софосбувир и симепревир – которые
предназначены для применения в рамках комбинированной терапии. Частота достижения
стойкого вирусологического ответа (СВО) на 12 неделе у пациентов, принимавших
софосбувир и противовирусный препарат ледипасвир в форме одной таблетки один раз в
сутки, составляет 91–100%. Применение схем терапии, характеризующихся небольшой
продолжительностью, небольшим количеством принимаемых таблеток и низкой частотой
нежелательных явлений, может улучшать приверженность лечению.
Исследователи установили, что прием третьего противовирусного препарата прямого
действия рибавирина в дополнение к комбинации софосбувира и ледипасвира может
способствовать уменьшению продолжительности лечения и повышению его эффективности.
Согласно протоколу, данное трехгрупповое клиническое исследование, проведенное в
популяции преимущественно мужчин негроидной расы, было направлено на сравнительную
оценку частоты достижения СВО у пациентов, получавших софосбувир и ледипасвир в
течение 12 недель, получавших софосбувир, ледипасвир и GS-9669 (ненуклеозидный
ингибитор 3 сайта РНК-полимеразы ВГС типа NS5B) в течение 6 недель или получавших
софосбувир, ледипасвир и GS-9451 (ингибитор протеазы ВГС типа NS3/4A) в течение
6 недель.
Первичной конечной точкой была доля пациентов с вирусной нагрузкой ВГС в плазме крови
ниже порога количественного определения через 12 недель после завершения лечения
(СВО12). Основной конечной точкой безопасности была частота и тяжесть нежелательных
явлений.
Участники исследования относились преимущественно к негроидной расе (53, 88%) и
мужскому полу (43, 72%), имели не-СС-генотип ИЛ28 (48, 80%), были инфицированы ВГС
1a генотипа (42, 70%) и имели исходно высокую плазменную концентрацию РНК ВГС
(>800 000 МЕ/мл; 42, 70%). У 15 пациентов (25%) была диагностирована 3 стадия
хронической болезни печени. Из пациентов, получавших софосбувир и ледипасвир, трое
(15%) имели 4 стадию болезни печени, в других группах пациентов с 4 стадией болезни
печени не было.
Все 60 пациентов завершили лечение. Наиболее распространенными нежелательными
явлениями были диарея, головная боль и утомляемость.
У трех пациентов было зарегистрировано транзиторное повышение сывороточной
концентрации креатинина. В двух случаях данное повышение наблюдалось после
завершения приема исследуемых препаратов: у одного пациента, исходно имеющего
почечную недостаточность, через 8 недель после лечения было зарегистрировано развитие
дегидратации (на исходном этапе скорость клубочковой фильтрации [СКФ] составила
56 мл/мин/1,73 м2, на 8 неделе – 25 мл/мин/1,73 м2, на 10 неделе (без лечения) – 68 мл/мин/
1,73 м2), второй пациент начал прием ибупрофена по поводу лечения артрита в дозе
1600 мг/сутки (на исходном этапе СКФ составила 96 мл/мин/1,73 м2, на 6 неделе –
35 мл/мин/1,73м2; на 7 неделе – 90 мл/мин/1,73 м2). У третьего пациента, исходно имеющего
почечную недостаточность, на фоне лечения наблюдалось транзиторное ухудшение
функции почек, которое разрешилось без дополнительных лечебных мероприятий (на
исходном этапе СКФ составила 66 мл/мин/1,73 м2, на 7 день – 35 мл/мин/1,73 м2, на 9 день –
59 мл/мин/1,73 м2).
Пациенты с хронической ВГС-инфекцией 1 генотипа, не имеющие цирроза печени, успешно
прошли 6-недельный курс перорального лечения тремя противовирусными препаратами
прямого действия. Используемые схемы терапии характеризовались хорошей
переносимостью, быстрым подавлением виремии ВГС и высокой частотой СВО12.
Авторы сделали следующий вывод: «в настоящее время мы можем полагать, что на фоне
6-недельного курса лечения тремя противовирусными препаратами прямого действия
частота СВО12 у ВГС-инфицированных лиц может составлять не менее 75% (возможно она
приближается к 100%). Столь быстрое и простое излечение ВГС-инфекции может доказать
свою значимость для глобальной элиминации гепатита C. Хорошая приверженность
лечению при этом обеспечивается посредством простоты, хорошей переносимости и
небольшой продолжительности терапии».
Мы ожидаем, что аналогичные результаты будут получены для пациентов, находящихся на
постоянном гемодиализе (они еще не опубликованы).
Несмотря на то, что новые препараты дают новые возможности, также возникают и новые
проблемы. При расширении масштабов лечения (в любой стране) мы столкнемся с важными
проблемами, связанными со стоимостью лечения. Однако высокая стоимость этих новых
препаратов, которые следует тщательно изучить и, при необходимости, опробовать, не
должна препятствовать комплексному анализу расширенных положительных эффектов,
которые они могли бы вызывать.
Pr. Jacques CHANARD
Профессор нефрологии