ISBN 978-5-7262-1376-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2011. Часть 2

ISBN 978-5-7262-1376-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2011. Часть 2
Е.Ю. СМИРНОВА1,2, А.Ю. СИМОНОВ3, И.Н. КАРАБАСОВ3
1
Санкт-Петербургский государственный университет
2
Физико-технический институт им. А.Ф. Иоффе РАН, Санкт-Петербург
3
Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского
elena.smirnova@mail.ioffe.ru, karabasov@neuro.nnov.ru,
simonov@neuro.nnov.ru
ВЛИЯНИЕ СИНАПТИЧЕСКОЙ ПРОВОДИМОСТИ
НА СПАЙКОВУЮ АКТИВНОСТЬ НЕЙРОНА
Внутриклеточная регистрация активности нейрона в режиме динамического клампа позволяет симулировать токи в клетку физиологически
более достоверные, чем в классическом режиме current-clamp. Был составлен протокол стимуляции для построения области параметров
( I syn , g syn) и реализован на пирамидном нейроне гиппокампа крысы. Построены плоскости параметров по средней частоте спайков, времени до
первого спайка и частоте спайков в отсутствие адаптации.
Ключевые слова: dynamic-clamp, синаптическая проводимость
1. Введение
В методе внутриклеточной регистрации активности нейрона currentclamp измеряется мембранный потенциал клетки в ответ на командный
ток. Поскольку ток через электрод имитирует суммарный ток ионов через
каналы клетки в ответ на появление медиатора в синаптической щели, то
должен описывать не только внешние факторы (количество медиатора в
синаптической щели), но и чувствительность мембраны нейрона (количество неактивированных рецепторов).
Учесть влияние текущего состояния постсинаптического нейрона на
его ответ возможно методом динамического клампа, таким режимом
patch-clamp’а, при котором стимул включает не только константу (или
функцию времени) суммарного синаптического тока, но и суммарную

Работа поддержана РФФИ (08-02-00724, 09-04-12254, 09-04-12304, 08-0497109 и 09-04-01432-а), ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» (контракт № 14.740.11.0075) и программой МКБ Президиума
РАН.
УДК 004.032.26(06) Нейронные сети
215
ISBN 978-5-7262-1376-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2011. Часть 2
синаптическую проводимость, параметр потенциал-зависимого слагаемого (может быть опять же постоянной величиной или функцией времени).
Проследить закономерности распределения активности нейрона от
внешнего стимула удобно на плоскости параметров ( I syn , g syn ) , где I syn –
суммарный синаптический ток и g syn – это суммарная синаптическая проводимость. Впервые такую плоскость параметров построил Покровский А.Н. в 1978 году [1, 2] для нейрона классической математической
модели Ходжкина-Хаксли [3]. Область ненулевого ответа имеет форму
“языка”, ограничена слева областью подпорогового ответа, а справа областью срыва генерации по причине недостаточной скорости деинактивации
натриевых каналов. Сравнение плоскостей параметров пирамидного
нейрона зрительной коры крысы (данные получены в режиме динамического клампа in vivo в лаборатории Лайла Грэма, Université René
Descartes, Париж) и математической модели соответствующего нейрона
[4] приведено в тезисах 2008-го года [5]. Сегодня в ходе развития методики динамического клампа нашей задачей по-прежнему остается построение плоскостей параметров для различных типов нейронов, их анализ, в
том числе и сравнительный. В настоящих тезисах затрагиваются два физиологических вопроса, возникших в ходе обработки экспериментальных
данных первых работ в режиме динамического клампа в ННГУ им. Н.И.
Лобачевского в 2010 году: 1) влияние синаптической проводимости g syn
на зависимость  ( I syn ) , где  – это время от начала стимуляции до первого спайка; 2) особенности плоскости параметров по числу спайков, по
этой характеристике нетрудно вычислить и средний межспайковый интервал, анализ картины изолиний (зоны одинакового ответа) и их физиологическая интерпретация. Все выходные характеристики активности
нейрона (например, частота спайков - потенциалов действия, амплитуда
спайков, средний подпороговый потенциал и т.д.) являются функциями
двух параметров и, в нестационарном случае, времени.
2. Метод
В лаборатории ННГУ им. Н.И. Лобачевского на установке внутриклеточной регистрации (amplifier Multiclamp 700B, interface card National Instruments PCI-6221 with time acquisition 30 мкс) мембранного потенциала
был проведен эксперимент в режиме динамического клампа на пирамидных нейронах на срезах крысы. В отличие от классического режима curУДК 004.032.26(06) Нейронные сети
216
ISBN 978-5-7262-1376-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2011. Часть 2
rent-clamp, при котором ток стимуляции в клетку – функция только времени, динамический кламп позволяет подавать близкий к физиологическому стимул, т. е. функцию не только времени, но и мембранного потенциала. Ток, инжектируемый в клетку на каждом временном шаге, вычисляется по потенциалу, только что считанному с клетки. Для одной комбинации параметров ( I syn , g syn ) ответ записывался в течение секунды, при
этом, в интервале [100;600] мс стимул рассчитывается по формуле:
I a (V , t )   g syn (V (t )  70 )  I syn ,
(1)
а в интервалах [0;100] и [600;1000] мс по формуле:
I a (V , t )   g syn (V (t )  70 ) ,
(2)
где V (t ) – регистрируемый мембранный потенциал, g syn – суммарная
синаптическая проводимость, V syn – в случае рассмотрения одного типа
каналов это их потенциал реверсии, I syn – суммарный синаптический ток.
Временное разрешение для этой клетки было 0.1114 мс, ограничение карты 0.0300 мс.
Стимуляции в режиме динамического клампа реализовывалась в программе QuB, протокол стимуляции для задачи построения плоскости параметров ( I syn , g syn ) был написан на основе скриптов динамического
клампа Milescu [6]. Предполагалась запись двухсот двадцати файлов с
параметрами управления I syn , g syn . Оба параметра используются в единицах g L . Поскольку g L отражает индивидуальные особенности нейрона
и может быть рассчитана по подпороговым ответам перед запуском протокола стимуляции, выбор такой единицы позволяет сравнивать плоскости параметров физиологически и морфологически различных нейронов.
Для анализа экспериментальных данных была написана программа на
Pascalе по детекции спайков, подсчету их числа, определению времени до
первого спайка, интервалов между спайками, степени деполяризации, потенциала покоя, порога и амплитуды спайка.
3. Результаты
Пример спайковой активности пирамидного нейрона гиппокампа крысы представлен на рис. 1, суммарная проводимость потенциал-
УДК 004.032.26(06) Нейронные сети
217
ISBN 978-5-7262-1376-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2011. Часть 2
независимых каналов данного нейрона был рассчитан по закону Ома в
случае подпороговой стимуляции и составляет g L  3, 6 nS .
Рис. 1. Спайковая активность нейрона в эксперименте в режиме
динамического клампа
Рис. 2. Стимулирующий ток в клетку I a , рассчитанный по вектору потенциалов, представленных на рис. 1
Для пирамидного нейрона гиппокампа построены плоскости параметров ( I syn , g syn ) по числу спайков, величине, обратной времени до первого спайка и величине, обратной первому межспайковому интервалу. Зависимость числа спайков N от управляющих параметров I syn , g syn , построенная по экспериментальным данным, показана на рис. 3 для
I syn / g L  0 6 mV , g syn / g L  0 1,3. Поскольку известна длительность
ступеньки 500 мс, то средняя частота спайков и число спайков связаны
соотношением Av_FR = N/0,5 (Average Firing Rate, Hz). Критерии опредеУДК 004.032.26(06) Нейронные сети
218
ISBN 978-5-7262-1376-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2011. Часть 2
ления области значений: 1) охватить наиболее полно область ненулевого
ответа; 2) не повредить клетку большими токами стимуляции. Видима
область генерации спайков, ограниченная слева подпороговой областью,
и справа – областью срыва генерации. Эти экспериментальные данные о
свойствах пирамидных клеток являются новыми, поскольку известный по
литературе анализ спайковой
активности проводился в зависимости от одного параметра
инжектируемого тока, т.е. в проекции плоскости ( I syn , g syn ) на
ось g syn / g L  0.
Рис. 3. Стационарная зависимость числа
спайков нейрона от управляющих
параметров I syn , g syn в эксперименте
Рис. 4. Стационарная зависимость обратного межспайкового интервала
нейрона от управляющих параметров
I syn , g syn
В ходе расчета тока стимуляции удобно работать в единицах
относительно потенциала покоя
для стабилизации параметров,
поскольку в ходе эксперимента
замечены изменения потенциала
покоя. Область генерации спайков ограничена слева подпороговой областью и справа областью
срыва генерации. Согласно результатам численного моделирования [5], срыв генерации наступает в случае сильного возбуждения нейрона, когда натриевые
каналы между спайками не деинактивируются. Сравнение с
экспериментом
подтверждает
область генерации спайков в
форме «языка».
На рис. 4 приведена область
параметров ( I syn , g syn ) для ве-
личины, обратной первому межспайковому интервалу. Эта спайковая частота характеризует состояние нейрона, когда еще не успевают внести свой вклад процессы
адаптации. Форма изолиний соответствует предсказаниям модели ХоджУДК 004.032.26(06) Нейронные сети
219
ISBN 978-5-7262-1376-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2011. Часть 2
Рис. 5. Стационарная зависимость величины,
обратной времени до первого спайка от
управляющих параметров I syn , g syn
кина-Хаксли [1, 2], но область ненулевого ответа оказалась неохваченной полностью.
А при выборе величины,
обратной времени от начала
стимуляции
до
первого
спайка (зависимость отражена на рис. 5), экспериментальные данные не показывают столь существенного
влияния параметра суммарной синаптической проводимости на зависимость ак-
тивности нейрона от синаптического тока.
Выводы
В настоящей статье приведены результаты эксперимента в режиме динамического клампа по построению плоскости параметров, управляющих
состоянием нейрона. Область ненулевого ответа для области параметров
по средней частоте спайков (по общему числу спайков) и по частоте спайков в отсутствие действия адаптации (по величине, обратной первому
межспайковому интервалу) имеет форму языка, как предсказывает математическая модель. Синаптическая проводимость несущественно влияет
на временной интервал до первого спайка.
Список литературы
1. Покровский А.Н. Процессы управления в нервных клетках: Учебное
пособие. Л.: Изд-во ЛГУ, 1987, 86 c.
2. Покровский А.Н. // Биофизика, 1978. Т. 23. Вып. 4. С. 649–653.
3. Hodgkin A.L., Huxley A.F. A quantitative description of membrane current and its application to conduction and excitation in nerve // J. Physiology,
1952, vol. 117(4), pp. 500–544.
4. Borg-Graham L.J. Interpretations of Data and Mechanisms for Hippocampal Pyramidal Cell Models // Cerebral Cortex, V. 13: Cortical Models,
2008.
5. Грэм Л., Смирнова Е. Ю., Чижов А. В., Шрамм А. Анализ управления состоянием мембраны нейрона двумерным сигналом». Сборник научУДК 004.032.26(06) Нейронные сети
220
ISBN 978-5-7262-1376-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2011. Часть 2
ных трудов «Нейроинформатика-2008». В 2-х частях, Ч. 1. М.:МИФИ,
2008, с. 145–149.
6. Milescu L.S. Real-time kinetic modeling of voltage-gated ion channels
using dynamic-clamp // Biophysical J., V. 95, 2008, pp. 66–87.
В.В. КРАВЧЕНКО, Р.А. ТИКИДЖИ-ХАМБУРЬЯН
Научно-исследовательский институт нейрокибернетики им. А.Б. Когана
Южного федерального университета, Ростов-на-Дону
vkravchenko86@gmail.com, rth@nisms.krinc.ru
ИССЛЕДОВАНИЕ ОДНОМЕРНОГО РАСПРЕДЕЛЕНИЯ КОНЦЕНТРАЦИЙ КАЛЬМОДУЛИН - КАЛЬЦИЕВЫХ КОМПЛЕКСОВ С
УЧЁТОМ ЛОКАЛЬНОЙ ДИФФУЗИИ
Представлены результаты моделирования взаимодействия кальция и
кальций связывающего белка кальмодулина. Рассмотрено распределение
концентраций кальмодулин-кальциевых комплексов с учётом локальной
диффузии. Выявлены особенности поведения двух комплексов: 2CaCN и
2CaCNCa, а именно распределение появления пиковых значений. Произведена оценка динамики кальция и кальция с зондом. Выявлены существенные различия в профилях флюоресценции комплекса CaGreen по
отношению к кальцию.
Ключевые слова: синаптическая пластичность, граф кинетических реакций, кальций-кальмодулиновый комплекс, Green 1 – флюоресцирующий
зонд
Введение
Одним из феноменов, присущих химическим синапсам, является синаптическая пластичность. Она обеспечивает адаптацию нервной системы
живого организма к изменяющимся условиям внешней среды. Иными
словами, синаптическая пластичность – это способность синапса изменять
силу взаимодействия в ответ на активацию постсинаптических рецепторов. Особое влияние на синаптическую пластичность оказывает вход в
клетку ионов кальция Ca2+.[1] При попадании кальция в цитоплазму клетки происходит взаимодействие с кальмодулином, что обеспечивает второму возможность воздействовать на белки-мишени, активируя или ингибируя их, в частности, белком СаМ-киназы, ответственным за долговреУДК 004.032.26(06) Нейронные сети
221
ISBN 978-5-7262-1376-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2011. Часть 2
менные изменения эффективности синаптической передачи [2]. Считается, что именно синаптическая пластичность отвечает за реализацию таких
феноменов, как память и обучение [1].
Данная работа сфокусирована на создании биологически правдоподобной модели для изучения механизмов взаимодействия кальция и кальмодулина, которые принимают участие в процессах работы химических
синапсов и влияют на эффективность синаптических связей.
Точечная и одномерная модель
Исследования базируются на ранее предложенной точечной модели [3], описывающей взаимодействие кальция и кальмодулина. В работе
[3] был введён в рассмотрение граф реакции Ca2+ и кальмодулина (рис. 1),
где вершинами графа являются определённые комплексы.
Рис. 1. Граф кинетических реакций Ca2+ и кальмодулина
В данном графе можно отметить два направления движения: одно из
них прямое, сверху вниз, в котором происходит связывание кальция кальмодулином, что соответствует реакции второго порядка, и обратное, снизу вверх, в котором происходит вырождение Ca/кальмодулиновых комплексов до более простых, то есть распад, что соответствует реакции первого рода.
Скорость изменения концентрации каждого из реагентов, участвующего в реакции, можно представить в виде дифференциального уравнения:
d X 
 Ca 2  k PA P  k CA X    k D X    k CDC ,
(1)
dt
i



УДК 004.032.26(06) Нейронные сети
222
ISBN 978-5-7262-1376-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2011. Часть 2
где C – это комплекс, который в случае диссоциации вырождается в комплекс X и другие продукты, P – комплекс, у которого продуктом при ассоциации с кальцием является комплекс X, k PA – коэффициент ассоциации кальция с комплексом P,
k CA – коэффициент ассоциации кальция с
комплексом X, k D – коэффициент диссоциации комплекса X, kCD – коэффициент диссоциации комплекса С.
В уравнении можно выделить две группы элементов:
1) Ca 2    k PA P k CA X  – реакции второго рода, где идёт ассоi
циация кальция с кальмодулином или Ca/кальмодулинновым комплексом.
2)  k D X k CDC  – реакции первого рода, в которой происходит
вырождение Ca/кальмодулиновых комплексов до более простых продуктов распада.
В модели [3] возрастание концентрации Ca2+ происходит кратковременным импульсом, который описывается временно зависимой функцией.
Эта функция имеет вид:

 0, t  t0  t  t0   p
,
(2)
J Ca(t )  

 J p , t  t0  t  t0   p
где t0 – время начала импульса, J p и  p – амплитуда и продолжительность импульса.
В момент импульса и последующего возрастания концентрации кальция, активизируются механизмы, обеспечивающие удаление избытка
кальция из цитоплазмы клетки, а также происходит процесс связывания
кальция молекулами кальмодулина или Ca/кальмодулиновыми комплексами.
Концентрация свободного кальция задаётся обыкновенным дифференциальным уравнением, с учётом всего выше перечисленного:
Ca02   Ca 2 
d Ca 2 
 
  Ca 2  Ar  Dr , (3)
 J Ca (t )  



dt
Ca
где
J Ca (t ) – функция (2), Ca02  – предельное значение концентрации
кальция для клетки, Ar – прямая реакция второго порядка, Dr – обратная
реакция первого порядка.
Для создания более правдоподобной феноменологической модели существует необходимость распространения модели в пространстве. В частности, одномерный случай, где взаимодействие множества точек обеспеУДК 004.032.26(06) Нейронные сети
223
ISBN 978-5-7262-1376-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2011. Часть 2
чивается диффузией. Одномерное пространство разбивается на множество
точек-моделей, обмен между которыми обеспечивается диффузией:
  X ( x, t ) 
D
 2  X ( x, t ) 
 q,
(4)
t
x 2
где X – концентрация, D – коэффициент диффузии, q – плотность источников вещества, то есть количество вещества, образующееся вследствие
химических реакций в единице объёма за единицу времени, рассмотренные в уравнении (1), а именно:
q  Ca 2     k PA  P    kCA  X    k D  X    kCD C 
i
Поскольку ранее рассматривалось поведение изменения концентрации
на основе химической кинетики без учёта диффузии (3), то дифференциальное уравнение изменения концентрации (3) с учётом одномерной временно зависимой диффузии приобретёт вид:
d  X ( x, t ) 
 Ca 2     k PA  P ( x, t )    kCA  X ( x, t )  
i
dt
(5)
d 2  X ( x, t ) 
 k D  X ( x, t )    k CD C ( x, t )   D
.
dx 2
В частности, дифференциальное уравнение изменения концентрации
кальция будет иметь вид:
Ca02   Ca 2 
d Ca 2 
 

 J Ca (t )  
dt
ca
(6)
d 2 Ca 2 
 Ca 2   Ar   Dr  D
.
dx 2
Фактически пространственно-временная модель описывается системой
дифференциальных уравнений, которые сложно решаемы аналитическими методами, поэтому есть необходимость использования численных методов.
Для построения разностной схемы рассмотрим отрезок 0,  ,   0 .
Разобьём отрезок на M равных частей. Расстояние между соседними узлами xi  xi 1  h  1/ M и точки деления xi  ih. Множество всех узлов


h  xi  ih, i  1,..., M  1 и составляет сетку, в данном случае введённую на отрезке.
УДК 004.032.26(06) Нейронные сети
224
ISBN 978-5-7262-1376-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2011. Часть 2
В это множество можно включить граничные точки x0  0, xM   .


Обозначим h  xi  ih, i  1,..., M .
Иными словами, отрезок представляется в виде одномерной трубки,
разбитой на сегменты (рис. 2).
В мембране, на рисунке 2 под нулевым сегментом, изменение концентрации кальция описывается дифференциальным уравнением (6). В
остальных случаях дифференциальное уравнение изменения концентрации кальция имеет вид:
d Ca 2  
d 2 Ca 2  
  Ca 2    Ar   Dr  D  2  .
(7)
dt
dx
Во всех остальных случаях с кальмодулином и Ca/кальмодулиновыми
комплексами изменение концентрации описывается дифференциальным
уравнением (5).
Рис. 2. Трубка, представляющая одномерное пространство
Вычисление концентрации в каждом из сегментов был произведен конечно-разностным методом:
X1  X 0
 dX 0
 q0 ,
 dt  D
h2

X 0  2 X1  X 2
 dX 1
 q1 ,
 dt  D
h2

.....
(8)

 dX m  D X m 1  2 X m  X m 1  q ,
m
 dt
h2

.....
 dX M
X
X
 D M 1 2 M  qM ,

h
 dt
УДК 004.032.26(06) Нейронные сети
225
ISBN 978-5-7262-1376-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2011. Часть 2
где qm – плотность источников вещества, то есть количество вещества,
образующееся вследствие химических реакций в единице объёма за единицу времени, рассмотренные в дифференциальном уравнении(1), иначе:
qm  Ca 2    k PA  Pm    kCA  X m    k D  X m    kCD Cm . (9)
im
Таким образом, получили ряд систем, для каждого из элементов или
комплексов, дифференциальных уравнений, отображающих изменение
концентрации соответствующего элемента или комплекса в том или ином
сегменте.
Постановка модели и её реализация
Для численного решения системы обыкновенных дифференциальных
уравнений наиболее распространённым методом является метод РунгеКутта 4-ого порядка с автоматическим выбором шага интегрирования,
реализуемый в пакете XPPAUT[4], используемый для реализации модели.
Количество рассматриваемых сегментов могло быть произвольным
конечным числом. При моделировании были взяты в рассмотрение 60
сегментов, которые изолированы от внешней среды мембраной.
Таблица 1
Коэффициенты химической кинетики [5, 6]
№ п/п
k1
k3
k5
k7
μM–1ms–1
0,426
0,5
0,021
0,5
№ п/п
k2
k4
k6
k8
ms–1
5,115
16,0
8,5e-3
2,0
Предназначение каждого из коэффициентов химической кинетики в
таблице 1 [5, 6] видны на рис/ 1, где изображён граф химических реакций.
Коэффициент диффузии для свободного кальция D = 1 mkM2/ms [7],
для кальмодулина и Ca/кальмодулиновых комплексов Dk = 0,32 mkM2/ms
[7].
Начальные условия концентрации кальция, кальмодулина и
Ca/кальмодулиновых комплексов были заданы следующие:
Ca[j] = 0,024304904; CN[j] = 24,927488; CaCN[j] = 0,050419394;
CNCa[j] = 0,018910034; 2CACN[j] = 0,0030258775;
CACNCA[j] = 3,8248425e-05; CN2CA[j] = 0,00011488784;
УДК 004.032.26(06) Нейронные сети
226
ISBN 978-5-7262-1376-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2011. Часть 2
2CaCNCa[j] = 2,2954357e-06; CaCN2CA[j] = 2,3237696e-07;
2CaCN2Ca[j] = 1,394591e-08, j  0, 60.
Результаты
В подавляющем большинстве пиковые (максимальные) концентрации
комплексов имели высокую динамику снижения значений до некоторого
уровня в начальный момент времени (рис. 3) и фактически оставались на
прежних значениях в течение последующего времени, за исключением
двух комплексов: 2CaCN и 2CaCNCa. Распределения пиков концентрации
для двух Ca/кальмодулиновых комплексов 2CaCN и 2CaCNCa (рис. 4).
Каждый пик на графике по порядку соответствует нумерации сегментов –
от нулевого, первого и так далее, уходя дальше от мембраны вглубь цитоплазмы. Поэтому можно заключить, что дальше всех вглубь цитоплазмы с
наибольшей концентрацией проникнут 2CaCN и 2CaCNCa, тем самым
увеличивая вероятность, что именно они достигнут соответствующие
белки-мишени, активируя или ингибируя их.
Рис. 3. Графики возникновения пиков концентрации CaCN2Ca и CaCNCa
УДК 004.032.26(06) Нейронные сети
227
ISBN 978-5-7262-1376-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2011. Часть 2
Рис. 4. Графики возникновения пиков концентрации 2CaCN и 2CaCNCa
Модель поведения кальция при взаимодействии с зондами,
конкурирующими с внутренними буферами
Данная модель позволяет оценить динамику кальция и кальция с зондом. Полученные результаты позволяют оценить возможные погрешности
в экспериментальных данных. Для наблюдения используется специальный зонд, один из них – Green 1 – флюоресцирующий зонд, который при
попадании в клетку связывает ионы кальция, становясь конкурентом
внутренних буферов, в частности кальмодулина. Однако Green 1 достаточно быстро диссоциируется и способен связать только один ион кальция.
В ранее построенную модель были добавлен ряд диффиренциальных
уравнений, отражающих химическую реакцию Ca и CaGreen:
Ca

1
1

2
k
 B  Ca ,
k
1
где k  0,6M ms , k  0,1ms – коэффициенты химической кинетики ассоциации и диссоциации [7].
Дифференциальные уравнения имеют вид:
d Ca 2  
 2 Ca 2  ( x, t ) 
 RG D 
dt
x 2
 2 Ca 2  ( x, t ) 
d  B
 RD
dt
x 2
УДК 004.032.26(06) Нейронные сети
228
ISBN 978-5-7262-1376-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2011. Часть 2
d CaB 
dt
 R  D
 2 CaB ( x, t ) 
x 2
R  k  Ca 2   B   k  CaB  ,
где D – коэффициент диффузии, R – химическая кинетика взаимодействия кальция и флюоресцирующего зонда, а G – химическая кинетика
взаимодействия Ca и Ca-связывающего белка кальмодулина, то есть:

Ca 2   Ca 2 
  Ca 2  Ar  Dr , 0  x  
 J Ca (t )   0  



Ca
,
G

2

 Ca   Ar   Dr , x  

где J Ca (t ) – функция (2), Ca02  – предельное значение концентрации
кальция для клетки, Ar – прямая реакция второго порядка, Dr – обратная
реакция первого порядка,  – толщина мембраны.
В полученных результатах можно наблюдать разность наступления
времени пиковых концентрации кальция (рис. 5), что позволяет заключить
о существенном влиянии зонда на оценки динамики кальция в экспериментальных наблюдениях.
УДК 004.032.26(06) Нейронные сети
229
ISBN 978-5-7262-1376-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2011. Часть 2
Рис. 5. Отставание по времени наступления пика концентрации CaGreen
от кальция. Рассматриваемые интервалы 2500 ms и 500 ms
Заключение
В результате проведенного исследования было получено несколько результатов:
Рассмотрены динамики изменения концентраций кальция и кальцийкальмодулиновых комплексов.
Выявлена закономерность появления пиков концентрации комплексов,
где было замечено, что в подавляющем большинстве, пиковые концентрации комплексов имели высокую динамику снижения значений до некоторого уровня в начальный момент времени и фактически оставались
на прежних значениях в течение последующего времени, за исключением
двух комплексов: 2CaCN и 2CaCNCa.
На данной модели была показана возможность получения оценок динамики кальция и кальция с зондом. Были замечены существенные различия в профилях флюоресценции CaGreen по отношению к кальцию. Полученные оценки можно применить для детектирования погрешностей
экспериментальных данных.
УДК 004.032.26(06) Нейронные сети
230
ISBN 978-5-7262-1376-7. НЕЙРОИНФОРМАТИКА – 2011. Часть 2
Список литературы
1. Скребицкий. В.Г. Синаптическая пластичность как проблема
нейрофизиологии. НИИ мозга РАМН.
2. Сидоров А. В. Физиология межклеточной коммуникации: Учеб.
Пособие. Минск : БГУ, 2008. 215 с.
3. Tikidji-Hamburyan R.A., Tikidji-Hamburyan A.V. Calmodulincalcium complexes kinetics as a source of nonlinearity for calcium dependent
plasticity. // Frontiers in Neuroinformatics. Conference Abstract: 2nd INCF
Congress of Neuroinformatics, 2009.
4. Ermentrout B. Simulating, analyzing, and animating dynamical systems. a guide to xppaut for researchers and students. Philadelphia, 2002.
5. Keller D.X., Franks K.M., Bartol T.M., and Sejnowski T.J. Calmodulin activation by calcium transients in the postsynaptic density of dendritic
spines. PLoS ONE, 4, 2008.
6. Kubota Y., Putkey J.A., Shouval H.Z., and Waxham M.N. Iq-motif
proteins influence intracellular free Сa2+ in hippocampal neurons through their
interactions with calmodulin. // J. Neurophysiol, 99:264–276, 2008.
7. Smith G.D. Modeling Local and Global Calcium Signals Using Reaction-Diffusion Equations // CRC Press LLC, 2001.
УДК 004.032.26(06) Нейронные сети
231