Слесарев Вячеслав Викторович ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРОФИЛАКТИКИ ХРОНИЗАЦИИ ГЕМАТОГЕННОГО ОСТЕОМИЕЛИТА

На правах рукописи
Слесарев Вячеслав Викторович
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРОФИЛАКТИКИ
ХРОНИЗАЦИИ ГЕМАТОГЕННОГО ОСТЕОМИЕЛИТА
У ДЕТЕЙ
14.00.35 – детская хирургия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2008
Работа выполнена в Московском областном научно-исследовательском
клиническом институте им. М.Ф.Владимирского
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор
Машков Александр Евгеньевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
ГОУ ВПО РГМУ Росздрава
Смирнов Алексей Николаевич
доктор медицинских наук,
ГОУ ВПО МГМСУ Росздрава
Поддубный Игорь Витальевич
Ведущее учреждение: ГУ Научный центр здоровья детей РАМН.
Защита состоится «10» марта 2008 года в 14.00 часов на заседании
диссертационного совета Д.208.072.02 при Российском государственном
медицинском университете по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова,
д.1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РГМУ (г. Москва, ул.
Островитянова, д.1).
Автореферат разослан «30» сентября 2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
Котлукова Н.П.
Актуальность.
Острый гематогенный остеомиелит (ОГО) остается частым и тяжелым
гнойно-септическим
заболеванием,
составляющим
от
3
до
12%
хирургических заболеваний детского возраста [Акжигитов Г.Н., Юдин Я.Б.,
1998, Якименко А.Г., 2004.]. По данным последних лет динамика
заболеваемости детей ОГО не имеет тенденции к снижению [Абаев Ю.К.,
2003, Гисак С.Н., 2004]. Несмотря на достигнутые успехи в лечении ОГО у
детей, летальность при этом заболевании составляет от 0,2 до 3,7% [Аяганов
А.Н., 2004, Гаджимирзаев Г.А., 2004, Железнов А.С., 2004, Цап Н.А., 2004], а
переход заболевания в хроническую стадию наблюдается довольно часто
(5,2-13 %) [Акжигитов Г.Н., Юдин Я.Б., 1998, Ахунзянов А.А., 2006, Гисак
С.Н., 2004, Горбылев М.Н., 1997,
Румянцева Г.Н., 2006, Стрелков Н.С.,
1999]. В последние годы появилось большое количество работ, посвященных
вопросам этиологии, ранней диагностики и новым методам лечения ОГО у
детей [ Барская М.А., 2006, Батаев Х.М. 1998, Беляев М.К., 2007, Гисак С.Н.,
2004, Гумеров А.А., 2004, Золотарев А.В.,
2002, Ковальчук В.И., 2000,
Котляров А.Н., 2006, Лапиров С.Б., 1999, Столяров Е.А., 2001, Цап Н.А.,
2004, Шамсиев А.М., 2006, Щитинин В.Е., 2006, Beslikas T.A., 2005, De
Boeck H., 2005, McCarthy J.J., 2005, Moumile K., 2005, Subasi M, 2001],
однако, остается не совсем понятен патогенез заболевания, особенно при
переходе острого остеомиелита в хроническую стадию.
При изучении патогенеза гематогенного остеомиелита (ГО) большое
внимание уделяется изучению воспалительного процесса и состояния
системы антиинфекционной резистентности организма при различных
формах этого заболевания [Алиев М.М, 2001, Кирдей Е.Г., 2000, Крочек И.В.,
1997, Промтов М.В., 2000, Fullilove S, 2000, Marriott I, 2004]. Но особенности
течения воспалительного процесса при переходе в хроническую форму у
детей остаются недостаточно изученными.
Кроме того, до настоящего времени отсутствует четкая концепция
профилактических
и
лечебных
мероприятий,
направленных
на
1
предотвращение хронизации ОГО у детей, исходя из особенностей
нарушений системы антиинфекционной резистентности организма. При
хроническом
остеомиелите
(ХО)
возможны
такие
осложнения,
как
патологический перелом, патологический вывих, анкилоз, формирование
ложного сустава, деформация и укорочение конечности, что приводит к
инвалидизации таких пациентов. Поэтому проблема профилактики ХО
остается одной из главных в хирургии детского возраста.
Более глубокое изучение патогенеза ГО у детей, основанное на
изучении
клинико-иммунологических
показателей,
их
взаимосвязи,
зависимости от тяжести течения, стадии и исхода заболевания позволит
наметить пути возможного регулирования воспалительного процесса и тем
самым улучшить результаты лечения ГО у детей.
В этой связи перспективным направлением в комплексном лечении
таких больных, наряду со своевременным оперативным вмешательством и
адекватной
антибактериальной
терапией,
могла
бы
стать
иммунокорригирующая терапия с помощью иммунормодуляторов, а также
применение
немедикаментозных
методов
коррекции
воспалительного
процесса (гипербарическая оксигенация).
Исходя из вышеизложенного, представляется важным исследование
динамики показателей воспаления, клеточного, гуморального иммунитета и
факторов неспецифической защиты у детей с ОГО в острой стадии и при его
хронизации,
а
также
разработка
комплекса
лечебных
мероприятий,
направленных на коррекцию выявленных нарушений и профилактику
перехода остеомиелита в хроническую форму.
Цель исследования.
Разработать
мероприятий,
комплекс
направленных
патогенетически
на
обоснованных
предотвращение
перехода
лечебных
острого
гематогенного остеомиелита у детей в хроническую форму, на основании
изучения особенностей течения воспалительного процесса и выявления
нарушений системы антиинфекционной резистентности организма.
2
Задачи исследования:
1)
Изучить особенности течения воспалительного процесса и
нарушений системы антиинфекционной резистентности при остром
гематогенном остеомиелите у детей и его хронизации на основании
клинико-иммунологических методов исследования.
2)
Изучить
влияние
иммуномодулятора
полиоксидония
на
течение воспалительного процесса у детей с острым и хроническим
остеомиелитом, определить показания к применению и оценить его
эффективность.
3)
Изучить влияние гипербарической оксигенации на течение
воспалительного процесса и показатели иммунного статуса при
ОГО у детей.
4)
Сформулировать основные принципы комплексного лечения
ОГО и профилактики его хронизации на основании выявленных
особенностей его патогенеза.
Научная новизна.
Впервые у детей с гематогенным остеомиелитом:
- был выявлен ряд закономерностей течения воспалительного процесса,
нарушений системы антиинфекционной резистентности организма при
хронизации остеомиелита;
-
получены
новые
данные
относительно
компонента воспаления в патогенезе остеомиелита,
роли
аутоиммунного
которые не только
существенно расширили возможности лечения, но и позволили определять
степень активности воспалительного процесса при ГО, а также прогноз
дальнейшего течения заболевания (заявка на изобретение № 2007137775
«Способ
прогнозирования
вероятности
хронизации
гематогенного
остеомиелита у детей», получено решение о выдаче патента от 26.05.08.);
- установлено положительно влияние полиоксидония на течение
воспалительного процесса, иммунный статус и исход ОГО;
3
- получены новые данные о модулирующем влиянии ГБО на процессы
воспаления и регенерации костной ткани, создавшем новые перспективы в
профилактике хронического остеомиелита.
- изученные аспекты патогенеза ХО позволили сформулировать ряд
основных патогенетически обоснованных принципов лечения гематогенного
остеомиелита у детей и профилактики его хронизации.
Практическая значимость.
На основании изучения особенностей течении воспалительного процесса
и выявленных нарушений АИР у детей с ОГО разработаны принципы
профилактики
хронизации
остеомиелита
у
детей,
включающие:
своевременное оперативное вмешательство, выполненное в первые часы
заболевания, адекватную антибактериальную терапию под контролем
микробиологических исследований со своевременной сменой антибиотиков,
эффективную борьбу с эндотоксикозом, иммунокорригирующую терапию,
ГБО, физиотерапию.
Прогностический критерий, определенный в данной работе
(резкое
повышение уровня АТдДНК и длительное сохранение антинейтрофильных
антител в острой стадии), позволяет с высокой вероятностью прогнозировать
хронизацию
ОГО
до
появления
первых
клинических
признаков
и
своевременно проводить превентивные мероприятия.
Применение иммуномодулятора полиоксидония позволило эффективно
корригировать течение воспалительного процесса у детей с ОГО и
способствовало снижению вероятности его перехода в хроническую форму.
Показаниями к применению полиоксидония являются тяжелые формы ОГО с
выраженной интоксикацией, а также высокий уровень ЦИК и дефицит
фагоцитоза.
В качестве фактора, оказывающего модулирующее влияние на течение
воспалительного процесса и стимулятора многих факторов системы АИР при
ОГО у детей предложено применение ГБО.
4
Применение принципов патогенетически обоснованного комплексного
лечения детей с ОГО, представленных в настоящей работе, позволили в
детском хирургическом отделении МОНИКИ добиться
существенных
результатов: уменьшить сроки госпитализации, снизить процент хронизации
ОГО до 3,4 %.
Апробация работы и внедрение в практику.
Апробация диссертации проведена на совместной научно-практической
конференции детского хирургического отделения, отделения клинической
иммунологии, ортопедо-травматологического отделения
М.Ф.Владимирского
(директор
–
член-корр.
МОНИКИ им.
РАМН,
профессор
Г.А.Оноприенко) от 15.11.2007 года (протокол № 2).
Предложенные принципы комплексного лечения детей с ОГО внедрены
в детском хирургическом отделении МОНИКИ, в Домодедовской ЦРБ и др.
ЛПУ Московской области.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 19 научных работ.
Объем и структура и диссертации.
Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит
из введения,
4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций,
списка литературы, который содержит 158 наименований отечественных и 86
иностранных источников, иллюстрирована 32 рисунками, 14 таблицами и 3
выписками из историй болезни.
Материалы и методы исследования.
Настоящая работа
основана
на клиническом наблюдении за 155
детьми с острым и хроническим гематогенным остеомиелитом. Детей с
острым остеомиелитом было 105, с хроническим – 50. В группу
хронического остеомиелита были отнесены больные, перенесшие острую
стадию гематогенного остеомиелита и имеющие следующие клиникорентгенологические признаки: наличие костной полости (с гнойным
содержимым или без него), наличие сформированной секвестральной
5
коробки с костным секвестром или формирующегося секвестра, гнойный
свищ, рецидивирующее течение заболевания.
Все больные поступили в детское хирургическое отделение МОНИКИ
из стационаров Московской области за период с 1991 по 2006 год. Возраст
детей составил от 1 мес до 16 лет.
Больные с ОГО поступали в стационар в сроки от 3 часов до 2 недель
от начала заболевания. Сроки заболевания у детей ХО на момент
поступления варьировали от 2 месяцев до 2 лет.
Клиническая картина при ОГО, как правило, включала боль в
пораженной конечности, гипертермию (до 38°С и более), отечность мягких
тканей,
ограничение
активных
движений,
нередко
с
вынужденным
положением больной конечности.
74 пациента с ОГО оперированы в хирургических стационарах
Московской области (70,5 %), из них в ДХО МОНИКИ повторно были
оперированы 18 детей. В отделении детской хирургии МОНИКИ первично
выполнена операция у 31 больного с ОГО.
Для
решения
поставленных
задач
проводилось
комплексное
обследование больных с использованием: 1) ряда клинических показателей,
2) гемограммы, 3) иммунологических показателей, 4) рентгенологических
методов исследования.
Методами
клинической
иммунологии
произведено
2-3
кратное
обследование всех наблюдаемых больных. Были исследованы следующие
показатели иммунитета: уровень сывороточных иммуноглобулинов А, М, G,
фагоцитарная активность нейтрофилов (ФА) и фагоцитарный индекс (ФИ),
латекс-тест и НСТ-тест, комплементарная активность сыворотки крови по
50% гемолизу эритроцитов барана (СН50), общее количество Т-лимфоцитов
(Т-РОК), активных Т-лимфоцитов (Т-РОК-акт.), В-лимфоцитов (В-РОК),
уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК - 4% и 3%),
иммунофенотипирование субпопуляций Т- и В-клеток (CD3+, CD4+, CD8+,
6
CD16+, CD19+, CD20+), уровень антител к двуспиральной ДНК (АТдДНК) и
антинейтрофильных антител в сыворотке.
С целью изучения особенностей воспалительного процесса у детей при
ОГО и при переходе его в хроническую форму был проведен сравнительный
анализ двух групп больных: 1 группа - дети с ОГО, перешедшим в
хроническую форму (30 больных); 2 группа - больные с ОГО, у которых
отмечалось
полное
выздоровление,
без
хронизации
воспалительного
процесса (30 детей). Полученные результаты исследований, выраженные в
параметрических значениях, обрабатывались статистически.
Результаты исследований.
Для выявления особенностей изменений гуморального иммунитета в
острой стадии остеомиелита и при его хронизации исследовались уровни
сывороточных иммуноглобулинов G, M и А в динамике в обеих группах
больных (табл. 1 и 2).
Таблица 1.
Уровни иммуноглобулинов при хронизации ОГО.
Показатели
Начало
Разгар
Конец (ремиссия)
IgA, г/л
1,880,15
1,920,16
2,190,21*
IgM, г/л
1,540,11
1,780,11
2,170,19*
IgG, г/л
16,52,05
21,92,78
23,82,97*
*- достоверность различий по сравнению с контрольной группой – P<0,05
Таблица 2.
Уровни иммуноглобулинов в группе сравнения (выздоровление).
Показатели
IgA, г/л
IgM, г/л
IgG, г/л
У детей
Начало
1,390,12
1,760,15
16,51,36
с хронизацией
Разгар
1,510,13
1,610,15
17,62,23
остеомиелита
Конец (ремиссия)
1,550,12
1,350,12
16,10,12
выявлено достоверное
повышение уровней IgG, IgM, IgA к периоду ремиссии. У больных с
хронизацией остеомиелита (1 группа) концентрация этих иммуноглобулинов
продолжала параллельно расти вплоть до периода ремиссии (рис. 1). В
7
группе сравнения прослеживалась обратная динамика (рис.2). Содержание
IgA в сыворотке больных основной группы на протяжении всего заболевания
достоверно выше, чем в группе сравнения (Р<0,05).
Рисунок 1.
Уровни IgG и IgM при хронизации
остеомиелита
2,5
25
2
20
1,5
15
1
10
IgM
IgG
0,5
5
0
0
IgM
IgG
Начало
Р азгар
Конец
Рисунок 2.
Уровни IgM и IgG в группе сравнения
(выздоровление)
2
18
17,5
1,5
17
IgM
16,5 IgG
1
IgM
IgG
16
0,5
15,5
0
15
Начало
Р азгар
Конец
С целью исследования уровня антител к этиологическому фактору был
проведен анализ изменений уровня антител к стафилококковому -токсину.
Установлено, что у детей с хронизацией остеомиелита наблюдаются более
низкие показатели этих антител. (начало – 2,20,3 А.Е., разгар - 1,60,2 А.Е.,
ремиссия – 1,20,2 А.Е.), по сравнению с группой сравнения (соответственно
в те же периоды - 4,10,4, 3,70,3 и 1,90,2 А.Е.). Исходя из этого, можно
предположить, что общий высокий уровень продукции иммуноглобулинов у
этих больных связан с продукцией АТ к другим антигенам.
8
Уровень ЦИК у больных в острой стадии ОГО в обеих группах был
значительно выше нормы. В дальнейшем в группе выздоровления (2 гр.)
отмечалось постепенное снижение уровня ЦИК (как 3%, так и 4%), в то
время как у больных с хронизацией остеомиелита
(1 гр.) количество ЦИК
постепенно возрастало и к ремиссии оставалось достоверно более высоким,
чем в 1 группе (P<0,05) (таб. 3).
Таблица 3.
Уровень ЦИК при хронизации ОГО и при выздоровлении.
Группы
Начало болезни
Разгар
Ремиссия
б-х.
Достоверность
различий
ЦИК
1 гр.
0,1460,022 у.е.
0,1570,019 у.е.
0,1320,015 у.е.
3%
2 гр.
0,1350,017 у.е.
0,0940,014 у.е.
0,0530,013 у.е.
ЦИК
1 гр.
0,2750,033 у.е.
0,2890,035 у.е.
0,2940,035 у.е.
4%
2 гр.
0,2790,029 у.е.
0,1410,031 у.е.
0,0860,012 у.е.
P<0,05
P<0,05
Учитывая высокий уровень продукции иммуноглобулинов и ЦИК при
низких показателях антител к стафилококковому -токсину у больных с
хронизацией ГО, мы предположили, что у таких пациентов могут
вырабатываться другие виды антител, в частности аутоантитела. С целью
выявления роли аутоантител в патогенезе ГО было проведено исследование у
75 больных, из них 45 пациентов с ОГО и 30 - с ХО.
Было установлено, что у некоторых больных отмечалось повышение
уровня двух видов аутоантител: антител к двуспиральной ДНК и
антинейтрофильных антител. Среди детей с ОГО положительные результаты
выявлены у 14 больных, что составило 31,11 % от всех больных с ОГО. У
двух пациентов отмечалось повышение сразу обоих показателей аутоантител,
причем
в
дальнейшем
у
них
произошла
хронизация
процесса
с
формированием гнойного свища.
У больных с ХО (30 чел.) аутоантитела наблюдались у 13 пациентов
(из них у 3 – стадия ремиссии), что составило 43,3 % от всех больных с ХО.
Уровень АТдДНК при обострении ХО в среднем составил 26,7±2,7 ед/мл, а в
9
стадии ремиссии
22,9±5,4 ед/мл, что достоверно выше, чем при ОГО
(P<0,05). Этот показатель был больше нормы (более 30 ед/мл) у 9 детей, у 7
больных также был положителен показатель антинейтрофильных антител.
Таким образом, среди больных с ХО увеличение уровня аутоантител
отмечалось чаще, чем при ОГО (43,3 % и 31,1 % соответственно), что может
указывать на наличие аутоиммунных процессов у значительной части
больных с хронизацией остеомиелита. Уровень АТдДНК у больных с ХО
достоверно выше, чем при ОГО (26,7±2,7 и 18,8±2,7 ед/мл, P<0,05).
Повышение обоих показателей в острой стадии остеомиелита (высокий
уровень
антител
к
двуспиральной
ДНК
и
длительное
сохранение
антинейтрофильных антител) может использоваться, как прогностический
критерий хронизации ОГО (заявка на изобретение № 2007137775 «Способ
прогнозирования вероятности хронизации гематогенного остеомиелита у
детей», получено решение о выдаче патента от 26.05.08.).
Сравнительная оценка изменений лейкоцитарной формулы показала,
что у детей с благоприятным течением болезни (группа сравнения)
лейкоцитоз имел постоянную тенденцию к снижению и нормализации к
концу заболевания, а у больных с хронизацией воспалительного процесса
отмечался относительный рост количества лейкоцитов к периоду ремиссии
(табл. 4). Общее содержание лимфоцитов в периферической крови у детей
основной группы достоверно ниже относительно группы сравнения в разгар
болезни и при ремиссии (таб.4).
Таблица 4.
Уровень лейкоцитов и лимфоцитов при ОГО и хронизации остеомиелита.
Показатели
Уровень лейкоцитов, х109/л
Уровень лимфоцитов, %
Хронизация
Выздоровление
Хронизация
Выздоровление
Начало болезни
11,1±0,4
11,2±0,4
27,5±1,9
30,6±2,2
Разгар болезни
7,2±0,2
8,6±0,4
26,4±1,8
37,8±2,5
Выздоровление
(ремиссия)
Достоверность
различий
8,4±0,3
6,4±0,2
33,1±2,3
39,5±2,8
P<0,01
P<0,01
10
Исследование выявило снижение числа Т-РОК в середине болезни у
больных с хронизацией остеомиелита, сохраняющееся и при ремиссии. Такая
же, но более выраженная тенденция наблюдалась и с Т-активными
лимфоцитами (табл. 5). Количество В-РОК, наоборот, было достоверно выше
у детей основной группы во второй половине заболевания (начало болезни 12,5±1,8 %, разгар - 15,4±2,2 %, ремиссия - 18,8±3,2 %). В группе сравнения
динамика изменений В-РОК соответственно 11,7±1,7 %, 12,1±2,1 % и
15,1±2,9 %.
Таблица 5.
Показатели Т-РОК и Т-РОК-активные при ОГО и хронизации остеомиелита.
Показатели
Т-РОК. %.
Т-РОК-активные, %.
Хронизация
Выздоровление
Хронизация
Выздоровление
Начало болезни
32,9±3,4
33,3±3,8
22,3±2,9
24,8±3,6
Разгар болезни
27,6±2,8
46,9±4,7
20,1±2,7
39,5±4,1
Выздоровление
(ремиссия)
Достоверность
различий
30±3,1
37,8±3,9
25,0±3,7
39,6±4,4
P<0,05
P<0,05
Исследование субпопуляций лимфоцитов проведено у 15 больных с
ОГО в начальной стадии заболевания. Выявлено снижение доли CD16
лимфоцитов и повышение процента активированных Т- и В-клеток (CD25).
При этом средний уровень CD3 клеток (Т-лимфоцитов) оставался в пределах
нормы, что в условиях острого воспалительного процесса можно считать
относительной недостаточностью Т-клеточного звена иммунной системы
(табл.6). Исследование субпопуляций лимфоцитов у детей при обострении
ХО не выявило существенных изменений, кроме повышения соотношения
CD4/CD8 до 1,79±0,24 (норма 1,3-1,5). Период ремиссии ХО отличается
более низкими показателями IgA, количества NK-клеток (CD16), а также
ЦИК 3% и 4%.
11
Таблица 6.
Субпопуляции лимфоцитов у детей с ОГО.
ОГО
Норма
Субпопуляции
CD3 (Т-кл), %
70,55±3,16
55-75
CD20 (В-кл), %
13,1±2,25
5-15
CD4 (Т-хелпер), %
34,38±3,63
31-40
CD8 (цитотоксические Т-клетки), %
24,5±2,67
21-30
CD16 (NK-клетки, МФ, гранулоциты), %
11,44±2,68
16-23
CD25 (активир. Т-, В-кл., МФ), %
1,73± 0,6
<1
CD4/CD8
1,51±0,24
1,3-1,5
У больных с переходом остеомиелита в хроническую форму (1 группа)
обнаружено значительное угнетение фагоцитарной активности нейтрофилов
(ФА) и относительно низкий фагоцитарный индекс (ФИ) на протяжении
всего заболевания, без тенденции к нормализации (табл. 7).
Таблица 7.
Показатели ФА и ФИ при хронизации остеомиелита и ОГО.
Показатели
ФА, %
Хронизация
ФИ, ед.
Выздоровле-
Хронизация
Выздоровле-
ние
ние
Начало болезни
12,8±2,4
33,4±4,1
5,4±0,9
5,9±0,9
Разгар болезни
18,7±3,4
44,7±4,8
4,0±0,7
7,6±1,4
Выздоровление
16,3±3,1
39,2±4,6
3,4±0,5
7,4±1,3
(ремиссия)
Примечание: ФА – фагоцитарная активность; ФИ – фагоцитарный
индекс. Достоверность различий между 1 и 2 группами: P<0,05.
Таким образом, полученные результаты позволяют констатировать, что
у детей с хронизацией остеомиелитического процесса в разгар болезни и к
состоянию ремиссии
(увеличение
имела место активизация
количества
В-РОК,
В-системы иммунитета
значительное
повышение
иммуноглобулинов всех классов и циркулирующих иммунных комплексов)
на фоне угнетения клеточного звена иммунитета (снижение количества ТРОК и Т-РОК-активных). В то же время, несмотря на общий повышенный
12
синтез иммуноглобулинов, отмечалось угнетение
антителогенеза к
стафилококковому -токсину. При этом выявлено увеличение продукции
антител к другим антигенам, в частности синтез аутоантител, которые
играют важную роль в хронизации остеомиелита. Установлено, что
повышенные уровни аутоантител при ХО встречались чаще, чем при ОГО, а
уровень АТдДНК у больных с ХО достоверно выше, чем при ОГО. Причем
резкое повышение АТдДНК в остром периоде одновременно с длительным
сохранением антинейтрофильных антител повышает вероятность хронизации
остеомиелита. Также важнейшим патогенетическим фактором в начальном
периоде
хронизации
остеомиелита
является
угнетение
системы
нейтрофильного фагоцитоза.
Исходя
из
выявленных
особенностей
течения
воспалительного
процесса при ОГО и при переходе его в хроническую форму, был разработан
алгоритм лечебных мероприятий, направленных на улучшение исходов ОГО
и предотвращение его хронизации.
Лечения больных ОГО основывалось на принципах, разработанных
Т.П. Краснобаевым (1939), и включало повышение защитных сил организма,
воздействие на возбудителя заболевания и санацию местного очага.
Воздействие на макроорганизм при ОГО имело целью в первую
очередь снять интоксикацию, устранить острые нарушения жизненно важных
функций, повысить силы больного и подготовить его к операции.
При выявлении выраженного аутоиммунного компонента воспаления
назначалась противовоспалительная терапия (индометацин, диклофенак) для
уменьшения активности воспалительного процесса и снижения деструкции
костной ткани.
При проведении антибактериальной терапии учитывалось, что в
этиологии ОГО преобладает стафилококк, и антибиотики необходимо
назначать соответствующего спектра чувствительности. Смена антибиотиков
производилась
на
основании
чувствительности микрофлоры.
результатов
посевов
и
определения
13
Основным правилом в лечении детей с ОГО, определяющим исход и
течение болезни, являлось раннее вскрытие и дренирование костномозгового канала. Оптимальными сроками оперативного вмешательства мы
считаем
первые
5-7
часов
от
начала
заболевания,
до
развития
поднадкостничной флегмоны. Условия работы нашей клиники (в пределах
Московской области) не позволяют нам в полной мере осуществлять этот
принцип. Большинство больных, госпитализированных в отделение, были
оперированы в ЦРБ по месту жительства в среднем на 2-7 сутки от начала
заболевания.
74 из 105 пациента с ОГО были экстренно прооперированы в
хирургических стационарах Московской области (70,5 %). Из них в ДХО
МОНИКИ повторно были оперированы 18 детей в связи с неадекватностью
выполненной операции. В отделении детской хирургии МОНИКИ первично
было выполнена операция у 31 больного с ОГО. Большинство больных,
госпитализированных в отделение, были оперированы в ЦРБ по месту
жительства в среднем на 2-7 сутки от начала заболевания. В 16 случаях
операция произведена в пределах первых суток. В последующем у таких
пациентов практически отсутствовали признаки деструкции костной ткани.
Кроме того, у этих детей не наблюдался переход остеомиелита в
хроническую форму.
Операцией
выбора
считаем
остеоперфорацию
с
санацией
и
дренированием костномозгового канала, а также вскрытие и дренирование
остеомиелитической флегмоны. Отверстия просверливались с помощью
электродрели сверлами (диаметр от 2 до 4 мм) либо спицей Киршнера в
зависимости от вида кости и возраста ребенка, в количестве от 2 до 6.
Важно
отметить,
что
мы
не делали
мелкие
решетообразные
перфорации, которые, во-первых, снимая внутрикостное давление сразу
после операции, в дальнейшем не выполняют этой функции, так как обычно
эти точечные отверстия закрываются фибрином и детритом. Во-вторых, они
практически не обеспечивают дренажной функции и основная масса гноя,
14
костномозгового детрита и фибрина остается в кости, поддерживая в ней
гнойно-деструктивный процесс. В-третьих, точечные остеоперфорации не
позволяют полноценно санировать костно-мозговой канал и проводить
внутрикостную лазеротерапию. В то же время отверстия остеоперфорации не
должны быть и слишком большими, т.к. нередко в таких случаях происходит
патологический перелом именно в месте остеоперфорации.
Проточного промывания кости мы не проводили, так как оно приводит
к разрушению биологического барьера формирующегося гнойного очага или
препятствует его образованию, способствуя обсеменению костномозгового
канала.
Промывание
кости
производили
с
помощью
шприца
(после
отсасывания гноя из полости), при этом не должно создаваться большого
давления. Заканчивалось промывание введением антибиотиков. В качестве
промывных
сред
применялись
растворы
антисептиков
(диоксидин,
хлоргексидин, гипохлорит натрия и др.) или антибиотиков (в зависимости от
чувствительности микрофлоры). Дренажи из костномозгового канала
удалялись после прекращения отделяемого, в среднем на 5-8 сутки после
операции.
Следует подчеркнуть, что к остеоперфорации мы прибегали и в более
поздние сроки, когда по месту жительства была уже вскрыта флегмона. Так,
в 9 случаях остеоперфорация была сделана на 8 - 25 сутки от начала
заболевания, при наличии вскрытой флегмоны. При этом во всех случаях из
костномозгового канала получен гной под давлением.
При выраженной деструкции костной ткани использовалась ранняя
секвестрэктомия
с
аутотрансплантацией
костного
мозга
(АТКМ)
в
патологический очаг. Также этот метод использовался при патологических
переломах – “Способ лечения хронического остеомиелита с дефектом кости”
(Цуман В.Г. с соавт. Патент на изобретение № 2097001, 1994).
Положительный
эффект
аутотрансплантации
костномозгового
пунктата непосредственно в кость, пораженную остеомиелитическим
15
процессом, связан с введением генетически однородной ткани, производной
мезодермы и усилением остеогенеза, вызванного реакцией фибробластов
костного мозга, а также - с нормализацией воспалительных и деструктивных
изменений в кости, вследствие введения в нее клеточных элементов
иммунобиологической защиты (клеток нейтрофильного и лимфоцитарного
ростка).
За период с 1992 по 2005 год аутотрансплантация костного мозга в
составе комплексного лечения была выполнена у 11 детей при выраженных
деструктивных изменениях кости (3 больных с ОГО), а также при ХО (8
пациентов). У 8 больных остеомиелит был осложнен патологическим
переломом пораженной кости. У 2 больных в дальнейшем наблюдался
рецидив заболевания – открытие гнойных свищей. У одного сохранялась
замедленная
консолидация
патологического
перелома,
обострения
остеомиелита не наблюдалось. Таким образом, у 9 больных (81,8 %) при
применении
аутотрансплантации
костного
мозга
в очаг
воспаления
отмечалось клиническое выздоровление. Восстановление костной структуры
и формирование костно-мозгового канала происходило в сроки от 1,5 до 2
лет после оперативного вмешательства.
Одной из задач настоящей работы явилось
изучение влияния
иммуномодулятора полиоксидония на течение воспалительного процесса и
результаты лечения ОГО у детей.
В
таблице
8
представлена
характеристика
ряда
клинических
показателей в основной (получали в комплексной терапии полиоксидоний) и
контрольной группах больных.
Представленные клинические параметры свидетельствуют о более
благоприятном течении болезни в группе детей, где в комплексном лечении
применялся полиоксидоний.
16
Таблица 8.
Влияние полиоксидония на некоторые клинические параметры у детей
с острым гематогенным остеомиелитом.
Группы
больных
1 гр. (15
чел)
Продолжительность
стационарного
лечения
(дни)
24,2
2,3
Период
тяжелого
состояния
(дни)
12,6
1,6
Период
лихорадочного
состояния
(дни)
31,8
4,3
нет
2 гр. (15
чел)
Достоверность
различий.
15,9
1,8
Сроки
нормализации
формулы
крови
(дни)
21,9
2,6
Сроки
заживления
гнойного
очага
(дни)
16,7
2,1
Число
случаев
хронизации
ОГО
(чел.)
1
19,4
1,9
22,0
2,4
29,6
3,8
26,2
3,1
4
P<0,05
нет
P<0,05
P<0,05
-
С целью изучения влияния полиоксидония на некоторые факторы АИР
был проведен анализ иммунограммы у больных обеих групп. Выявлены
достоверно более низкие показатели IgG и IgM в конце заболевания у детей
1 группы. Также отмечено более выраженное снижение уровня ЦИК 3% и
ЦИК 4% в 1 гр. больных по сравнению со 2 гр. (таб. 9).
Таблица 9.
Влияние полиоксидония на уровень ЦИК у больных с ОГО.
ЦИК 3%
ЦИК 4%
Группы больных
Начало
Конец
Начало
Конец
1 гр
0,139±0,018
0,051±0,014
0,258±0,033
0,131±0,026
2 гр
0,144±0,023
0,069±0,017
0,264±0,033
0,157±0,033
Достоверность
-
P<0,05
-
P<0,05
различий
В 1 гр. больных после окончания курса полиоксидония отмечалось
более выраженное усиление переваривающей (НСТ-тест) и поглотительной
(латекс-тест) способности нейтрофилов.
Таким образом, следует отметить, что полиоксидоний является
довольно эффективным средством в лечении ОГО.
Применение его
значительно снижало общую продолжительность заболевания, период
17
тяжелого
состояния,
уровень
токсикоза,
вероятность
хронизации
остеомиелитического процесса, приводило к более быстрой нормализации
лейкоцитарной формулы крови.
С целью изучения влияния ГБО на воспалительный процесс при ОГО в
нашей клинике проведен анализ применения ГБО в комплексном лечении
детей с ОГО.
В таблице 10 представлена характеристика
некоторых показателей
клинического течения ОГО в обеих группах больных.
Таблица 10.
Влияние ГБО на показатели клинического течения ОГО.
Показатели
Общая
Гипертер- Лейкопродолмия, дни
цитоз,
жительдни
ность забния, дни
1 гр (30 43,73,4
13,31,2
19,12,5
детей)
2 гр (30 63,67,3
17,21,9
27,73,1
детей)
Достове
P<0,05
P<0,05
P<0,05
рность
Гнойное
отделяемое
из
раны,
дни
8,91,1
Заживление
раны,
дни
12,31,5
16,52,0
4
P<0,05
P<0,05
-
12,21,7
Больные Хронизас гной- ция ОГО,
ными
чел.
свищами,
чел.
2
2
8
P<0,05
Дети с ОГО, у которых в комплексном лечении применялась ГБО, по
подавляющему большинству представленных выше показателей имели
намного более благоприятное течение заболевания, чем дети из группы
сравнения. Кроме того, применение ГБО снизило процент хронизации
остеомиелита.
Исследование влияния ГБО на состав белой крови свидетельствует о
том, что ГБО практически не влияет на общее количество лейкоцитов в
периферической крови. Также не выявлено достоверных различий в
динамике сегментоядерных нейтрофилов. Однако, после курса ГБО у детей 1
гр.
отмечалось
достоверное
снижение
абсолютного
количества
палочкоядерных нейтрофилов и тенденция к уменьшению их процентного
содержания по сравнению с больными 2 группы.
У детей группы сравнения в течение всего заболевания наблюдался
относительно высокий уровень базофилов в периферической крови (рис. 3).
18
Рисунок 3.
Динамика уровня базофилов, %
0,8
0,68
0,6
0,4
0,42
0,31
0,2
0
1
0,42
1 гр. - применение
ГБО
2 гр. - без ГБО
0,4
0,18
0,2
0,18
2
3
4
Так как, выброс гистамина базофилами способствует формированию
экссудативной фазы воспаления, то снижение количества этих клеток под
действием ГБО, может привести к уменьшению активности воспалительного
процесса. Следовательно, одним из показаний к применению ГБО является
чрезмерно выраженная (гиперергическая) воспалительная реакция.
Противоположный эффект оказывало ГБО на содержание эозинофилов
в периферической крови (рис 4).
Рисунок 4.
Динамика уровня эозинофилов, %.
5,8
6
5
4,5
4
3
2,8 2,6
3,2
4,1
3,1
1 гр. - применение
ГБО
2 гр. - без ГБО
1,8
2
1
0
1
2
3
4
Примечание к рис.3 и 4: 1 – до применения ГБО, 2- после сеанса ГБО, 3 -после
курса ГБО, 4 – выздоровление.
Отмечено
увеличение
процентного
количества
лимфоцитов
в
периферической крови, более быстрая его нормализация под влиянием ГБО у
детей 1 гр., что свидетельствует о хорошей динамике воспалительного
процесса у этих больных. У детей основной группы отмечено достоверное
снижение процентного и абсолютного количества моноцитов относительно
больных 2 группы.
19
Таким образом, реакция показателей периферической крови на
воздействие ГБО является свидетельством модулирующего ее эффекта на
воспалительный процесс. Снижение количества базофилов крови на фоне
роста числа эозинофилов и лимфоцитов под влиянием ГБО, вероятно,
связано с сокращением сосудисто-эксудативной фазы воспаления и
интенсификации пролиферативной фазы.
Результаты исследования динамики иммуноглобулинов указывают на
стимулирующий эффект ГБО на синтез IgG, который проявляется уже после
1-го сеанса (рис. 5-7).
Рисунки 5-7.
Динамика уровня Ig G
г/л
Динамика уровня Ig M
Динамика уровня Ig A
24
2,2
22
2
2,2
20
1,8
2
г/л
18
2,4
г/л
1,6
1,8
1,6
16
1,4
14
1,4
1,2
12
1,2
1
10
1
2
3
4
1
2
3
4
1
1
2
3
4
Примечания к рис. 5-7:
- 1 группа, получали курс ГБО.
- 2 группа, без ГБО
1. До применения ГБО
2. После сеанса ГБО (на следующий день).
3. После курса ГБО.
4. Выздоровление.
Синтез IgM также был значительно выше у детей 1 гр., но в конце
болезни это различие практически исчезает.
Уже после 1-го же сеанса ГБО отмечался значительный рост ФА и ФИ
нейтрофилов, сохраняющийся на протяжении всего курса лечения.
Количество Т-РОК в исходном состоянии было выше у детей группы
сравнения (29,81,0 и 35,12,7%, P>0,05). Однако после 1-го сеанса ГБО
число Т-РОК значительно возросло (51,12,7%), в то время, как у детей 2 гр.,
наоборот, их количество снизилось до 25,31,5% (P<0,05). После курса ГБО
количество Т-РОК оставалось достоверно выше, чем в группе сравнения
(соответственно: 46,63,2 и 35,62,6%, P<0,05). Причем у детей 2 гр. число
20
Т-РОК
было
практически
на
исходном
уровне.
Вместе
с
тем,
стимулирующего влияние ГБО на количество В-РОК не отмечено.
Таким образом, наше исследование выявило модулирующее влияние
ГБО на течение воспалительного процесса. Установлено выраженное
стимулирующее влияние ГБО на нейтрофильный фагоцитоз и Т-систему
иммунитета, являющиеся основными звеньями патогенеза хронизации
остеомиелитического процесса в кости. Также ГБО оказывает активирующее
влияние на гуморальное звено иммунитета, особенно на синтез IgG. Ранее
применение ГБО является превентивным мероприятием, направленным на
снижение вероятности хронизации воспалительного процесса в костях.
Также ГБО следует применять в качестве иммуномодулирующего фактора,
особенно при
дефицитах
Т-системы
иммунитета и нейтрофильного
фагоцитоза.
Таким образом,
комплексное лечение при ОГО у детей должно
проводиться по трем основным направлениям:
1) Санация местного очага (оперативное лечение) - раннее вскрытие
(остеоперфорация) и дренирование костно-мозгового канала, а также
вскрытие и дренирование остеомиелитической флегмоны.
2)
Повышение
защитных
сил
организма,
включающее
иммунокорригирующую терапию (полиоксидоний), ГБО, детоксикацию,
коррекцию
обменных
нарушений,
противовоспалительную
терапию,
физиотерапию.
3) Воздействие на возбудителя заболевания: антибактериальная
терапия,
проводимая
исследования
с
в динамике,
учетом
спектра
результатов
микробиологического
чувствительности
возбудителя
к
антибиотикам. Кроме того, следует учитывать замедленную элиминацию
возбудителя из гнойого очага, что требует более продолжительного
назначения
и
сочетания
парентерального
и
местного
антибиотиков (через дренаж, путем электрофореза, фонофореза).
применения
21
Важно отметить, что начинать терапию ОГО необходимо сразу после
установления диагноза. Соблюдение основных принципов лечения ОГО с
учетом выявленных особенностей течения воспалительного процесса
позволило снизить процент хронизации за последние 15 лет с 12,3 % до 3,4%.
Выводы.
Ведущую роль в патогенезе воспалительного процесса у детей с
1.
хронизацией ОГО играют нарушения системы АИР, из которых
основными являются: 1) глубокое угнетение нейтрофильного фагоцитоза,
2) дефицит Т-системы иммунитета, 3) активация гуморального звена
иммунитета.
Важным звеном в патогенезе хронического остеомиелита занимает
2.
возникновение аутоиммунного компонента воспалительной реакции
(повышение уровня антител к двуспиральной ДНК (АТдДНК) и
положительные антинейтрофильные антитела). Резкое повышение уровня
АТдДНК и длительное сохранение антинейтрофильных антител является
прогностически неблагоприятным признаком и повышает вероятность
хронизации ОГО.
Применение полиоксидония в комплексном лечении ОГО и ХО
3.
оказывает выраженный иммуномодулирующий эффект, а также приводит
к
снижению
продолжительности
заболевания,
периода
тяжелого
состояния, более быстрой нормализации формулы крови, снижению
вероятности хронизации остеомиелита.
4.
У детей с ОГО выявлено стимулирующее влияние ГБО на
нейтрофильный фагоцитоз, Т-систему иммунитета, синтез IgG и IgM.
Кроме того, применение ГБО приводит к усилению репаративных
процессов
в
костной
ткани,
значительному
сокращению
общей
продолжительности заболевания, более быстрому заживлению гнойного
очага, снижению вероятности хронизации воспалительного процесса в
костях.
22
Основные принципы комплексной терапии ОГО у детей включают:
5.
- адекватное и своевременное оперативное вмешательство;
- антибактериальная терапия, с учетом спектра чувствительности
выявленного возбудителя к антибиотикам;
- укрепление защитных сил организма ребенка, путем назначения
иммунокорригирущей терапии (полиоксидония), ГБО, детоксикации,
физитерапии, ЛФК, противовоспалительной терапии.
Разработанная программа патогенетически обоснованного лечения
детей с ОГО позволила снизить процент хронизации воспалительного
процесса в течение последних 15 лет с 12,3 % до 3,4%.
Практические рекомендации.
1. Для профилактики развития хронического воспаления в костной
ткани следует придерживаться следующих правил:
1) Своевременное и
адекватное оперативное вмешательство; 2) Адекватная антибактериальная
терапия
под
контролем
микробиологических
исследований
со
своевременной сменой антибиотиков; 3) Иммунокорригирующая терапия;
4) Назначение ГБО.
2. Основные принципы иммунокоррекции включают: а) постоянную
коррекцию дефектов Т-системы иммунитета и фагоцитоза; б) осторожный,
взвешенный
препаратами;
подход
в)
к
заместительной
обязательное
терапии
назначение
гипериммунными
противовоспалительных
препаратов без иммуностимуляции при возникновении аутоиммунного
компонента воспалительной реакции. С целью иммунокоррекции при ОГО
показано использование полиоксидония, который способствует снижению
продолжительности заболевания, периода тяжелого состояния, более
быстрой нормализации формулы крови, снижению вероятности хронизации
остеомиелита.
3. Присоединение аутоиммунного компонента воспаления (резкое
повышение антител к двуспиральной ДНК и длительно сохраняющиеся
антинейтрофильные антитела) является одним из ранних признаков
23
хронизации гематогенного остеомиелита у детей и требует проведения
лечебных
мероприятий
для
предупреждения
развития
хронического
остеомиелита.
4. Для профилактики и лечения хронического остеомиелита у детей
следует
применять
ГБО,
оказывающую
модулирующее
влияние
на
воспалительный процесс и стимулирующую репарацию костной ткани.
5. Операцией выбора при ОГО является остеоперфорация с санацией и
дренированием костномозгового канала и остеомиелитической флегмоны.
Диаметр отверстий в кости должен быть в пределах 2-4 мм.
6. При остром и хроническом остеомиелите с выраженной деструкцией
костной ткани, а также при остеомиелите, осложненном патологическими
переломами, ложными суставами, дефектами кости довольно эффективным
является “Способ лечения хронического остеомиелита с дефектом кости"
(Патент на изобретение № 2097001, 1994) в основе которого лежит
аутотрансплантация костного мозга в созданные во время операции каналы в
костных фрагментах.
Список научных работ, опубликованных по теме диссертации.
1. Слесарев В.В. Ошибки в диагностике и лечении острого гематогенного
остеомиелита у детей. // Альманах клинической медицины. Том V. –
Москва. - 2002. – С. 73-77.
2. Пыхтеев Д.А., Слесарев В.В. Зубова Ю.Е., Бурдакова Ю.А., Машков А.Е.,
Сучков С.В. Комплексная иммуно - и генодиагностика в мониторинге
больных с хроническими остеомиелитами. // Сборник работ 68-й итоговой
научной
сессии
КГМУ
и
отделения
медико-биологических
наук
Центрально-Черноземного научного центра РАМН. Часть 1. – Курск,
2002. – С. 112-113.
3. Слесарев В.В., Пыхтеев Д.А., Зубова Ю.Е., Машков А.Е., Сучков С.В.
Хронические остеомиелиты: актуальные проблемы иммунодиагностики. //
Сборник работ 68-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медико-
24
биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН.
Часть 1. – Курск, 2002. – С. 115-116.
4. Слесарев В.В., Машков А.Е., Сучков С.В., Друзюк Е.З. Нарушения
иммунного статуса при хроническом остеомиелите у детей. // Материалы
конгресса “Современные технологии в педиатрии и детской хирургии”. –
Москва, 2003. – С. 516.
5. Машков А.Е., Сучков С.В., Слесарев В.В. Особенности иммунитета у
детей с хроническим остеомиелитом. // Сборник научных трудов
Подольской ЦГБ и НИИК хирургии крови РАМН. – Подольск. – 2003. – С.
85-87.
6. Машков А.Е., Цуман В.Г., Слесарев В.В., Щербина В.И., Наливкин А.Е.,
Синенкова
Н.В.
Противорецидивное
лечение
при
гематогенном
остеомиелите у детей. // Сборник научных трудов Подольской ЦГБ и
НИИК хирургии крови РАМН. – Подольск. – 2003. – С. 87-88.
7. Синенкова Н.В., Слесарев В.В. Ультразвуковое исследование при остром
гематогенном остеомиелите у детей. // Сборник научных трудов
Подольской ЦГБ и НИИК хирургии крови РАМН. – Подольск. – 2003. – С.
89-90.
8. Машков А.Е., Цуман В.Г., Слесарев В.В., Пыхтеев Д.А., Пинегин Б.В.,
Сучков
С.В.
Иммунопатогенетические
аспекты
хронического
остеомиелита. // Детская хирургия. – 2004. - №2. – С. 42-46.
9. Слесарев В.В., Машков А.Е., Сучков С.В., Цуман В.Г., Щербина В.И.,
Синенкова Н.В., Коптева Е.В. Некоторые особенности иммунного статуса
у детей с хроническим остеомиелитом. // Материалы Всероссийского
Симпозиума детских хирургов: «Актуальные вопросы хирургической
инфекции у детей». Воронеж. - 2004. – С. 56.
10. Машков А.Е., Сучков С.В., Слесарев В.В. Изменения иммунологических
показателей у детей с хроническим остеомиелитом. // III Российский
конгресс « Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». –
Москва. - 2004 . – С.624.
25
11. Машков А.Е., Цуман В.Г., Слесарев В.В., Щербина В.И., Коптева Е.В.
Роль иммунокоррекции в профилактике хронизации
гематогенного
остеомиелита у детей. // Альманах клинической медицины. Том VIII,
часть 5. – Москва. - 2005. - С.49-54.
12. Коптева Е.В., Машков А.Е, Верещагина В.М., Цуман В.Г., Щебина В.И.,
Слесарев В.В. Прогностическое значение исследования белков острой
фазы воспаления при остром гематогенном остеомиелите у детей. // IV
Российский Конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской
хирургии». - Москва. – 2005. – С.412-413.
13. Машков А.Е., Слесарев В.В., Цуман В.Г, Щербина В.И., Коптева Е.В.,
Сунцова И.Г. Иммунотерапия при хроническом остеомиелите у детей. //
IV Российский Конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской
хирургии». - Москва. – 2005. – С.531.
14. Машков А.Е., Слесарев В.В., Цуман В.Г., Щербина В.И. Особенности
иммунного статуса при хронизации гематогенного остеомиелита у детей.
// V Российский Конгресс «Современные технологии в педиатрии и
детской хирургии». - Москва. - 2006 г. - С.383-384.
15. Машков А.Е., Друзюк Е.З., Цуман В.Г., Щербина В.И., Слесарев В.В.,
Москалец О.В., Сунцова И.Г. К вопросу об этиологии острого
гематогенного остеомиелита у детей. // II Московская
городская
конференция «Гнойно-септические заболевания у детей» с участием
российских регионов. Москва, 2006. - С.99 – 100.
16. Машков А.Е., Слесарев В.В., Цуман В.Г., Щербина В.И., Наливкин А.Е.,
Москалец О.В. Иммунокоррекция при остром гематогенном остеомиелите
у детей. // II Московская городская конференция «Гнойно-септические
заболевания у детей» с участием российских регионов. Москва, 2006. С.101-102.
17. Машков А.Е., Слесарев В.В., Москалец О.В. Значение аутоантител в
патогенезе гематогенного остеомиелита у детей. // Ежегодный сборник
26
научных трудов, посвященный 140-летию Подольской ГКБ. – Подольск,
2006. – С.122-123.
18. Машков А.Е., Слесарев В.В., Цуман В.Г., Щербина В.И., Сунцова И.Г.
Иммунокорригирующая терапия при хроническом остеомиелите. //
Детская хирургия. – 2007. - №3. – С.43-46.
19. Машков А.Е., Слесарев В.В., Цуман В.Г., Щербина В.И., Москалец О.В.
Иммунопатогенез хронизации гематогенного остеомиелита у детей. // VI
Российский конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской
хирургии», Москва. – 2007. – С. 276.
________________________
1. Машков А.Е., Цуман В.Г., Шумский В.И., Щербина В.И., Слесарев В.В. и
др.
Коррекция
нарушений
иммунного
статуса
при
гематогенном
остеомиелите у детей. Пособие для врачей. – Москва. – 2005. - 22 с.