Лекция 19 ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ • ВИЧ-инфекция— это длительно
реклама
Лекция 19 ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ • ВИЧ-инфекция— это длительно текущее инфекционное заболевание, вызываемое вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), имеющее полиморфную клиническую картину с развитием в финале синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) с тотальным угнетением иммунной системы, сопровождающимся развитием оппортунистических инфекций и опухолей (саркома Капоши, лимфомы). Заболевание всегда заканчивается летально. Эпидемиология. Ведущие специалисты мира определяют ВИЧ-инфекцию как глобальную эпидемию — пандемию, масштабы которой пока еще трудно оценить. ВИЧ-инфекция — новое заболевание. Первые случаи его стали появляться в США с 1979 г.: это были молодые гомосексуали522 сты с диагнозом пневмоцистной пневмонии и саркомы Капоши. Массовое возникновение данных оппортунистических болезней у молодых здоровых людей заставило предположить возможность нового заболевания, основным проявлением которого является состояние иммунодефицита. В 1981 г. официально заболевание было зарегистрировано как СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита. В. дальнейшем оно было переименовано в ВИЧ-инфекцию, а название "СПИД" оставлено только за финальной стадией болезни. В последующие годы распространение ВИЧ-инфекции получило характер пандемии, которая, несмотря на все усилия медиков и правительств, продолжает развиваться, охватывая все новые и новые страны. К 1991 г. ВИЧ-инфекция зарегистрирована во всех странах мира, кроме Албании. По данным ВОЗ, к началу 1992 г. во всем мире было инфицировано 12,9 млн человек, из них 4,7 млн женщин и 1,1 млн детей. Одна пятая часть этих инфицированных людей (2,6 млн) имели к началу 1992 г. СПИД (последняя стадия болезни). Более 90 % из этих заболевших уже умерли. Большая часть больных выявлена в США, странах Западной Европы, Африке. В самой развитой стране мира — США уже в настоящее время инфицирован один из каждых 100—200 человек. Катастрофическое положение создалось в Центральной Африке, где в отдельных районах инфицировано 5—20 % взрослого населения. Примерно через каждые 8—10 мес число больных удваивается, из них половина умирают в течение 5 лет. По данным ВОЗ, к 2000 г. общее количество инфицированных составит 30—40 млн человек. Среди заболевших преобладают лица в возрасте 20—50 лет (пик заболевания приходится на возраст 30—40 лет). Нередко болеют дети. Источником заражения являются больной человек и вирусоноситель. Наибольшая концентрация вируса обнаруживается в крови, сперме, цереброспинальной жидкости, в меньших количествах вирус обнаруживается в слезах, слюне, цервикальном и вагинальном секретах больных. В настоящее время доказаны три пути п е р е д а ч и в и р у с а : - половой (при гомосексуальных и гетеросексуальных контактах); - посредством парентерального введения вируса с препаратами крови или инфицированными инструментами; - от матери ребенку (трансплацентарный, с молоком). Другие теоретически допустимые пути, такие как воздушнокапельный, контактно-бытовой, фекально-оральный, трансмиссивный (через укус кровососущих насекомых), убедительных доказательств не получили. Так, из 420 000 обследованных, имевших бытовой контакт с ВИЧ-инфицированными людьми, за 6 лет выявлен один зараженный, который, как оказалось, имел половой контакт с вирусоносителем. 623 Группы риска ВИЧ-инфекции. Среди населения США, Канады, а также европейских стран четко определяются контингенты населения, в которых заболеваемость ВИЧ-инфекцией особенно велика. Это так называемые группы риска: 1) гомосексуалисты; 2) наркоманы, пользующиеся внутривенным введением наркотиков; 3) больные гемофилией; 4) реципиенты крови; 5) гетеросексуальные партнеры больных ВИЧ-инфекцией и вирусоносителей, а также входящих в группы риска; 5) дети, родители которых принадлежат к одной из групп риска. Для пандемии ВИЧ-инфекции первой декады (80-е годы) была характерна неравномерность географического, расового и полового распределения случаев заболевания. В глобальном масштабе были выделены 3 модели (варианта). В США и других промышленно развитых странах с большим числом заболевших основными путями распространения вируса были гомосексуализм и внутривенное применение наркотиков, причем среди больных примерно в 10—15 раз было больше мужчин. В Центральной, Восточной и Южной Африке, а также некоторых странах бассейна Карибского моря ВИЧ-инфекция распространялась преимущественно гетеросексуальным путем, при этом соотношение заболевших мужчин и женщин было равно единице. В этих районах была высока роль перинатальной (от матери ребенку) передачи вируса (15—22 % среди зараженных составляли дети; в США — только 1—4 %), а также заражение с донорской кровью. В Восточной Европе, на Ближнем Востоке, в Азии отмечались лишь единичные случаи заражения при половых контактах и внутривенных инъекциях, в некоторых случаях заболевание было вызвано импортированной донорской кровью и кровепродуктами. В 1991 г. началась вторая декада пандемии ВИЧ-инфекции, по прогнозам, более тяжелая, чем первая. В ВОЗ накопился материал, свидетельствующий о том, что ВИЧ-инфекция во всех странах вышла за пределы перечисленных выше групп риска. В 1991 г. более 80 % новых случаев заражения во всем мире отмечается в основной популяции населения. При этом отмечается изменение структуры поражаемых контингентов в сторону увеличения абсолютного и относительного числа зараженных ВИЧ женщин и детей. Пандемия продолжает развиваться, распространяясь на все новые территории. Индия и Таиланд, в которых еще в середине 80-х годов не было случаев ВИЧ-инфекции, к началу 90-х годов превратились в один из наиболее пораженных районов. Тем не менее Россия пока еще мало затронута ВИЧ-инфекцией. К концу 1995 г. зарегистрировано 1100 ВИЧ-инфицированных, из них только у 180 диагностирован СПИД, в то время как в США число больных СПИДом превысило 500 000. Распространению ВИЧ-инфекции в России препятствовали 524 два обстоятельства: политическая изоляция страны в 70—80-е годы (что в значительной мере ограничивало половые контакты с иностранцами, являющиеся одной из главных причин проникновения ВИЧ на новые территории) и ряд своевременных мероприятий, проведенных противоэпидемической службой страны. С 1987 г. введено обязательное тестирование доноров: случаев заражения при переливании крови с этого времени не отмечалось. В России с 1987 г., раньше, чем в других странах, была введена регистрация всех инфицированных ВИЧ, а не только больных СПИДом, что сыграло роль в своевременной организации противоэпидемических мероприятий. В России осуществляется массовое обследование населения на антитела к ВИЧ, охватывающее до 24 000 000 человек в год. При выявлении зараженных проводится обязательное эпидемиологическое расследование, позволяющее обнаружить как причины заражения, так и других зараженных. Особенно большую роль эти меры сыграли при обнаружении и локализации внутрибольничных вспышек ВИЧ-инфекции среди детей в Элисте, Ростове-на-Дону, в Волгограде в 1989—1990 гг. Уже несколько лет внутрибольничного распространения ВИЧ в стране не отмечается. Таким образом, пока развитие эпидемии в России идет замедленными темпами. Однако ситуация по ВИЧ-инфекции в целом продолжает ухудшаться. Этому способствует, во-первых, все увеличивающиеся в последние годы контакты с зарубежными странами, что неизбежно увеличит завоз ВИЧ в страну, и, во-вторых, происходящая в России "сексуальная революция", не сопровождающаяся повышением сексуальной культуры населения. Неизбежно проникновение ВИЧ в среду наркоманов, проституток, число которых растет. Статистические данные свидетельствуют, что эпидемия среди мужчин-гомосексуалистов уже началась. Не прекратится и гетеросексуальная передача ВИЧ. Современная эпидемиологическая ситуация в России не позволяет строить оптимистический прогноз на будущее. Этиология. Вирус заболевания впервые выделили в 1983 г. независимо друг от друга Р.Галло (США) и Л.Монтанье (Франция). Им оказался вирус из семейства Т-лимфотропных ретровирусов, которому в 1986 г. было присвоено название ВИЧ. В последнее время его стали обозначать ВИЧ-1, поскольку обнаружен второй вирус (вирус "африканского СПИДа") — ВИЧ-2, который часто обнаруживается у коренных жителей Западной Африки. Кроме того, обнаружено огромное количество различных штаммов вируса благодаря его феноменальной склонности к му тациям. Доказано, что в каждом первом геноме ВИЧ при каждой репликации есть хотя бы одна генетическая ошибка, т.е. ни один 525 Рис. 8. Строение вируса иммунодефицита человека (схема). дочерний вирион не воспроизводит родительский клон в точности. ВИЧ существует не иначе как только в качестве множества квази-видов. Происхождение вируса спорно. Наиболее популярной является теория африканского происхождения, согласно которой ВИЧ уже в течение длительного времени существовал в Центральной Африке, где ВИЧ-инфекция носила характер эндемического заболевания. В середине 70-х годов в связи с усиленной миграцией населения из Центральной Африки, обусловленной засухой и голодом, ВИЧ был завезен в США и Западную Европе, где он долго циркулировал в среде гомосексуалистов, а далее стал распространяться на другие слои населения. Диаметр зрелых вирусных частиц составляет 100—120 нм (рис.8). Нуклеоид содержит 2 молекулы РНК (геном вируса) и обратную транскриптазу. Капсид содержит 2 вирусных гликопротеида (оболочечные белки) — gp41 и gp 120, которые связаны между собой нековалентной связью и формируют отростки на поверхности вириона. Связь gpl20 и gp41 лабильна. Значительное количество молекул gpl20 (до 50 % синтезируемых клеткой) отрывается от вирусных частиц и попадает в кровь, что вносит существенный вклад в патогенез ВИЧ-инфекции (см. далее). Оболочечный белок gpl20 обеспечивает специфическое связывание вируса с клетками, несущими на своей поверхности антиген CD4. ВИЧ нестоек во внешней среде и гибнет при температуре 56 °С в течение 30 мин, при 70—80 °С через 10 мин, быстро инактивируется этиловым спиртом, ацетоном, эфиром, 1 % раствором глютаральдегида и др., но относительно устойчив к действию ионизирующей радиации и ультрафиолетовому облучению. Биологические свойства ВИЧ-2 принципиально подобны свойствам ВИЧ-1, но есть и различия. Например, прочность связывания с рецептором CD4 у оболочечного белка ВИЧ-1 gpl20 на порядок выше, чем у гомологичного белка оболочки ВИЧ-2. Заболевание у людей, инфицированных ВИЧ-2, имеет замедленную динамику, т.е. протекает более медленно. 526 Патогенез. При заражении ВИЧ попадает в кровь (либо непосредственно при инъекциях, либо через поврежденные слизистые оболочки половых путей) и связывается с клетками, к которым он обладает тропизмом, т.е. несущими на своей мембране антиген CD4, — это прежде всего Т4-лимфоциты (хелперы), моноциты, макрофаги, дендритные клетки, внутриэпидермальные макрофаги (клетки Лангерганса), микроглия, нейроны. Обнаруженная недавно способность вируса инфицировать тимоциты, эозинофилы, мегакариоциты, В-лимфоциты, клетки трофобласта плаценты, сперматозоиды объясняется также наличием на поверхности этих клеток СD4-рецепторов. Кроме того, ВИЧ способен инфицировать клетки, не имеющие рецептора CD4 (особенно это относится к ВИЧ-2): клетки астроглии, олигодендроглии, эндотелий сосудов, кишечный эпителий и др. По-видимому, приведенный список инфицируемых клеток неполный. Но уже и так ясно, что ВИЧ-инфекцию нельзя считать локализованной в иммунной системе человека, как казалось вначале после первых работ по выделению вируса и по установлению его тропизма к субпопуляции Т4-лимфоцитов-хелперов. ВИЧ является генерализованной инфекцией с вовлечением большей части клеток организма. Возможно, что столь широким тропизмом к различным клеточным популяциям вирус обладает не изначально при инфицировании, а приобретает его в организме постепенно, благодаря своей феноменальной изменчивости. Следует отметить также способность ВИЧ рекомбинировать с другими вирусами с образованием псевдовирионов, в том числе несущих геном ВИЧ, заключенный в оболочку другого вируса. Это дает возможность ВИЧ инфицировать "чужие" клетки-мишени, которые специфичны для оболочки другого вируса. При взаимодействии вируса с клеткой-мишенью его оболочка сливается с клеточной мембраной и содержимое вирусной частицы, включая генетический материал, оказывается внутри клетки (пенетрация). Далее происходит высвобождение нуклеоида и геномной РНК вируса. С РНК вируса при помощи обратной транскриптазы снимается ДНК-копия, называемая провирусом, которая встраивается в хромосомную ДНК клетки-мишени (интеграция генома вируса в геном клетки). Вирусный генетический материал остается в клетке пожизненно, а при делении клетки передается потомству. ВИЧ ведет себя по-разному в зависимости от типа зараженной клетки, уровня ее активности, а также состояния иммунной системы. В Т 4 - х е л п е р а х он может находиться в латентном состоянии неопределенно долго, скрытый от иммунной системы организма (этим объясняется возможность длительного латентного вирусоносительства при ВИЧ-инфекции). Латентная стадия инфекции — это период, в течение которого ДНК провируса интег527 рироваиа в геном, но транскрипции и трансляции с геном вируса нет. Соответственно нет и экспрессии антигенов вируса. Следовательно, иммунологическими методами эта стадия инфекции не распознается. Активация Т4-лимфоцитов, например, при инфицировании другим агентом может спровоцировать бурную репликацию вируса, в результате которой образуется множество вирионов, отпочковывающихся от клеточной мембраны: при этом происходит массовая гибель клеток — цитопатический эффект вируса (рис.9). Рис. 9. Взаимодействие ВИЧ и основных клеток-мишеней — Тлимфоцитов (хелперов) и макрофагов — в различные стадии ВИЧинфекции (схема) [Robins IS., Cotran R.S., 1995]. 528 В м о н о ц и т а х и м а к р о ф а г а х репликация происходит постоянно, но очень медленно, вирионы формируются в цитоплазме (используются обычно элементы мембран ультраструктур), не оказывая выраженного цитопатического действия, но изменяя функциональное состояние клетки. Этот тип клеток выполняет роль "троянского коня", переносящего ВИЧ в различные ткани, и прежде всего — в ЦНС, где ВИЧ обнаруживается у 90 % инфицированных, причем в ранние сроки от начала инфекции. Как выяснилось, ВИЧ непосредственно (при отсутствии оппортунистических инфекций и новообразований) приводит к гибели 33—30 % нейронов. Разнообразное поведение вируса в различных клетках определяется сложной организацией его генома, в состав которого входят не только структурные гены (определяющие синтез вирусспецифических белков), но и регуляторные гены (обнаружено 7 регуляторных генов), взаимодействие которых определяет начало и интенсивность репликации вируса. Сложные механизмы регуляции репликации вируса на уровне генома самого ВИЧ находятся в тесном взаимодействии с регуляторными механизмами на уровне клетки-носителя и на уровне организма. В процессе эволюции ВИЧ приобрел способность использовать для своей активации механизмы активации иммунных клеток. Так, экспрессия вируса в Т-лимфоцитах вызывается следующими факторами: 1) специфической антигенной стимуляцией (при попадании какого-либо антигена в организм активация ВИЧ происходит прежде всего в антигенспецифичных клонах Т-лимфоцитов); 2) митогенами Т-лимфоцитов; 3) цитокинами (ИЛ-1; ИД-2; ИЛ-6; ФНО-а и др.); 4) одновременной инфекцией другими вирусами (цитомегаловирусом, вирусами герпеса, аденовирусами и др.). В моноцитах латентная инфекция ВИЧ может быть активирована такими факторами, как ФНО, ИЛ-6, а также бактериальными иммуностимуляторами (микобактериальными, сальмонеллезными и др.). Таким образом, сопутствующие инфекции, вызванные другими вирусами и бактериями, могут быть сильнодействующими кофакторами в клинической манифестации и прогрессировании ВИЧ-инфекции. Напротив, интерферон-а подавляет продукцию ВИЧ, повреждая процессы отпочковывания дочерних вирионов от клеток-носителей. Имеются данные, что на уровне организма репродукция вируса регулируется кортикостероидными гормонами: показано, что дексаметазон и гидрокортизон действуют синергично с ФНО-а и ИЛ-6, повышая биосинтез вирусных белков и усиливая репродукцию вируса. Повышение температуры тела свыше 40 °С приводит к усилению репродукции ВИЧ в отличие от многих других вирусов. 529 Хотя ВИЧ-инфекция многолика, первичным, основным и постоянным проявлением ее является н а р а с т а ю щ и й иммун о д е ф и ц и т , который объясняется вовлечением в процесс всех звеньев иммунной системы. Ведущим звеном в развитии иммунодефицита считают поражение Т4-лимфоцитов (хелперов), которое подтверждается у больных ВИЧ-инфекцией прогрессирующей лимфопенией (в основном за счет Т-хелперов) и снижением соотношения Т4/Т8 (хелперно-супрессорного), которое у больных всегда меньше 1. Снижение хелперно-супрессорного индекса является одной из главных особенностей иммунологического дефекта у больных ВИЧ-инфекцией и определяется при всех ее клинических вариантах. Механизм лимфопении нельзя сводить только к ц и т о п а т и ч е с к о м у д е й с т в и ю в и р у с а , проявляющемуся при его интенсивной репликации, поскольку только одна из 1000 клеток содержит вирус. Большое значение имеет о б р а з о в а н и е нежизнеспособных многоядерных с и м п л а с т о в при взаимодействии оболочечного gpl20 вируса, обычно экспрессируемого на поверхности зараженной клетки с CD4-penenторами на нормальных Т4-клетках. Причем одна зараженная клетка может связать до 500 нормальных. Часто экспрессируемые на поверхности инфицированных клеток вирусные антигены стимулируют и м м у н н ы й о т в е т в виде п р о д у к ции анти-ВИЧ-антител и цитотоксических л и м ф о ц и т о в , которые обусловливают цитолиз поврежденных клеток. Под удар иммунной системы попадают и непораженные Т4-клетки, которые в ряде случаев связывают свободные молекулы вирусного gpl20. Установлено, что ВИЧ приводит не только к лимфопении, но и к потере сохранившимися клетками способности осуществлять узнавание антигена — решающую стадию иммунного ответа. Основным механизмом, ответственным за это, также является связывание свободно циркулирующего капсидного белка gpl20 с СD4-рецепторами нормальных Т4-лимфоцитов, что является для клетки "отрицательным сигналом", приводящим к быстрой и существенной элиминации молекул CD4 с поверхности клетки. Как известно, функция молекулы CD4 заключается в обеспечении взаимодействия рецептора Т-лимфоцита для антигена с антигенами II класса главного комплекса гистосовместимости 2-ГКГС на антигенпредставляющих клетках. В результате исчезновения СD4-рецепторов клетка утрачивает способность к нормальному взаимодействию с молекулой 2-ГКГС и рецептором для антигена, т.е. к нормальному иммунному ответу. Таким образом не только цельные вирусы ВИЧ, непосредственно инфицирующие Т-лимфоциты-хелперы, но и отдельный растворимый белок gpl20 вызывают сильную иммуносупрессию путем инактивации 530 нормальной функции молекулы CD4. Особенно сильный иммуносупрессорный эффект оказывает агрегированный специфическими антителами gp 120. Кроме того, по-видимому, аналогичным иммуносупрессорным механизмом обладает и вирусный белок р67. В развитии иммуносупрессии при ВИЧ-инфекции играют роль и аутоиммунные механизмы, обусловленные перекрестной реактивностью собственных антигенов клеток и вирусных антигенов. Так, обнаружены противовирусные антитела, способные реагировать с антигенами 2-ГКГС и способные эффективно угнетать функцию антигенпредставляющих клеток, а следовательно, и иммунный ответ Количественные и качественные изменения Т4-лимфоцитов (хелперов), которые являются "дирижерами" иммунного процесса, а также повреждение вирусом макрофагов приводят к грубому полому как клеточного (в первую очередь), так и гуморального иммунитета. Изменения клеточного иммунитета у больных ВИЧинфекцией подтверждаются резким снижением (до полной утраты в финале заболевания) реакций ГЗТ на различные антигены, а также снижением реакции бласттрансформации in vitro. Нарушения гуморального иммунитета проявляются неспецифической поликлональной активацией В-клеток, сопровождающейся повышением уровня сывороточных иммуноглобулинов. Эта реакция объясняется непрерывной и массированной стимуляцией В-лимфоцитов вирусными антигенами, а также выбросом из поврежденных Т-лимфоцитов и макрофагов гуморальных факторов, стимулирующих В-лимфоцитарную систему—ФНО, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-2 и др. При этом способность к специфическому гуморальному ответу снижается ВО мере прогрессирования заболевания. Предполагают, что гиперстимуляция В-системы в условиях Т-иммунодефицита является причиной появления злокачественных лимфом при ВИЧ-инфекции. В финале заболевания развивается угнетение и гуморального звена иммунитета. Особенности взаимодействия ВИЧ с клеткой, а также раннее и прогрессирующее повреждение иммунной системы приводят к тому, что организм оказывается неспособным как элиминировать сам ВИЧ, так и противостоять вторичной инфекции. Особенно страдает защита от вирусов, грибов, некоторых бактерий (в частности, микобактерий туберкулеза), которая осуществляется в основном клеточными механизмами. Страдает также и противоопухолевый иммунитет. Ведущими в клинической картине ВИЧ-инфекции становятся оппортунистические инфекции и опухоли. Патогенез ВИЧ-инфекции. В настоящее время полагают, что у всех инфицированных ВИЧ рано или поздно возникнет заболевание. ВИЧ-инфекция развивается в течение длительного срока (от 1 до 15 лет), медленно прогрессирует, проходя несколько пе531 риодов (стадий), имеющих определенное клиническое и морфологическое выражение. 1. И н к у б а ц и о н н ы й п е р и о д . По-видимому, этот период зависит от путей и характера заражения, величины инфицирующей дозы, а также от первоначального состояния иммунной системы и может длиться от нескольких недель до 10—15 лет (в среднем — 28 нед). В этот период можно установить сам факт инфицирования путем определения в крови антигена или несколько позднее (с 6—8-й недели заболевания) — анти-ВИЧ-антитела Период появления анти-ВИЧ-антител получил название сероконверсии. Количество вирусных антигенов в крови в первое время резко увеличивается, но затем по мере развития иммунного ответа начинает уменьшаться вплоть до полного исчезновения (3— 17 нед). В период сероконверсии может отмечаться синдром получивший название о с т р о й В И Ч - и н ф е к ц и и (у 53— 93 % больных), который проявляется симптомами различной степени тяжести: от увеличения только периферических лимфатических узлов до развития гриппоподобного или мононуклеозоподобного заболевания. Наиболее часто встречающимися симптомами при острой ВИЧ-инфекции являются лихорадка, слабость головная боль, боли в горле, миалгии, артралгии, лимфаденопа тия и пятнисто-папулезная сыпь. Длительность острого периода инфекции, как правило, варьирует от 1—2 до 6 нед. Трудность ди агностики острого периода заболевания обусловлена отсутствием в большинстве случаев характерных для ВИЧ-инфекции клинических проявлений иммунодефицита. 2. П е р с и с т и р у ю щ а я г е н е р а л и з о в а н н а я л и мфаденопатия. Характеризуется стойким (больше 3 мес) увеличением различных групп лимфатических узлов. В основе ее лежит неспецифическая гиперреактивность В-клеток, проявляющаяся фолликулярной гиперплазией — увеличением лимфоидных фолликулов за счет резкого увеличения светлых центров Длительность стадии составляет 3—5 лет. 3. ПреСПИД, или СПИД-ассоциированный к о м п л е к с , возникает на фоне умеренного иммунодефицита Для него характерны лимфаденопатия, лихорадка, диарея потеря массы тела (обычно до 10 %). В этом периоде появляется склонность к развитию вторичных инфекций — ОРВИ, опоясывающего лишая, пиодермии и т.д. Эта стадия длится также несколько лет. 4. С и н д р о м п р и о б р е т е н н о г о и м м у н о д е ф и цита — С П И Д. Это четвертая стадия заболевания, которая характеризуется развитием развернутой картиной СПИДа с характерными для него оппортунистическими инфекциями и опухолями, который в среднем продолжается до 2 лет. В этом периоде, как правило, снижается количество анти-ВИЧ-антител 532 (в финале они вообще могут не определяться) и нарастает коли чество вирусных антигенов. Это обстоятельство надо учитывать при диагностике заболевания в данной стадии. Классификация. Течение ВИЧ-инфекции, длительность стадий и клинико-морфологические проявления чрезвычайно вари абельны, в связи с чем создано несколько классификаций (в основном клинических) ВИЧ-инфекции. Наибольшее распростра нение получили классификации стадий заболевания по СDС (Center for Disease Control, Атланта) и по WR (Walter Reed — название места, в котором проходил симпозиум врачей, принявших эту классификацию). Согласно классификации по CDC, выделены 4 стадии ВИЧинфекции: I. Острый преходящий гриппомононуклеозоподобный синдром в ранние сроки после заражения (лихорадка, недомогание, лимфаденопатия, фарингит). Продолжительность 2—4 нед. II. Клинически бессимптомная стадия. Продолжительность от 1 мес до 10 лет и более. III. Генерализованная лимфаденопатия — единственный клинический синдром. IV. Складывается из следующих проявлений: а) общее недомогание, продолжительная лихорадка, продолжительная диарея; б) превалирует неврологическая симптоматика (нейро-СПИД); в) 1 — тяжелые оппортунистические инфекции (пневмония Pneumocystis carinii и подобные), 2 — оппортунистические инфек ции средней тяжести (кандидоз полости рта, пищевода и пр.); г) саркома Капоши; д) другие индикаторные, ассоциированные со СПИД болезни (интерстициальная пневмония и пр.). Классификация стадий ВИЧ-инфекции по WR включает в себя, кроме физикальных данных, три показателя лабораторных анализов, без которых трудно поставить точный диагноз (табл. 8): 1) наличие анти-ВИЧ-антител или вирусных антигенов; 2) концентрация Т4-лимфоцитов в крови; 3) кожный тест ГЗТ. Т а б л и ц а 8. Классификация стадий ВИЧ-инфекции по "WR" Симптомы Стадия WR 0 WR WR WR WR WR WR 1 2 3 4 5 6 Антитела Т4/мкл ГЗТ и/или антигены ВИЧ _ >400 Норма + + + + + + >400 >400 <400 <400 <400 <400 » » Снижена Нет лимфаде- кандидоз оппортуныи нистиченопатия стоматит ские инфекции _ + +/- +/+/+/- . +/+/- + 533 К сожалению, ни одна из существующих ныне классификаций не удовлетворяет всем требованиям клиницистов. Это явилось причиной создания в нашей стране классификации [Покровский В.И., 1989], согласно которой в течении заболевания выделены 4 стадии: 1. Стадия инкубации. 2. Стадия первичных проявлений (острая инфекция, бессимптомная инфекция, генерализованная лимфаденопатия). 3. Стадия вторичных заболеваний: А — потеря менее 10 % массы тела; грибковые, вирусные, бактериальные поражения кожи и слизистых оболочек; опоясывающий лишай, повторные фарингиты, синуситы; Б — потеря более 10 % массы тела, необъяснимая диарея или лихорадка продолжительностью более 1 мес, волосистая лейкоплакия, туберкулез легких, повторные или стойкие вирусные, бактериальные, грибковые, протозойные поражения внутренних органов, повторный или диссеминированный опоясывающий лишай, локализованная саркома Капоши; В — генерализованные бактериальные, вирусные, грибковые, протозойные и паразитарные заболевания, пневмоцистная пневмония, кандидоз пищевода, внелегочный туберкулез, атипичные микобактериозы, кахексия, диссеминированная саркома Капоши, поражения ЦНС различной этиологии. 4. Терминальная стадия. Введение в классификацию стадии инкубации, включающей период от момента заражения до первых клинических проявлений и/или выработки антител дало возможность при использовании методик, позволяющих выявлять в зараженном организме вирус или его фрагменты, диагностировать заболевание и на этой стадии. Стадия первичных проявлений включает состояния, обусловленные непосредственно взаимодействием макроорганизма с ВИЧ. Присоединение на фоне иммунодефицита вторичных возбудителей и появление опухолей свидетельствует о переходе болезни в стадию вторичных заболеваний. Терминальная стадия может развиться не только в результате прогрессирования состояний, характерных для стадии ЗВ, но и вследствие поражения ЦНС, вызванного другими, помимо ВИЧ, возбудителями. Таким образом, в данную классификацию вмещаются все проявления болезни от момента заражения до гибели больного. Среди взрослых больных ВИЧ-инфекцией 74 % имеют те или иные клинические проявления болезни, а 70 % — лабораторные признаки клеточного иммунодефицита. Больные с клиническими проявлениями, соответствующими определению СПИДа по критериям CDC, составляют лишь 5 %. Поскольку число больных СПИДом не отражает общего уровня заболеваемости и четкой клиниче534 ской грани между этими больными и остальными больными ВИЧ-инфекцией нет, то считают, что выделение их в отдельную группу нецелесообразно как с эпидемиологической, так и с клинической точки зрения. Патологическая анатомия. Морфология ВИЧ-инфекции складывается из и з м е н е н и й л и м ф а т и ч е с к и х у з л о в , х а р а к т е р н ы х п о р а ж е н и й ЦНС (связанных с ВИЧ) и морфологии оппортунистических инфекций и о п у х о л е й . В стадии СПИДа фолликулярная гиперплазия лимфатических узлов сменяется истощением лимфоидной ткани. Лимфатические узлы резко уменьшаются, определяются с трудом. К специфическим проявлениям СПИДа относят В И Ч - э нц е ф а л о м и е л и т с поражением преимущественно белого вещества и подкорковых узлов. Микроскопически характерно образование глиальных узелков, многоядерных симплатов (в которых удается обнаружить частицы ВИЧ при электронно-микроскопическом исследовании). Характерны очаги размягчения и вакуолизация белого вещества, особенно боковых и задних рогов спинного мозга. Благодаря демислинизации белое вещество приобретает серый оттенок. Для о п п о р т у н и с т и ч е с к и х и н ф е к ц и й при СПИДе характерны тяжелое рецидивирующее течение часто с генерализацией процесса и устойчивость к проводимой терапии. Оппортунистические инфекции могут вызываться простейшими (пневмоцистами, токсоплазмами, криптоспоридиями); грибами (рода Candida, криптококками), вирусами (цитомегаловирусами, вирусами герпеса, некоторыми медленными вирусами); бактериями (Mycobacterium avium intracellulare, легионеллой, сальмонеллой). Одна из самых характерных оппортунистических инфекций — пневмоцистная (Pneumocystis carinii) пневмония, являющаяся основной причиной смерти у 65—85 % больных ВИЧ-инфекцией в США и странах Европы. P.carinii — одноклеточный микроорганизм, который может существовать в стадии цисты или вегетативной форме, локализуется в просвете легочных альвеол. Пневмоцистоз у лиц с нарушениями клеточного иммунитета может развиваться вследствие предшествующего наличия пневмоцист в легочных очагах латентной инфекции либо в результате свежего инфицирования. В легочной ткани P.carinii способны к длительному персистированию, находясь в стадии цист. В случае активации возбудителя и усиленном его размножении происходят отек и десквамация клеток альвеолярного эпителия и заполнение альвеол пенистой жидкостью. При этом развивается гипоксия, а при быстром прогрессировании болезни возможно нарастание дыхательной недостаточности с развитием отека легких. Типична нарастающая одышка на фоне скудных физикальных и рентгенологических данных. Характерно, что у ВИЧ-ин535 фицированных не отмечается выраженной стадийности ни в клинической, ни в морфологической картине, свойственной описанной ранее классической пневмоцистной пневмонии (ранняя — отечная, ателектатическая, эмфизематозная). У больных ВИЧинфекцией морфологические изменения часто отражают рецидивирующее течение болезни, однако всегда можно обнаружить характерные пенисто-ячеистые массы в альвеолах, где содержатся пневмоцисты, а также полнокровие и клеточную инфильтрацию межальвеолярных перегородок с возможной деструкцией их. Пневмоцистная пневмония может протекать в виде смешанной инфекции с присоединением другой микрофлоры (грибы, цитомегаловирус, кокки, микобактерии и др.). Токсоплазменная инфекция прежде всего поражает ЦНС: возникает токсоплазменный энцефалит (встречается в США у 28 % ВИЧ-инфицированных), для которого характерны фокусы некроза и абсцедирования. При криптоспоридиозе поражается кишечник, развиваются колиты и энтериты, проявляющиеся длительной профузной диареей. Среди поражений грибами часто отмечаются кандидоз с вовлечением пищевода, трахеи, бронхов, легких, а также криптококкоз, склонный к диссеминации процесса. Из вирусных инфекций наиболее типична цитомегаловирусная с развитием ретинита, эзофагита, гастрита, колита, пневмонита, гепатита, энцефалита. Ретинит зарегистрирован у 5—20 % больных ВИЧ-инфекцией в США и характеризуется некротическим поражением сетчатки, которое быстро прогрессирует и в отсутствие лечения приводит к слепоте. Герпетической инфекции свойственно длительное поражение слизистых оболочек и кожи. Среди бактериальных инфекций наиболее типична микобактериальная инфекция, вызванная M.avium intracellulare, которая приводит к развитию диссеминированного процесса с поражением лимфатических узлов и внутренних органов. Туберкулез у больных ВИЧ-инфекцией может возникнуть задолго до развития оппортунистических инфекций. У большинства ВИЧ-инфицированных туберкулезный процесс связан с реактивацией ранее приобретенной инфекции. Внелегочный туберкулез составляет половину всех случаев туберкулеза. У 10—12 % больных ВИЧ-инфекцией в США причиной поражения органов дыхания и желудочно-кишечного тракта являются микобактерии птичьего типа, однако их выделение из мокроты, мочи или фекалий не является достоверным свидетельством заболевания, так как возможно их носительство вследствие широкого распространения во внешней среде. З л о к а ч е с т в е н н ы е о п у х о л и при ВИЧ-инфекции встречаются в 40 % случаев. Наиболее характерными являются саркома Капоши (у 30 % больных) и злокачественные лимфомы. 536 Саркома Капоши (множественная идиопатическая геморрагическая саркома) — редкое заболевание, возникающее обычно у мужчин старше 60 лет, характеризуется медленным довольно доброкачественным течением. Проявляется багровыми пятнами, бляшками, узлами, расположенными обычно на коже дистальных отделов конечностей. Могут наблюдаться изъязвления. Возможна самопроизвольная инволюция с возникновением на месте опухоли рубцов и депигментированных пятен. Микроскопически опухоль состоит из множества новообразованных хаотично расположенных тонкостенных сосудов и пучков веретенообразных клеток. Часто видны кровоизлияния и скопления гемосидерина. У больных ВИЧ-инфекцией саркома Капоши имеет злокачественный характер и отличается от классического варианта генерализацией процесса с поражением лимфатических узлов, желудочно-кишечного тракта, легких и других внутренних органов. Злокачественные лимфомы при ВИЧ-инфекции преимущественно В-клеточные. Часто встречается лимфома Беркитта. Нередко наблюдаются первичные лимфомы ЦНС, желудочнокишечного тракта (особенно ректоанальной зоны). Оппортунистические инфекции в злокачечтвенные опухоли настолько типичны для ВИЧ-инфекции (особенно заключительной ее стадии), что получили название и н д и к а т о р н ы х болезней, или у к а з а т е л е й ВИ Ч и н ф е к ц и и . Наличие этих заболеваний позволяет заподозрить и диагностировать ВИЧинфекцию. Список их постоянно уточняется. В 1993 г. ВОЗ пересмотрел критерии постановки диагноза СПИДа для взрослых больных ВИЧ-инфекцией. Согласно этим критериям (европейская версия 1993 г.), диагноз может быть поставлен взрослому больному при положительной реакции сыворотки с антигенами ВИЧ в иммунном блоттингс и при выявлении индикаторных заболеваний: кандидоза трахеи, бронхов и легких; кандидоза пищевода; рака шейки матки (инвазивного); кокцидиомикоза (диссеминированного или внелегочного); внелегочного криптококкоза; хронического криптоспоридиоза (продолжительностью более 1 мес); цитомегаловирусной инфекции с поражением органов, кроме печени, селезенки, лимфатических узлов; цитомегаловирусного ретинита (с потерей зрения); энцефалопатии, обусловленной ВИЧ; простого герпеса (хронические язвы продолжительностью более 1 мес или бронхит, пневмония, эзофагит); гистоплазмоза (диссеминированного или внелегочного); хронического изоспориаза кишечника (более 1 мес); саркомы Капоши; лимфомы Беркитта; иммунобластной лимфомы; первичной лимфомы ЦНС; микобактериозов, обусловленных М. Kansasii и М. avium (диссеминированных или внелегочных); пневмоцистной пневмонии; возвратных пневмоний; прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии; сальмонеллезных септицемии (воз537 вратных); токсоплазмоза мозга; синдрома истощения, обусловленного ВИЧ. Диагноз СПИДа можно ставить без лабораторного подтверждения ВИЧ-инфекции, если диагностированы достоверными методами кандидоз пищевода, трахеи, бронхов или легких; внелегочный криптококкоз; криптоспоридиоз с диареей, длящейся более 1 мес; цитомегаловирусное поражение других органов (кроме печени, селезенки, лимфатических узлов) у больных старше 1 мес; инфекция вирусом простого герпеса, вызывающего множественные язвы, не заживающие более 1 мес, или бронхит, пневмонию или эзофагит; саркома Капоши у пациентов моложе 60 лет; лимфома ЦНС (первичная) у пациентов моложе 60 лет; инфекция, вызванная возбудителем группы Mycobacterium avium или M.Kansasii (диссеминированная, с локализацией поражений, помимо легких, кожи, шейных и ворот печени лимфатических узлов); пневмоцистная пневмония; прогрессивная многоочаговая лейкоэнцефалопатия, токсоплазмоз легких у пациентов старше 1 мес. Частота разных оппортунистических инфекций существенно различается в зависимости от географических, социальных и других особенностей. В России среди оппортунистических инфекций зарегистрированы грибковые и герпетические поражения, пневмоцистная пневмония, туберкулез, токсоплазмоз. Широкое распространение на территории страны криптоспоридий и изоспор позволяет предположить, что в будущем эти возбудители могут стать причиной тяжелых диарей. Среди грибковых инфекций наиболее распространены кандидоз и криптококкоз. Гистоплазмоз характерен для Центральной Африки и Юго-Востока США. В Африке на первом месте среди причин летальных исходов стоят оппортунистические инфекции с тяжелой диареей, вызванные паразитами семейства кокцидий — криптоспоридиями и изоспорами. Характерно течение оппортунистических инфекций в виде смешанных инфекций; наблюдается также смена одного возбудителя другим в процессе болезни. Клинические варианты. Многообразие оппортунистических инфекций, часто сочетающихся между собой, а также с опухолями, делает клиническую картину ВИЧ-инфекции чрезвычайно разнообразной. В связи с этим выделяют несколько наиболее типичных клинических вариантов ВИЧ-инфекции: легочный, синдром поражения центральной нервной системы, желудочно-ки щечный синдром, лихорадку неясного генеза. Легочный в а р и а н т — самый частый (у 80 % больных). Он представлен сочетанием пневмоцистной пневмонии, цитоме галовирусной и атипичной микобактериальной инфекции и cap комы Капоши. 538 С и н д р о м п о р а ж е н и я ц е н т р а л ь н о й нервной с и с т е м ы включает ВИЧ-энцефалит, поражения, связанные с токсоплазмозом, криптококкозом и цитомегаловирусной инфекцией, а также лимфому; приводит к развитию деменции. Желудочно - к и ш е ч н ы й с и н д р о м — это сочетание кандидоза, цитомегаловирусной инфекции, криптоспоридио-за и атипичной микобактериальной инфекции; сопровождается диареей и развитием в финале кахексии. Л и х о р а д к а неясного г е н е з а : в ряде случаев удается обнаружить атипичную микобактериальную инфекцию или злокачественную лимфому. Причины смерти; Смерть наступает чаще от оппортунистических инфекций и/генерализации опухолей. В развитых странах 50 % больных умирают в течение 18 мес со дня постановки диагноза (СПИД) и 80 % — в течение 36 мес. Летальность при СПИДе достигает 100 %. Лекция 20 РИККЕТСИОЗЫ • Риккетсиозы — большая группа трансмиссивных острых лихорадочных инфекционных заболеваний, которые вызываются своеобразными внутриклеточными паразитами — риккетсия-ми — и имеют ряд общих иммунологических, патогенетических, патоморфологических и клинических черт. Термин "rickettsia" был предложен в 1916 г. основоположником учения о риккетсиях и риккетсиозах бразильским ученым Э. да Роха Лима в честь американского патолога Г.Т.Риккетса, который первым обнаружил в 1909 г. в крови больных возбудителя пятнистой лихорадки Скалистых гор и доказал роль клещей в передаче этого заболевания. Г.Риккетс погиб в г. Мехико от сыпного тифа при его изучении. Большой вклад в изучение риккетсиозов внес чешский микробиолог С.Провацек, который также погиб от сыпного тифа при изучении болезни в Сербии. Роль вшей в передаче инфекции при сыпном тифе впервые установил в 1908 г. Н.Ф.Гамалея. Важнейшую роль в развитии учения о риккетсиозах, в создании классификации риккетсиозов сыграли труды П.Ф.Здродовского и его учеников. Эпидемиология. Риккетсиозы встречаются во всех странах света. Два из них — эпидемический сыпной тиф и волынская лихорадка — эпидемические антропонозы. Они характеризуются тем, что источником инфекции является больной человек или но539 ситель, а переносчиком — платяная или головная вошь, у которой риккетсии вызывают смертельную инфекцию. Остальные риккетсиозы — эндемические зоонозы с природной очаговостью (эпизоотии). Резервуаром возбудителя являются некоторые виды мелких млекопитающих, а переносчиком — кровососущие членистоногие (клещи, блохи). Риккетсии хорошо приспособились к организму клещей и паразитирование в них протекает бессимптомно с длительным носительством благодаря трансовариальной передаче инфекции. Зоонозными риккетсиозами человек заболевает лишь при вторжении в эндемические очаги соответствующей инфекции. По характеру передачи все риккетсиозы являются трансмиссивными болезнями. Лишь возбудитель Ку-лихорадки, хотя иногда и резервируется клещами, однако благодаря высокой устойчивости в окружающей среде может передаваться еще контактным, алиментарным и воздушно-капельным путем. Инфицированные иксодовые и гамазовые клещи выделяют риккетсии в основном из зараженных слюнных желез непосредственно в место укуса. У вшей и блох риккетсии размножаются в клетках стенки кишечника и выделяются с испражнениями на участки кожи вокруг укуса. У зараженных вшей развивается заболевание, заканчивающееся их гибелью. У блох и клещей инфекция протекает бессимптомно. Клещи передают возбудителя трансовариально. Многие исследователи считают, что риккетсии стали паразитами членистоногих в древние времена и что эволюция риккетсиозов шла от клещевых риккетсиозов с природной очаговостью к крысиным риккетсиозам с передачей инфекции блохами и, наконец, к эпидемическому вшиному сыпному тифу. Из зоонозных риккетсиозов наиболее важное значение имеют Ку-лихорадка, клещевой риккетсиоз, крысиный сыпной тиф, лихорадка цуцугамуши. Очаги крысиного сыпного тифа и марсельской лихорадки имеются в отдельных районах Черноморского и Каспийского побережья. Везикулезный риккетсиоз обнаружен только в центральных районах Украины. Природные очаги лихорадки цуцугамуши установлены в Приморском и Хабаровском краях, на Камчатке и в Таджикистане. Однако заболеваемость этими риккетсиозами невелика. Из антропонозных риккетсиозов волынская лихорадка вошла в номенклатуру инфекционных болезней в период первой мировой войны, отмечалась она также и во время второй мировой войны. Основное значение имеет вшиный сыпной тиф, который является "спутником войн и социальных потрясений". Этиология. Долгое время считалось, что риккетсии являются микроорганизмами, которые в эволюционно-биологическом аспекте занимают промежуточное положение между бактериями и 540 вирусами. Сейчас установлено, что риккетсии представляют собой грамотрицательные бактерии, которые, приспособившись к внутриклеточному существованию, сохранили собственные ферментные системы, обеспечивающие автономный метаболизм этих микроорганизмов, но утратили способность противостоять неблагоприятным воздействиям окружающей среды. Поэтому, попадая в условия внеклеточного существования, риккетсии погибают. Риккетсии малоустойчивы к нагреванию, за исключением коксиеллы Бернета. При температуре 50—56 °С они погибают через 10—30 мин, а при 80 С — через 1 мин. Они инактивируются под действием различных дизенфицирующих средств, быстро погибают под действием спирта, эфира, хлороформа, но в высушенном состоянии и при низких температурах сохраняются длительное время. Коксиелла Бернета высокоустойчива к различным факторам окружающей среды. Таким образом, риккетсии являются облигатными внутриклеточными паразитами (что сближает их с вирусами). Паразитируют они как на позвоночных, так и беспозвоночных животных. Риккетсии обладают тропизмом к клеткам эндотелия и серозных оболочек, в которых и происходит их развитие и размножение. Важнейшей особенностью жизнедеятельности риккетсии в организме является их способность продуцировать токсичные вещества белковой природы — эндотоксин, связанный с риккетсиозной мембраной. Эндотоксин действует на ткани, разобщая окислительное фосфорилирование. Различают непатогенные (42 вида) и патогенные (более 30 разновидностей) риккетсии. Непатогенные риккетсии обитают у членистоногих и не вызывают заболевания ни у человека, ни у животных. Патогенные риккетсии обитают у членистоногих, вызывают своеобразные заболевания у млекопитающих, в том числе и у человека. Классификация риккетсии и риккетсиозов. Риккетсии представлены 3 родами: Rickettsia, Coxiella и Rochalimaea. Наиболее многочисленным является род Rickettsia, представители которого вызывают три основные группы риккетсиозов. 1. Группа клещевых пятнистых лихорадок (наиболее древняя группа). Включает клещевой риккетсиоз (клещевой сыпной тиф Северной Азии), марсельскую лихорадку, везикулезный риккет сиоз, лихорадку Скалистых гор и клещевой сыпной тиф Север ного Клинсленда. Риккетсии, вызывающие эти болезни, характе ризуются наличием общих антигенов. Для них характерны и при знаки экологической общности — это природно-очаговые ин фекции, резервуаром которых являются иксодовые (гамазовые) клещи, а также дикие и домашние животные. 2. Группа вшино-блошиного сыпного тифа. Она включает 2 генетически и серологически близких, но экологически и эпи демиологически различных заболевания: 541 а) антропоноз — эпидемический, или впитый, сыпной тиф; б) зооноз — эндемический, или крысиный (блошиный), сып ной тиф. Считают, что вшиный сыпной тиф является результатом адаптации риккетсий крысиного сыпного тифа к организму человека и к новому переносчику — вшам. В последние годы к этой группе отнесено редкое заболевание, возбудитель которого R.Canada имеет свойства риккетсий группы сыпного тифа и клещевой пятнистой лихорадки (возбудитель выделен в Канаде от иксодовых клещей). 3. Возбудители этой группы вызывают ряд заболеваний. Цуцугамуши, или японскую речную лихорадку, вызывает R.tsutsugamushi. Источником и переносчиком являются клещикраснотелки (трансовариальная передача риккетсий). Ку-лихорадка (коксиеллез) — зооноз домашних и диких животных вызывает Coxiella. Возбудитель рода Rochalimaea в отличие от риккетсий и коксиел растет на искусственных питательных средах, вызывает антропонозное заболевание — волынскую траншейную лихорадку, или шестидневную лихорадку, переносимую вшами. Патогенез и клинико-морфологические проявления. При риккетсиозах они характерны. Входными воротами является обычно кожа в месте укуса насекомого, куда вместе с фекалиями втирается инфекционный агент, далее распространяющийся гематогенным путем. Патологический процесс при риккетсиозах человека обусловлен тем, что риккетсий, за исключением коксиеллы (лихорадка Ку) размножаются главным образом в эндотелии капилляров, что приводит к развитию гранулематозного васкулита, часто сопровождающегося тромбозом. Последний в сочетании с вазопаралитическим действием риккетсиозного эндотоксина вызывает значительные нарушения ЦНС и расстройства кровообращения. Клинически все риккетсиозы человека являются остро протекающими заболеваниями с выраженной интоксикацией, часто тифозным состоянием, характерным симптомокомплексом поражения ЦНС и сердечно-сосудистой системы, наличием характерной экзантемы (за исключением Ку-лихорадки). При этом каждый риккетсиоз имеет свою достаточно типичную клиническую картину. При Ку-лихорадке возможно хроническое течение процесса. Эпидемический сыпной тиф, пятнистая лихорадка Скалистых гор и лихорадка цуцугамуши являются тяжелыми заболеваниями с высокой летальностью, которая до применения антибиотиков достигала 50 %. После перенесенных риккетсиозов обычно остается стойкий иммунитет. 542 ЭПИДЕМИЧЕСКИЙ СЫПНОЙ ТИФ • Эпидемический сыпной тиф (typhus exanthematicus) — острое лихорадочное риккетсиозное заболевание, характеризующееся поражением мелких сосудов головного мозга, токсикозом, распространенной розеолезно-петехиальной сыпью. Заболевание известно также под названием "европейский", "исторический", "космополитический", "вшиный сыпной тиф", "военный", "голодный тиф", "госпитальная лихорадка". Все эти многочисленные синонимы свидетельствуют о том, что сыпной тиф сопутствует человеку в периоды социальных потрясений, бедствий, войн. Сыпной тиф — древняя инфекция, но в отдельную нозологическую форму он был выделен только в начале XIX века. Существует/мнение, что эпидемический сыпной тиф имел место уже в древней Греции. Описано несколько крупных эпидемий сыпного тифа в средние века. С 1805 по 1814/г. сыпным тифом была охвачена вся Европа. Распространение/инфекции носило характер тяжелой пандемии. Особенно бедственное положение создалось во французской армии во время отступления ее из России: в Вильно из 30 000 французских военнопленных 25 000 погибли от тифа. Крупные эпидемии болезни среди войск обеих сторон наблюдались в Русско-турецкую и особенно в Крымскую (1854—1855) кампании. Даже во времена относительного затишья во всех губерниях России отмечался сыпной тиф, и как только население постигали голод и нищета, вновь повышалась заболеваемость сыпным тифом. Угрожающий характер сыпной тиф приобрел в годы гражданской войны 1918—1920 гг., когда, по данным Л.М.Тарасевича, заболели сыпным тифом 20 млн человек. Отмечалось повышение заболеваемости сыпным тифом во вторую мировую войну. В настоящее десятилетие заболеваемость сыпным тифом носит спорадический характер. По статистическим данным, удельный вес сыпного тифа среди инфекционных болезней составляет 0,07 %. Этиология. Возбудителем заболевания является риккетсия Провацека. В эпидемиологическом аспекте сыпной тиф является истинным антропонозом. Источником инфекции служит больной человек, начиная с последних 2—3 дней инкубационного периода, весь лихорадочный период и до 7—8-го дня с момента нормализации температуры тела — всего около 20 дней. Допускается возможность длительного носительства, в связи с чем может иметь место повторная, так называемая эндогенная, заболеваемость. Передача инфекции осуществляется от больных людей здоровым трансмиссивно через вшей, главным образом платяных — Pediculus vestimenti, и в меньшей степени через головных — 543 Pediculus capitis, у которых риккетсии, попавшие при сосании в желудок, вызывают смертельный риккетсиоз с разрушением эпителия слизистой оболочки желудка и поступлением огромного количества риккетсии в просвет желудочно-кишечного тракта. Заражение человека происходит при расчесывании образовавшейся после укуса кожной ранки и втирании в нее инфицированных испражнений вши. Восприимчивость к сыпному тифу всеобщая. Однако во время эпидемических вспышек основную массу составляют больные в возрасте 18—40 лет. Так как вши являются единственным связующим звеном в общей эпидемиологической цепи сыпного тифа, то от развития вшивости и отчасти от биологических свойств вшей зависит особая закономерность эпидемий этого заболевания: заболеваемость сыпным тифом начинает возрастать с осени и достигает пика в феврале—апреле. В эти месяцы создаются оптимальные температурные условия для развития вшей. Главная причина зимне-весеннего подъема заболеваемости — сезонное ухудшение санитарно-гигиенических условий. Спорадические случаи эпидемического сыпного тифа, имеющие место в межэпидемический период и нередко ускользающие от врачебно-санитарной службы, при завшивленности могут явиться связующим звеном между концом предыдущей локальной эпидемии и началом последующей. Иммунитет. Перенесенное заболевание оставляет после себя стойкий, хотя и не абсолютный иммунитет. Имеются указания на случаи повторного и даже троекратного заболевания сыпным тифом. По своему характеру приобретенный после сыпного тифа иммунитет двухпрофильный — антиинфекционный и антитоксический. Антиинфекционный иммунитет начинает формироваться вслед за заражением и сохраняется в течение 10—25 лет. Существует точка зрения о нестерильности иммунитета при риккетсиозах и, в частности, при сыпном тифе. Согласно этой точке зрения, возбудитель не уничтожается окончательно, а находится в "дремлющем" состоянии, что поддерживает иммунитет и предохраняет от суперинфекции. Только с исчезновением из организма риккетсии прекращается и иммунитет. Патогенез и патологическая анатомия. В организм человек» риккетсии проникают через поврежденную кожу и, как показывает эксперимент, уже через 15 мин оказываются в крови. Часть риккетсии гибнет под воздействием бактерицидных факторов, а часть благодаря тропизму адсорбируется на поверхности эндотелия преимущественно капилляров и прекапилляров, в которых замедленный ток крови и наименьший просвет сосудов способствуют наилучшему контакту риккетсии с клетками. Риккетсии фагоцитируются эндотелием, где и размножаются с последующим 544 образованием музеровских клеток — клеток, цитоплазма которых заполнена риккетсиями. Наиболее интенсивно риккетсии размножаются в течение инкубационного периода (10—12 дней) и 1—2-го дня лихорадочного периода. В ответ на внедрение и размножение возбудителя происходит набухание и десквамация эндотелия, который разрушается с выходом риккетсии в кровь. Процесс внедрения риккетсии в новые клетки и их размножение повторяются многократно, пока количество возбудителя не достигнет определенной пороговой величины, обусловливающей массивную риккетсиемию. Частичная гибель риккетсии сопровождается токсинемией, пороговая степень которой знаменует начало болезни — лихорадочный период. Пусковым и главным механизмом в развитии патологического процесса является ангиопаралитическое действие риккетсиозного эндотоксину. Возникает генерализованное токсико-паралитическое поражение микроциркуляторного русла, особенно капилляров и прекапилляров, с повышением их проницаемости, плазморрагиеи, которая сопровождается уменьшением объема циркулирующей крови. В паралитически расширенных капиллярах происходит замедление тока крови с последующим образованием тромбов, что приводит к гипоксии и дистрофическим изменениям во внутренних органах. Особенно выражены эти изменения в продолговатом мозге, что ведет к раздражению сосудодвигательного центра и падению артериального давления. Эти явления усиливаются с 6—8-го дня заболевания, когда в результате внедрения в эндотелий мелких сосудов и размножения в нем риккетсии развивается генерализованный васкулит с преимущественным поражением ЦНС, особенно продолговатого мозга и кожи. На высоте лихорадочного периода (2—3-я неделя болезни) в связи с поражением продолговатого мозга могут развиться нарушения глотания и дисфагия (бульварные явления). Распространенные васкулиты в сочетании с расстройствами нервной трофики понижают устойчивость тканей: у больного легко возникают некрозы тканей, пролежни. Поражение симпатического отдела вегетативной нервной системы и надпочечников усиливают артериальную гипертензию, сопровождаются нарушением сердечной деятельности, что может привести к летальному исходу. Основные изменения при сыпном тифе выявляются только микроскопически. При вскрытии умершего от сыпного тифа диагноз можно поставить только предположительно. На коже обнаруживаются следы сыпи в виде пятен и точек коричневого и красного цвета. Особенно характерно наличие конъюнктивальной сыпи, которая постоянно отмечается на 2—4-й неделе заболевания. Вещество мозга полнокровное, мягкое, мягкие мозговые оболочки тусклые (серозный менингит), селезенка увеличена (масса ее 300—500 г), мягкая, полнокровная, ткань ее дает не545 большой соскоб пульпы на разрезе. В других органах отмечаются дистрофические изменения. При микроскопическом исследовании органов, особенно ЦНС и кожи, обнаруживаются изменения капилляров и артериол, характерные для сыпнотифозного васкулита. Эти изменения детально изучены Л.В.Поповым, Н.И.Ивановским, И.В.Давыдовским, Ш.Н.Криницким, А.И.Абрикосовым, А.П.Авцыным. Вначале наблюдаются набухание, деструкция, слущивание эндотелия и формирование тромбов (пристеночных или обтурирующих). Затем нарастает пролиферация эндотелия, адвентициальных и перителиальных клеток, вокруг сосудов появляются лимфоциты и отдельные нейтрофилы, в стенке сосудов развивается очаговый некроз. Изменения в сосудах могут варьировать как по интенсивности, так и по степени участия пролиферативных, некробиотических или тромботических процессов. Исходя из этого, выделяют н е с к о л ь к о в и д о в с ы п н о т и ф о з н о г о вас к у л и т а : бородавчатый эндоваскулшп, пролиферативный васкулит, некротический васкулит. Часто можно говорить о сыпнотифозном деструктивно-пролиферативном эндотромбоваскулите. Следует отметить, что очаги эндо- или периваскулярной инфильтрации имеют вид узелков, которые впервые были обнаружены при сыпном тифе Л.В.Поповым (1875). В последующем узелки признаны наиболее характерными для сыпного тифа образованиями и названы с ы п н о т и ф о з н ы м и г р а н у л е мами П о п о в а . Сыпнотифозные гранулемы обнаруживаются во всех системах и органах, за исключением печени, селезенки, лимфатических узлов и костного мозга, но строение гранулем и характер васкулитов различны в разных органах. В головном мозге гранулемы окружены широкой зоной пролиферирующих клеток микроглии. В коже в образовании гранулемы принимают участие эндои перителий капилляров и адвентициальные клетки артериол и венул, а также окружающие сосуд лимфоидные клетки, единичные нейтрофилы. Просвет сосуда в центре сформированной гранулемы, как в мозге, так и в коже, распознается с трудом или совсем теряется в массе пролиферирующих клеток. В симпатическом отделе вегетативной нервной системы сыпнотифозные гранулемы образуются также, как и в головном мозге. В к о ж е в 90 % случаев возникает характерная экзантема. Сыпнотифозная сыпь (экзантема) появляется на коже на 3— 5-й день лихорадочного периода болезни. Морфологически она характеризуется описанными ранее изменениями сосудов микроциркуляторного русла и мелких артерий с образованием гранулем. В случае преобладания некротических васкулитов в коже могут появиться геморрагии (петехии), что обычно наблюдается при тяжелом течении сыпного тифа. 546 В г о л о в н о м м о з г е сыпнотифозные узелки образуются обычно на 2-й неделе заболевания и исчезают в начале 6-й недели. Они обнаруживаются в мосту и ножках мозга, подкорковых узлов, продолговатом мозге (особенно часто на уровне нижних олив), задней доле гипофиза. В белом веществе полушарий большого мозга узелки отсутствуют. Кроме того, в ткани головного мозга наблюдаются гиперемия, стазы, периваскулярные (главным образом перивенозные) муфты из плазматических и лимфоидных клеток, очаговая пролиферация микроглии. Альтеративные изменения нервных клеток не достигают большой степени. На основании этих изменений можно говорить о развитии при сыпном тифе энцефалита, который сочетается с серозным менингитом. Указанные изменения ЦНС приводят к расстройствам сознания и психики больного, которые объединяются в понятие тифозного состояния (status typhosus), столь характерного для сыпного тифа. В симпатическом отделе вегетативной н е р в н о й с и с т е м ы и ее ганглиях развиваются воспалительные изменения с образованием гранулем и инфильтратов из лимфоидных клеток, гиперемия; нервные клетки подвергаются значительным изменениям — возникает сыпнотифозный ганглионит. Воспалительные изменения обнаруживаются и в периферической нервной системе — неврит. С е р д ц е при сыпном тифе поражается постоянно, что выражается развитием дистрофических изменений миокарда или интерстициального миокардита, который проявляется в очаговой, реже диффузной инфильтрации стромы плазматическими клетками, лимфоцитами, образованием гранулем. Выраженность миокардита может быть различной. А р т е р и и крупного, среднего и мелкого калибра при сыпном тифе часто вовлекаются в процесс: наблюдаются некроз эндотелия, иногда сегментарные некрозы мышечной оболочки, что ведет к пристеночному или обтурирующему тромбозу и развитию локальных гемодииамических нарушений — гангрены конечностей, очагов некроза в головном мозге, сетчатке глаз. Осложнения сыпного тифа многообразны и обусловлены изменениями сосудов и нервной системы. Часто развиваются трофические нарушения. В коже от небольшого давления возникают очаги некроза на выступающих участках кожи, пролежни. При подавлении секреции слюнных желез в связи с поражением шейных симпатических ганглиев создаются условия для развития вторичной инфекции: развиваются гнойный паротит и отит, заканчивающиеся сепсисом. При подкожных инъекциях лекарств появляются очаги некроза подкожной основы (клетчатки) — олеогранулемы (некроз жира может возникать и спонтанно). В результате нарушения кровообращения (васкулиты) и в связи с 547 ослаблением деятельности сердца (миокардит) развиваются бронхит, пневмония. Осложнения при сыпном тифе во время эпидемических вспышек варьируют как по частоте, так и по характеру. В период Великой Отечественной войны осложнения наблюдались у 30 % больных сыпным тифом. Наиболее частыми из них были пневмония, пролежни, гнойный паротит, абсцесс подкожной клетчатки. Смерть при сыпном тифе наступает вследствие сердечной недостаточности (около 70 % случаев) или от осложнений. В прошлом сыпной тиф сопровождался высокой летальностью, которая в отдельные эпидемии достигала 60—80 %. Наибольшая летальность отмечалась у людей старше 40 лет. Сыпной тиф у детей протекает легко с невысокой летальностью. БОЛЕЗНЬ БРИЛЛА (СПОРАДИЧЕСКИЙ СЫПНОЙ ТИФ) • Болезнь Брилла (син.: спорадический сыпной тиф, повторный сыпной тиф, рецидивный сыпной тиф, болезнь Брилла—Цинссера и др.) — повторный (или поздний эндогенный рецидив) сыпной тиф вследствие активации риккетсий Провацека, сохранившихся в латентном состоянии в организме лиц, ранее перенесших сыпной тиф. Эпидемиологически заболевание характеризуется спорадичностью, а клинически — доброкачественным, легким течением с сохранением основных черт эпидемического сыпного тифа. История изучения и географическое распространение. В 1898 г. N.E.Brill в Нью-Йорке на фоне эпидемии брюшного тифа наблюдал случаи доброкачественного лихорадочного заболевания, сходного с легкой формой сыпного тифа. В 1934 г. H.Zinsser после изучения материалов о 538 больных, имигрировавших в свое время в США из Европы, выдвинул гипотезу о том, что данная болезнь является рецидивом перенесенного многие годы назад эпидемического тифа. В дальнейшем это предположение нашло подтверждение в трудах многих ученых. Международная классификация болезней, принятая на 19-й Всемирной ассамблее здравоохранения, допускает двойное название болезни — болезнь Брилла и болезнь Брилла—Цинссера. После второй мировой войны эта болезнь наблюдалась во многих странах Европы, в Австралии, Южной Африке. В нашей стране болезнь Брилла регистрируется с 1958 г. Эпидемиология. Источником инфекции является больной человек. При завшивленности больные болезнью Брилла могут служить источником эпидемического сыпного тифа. Особенностями эпидемиологии современного сыпного тифа, который в 60—100 % случаев представлен болезнью Брилла, является спорадичность, отсутствие завшивленности, очаговости и 548 характерной для эпидемического сыпного тифа сезонности. Болезнь регистрируется как в местах бывших эпидемий, так и на территориях, свободных от сыпного тифа, среди лиц, прибывших из неблагоприятных по нему зон. Спорадическим сыпным тифом болеют в основном лица пожилого и старческого возраста, пережившие эпидемии этой инфекции. Этиология. Возбудителем болезни являются риккетсий Провацека, которые по морфологическим, биологическим, антигенным и другим свойствам аналогичны классическим штаммам. Лабораторные исследования и клинические наблюдения за больными, заразившимися через вшей от повторно болеющих, у которых первичное заболевание сыпным тифом протекало значительно тяжелее, чем это наблюдается при болезни Брилла, опровергают предположение о пониженной вирулентности возбудителя последнего. Более легкое течение болезни Брилла объясняется наличием остаточного иммунитета у повторно болеющих после ранее перенесенного сыпного тифа. Патогенез и патологическая анатомия. Считают, что возникновение болезни Брилла обусловлено активизацией риккетсий Провацека, сохраняющихся в латентном состоянии в организме человека на протяжении длительного срока после перенесенного эпидемического сыпного тифа. На основании клинических и экспериментальных исследований высказывается предположение, что при латентной сыпнотифозной инфекции риккетсий Провацека находятся в оседлых (тканевых) макрофагах—звездчатых ретикулоэндотелиоцитах, макрофагах легких, гистиоцитах брюшины и кожи, которые обладают меньшей бактерицидной активностью: в них риккетсий защищены от действия специфических антител, а их локализация непосредственно в цитоплазме, а не в фагоцитарных вакуолях, позволяет избежать контакта с лизосомами. Латентная инфекция может вспыхнуть в результате воздействия на организм резких температурных колебаний (охлаждение), хирургических вмешательствах, шока, различных травм, инфекционных болезней и пр. Патогенез болезни качественно не отличается от такового при эпидемическом сыпном тифе, но процесс менее выражен. Характерно соответствующее поражение сосудов, наличие гранулем Попова и сосудорасширяющее действие токсина риккетсий. Выявляются гранулемы, хотя и в меньшем количестве, чем при сыпном тифе, в головном мозге, коже, надпочечниках, миокарде и в слизистых оболочках. Концентрация возбудителя в крови при болезни Брилла меньше, чем при эпидемическом сыпном тифе, поэтому выделение его затруднено. Осложнения при болезни Брилла наблюдаются в 5,3—14 % случаев. Чаще всего это пневмония. Тромбоэмболические осложнения обычно бывают у пожилых людей. 549 Прогноз. Как правило, благоприятный, летальность составляет 0,5—1,7 %. Чаще умирают люди пожилого и старческого возраста с неблагоприятным преморбидным фоном. Редкость осложнений, отсутствие или невысокая летальность, быстрая реконвалесценция отличают болезнь Брилла от эпидемического сыпного тифа. КУ-ЛИХОРАДКА • Ку-лихорадка — своеобразное зоонозное риккетсиозное заболевание, характеризующееся выраженной лихорадкой, синдромом общей интоксикации и поражением различных органов и систем (легкие, печень, нервная система и др.). Лихорадка Ку является единственным представителем группы пневмотропных риккетсиозов (пневмориккетсиозов). Многие считают термин "пневмориккетсиоз" неудачным в связи с тем, что заболевание чрезвычайно полиморфно по своим проявлениям, а поражение легких является не единственным признаком. История изучения и географическое распространение. Впервые лихорадка Ку была зарегистрирована в 1933 г. в Австралии среди рабочих скотобоен. Е.Н.Derrick (1937) назвал ее Ку-лихорадкой по первой букве английского слова "query", что означает "неясная". До второй мировой войны случаи Ку-лихорадки встречались только в Австралии и изредка в США. Но во время войны в британских и американских войсках, сражавшихся на Балканах и в Италии, наблюдались большие вспышки этого заболевания ("балканский грипп"). В послевоенные годы это заболевание выявлено во всех странах. Эпидемиология. Ку-лихорадка — зооноз с природной очаговостью. В природе очаги Ку-риккетсиоза формируются дикими животными, птицами и паразитирующими на них клещами. Естественная зараженность риккетсиями Бернета установлена у 60 видов диких животных, у 47 видов птиц, у 60 видов клещей. Источником инфекции для человека являются главным образом сельскохозяйственные и домашние животные, птицы. Чаще человек заражается от молочного скота, инфекционный процесс у которых нередко имеет хроническое течение и длится более 2 лет. Зараженные животные выделяют риккетсии Бернета с молоком, мочой и калом, которые являются основными источниками заражения людей. Заражение может произойти и от человека в случаях Ку-лихорадки, протекающей с поражением легких. Кроме того, могут заражаться патологоанатомы при вскрытии трупов людей, погибших от Ку-лихорадки, а также акушеры и гинекологи от больных женщин во время родов. Но такие случаи наблюдаются редко, поскольку человек для риккетсии (как и для других возбудителей зоонозных инфекций) является "биологиче550 ским тупиком" и не имеет значения в сохранении инфекции в природе. Этиология. Возбудителем лихорадки Ку является риккетсия Бернета, или Coxiella burneti. Характерной особенностью риккетсии Бернета является их высокая устойчивость к воздействию различных физических и химических агентов. В сухих фекалиях клещей они выживают до 586 дней, в высохшей моче и крови животных — до 6 мес. Риккетсии хорошо переносят как высокие, так и низкие температуры. Патогенез. Риккетсии Бернета обладают очень высокой заразительностью. Они проникают в организм через слизистые оболочки дыхательных путей и пищеварительного тракта, через конъюнктиву, поврежденную и даже неповрежденную кожу, что и обусловливает многообразие с п о с о б о в з а р а ж е н и я : аспирационный путь (воздушно-пылевой) — наиболее типичный; заражаются люди, работающие на животноводческих фермах, мясобойнях, предприятиях по переработке кожи и шерсти, а также живущие вблизи их у дорог, по которым прогоняется скот; - воздушно-капельный путь заражения может иметь место во время окота и отела скота, когда риккетсии с мельчайшими капельками крови, слизи и др. вдыхаются людьми; этим путем можно заразиться от человека с Ку-риккетсиозной пневмонией; алиментарный путь возможен при употреблении инфицированных продуктов и воды; - контактный путь осуществляется при соприкосновении с зараженным материалом; - трансмиссивный путь через укусы клещей встречается редко; очевидно, клещи имеют значение в сохранении и распространении риккетсиоза среди животных и птиц в природных очагах и в передаче инфекции домашним животным. Восприимчивость к Ку-лихорадке высокая. Болеют представители всех возрастных групп населения. При этом чаще поражаются профессиональные группы населения, связанные с сельскохозяйственными животными (зоотехники, ветеринары, скотники, чабаны, доярки, пастухи, конюхи и пр.). Часто инфицируются дети, в основном алиментарным путем, но заболевание у них протекает легко или бессимптомно, оставляя прочный иммунитет. Лица, прибывшие в эндемичные районы, переболевают Ку-лихорадкой в первые 3—5 лет проживания в них. В эксперименте на животных было выяснено, что в основе инфекционного процесса при Ку-лихорадке лежит способность риккетсии Бернета паразитировать в клетках соединительной ткани, адвентициальных клетках и системе моноцитарных фагоцитов (в том числе тканевых макрофагах). Поражение эндотелия нехарактерно. Выделяют следующие фазы патогенеза Ку-лихорадки: 551 1. Первичная, или малая, риккетсиемия. Вне зависимости от пути заражения возбудитель проникает (фаза внедрения) через слизистые оболочки или кожу и, минуя лимфатические узлы, лимфогенно заносится в кровь, где обнаруживается уже через 4 ч после заражения. Воспалительной реакции на внедрение риккетсий со стороны кожи и слизистых оболочек не отмечается. 2. Фаза диссеминации риккетсий в органы, богатые клетками системы моноцитарных фагоцитов. Размножаясь в гистиоцитах, риккетсий вызывают вакуолизацию, увеличение размеров клеток и в конечном счете их гибель и выход риккетсий в межклеточное пространство. 3. Фаза размножения и развития риккетсий в гистиоцитах и макрофагах, которые мигрируют к месту воспалительного очага; мигрирующие к воспалительному очагу полиморфно-ядерные лейкоциты обычно фагоцитируют риккетсий и лизируют их. 4. Фаза вторичной, или большой, риккетсиемии и токсемии. Генерализация инфекционного процесса объясняется постоянным выходом из разрушенных гистиоцитов и макрофагов большого количества риккетсий Бернета в межклеточное пространство. Здесь часть их гибнет, а из оставшихся одни проникают в новые клеточные элементы, другие — в кровь и лимфу, где также гибнут или диссеминируют в новые очаги. При гибели возбудителя выделяется токсин. Эта фаза соответствует началу и разгару болезни. Патологический процесс при этом может протекать остро — циклически с быстрым выздоровлением (у большинства больных) или же ациклически с тенденцией к затяжному или хроническому течению (что бывает редко). 5. Фаза аллергических реакций при длительной циркуляции в крови возбудителя в организме больных. 6. Развитие иммунитета, как правило, достаточно выраженного и стойкого; в случаях медленной иммунологической реакции инфекционный процесс может затягиваться с тенденцией к хроническому течению. 7. Выздоровление. Патологическая анатомия. Морфологически Ку-лихорадка представлена диффузно распространяющимся на многочисленные органы интерстициальным воспалением, которое выявляется в легких, печени, селезенке, яичках, надпочечниках. Характерными элементами этого воспаления являются вакуолизированные клетки моноцитарно-макрофагального происхождения, в цитоплазме которых содержатся риккетсий. Характерно образование в легких и печени гранулем с наличием гигантских клеток, лимфоидных клеток и иногда центрального некроза. Сравнительно часто встречаются тромбы в кровеносных сосудах, обычно в легких и селезенке, что связывают с замедлением циркуляции крови. Однако Ку-лихорадка отличается от других риккетси552 озов отсутствием первичного поражения эндотелия сосудов микроциркуляции. Изменения в сосудах могут быть особенностью хронического течения болезни, и тогда они представлены периваскулитом, а не панваскулитом, как при других риккетсиозах. Длительное паразитирование риккетсий Бернета на фоне гиперергии может обусловить развитие специфического риккетсиозного эндокардита. Осложнения. Относительно редки и наблюдаются лишь при тяжелом течении болезни. Описаны тромбофлебит, панкреатит, пиелонефрит, эпидидимит, плеврит, инфаркт легкого, менингоэнцефалит. Часто они вызваны присоединением вторичной инфекции. В настоящее время благодаря правильно проводимой терапии осложнения практически не наблюдаются. Прогноз. Ку-лихорадка относится к числу относительно доброкачественных риккетсиозов. При ней почти всегда наступает выздоровление, хотя период полного восстановления у некоторых больных несколько длительнее, чем при других риккетсиозах. Среди многочисленных описаний болезни зарегистрированы лишь единичные случаи летального исхода.
