Superfamilies of Evolved andDesigned Networks Ron Milo, Shalev
реклама
Superfamilies of Evolved andDesigned Networks Ron Milo, Shalev Itzkovitz, Nadav Kashtan, Reuven Levitt, Shai Shen-Orr, Inbal Ayzenshtat, Michal Sheffer, Uri Alon* Суперсемейство развивающихся и спланированных сетей Рони Мило, Шалев Itzkovitz, Надав "Каштан", Реувен Левит, Шай Шена-Орр, Инбаль Ayzenshtat, Михал Шеффер, Ури Алона * Сложные биологические, технологические и социологические сети могут быть очень различных размеров и иметь различную связность, что делает его трудным для сравнения их структур. Здесь мы представляем подход к систематическому изучению сходства в локальных сетевых структурах, основанных на смысловом профиле (significance profile SP) малeньких подграфов сети по сравнению с рандомизированными сетями. Мы определим суперсемейство ранее не связаных сетей с очень похожим SPs. Одно суперсемейство, включая транскрипции сетей микроорганизмов, представляет "Ограничение – скорости" “rate-limited” обработки информации сетей сильно ограничена по времени отклика его компонент. Отличие суперсемейства включает сигнальные белки, связанные с развитием генных сетей и нейронных схем. Дополнительно суперсемейства включают электрические сети, белково-структурные сети и геометрические сети, World Wide Web связи и социальные сети, и сети связности слов(word-adjacency networks) на разных Языках. Многие сети в природе совместно используют глобальные свойства (1, 2). Степень связности degree sequences (число ребер, для каждого узла) нередко имеет длиннохвостовое (long-tailed) распределение, в котором некоторые узлы имеют намного больше связей, чем его среднее значение (3). Кроме того, реальные сети часто обладают свойством small-world «малого Мира» ,короткого пути между узлами и высоко кластерными связями(1, 2, 4). Несмотря на эти глобальные сходства, сети в различных областях могут иметь очень различные локальные структуры (5). Недавно найдено, что сети представляющие определенные структуры(patterns), называемые "фрагменты сетей ",“network motifs,” гораздо чаще встречаются, чем ожидается в рандомизированных сетях (6, 7). В биологических сетях, эти фрагменты (motifs) были предложены для елементов повторяющихся замкнутых схем «recurring circuit elements», которые выполняют ключевые information-processing задачи (6, 8-10). Для понимания принципов построения сложных сетей, важно, чтобы сравнить локальные структуры сетей из различных областей применения. Основной трудностью является то, что эти сети могут быть существенно различных размеров [например, Всемирный Web (WWW) гиперссылка сетей с миллионами узлов и социальных сетей с десятками узлов] и степеней связности. Здесь мы представляем подход для сравнения локальные структур сетей, базирующий на смысловом профиле(significance profile (SP).). Для расчета SP сети, сеть сравнивают с ансамблем рандомизированных сетей с одной и той же степенью связности. По сравнению с рандомизированными сетями, компенсируются эффекты, обусловленные размером сети и степенью связности. Для каждого подграфа i, статистическая значимость (statistical significance ) описывается посредством Z оценкой (шкалой) (11): Zi =Nreali - <Nrandi>)/std(Nrandi) Где Nreali это сколько раз подграф появляется в сети, а <Nrandi>) и std(Nrandi) являются средним значением и стандартным отклонением ее от появления в ансамбле рандомизированной сети. SP является вектором Z оценок нормированных по длине 1: SPi = Zi / (Σ Zi2)1/2 Нормализация подчеркивает относительный смысл подграфов, а не абсолютный смысл. Это важно для сравнение сетей различных размеров, потому что фрагменты (подграфы, которые встречаются значительно чаще, чем ожидалось в случайном) в больших сетях обычно дают лучшие Z оценки, чем фрагменты в небольших сетях (7). Мы представляем на рис.1 SP из 13 возможных направленных связей триад (Профиль значения триады, (triad significance profile, TSP) для сетей в различных областях науки (12). TSP этих сетей почти всегда нечувствителен к удалению 30% ребер или к добавлению 50% новых ребер в произвольном порядке, доказавая, что он является устойчивым к пропущенным данным или к случайным ошибками в данных (SOM текста). Несколько суперсемейств сетей с аналогичными TSPS выходит из этого анализа. Одно суперсемейство включает в себя сенсорную транскрипцию сетей, контроль выражения гена бактерий и дрожжей в ответ на внешние раздражители. В этих транскрипция сетей, узлы представляют гены или оперонов а ребра представляют собой прямые транскрипционную регулирования (6, 13-15). Были проанализированы сети из трех микроорганизмов, бактерий Escherichia coli (6) Сеннай палочки Bacillus subtilis (14) и дрожжей Saccharomyces cerevisiae (7, 15),. Сетей очень похожи на TSPS (коэффициент корреляции c> 0.99). Они показывают одну с сильным фрагментом, триаду 7, называемую "многомерная петля ". Многомерные петля теоретический и экспериментально рассматриваются, для выполнения задач обработки сигналов, таких, как сохранение и обнаружения (6, 10), генерация импульсов, и ускорение транскрипционных ответов (считывание генетического кода )(9). Рис.1. Смысловой профиль триад (TSP) для сетей различных областей. TSP показывает нормированный уровень значимости normalized significance level (Z-оценка) для каждого из 13 триад. Сети с аналогичным характерный профилем сгруппированы в суперсемейства. Линии, соединяющие смысловые значения служат руководством для глаз. Рассмотрим следующие сети (где N и E являются количеством узлов и ребер, соответственно) (12): (i) Прямые транскрипции взаимодействий в бактерии E.coli (6) (TRANSC-E.COLI N = 424, E = 519) и В.subtilis (14) (TRANSC--B.SUBTILIS N = 516, E = 577) и S.cerevisiae дрожжей ( yeast ) [TRANC-YEAST N = 685, E = 1052 (7) и TRANC-YEAST-2 N = 2341, E = 3969 (15)]. (ii) Отношение сигнал трансдукции взаимодействий в клетках млекопитающих, основанной на знаниях трансдукции сигнала oкружающeй среды (STKE, http://stke.sciencemag.org/) (SIGNAL-ПЕРЕДАЧИ N = 491, E = 989), транскрипция сетей, которые определяют развитие плодовой мухи (из литературы базы данных GeNet, www.csa.ru/Inst/gorb_dep/inbios/genet/genet.htm) (TRANSC-DROSOPHILA N = 110, E = 307), endomesoderm развитие морского ежа (20) (TRANSC-SEAURCHIN N = 45, E = 83), и синаптических связей между нейронами C.elegans (нейроны N = 280, E = 2170). (iii) WWW гиперссылки между веб-страницами в www.nd.edu сайта (3) (WWW-1 N = 325729, E = 1469678 ), страницы с информацией по литературоведению Шекспира (21) (WWW-2 N = 277114, E = 927400), а также страницы, связанные с танго, конкретно музыку Пьяццоллы (21) (WWW-3 N = 47870, E = 235441); и социальных сетей, в том числе заключенных в тюрьмах (SOCIAL-1 N = 67, E = 182), социология первокурсников (22) (SOCIAL-2 N = 28, E = 110), и студентов в курсе о лидерстве (SOCIAL-3 N = 32, E = 96). (IV), сети связности слов Word-adjacency в тексте на английском языке (АНГЛИЙСКИЙ N = 7724, E = 46281), французском (ФРАНЦУЗСКИЙ N = 9424, E = 24295), испанском (ИСПАНСКИЙ N = 12642, E? 45129), и японском (ЯПОНСКИЙ N = 3177, E = 8300) и двусторонней модели bipartite model с двумя группами узлов размерами N1 = 1000 и N2 = 10 с вероятностью направленного или смежного ребра mutual edge между узлами различных групп являются: P = 0,06 и Q = 0,003, соответственно, и нет ребер между узлами в пределах одной и той ге группы (двудольные BIPARTITE N = 1010, E = 1261). Reports 1540 Триады 3, 3-цепи, является anti-motifанти-мотифом (в значительной степени неполностью представляет подграф), соответствуют поверхностной архитектуре этих сетей, которые имеют мало длинных каскадов (16). Эти сети являются "сенсорными сетями ", для которых необходимо иметь ответ в течении минуты для изменяемых (кратковременных) сигналов таких как стрессы и питательные вещества (нутриенты). Минимальное время, необходимое для ответа (для первых белков proteins, которые будут выданы) порядка минуты. Если информация нуждается в дополнительных шагах (регулятор белка должен быть выдан и скрещен с началом ее активации для включения гена), то время отклика намного дольше. Время ответа на каждый каскадный шаг экспериментально и теоретически показано, что продолжительность жизни ген-продукта geneproduct (8), часто бывает десятки минут. Таким образом, эти сети являются "сети с ограниченной скоростью " “rate-limited networks,” где время эталонного (желаемого) ответа соизмеримо с коротким временем ответа сетевых компонент. В сетях суперсемейства с ограниченной скоростью rate-limited network superfamily долгое каскадами и петли с обратной связью довольно редки (16). Обратная связь, как правило, закрыты взаимодействием белок-белок protein-protein, и нет транскрипции, (считывание генетического кода) (17). Петли обратнои связи для чистых транскрипций редки, потому что они неустойчивы и шумны во время своей задержки (18) или потому что они могут быть заблокированы в необратимое состояние (19), как нежелательного свойства для сетей с сенсорной транскрипцией. Мы найдем различные суперсемейства, которые включают три вида биологической сетей (12): сигнал трансдукции взаимодействия в клетках млекопитающих, основанные на передаче сигналов знания окружающей среде (STKE) (12), развития сетей транскрипций, которые направляют развитие плодовой мушки (12) и морского ежа (20), и синаптической проводку между нейронов в Caenorhabditis elegans (12). Эти сети показаны триадами 7, 9 и 10 с положительных TSPs и триад 1, 2, 4 и 5 с негативные TSPs (Рис. 1). В отличие от сетей с сенсорной транскрипцией микроорганизмов, этих сетей отображают двух-узловые обратные связи, которые регулируют или регулируются третим узлом (триад 10, 9) и имеет небольшое смещение по отношению к каскадам (триада 3). Общей чертой к этого суперсемейства относительно информационных сетей information- processing networks является то, что в сети время ответа на каждом шагу, как правило, значительно короче, чем (требуется) время ответа, необходимое для биологических функции сети. Сети белков трансдукции сигнала часто нуждаются в ответе в течение часа или больше, но каждое взаимодействие может занять несколько минут или меньше. Шаги каскада в развивающих сетях может иметь время ответа десятки минут, но контролирующие их процессы происходят гораздо медленнее, упорядочение животных (19)по клеточному делению cell-division, может занять несколько часов. Для нейронных сетей в C. elegans как правило, необходимо ответить в течение одной секунды, но время ответа нейрона короче, чем 100 мс. Таким образом, показано, что это суперсемейство представляет биологические информационные сети, которые не являются сетями с ограниченой скоростью not rate-limited. Далее, мы проанализировали три сети WWW гиперссылок между веб-страницами, связанные с Университетом, литературой или музыкой (3, 21). TSPs были очень похожи (c = 0,7 до 0,9). Триады 9, 10, 12 и 13 имели высокиe значениq TSP, a 4, 5 и 6 самыe низкиe. Перепредставленые триады имеют много транзитивных триплетных взаимодействий, где, если x ->y и y->z to x->z (таблица S2). Например, перепредставленaя overrepresented триада 13, называется "клика" “clique”, имеет шесть транзитивных взаимодействий, самый высокая возможная транзитивность в триаде. Наименее представленые триады такие как 6, 8 и 11 с сильной нетранзитивностью. Мы также проанализировали три социальные сетей, , в которой узлы представляют людей в группе, и ребра представляют собой позитивные настроений от одного члена группы к другому, основанные на вопросах (12, 22). TSPs из трех социальных сетей были очень похожи (c = 0,92 до 0,96). Примечательно, что их TSPs было довольно близки к сети WWW (c= 0,7 до 0,9). Это предполагает, что сети WWW и социальные сети могут быть частью супердсемейства. Тенденция социальных сетей к отображению транзитивного взаимодействия и транзитивным триадам хорошо известны (23). Сходство WWW и социальных сетей показывает, что классические модели социальной структурной организации (24) также могут быть использованы для понимания WWW структуры. Текст может также быть представлен в виде сети (25). Мы изучили сети смежных слов word-adjacency в которой каждый узел представляет собой слово и направленая связь возникает, когда одно слово непосредственно следует за другим в текст. TSPs текстов на различных языках и различных размеров подобны (Рис. 1 сравнивает тексты на английском, французском, испанском и японском языках). Основной отличительной особенностью является замедленное представление (отображение) треугольно-образных triangle-shaped триад 7 до 13. Это связано со структурой языка,в котором каждое слово принадлежит категории, а слова из одной категории, как правило, вытекают (следуют) из другой категории (26). Например, наиболее связанными словами являются предлоги, которые обычно используются followed by с существительным или артиклем. Рисунок 1 показывает также TSP для двудольных графов модели (12), в котором узлы принадлежат к двум группам и связи образуются между этими группами, а не в рамках группы. Двудольные графы модели показывает TSP,которое имеет сходство с сетями word-adjacency. Сходство между сетями также будут визуализированы, глядя на корреляцию TSPs между различными сетями (Рис. 2). Корреляции может быть используется для кластеров в различных сетях суперсемейств (27). TSPs присущи определенные отношения защиты conservation между типами подграфа. Например, сетей с избытком форм треугольника triangle-shaped триад как правило, имеют дефицит в формах V-образной триады. Мы обнаружили, что существует несколько триад с сохранением правил в сетях, которые сохраняют степень последовательности из одиночных и смежных ребер (SOM Text). В результате, 13 значений TSP определяются лишь семью степенями свободы. Интуитивно можно интерпретировать эти законов сохранения с точки зрения реакции, конвертировать V-образный подграфов на треугольники, сохраняя степени всех участвующих узлов. Анализ реакций, протекающих в каждой сети позволяет компактно описать разницу между сетями и их рандомизированных копий (Текст SOM). Теперь рассмотрим ненаправленные сети nondirected networks, в котором для ребра не указано направление – Рис.2. Матрица kоэффициентов корреляции смыслового профиля триад triad significance profiles для направленных сетей на рис. 1. ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Рис.3. The subgraph ratio profile (SRP) for various nondirected networks Подграф коэффициента распределения профиля (SRP) для различных ненаправленных сетей. Рассматриваются следующие сети (12): (I) Линии электропередач на западе Соединенные Штаты Америки (4) (N PowerGrid 4941, Е 6594) и геометрическая модель с одинаковым коэффициентом кластеризации (ГЭП-MODELPG N 5000, Е 7499). (II) сетей средней структурной связностью элементов для несколько крупных белков [структура, основанная на PDB базы данных (www. rcsb.org/ PDB /); белки (и их PDB ID) Были 1A4J, иммуноглобулин (PROTEINSTRUCTURE - 1 N 95, Е 213); 1EAW, серин ингибитор протеазы (Белково-структура - 2 N 53, Е 123); и 1AOR, оксидоредуктаза (PROTEINSTRUCTURE - 3 N 99, Е 212)] и геометрические модели с аналогичным коэффициентом кластеризации (ГСО-MODEL-PS N 53, Е 136). (III) в Интернете на уровне автономной системы (www.cosin.org) (AUTONOMOUS-SYSTEMS 1 до 6, N 3015, 3522, 4517, 5357, 7956, 10515; E 5156, 6324, 8376, 10328, 15943, 21455). (IV) сети, которые растут в соответствии с преимыщественным. дополнением the preferential attachment BA модели (3) с m=1 или m=10 ребер в новой верщине ((BA m = 1, 10; N = 1000, 3000, 1000, 3000; E =1000, 3000, 9901, 29901). Поскольку в ненаправленных nondirected сетях только два типа триад (V и треугольник), мы проанализировали профили шести типов ненаправленных связей тетрад (четырех узловые подграфы). В отличие от триад, нормированная Z оценка тетрад показывают значительную зависимость от размера сети. Таким образом, вместо SP ,которое базируется на основе оценки Z, мы используем большое количество i-связей в каждом подграфе для рандомизации случайных сетей: _i _ Nreali - <Nrandi> Nreali + <Nrandi> + ε где ε гарантирует, что !Δ! не сильно ошибается, когда подграф редко появляется как в реальных так и в случайных сетях (здесь ε= 4). Профиль подграф отношения (SRP) является вектор Δ i нормированный к длине 1: SRPi = Δ i / ( Σ(Δ i2)1/2 Ненаправленная сеть представляющая электрические энергосистеме запада сша (4) представлен SRP с чрезмерным overrepresentation количеством тетрад от 3 до 6 (рис. 3). Ненаправленная сеть структуры белка, в которых узлы элементы вторичных структур (спирали и нити (α helices and β strands) )и два узла связаны, если их расстояние меньше 10, имеют аналогичную SRPs с чрезмерным количеством тетрад 3, 5, и 6. Мы сравнили эти сети для моделей сетей, в которых определяются связь на решетке геометрической близости. В этой ограниченной геометрической сети, узлах выстроились на решетке (линия одном измерении, плоскость в двух измерениях, и т.д.). Точки, которые расположены ближе чем на расстоянии R на решетке связаны с ребром с вероятностью P. Точки на расстоянии больше, чем R несвязанны. В результате распределения подграфа subgraph distributions этих сетей и их соответствующие рандомизированные версий может быть аналитически рассчитана. Мы найдем хорошее соглашение (совпадение) между реальной структурой белков и power-grid (степень решетки) SRPs и соответствующими геометрическими моделями с похожим similar числом узлов, ребер и коэффициента кластеризации (Рис. 3). Отдельные группы SRPs было найдено для Интернет на уровне неориентированных nondirected связей между автономными системами (AS, которые содержат группы компьютеров, внутри которых сети управляются локально, но, между которыми данные изменяются в рамках глобального Интернета). Мы изучили примеры структур AS сетей в различные моменты времени с 1997 по 2001 год (12). SRP для AS сетей была аналогичной, несмотря на их различные размеры. Мы считаем, что SRP этих сетей очень отличается от геометрических ограничений супердсемейства, с tetrads с 2 до 4 недопредставленными underrepresented и тетради 5 перепредставлены overrepresented.. Наконец, мы изучили льготных вложения Модель Barabasi и Альберта (BA) (28), которая широко используется для изучения эволюции сети. В модели BA, ненаправленные сети ростут от узла к узлу, соединяя каждый новый узел с m существующими. Вероятность Подключение к существующим узлам i увеличивается с числоm ребер, уже имеющих. Мы находим, что SRP этих сетей (Рис. 3) имеет разные формы для m=1, m=2 и высотой m (29). Этот потому, что не все тетради моделей tetrad patterns может быть создана когда m=1 или m=2. Настоящий подход может Таким образом, будет использоваться для изучения модельных сетей (28) и позволяет сравнивать их локальные структуры с системами реального мира. В SOM тексте, мы также о SRP тетрад для направленных сетей рассмотрели выше. Мы считаем, что обобщенные профили тетрады связанных сетей, схожи. Однако, сетей различных типов в той же триаде суперсемейства иногда показывают различные профили тетрад, предполагая, что Профили подграфа высшего порядка может помочь уточнить классификации сети. Настоящий подход демонстрирует, что сетей одного типа разделяют не только сеть мотивов motifs, а также характеристики SPs с весьма схожими размерами мотивов и значение antimotifs. Кроме того, мы нашли нескольких суперсемейств сетей, которые имеют подобные SPs, хотя они описывают различные системы совершенно разных размеров. Что означит это для суперсемейства? Одним из возможных вариантов является то, что подобие в СП является случайным и что отдельные историй эволюций может привести к аналогичным локальным структурам. Другая возможность заключается в том, что различные системы В суперсемейства имеют схожие ключевые элементы циклов, поскольку они развивались для выполнения подобных задач. Последняя возможность приводит к интригующей гипотезе, что связывает сети разных областей. Этот может создать условия для лучшего понимания данной сети, основанной на результатах, полученных другими сетей в той же супердсемействе. Было бы Интересно использовать нынешний подход к Карта связи между функцией и локальной структурой реальных сетей мира. Список литературы и примечания 1. С. H. Strogatz, Nature 410, 268 (2001). 2. М. Ньюман, SIAM Rev. 45, 167 (2003). 3. Л. Barabasi, Р. Альберти, наука 286, 509 (1999). 4. DJ Вт, SH Strogatz Nature, 393, 440 (1998). 5. С. Маслов, К. Sneppen, наука 296, 910 (2002). 6. С. Шен-Орр, Р. Мило, С. Манган, У. Алон, Природа Жена. 31, 64 (2002). 7. 7. Р. Миля и др.., Наука 298, 824 (2002). 8. 8. Н. Розенфельд, М. B. Elowitz, У. Алон J. Mol. Biol. 323, 785 (2002). 9. 9. С. Манган, У. Алон, Proc. Nat. Акад. Sci. U.S.A. 100, 11980 (2003). 10. 10. С. Манган, А. Zaslaver, У. Алон J. Mol. Biol. 334, 197 (2003). 11. 11. Algorithmof (7) (доступна на WWW. weizmann.ac.il / MCB / UriAlon см. также http://arxiv. org/abs/cond-mat/0312028 и Н. Каштан "и др.., Биоинформатики, в печати) была использована для создания рандомизированных сетей и для расчета подграф номера в реальном и рандомизированные сетей. рандомизированное сетей сохранить номер входящего и исходящих ребер для каждого узла, а также Количество взаимной края для каждого узла (взаимные Грань между х и у соответствуют x3y и y3x). 12. 12. Сетей и их источники, приведенные в таблице S1. Нейронные синапсы Elegans C. включены все данные, за исключением тех, для мышечных клеток. В отличие от (7), все соединения были 1. 2. 3. 4. 5. 6. использованы не только тех, кто? 5 синапсов. Наш Определение ТСП могут быть чувствительны к редким событиям взаимного края в сети. Мы опустили взаимное края в сетях, где взаимная Сделайте края Up= 0,1% от общего числа ребер (TRANSCYEAST с одной взаимной края, и TransC-дрожжевой-2 с двумя). 13. 13. D. Thieffry, А. М. Уэрта, Е. Перес-Руэда, J. Колладо -Vides, Bioessays 20, 433 (1998). 14. 14. Т. Ишии, К. Есида, Г. Тераи, Fujita Y., К. Накаи, нуклеиновые Кислоты Res. 29, 278 (2001). 15. 15. Т. I. Ли и др.., Наука 298, 799 (2002). 16. 16. Н. Розенфельд, У. Алон J. Mol. Biol. 329, 645 (2003). 17. 17. Г. Лахав др.., Nature Genet. 36, 147 (2004). 18. 18. MB Elowitz, С. Лейблера, Nature 403, 335 (2000). 19. 19. J. J. Тайсон, К. К. Чен, Б. Новак, Curr. Opin. Cell Biol. 15, 221 (2003). 20. 20. Э. Н. Дэвидсон и др.., Science 295, 1669 (2002). 21. 21. J. P. Eckmann, Е. Моисея, Proc. Nat. Акад. Sci. U.S.A. 99, 5825 (2002). 22. 22. Майор Ван Duijn, М. Huisman, Ф. Штокмановского, FW Wasseur, Э. П. H. Zeggelink, J. Math. Sociol. 27 (2003). 23. 23. P. Голландии, С. Leinhardt, Д. Хейз, eds., В социологических Методология (Jossey-Bass, San Francisco, 1975), с. 1-45. 24. 24. D. Картрайт, Ф. Харари, Psychol. 63 Rev., 277 (1956). 25. 25. Р. F. Cancho, Р. В. Sole, Proc. R. Soc. London Ser. B. 268, 2261 (2001). 26. 26. J. Allen, понимания естественного языка (Pearson Addison Wesley, Ed. 2, 1995). 27. 27. Сходных черт в TSPS различных сетей может быть оценена дальнейшей проверки распределения концентраций подграфов, Ки? Nreali / (Nreali). Даже если они показывают, что аналогичные профили TSP, сетей разных типов в одном Надсемейство Можно показать, совершенно различные дистрибутивы концентрация (SOM текста). TSP поэтому подчеркнуть сходство, которые не являются очевидными Фромм erely подсчета подграфов. 28. 28. J. Berg, M. lässig Phys. Lett. 89, 228701 (2002). 29. 29. К. Го, Е. Ах, H. Jeong, Б. Kahng, Д. Ким, Proc. Nat. Акад. Sci. U.S.A. 99, 12583 (2002). 30. 30. Мы благодарим JP Eckmann, А. Л. Barabasi, Ф. Штокмановского, М. А. Й. Ван Duijn и STKE, COSIN, Женя, DBTBS, YPD, regulonDB, PDB база данных по группам ценные наборы данных, и MEJ Newmann, Д. Chklovskii, М. Ронен, М. Лапидот, И. Янаи для обсуждения. Мы благодарим НИЗ, Израиль научный фонд, и Минерва за поддержку. R.M. поддерживается докторская Стипендии fromthe Горовица Сложность науки Фонд. Поддержка онлайновых материалов www.sciencemag.org.org/cgi/content/full/303/5663/ 1538/DC1 Текст SOM Рис. S1-S5 Таблицы S1 и S2 Список литературы 14 июля 2003 г.;принята 23 января 2004
