Хачанова Наталья Валерьевна Состояние минеральной плотности костной ткани у больных рассеянным склерозом
реклама
На правах рукописи Хачанова Наталья Валерьевна Состояние минеральной плотности костной ткани у больных рассеянным склерозом 14.00.13 – нервные болезни АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2007 1 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования “Российский Государственный Медицинский Университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию” Научный руководитель: Академик РАМН, профессор Научный консультант: Доктор медицинских наук, профессор Е.И. Гусев А.В. Смирнов Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор И.А. Завалишин Н.Н. Спирин Ведущая организация: Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова Защита состоится «29» мая 2007 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета К 208.072.01 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Университета (117997, Москва, ул. Островитянова, д.1). Автореферат разослан 14 марта 2007 года Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент Л.В. Губский 2 Общая характеристика работы Актуальность темы. Рассеянный склероз (РС) – это иммунопатологическое заболевание центральной нервной системы преимущественно у лиц молодого возраста, характеризующееся прогрессирующими двигательными расстройствами с нарастанием парезов и атаксии, нарушениями зрения, повышенным риском падений и ранней инвалидизацией. РС относится к группе демиелинизирующих заболеваний нервной системы, среди которых встречается наиболее часто (Завалишин И.А. и соавт.,2000; Гусев Е.И. и соавт. 2004). Общепринятым считается мнение, что РС является мультифакторным заболеванием, в развитии которого важную роль играют внешнее воздействие (например, вирусная инфекция), наследственная предрасположенность, а также неизвестные пока географические факторы (Kurtzke J.F.,1993; Гусев Е.И.,2004). В последнее время все большее внимание уделяется участию единой нейроиммуноэндокринной системы в генезе аутоиммунных заболеваний (Демина Т.Л.,1992; Насонов Е.Л. и соавт. 1997; Xiao B.G.,1998). В большинстве случаев РС имеет типичное ремиттирующее течение с обострениями и ремиссиями. Со временем заболевание переходит в фазу вторичного прогрессирования, когда неврологический дефицит неуклонно нарастает, однако обострения могут сохраняться. Лечение в активной стадии заболевания направлено на уменьшение продолжительности обострения и выраженности неврологических симптомов, традиционно применяются глюкокортикостероидные гормоны (ГКС), эффективность которых при РС была убедительно доказана более 10 лет назад (Troiano R. et al.,1987; Beer S. et al.,1991; Kupersmith M.J. et al.,1994). Быстрый позитивный эффект проявляется уменьшением выраженности клинических симптомов (Oliveri R.I. et al. 1998; Miller D.M. et al. 2000) и количества очагов, накапливающих контрастное вещество (Barkhof F. et al. 1991; Miller D.H. et al. 1992), а также иммунными сдвигами, отмечаемыми уже на 3-и сутки лечения стероидами (Martinez-Caceres E.M. et al. 2002). Волнообразное течение заболевания с частыми обострениями определяет необходимость проведения многократных курсов кортикостероидной терапии. Известно, что длительное 3 применение ГКС может вести к развитию стероидного остеопороза (ОП) (Дамбахер М.А. и соавт. 1996; Насонов Е.Л. и соавт. 1997-1999; Беневоленская Л.И. 2003). Влияние длительного перорального приема ГКС на минеральный и костный обмен достаточно хорошо изучено (Hodson S.F.,1990; Lukert B.P. et al.1990; Brandi D.W., 1991; Boumpas D.T.,1993; Скрипникова И.А. и соавт. 1996). В фармакологических дозах они снижают абсорбцию кальция в кишечнике, усиливают почечную экскрецию (Findling J. et al.,1982; Need A. et al.,1986) и ослабляют канальциевую реабсорбцию фосфора и кальция (Brandli D. et al.,1991), ведущих к вторичному гиперпаратиреоидизму, компенсаторному увеличению образования паратиреоидного гормона (ПТГ) и повышению чувствительности костной ткани к их резорбирующему действию. По данным экспериментальных исследований ГКС в супрафизиологических концентрациях оказывают прямое рецепторзависимое ингибирующее влияние на функциональную активность остеобластов и дифференцировку их предшественников (Насонов Е.Л.,1999). Увеличение хрупкости костей и высокий риск переломов при минимальной травме, как правило, связаны со снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и развитием ОП. Остеопороз – системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы костей и микронарушениями в архитектонике костной ткани, которые приводят к значительному увеличению хрупкости костей и возможности их переломов (Насонов Е.Л. и соавт.,1997; Шварц Г.Я.,2002). В прогнозировании возможности развития ОП важное значение имеет оценка факторов риска. Изучение влияния курсов стероидной терапии на состояние костной ткани, причин и механизмов возникновения переломов костей, а также изучение особенностей клинического проявления остеопороза проводилось в ограниченном числе исследований у больных РС (Stenager E. et al.1991; Troiano R. et al.1992; Formica C. et al.1997; Cosman F. et al.1998). В одних исследованиях у больных РС по данным денситометрии выявлена низкая костная масса в поясничном отделе позвоночника и в шейке бедра (Schwid S.R. 4 et al.,1996; Formica C.A.,1997; Cosman F.,1998), в других – высокий риск переломов (Troiano R.A. et al.,1992; Cosman F.,1998). Согласно современным представлениям и РС и ОП развиваются у генетически предрасположенных лиц (Leslie W.D. et al. 1993; Андреевский Т.В. и соавт. 2004). В ограниченном количестве исследований было показано, что солнечная радиация обладает протективным эффектом на риск развития РС (Acheson E.D.,1972; Kurtzke J.F.,1977; Ebers G.C. et al.,1994). В некоторых исследованиях выявлены ассоциации между полиморфизмом гена рецептора витамина D и РС (Fukazawa N.M. et al.,1999,2003; Niino M. et al 2000), в работе Neives J.et al. (1994) установлено, что у больных РС имеется недостаток или дефицит витамина D, измеряемого по уровню 25-гидроксивитамина D3 (25(OH) D3) в сыворотке крови, что может быть связано с его недостаточным эндогенным синтезом. Более 10 лет назад было обнаружено, что помимо “классического” участия в поддержании кальциевого обмена и костного ремоделирования, 125(OH)2D3 обладает иммуномодулирующими свойствами (Bhalla A.K.et al.,1984; Rigby WFC et al.,1987; Yang S. et al.,1993; Mathieu C. et al.,1994; Lemire J.M.,1995). Прогрессирующее ограничение физической активности, нарушения координации с частыми падениями, сопутствующая лекарственная терапия и, возможно, генетически детерминированные особенности функционирования D-эндокринной системы диктуют необходимость исследования состояния костной системы у больных с РС, а также выделения групп больных с повышенным риском развития ОП и переломов костей. Цель работы: Изучить состояние костной ткани и влияние кортикостероидной терапии на минеральную плотность кости у больных рассеянным склерозом в зависимости от возраста, активности болезни, длительности заболевания и уровня инвалидизации. Задачи исследования 1. Провести исследование состояния костной ткани у больных рассеянным склерозом с различными клиническими характеристиками болезни. 5 2. Изучить влияние активности болезни, длительности заболевания и степени инвалидизации на состояние минеральной плотности костной ткани. 3. Изучить влияние курсов кортикостероидной терапии на состояние минеральной плотности костной ткани у больных, получавших патогенетическую терапию. 4. На основании полученных данных выявить группу риска развития остеопороза среди больных рассеянным склерозом, наметить пути и методы коррекции. Научная новизна. Впервые в нашей стране проведено клинико- денситометрическое обследование пациентов с РС, в результате которого было показано, что более 60% обследованных больных имеют низкие значения минеральной плотности костной ткани (по критерию ВОЗ – остеопения) в поясничном отделе позвоночника и/или в шейке бедра. В результате проведенного анализа было показано, что наиболее значимым фактором, влияющим инвалидизации на пациента. минеральную плотность, Установленная связь является носит уровень обратную корреляционную зависимость. Анализ связи клинических симптомов болезни с минеральной плотностью костной ткани у больных РС установил, что прогностически неблагоприятными являются двигательные расстройства, обусловленные сочетанием умеренной мозжечковой и пирамидной недостаточности с нарушениями равновесия при ходьбе. Установлено, что активность течения заболевания и длительность болезни не влияют на костную массу у больных РС. Выявлено, что на минеральную плотность в шейке бедра достоверно влияет весовая нагрузка, поддержании оказываемая вертикальной на позы. опорно-двигательный У пациентов с аппарат высоким при уровнем инвалидизации снижение МПКТ в шейке бедра вероятно связано с изменением вектора силы тяжести относительно вертикальной оси тела и снижением динамической силовой нагрузки на бедренную кость. Установлено, что у 6 больных РС потеря костной массы в шейке бедра начинается раньше, чем в поясничном отделе позвоночника. Впервые в работе показано, что многократные курсы глюкокортикостероидной терапии в интермиттирующем режиме в пульс-дозах не оказывают стойкого супрессорного эффекта на костную массу у больных рассеянным склерозом и не вызывают ее стойкого снижения. Практическая ценность работы. Проведенные исследования позволили установить, что пациенты с РС относятся к группе риска развития остеопороза. В работе доказано, что среди механизмов, лежащих в основе остеопенического синдрома при РС, можно отметить прогрессирующее ограничение физической активности, связанное с постепенным нарастанием инвалидизации больного. Двигательные расстройства, обусловленные мозжечковым и/или пирамидным синдромами, низкая масса тела и уровень инвалидизации по шкале EDSS 4,0 и более балла являются прогностически неблагоприятными факторами, ассоциирующимися с потерей минеральной плотности в поясничном отделе позвоночника и в шейке бедра. Пациенты с установленными факторами риска развития ОП нуждаются в динамическом денситометрическом обследовании и ранней профилактике ОП. Установлено, что интермиттирующий характер кортикостероидной терапии в пульс-дозах, применяемой традиционно для лечения обострений РС, не вызывает снижения костной массы у больных РС. Куммулятивная доза метилпреднизолона менее 10 000 мг, полученная пациентом в режиме пульстерапии, не приводит к потере костной массы у больных РС. Более высокие дозы стероидов способствуют ее снижению, однако, эта связь не носит линейной зависимости. Публикации. По материалам диссертации опубликовано 28 научных работ. Апробация работы. Диссертация научных исследований Университета и выполнена в соответствии с планом Российского апробирована на Государственного совместной Медицинского конференции кафедры 7 неврологии и нейрохирургии РГМУ с курсом ФУВ, врачей неврологических отделений ГКБ №1. Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 4 глав: обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 17 таблицами, 5 диаграммами и 1 схемой. Указатель литературы содержит 306 работ: 48 отечественных и 258 зарубежных авторов. Содержание работы. Общая характеристика больных и методы исследования. Клинический материал включал данные обследования 54 пациентов с достоверным диагнозом РС по критериям МакДональда. Средний возраст пациентов составил 39,74,2 года. К моменту включения в исследование 46 (85,2%) больных имели ремиттирующее течение заболевания, у 8 (14,8%) пациентов наблюдалось вторично-прогрессирующее течение. У обследованных нами больных средний балл по шкале EDSS составлял 2,80,9 балла. Средний балл всей группы по шкале SCRIPSS составил 77,811,8. Больные с РС наблюдались на базе ГКБ №11 (Городского центра рассеянного склероза; руководитель-профессор , дмн А.Н. Бойко), ГКБ №1 и в Институте Неврологии РАМН (отделение нейроинфекции, заведующийпрофессор И.А. Завалишин), как в стационарных, так и в амбулаторных условиях. Данные анамнеза, клинических осмотров, дополнительных методов исследования вносили в формализованную карту больного, разработанную на кафедре неврологии и нейрохирургии РГМУ (Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н.), с использованием двух шкал: расширенной шкалы инвалидизации и функциональных систем Куртцке (EDSS) и SCRIPSS. В исследование были включены результаты комплексного клинического, МР-томографического, денситометрического и биохимического обследований всех 54 больных с РС. В связи с особенностями выборки в исследовании были включены только пациенты женского пола. Из исследования были исключены 8 пациентки, страдающие заболеваниями или получающие лекарственную терапию, с возможным влиянием на костный метаболизм. В клинической картине заболевания у 36 (66%) больных наблюдались двигательные пирамидные нарушения, в числе которых у 24 пациентов (44%) выявлялся легкий или умеренный нижний парапарез, у 5-ти (21%) больных степень пареза в обеих ногах достигала 3-х баллов. Таблица 1. Нарушения равновесия при ходьбе у больных РС. Показатель n % Норма - 10 баллов 13 24,1 Легкие нарушения – 7 баллов 27 50 Умеренная атаксия – 4 балла 14 25,9 Выраженная атаксия – 0 0 0 баллов Координаторные нарушения или симптомы вовлечения мозжечковых путей отмечены у 47 (87%) больных. Нарушения равновесия при ходьбе нами оценивались отдельно, так как наличие атаксии является одним из факторов риска частых падений и травм у больных РС (таблица 1). В обследованной группе больных нарушения равновесия при ходьбе были выявлены у 41 больного (76%): из них легкие нарушения - у 27 (50%) пациентов, умеренные – у 14 (26%) больных. При этом 16 пациентов (30%) отметили, что нарушения равновесия сопровождаются частыми падениями. У 28 (52%) больных встречались нарушения функций ствола головного мозга: это разнообразные глазодвигательные нарушения, диплопия, одно- или двусторонний горизонтальный нистагм, легкая дизартрия. Расстройства чувствительности выявлены у 24 (44%) больных. Преимущественно нарушения чувствительности проявлялись в виде снижения суставно-мышечного чувства в нижних конечностях, снижения вибрационной чувствительности, парестезий, онемения и чувства “ватности в ногах”. 34 (64%) пациента беспокоила боль в поясничном отделе позвоночника, которая, 9 вероятнее всего, связана с перераспределением мышечного тонуса, а также с ограничением движений в поясничном отделе позвоночного столба. Расстройства зрительных функций в виде снижения остроты зрения и изменения полей зрения, как результат перенесенных оптических невритов, наблюдались у 35 (65%) пациентов. Изменения функции тазовых органов наблюдались у 33 (61%) больных и проявлялись нарушениями мочеиспускания по центральному типу: императивные позывы, задержки или неудержание мочи. В зависимости от проводившейся предшествующей терапии обострений РС все пациенты были распределены на 2 группы: 1) никогда не получавшие кортикостероидной терапии или АКТГ - 24 (45,3%) пациента; 2) получавшие один и более курс глюкокортикостероидной терапии или АКТГ - 30 (54,7%) пациентов. Пациенты первой группы составили контрольную группу. Пациенты второй группы были распределены на подгруппы в зависимости от вида проводившейся ранее гормональной терапии: А) получавшие один и более курс метилпреднизолона в режиме пульс-терапии – 20 пациентов (66,7%); Б) получавшие различные глюкокортикостероидные препараты (дексаметазон, преднизолон, метилпреднизолон) и АКТГ – 10 пациентов (33,3%). Денситометрическое обследование проводилось на двуэнергетическом (дихроматическом) рентгеновском денситометре QDR 4500W фирмы “Hollogic” (США) в прямой проекции со стандартным пакетом программ. Исследование проводилось всем больным и включало денситометрию поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела левой бедренной кости. Всего было произведено 108 исследований, из которых 54 исследования поясничного отдела позвоночника и 54 исследования проксимального отдела левой бедренной кости. Всем пациентам денситометрическое обследование проводилось в одинаковое время года – весной. Пациенты, которым проводилась кортикостероидная или АКТГ терапия обострений РС, проходили денситометрическое обследование не ранее, чем через 4 месяца после окончания гормонального курса. 10 Денситометрическое обследование проводилось в рентгенологическом отделении Института Ревматологии РАМН. Оценка изменений МПКТ у больного проводилась по двум критериям – Т и Z. По Z-критерию МПКТ у больного сравнивают со среднестатистической нормой того же возраста, а по Т-критерию – с нормой, соответствующей пику костной массы, т.е. 30-35 лет. В обоих случаях результат выражают в стандартных квадратичных отклонениях (SD) от референтной нормы, что позволяет учесть вариабельность плотности кости среди здорового населения. С помощью Z-критерия учитывают еще и нормальное снижение костной плотности с возрастом. Согласно критериям ВОЗ снижение костной массы от – 1,0 до –2,5 SD от пиковой костной массы расценивается как остеопения, более, чем на 2,5 SD по Т-критерию – остеопороз. Магнитно-резонансное исследование головного мозга было выполнено всем пациентам с целью подтверждения диагноза согласно критериям МакДональда. У всех пациентов на Т2-взвешенных изображениях выявлены очаги повышенной интенсивности, чаще овальной формы, расположенные перивентрикулярно, в стволе мозга, в ножках мозга и полушариях мозжечка, удовлетворяющие критериям “диссеминации в пространстве”. Исследование биохимических показателей крови было проведено сотрудниками биохимической лаборатории Городской клинической больницы № 11 на стандартном оборудовании с применением стандартных программ. Определялись следующие показатели: общий кальций, неорганический фосфор, общая щелочная фосфатаза, общий белок. Анализ среднесуточного потребления кальция проводился в исследуемой группе больных на основании полученных анкетных данных. Результаты исследования заносились в специально созданную базу данных и обрабатывались с помощью компьютерных программ SPSS и STATISTICA. Проводились корреляционный, регрессионный и факторный анализы. Оценивали достоверность средних показателей в группах по критерию Стъюдента. Достоверность отличий принимали при p0,05. 11 Результаты и их обсуждение. По результатам проведенных исследований 54 пациента с достоверным РС были разделены на группы в зависимости от предшествующей терапии обострений и выявленных изменений костной плотности. По возрасту, длительности заболевания, частоте обострений в год и уровню инвалидизации по шкале EDSS больные в группах без (24 пациента) и с предшествующей глюкокортикостероидной терапией (30 пациентов) статистически достоверно не отличались (таблица 2). В клиническом статусе на момент осмотра во всей группе больных РС доминирующими симптомами заболевания являлись мозжечковые и двигательные нарушения, которые в большей степени влияли на амбулаторный индекс пациента, т.е. его способность к самостоятельной ходьбе, а также на физическую активность больного. Минимальные двигательные нарушения отмечались у 14 (25,9%) пациентов, умеренный моно- или парапарез нижних конечностей был выявлен у 22 (40,7%) больных. Координаторные нарушения или симптомы вовлечения мозжечковых путей отмечены у 47 (87%) больных. Расстройства координации отсутствовали у 7 (13%) пациентов. Согласно нашим данным пациенты обеих групп по клиническим характеристикам достоверно не отличались, за исключением функций ствола мозга. У пациентов первой группы балл по стволовой системе был достоверно выше, чем у пациентов, получавших стероидную терапию, однако это не привело к значимым различиям в уровне инвалидизации обеих групп по шкале EDSS (таблица 2). Распределение пациентов, ранее получавших стероидную терапию, на подгруппы показало, что заболевание дебютировало раньше у пациентов, которым проводился один и более курс метилпреднизолона в режиме пульстерапии (подгруппа А) (р = 0,009), а частота обострений была выше у больных, получавших различные кортикостероидные препараты (подгруппа Б) (р0,05) (таблица 3). 12 Таблица 2 Характеристика больных, не получавших и получавших кортикостероидную терапию. Показатель Группа 1 (n=24) 40,53,8 Группа 2 (n=30) 39,24,5 9,95,0 11,35,4 0,550,09 0,530,07 2,80,2 2,80,2 75,611,7 79,611,7 2,040,18 2,10,16 1,630,19 1,370,14 Ствол мозга 1,210,16 0,40,12 Чувствительная 0,790,17 0,60,16 Тазовые функции 0,830,14 0,900,16 Зрительные 0,670,11 0,730,10 0,630,13 0,30,11 Средний возраст (лет) Длительность заболевания (лет) Средняя частота обострений в год Средний балл EDSS Средний балл SCRIPSS Пирамидная система Мозжечковая система система функции Церебральные функции р0,05 Средняя куммулятивная доза метилпреднизолона, полученная пациентами подгруппы А в результате лечения обострений РС, в пересчете на 1 больного составила 8500 мг (min.3000 мг и max.22000 мг). 11 (55%) пациентов получили суммарную дозу метилпреднизолона в режиме пульс-терапии от 3000 до 5000 мг, 4 (20%) пациента - от 8000 до 10 000 мг, а дозу от 12 000 до 22 000 мг получили 5 (25%) больных. В подгруппе Б подсчет средней куммулятивной 13 дозы оказался невозможным, так как пациенты получали различные стероидные препараты, точные дозы и длительность терапии не известны. Таблица 3. Клинические характеристики больных РС, получавших пульс-терапию метилпреднизолона или различные кортикостероидные препараты. Показатели Подгруппа А Подгруппа Б (n=20) (n=10) Ср. возраст (лет) 38,45,0 40,72,6 Ср. возраст дебюта 26,84,0 31,34,0 12,36,1 9,42,8 17 8 (лет) Длительность болезни (лет) Ремиттирующее течение Вторичнопрогрессирующее течение Сред. балл EDSS 3 2 2,80,24 3,10,3 Сред. показатель 80,013,5 78,97,5 Частота обострений в 0,460,04 0,670,09 SCRIPSS год р0,05 Биохимические показатели крови всех больных не выходили за пределы нормальных значений и достоверно не отличались между группами больных, не получавших и получавших кортикостероидную терапию (таблица 4). Таблица 4. Биохимические показатели крови больных РС, получавших и не получавших кортикостероидной терапии. Показатели Общий белок (г/л) Все больные (n=54) 75,65,0 Группа 1 (n=24) 76,25,2 Группа 2 (n=30) 72,04,8 14 Общий сывороточный кальций (ммоль/л) Неорганический сывороточный фосфор (ммоль/л) Общая щелочная фосфатаза (ед/л) 2,430,12 2,440,12 2,350,15 0,980,16 0,960,17 1,090,12 68,35,6 68,66,2 67,25,8 Результаты денситометрического обследования больных. В результате проведенного комплексного обследования 54 пациентов у 33 (61%) выявлены низкие значения костной массы в различных областях скелета: из них у 15 больных (27,8%) была выявлена остеопения в поясничном отделе позвоночника, у 10 пациентов (18,5%) - в проксимальном отделе бедра (у одного пациента этой группы выявлен остеопороз). Остеопения в обеих областях скелета выявлена у 8 пациентов (14,8%), при этом у одного пациента этой группы выявлен остегопороз поясничного отдела позвоночника и шейки бедра. Проведенный анализ состояния минеральной плотности в поясничном отделе позвоночника и в шейке бедра в исследуемой группе в целом не выявил отклонений данных показателей ни по Т-индексу, ни по Z-критерию (минеральная плотность костной ткани (МПКТ) в поясничном отделе позвоночника (0,9700,118 г/см2), Т-индекс= -0,610,14 SD и в проксимальном отделе бедренной кости (0,8100,112 г/см2), Т-индекс= -0,510,14 SD). При этом нами было установлено, что длительность болезни, возраст начала заболевания, частота обострений, а также тип течения не влияют на минеральную плотность в исследуемых отделах скелета (р 0,05) (таблица 5). В результате нашей работы нами установлено, что наиболее значимыми факторами, влияющими на массу костной ткани у больных РС, являются вес тела, наличие и выраженность пирамидных нарушений, координаторные расстройства c нарушением равновесия при ходьбе, а также уровень инвалидизации больного. Проведенный корреляционный анализ показал статистически значимую прямую линейную зависимость между состоянием МПКТ в шейке бедра и 15 весом больного (p=0,002), что можно объяснить изменением вектора силы тяжести относительно вертикальной оси тела (большую часть дня больные пребывают в горизонтальном или сидячем положении) и, соответственно, снижением весовой нагрузки на опорно-двигательный аппарат, а также снижением динамической силовой нагрузки на те элементы скелета, которые ее обычно испытывают в условиях земного притяжения (при локомоции и поддержании вертикальной позы). По данным литературы подобная зависимость отмечена у пациентов с нижней параплегией, развившейся в результате спинальной травмы (Biering-Sorensen F. et al.,1990; Leslie WD. et al.,1993; Changalai S. et al.,1996). Экспериментальные модели гипокинезии и невесомости также подтверждают данное мнение (Оганов В.С.,2003). Достоверной связи между весом тела и МПКТ в поясничном отделе позвоночника достигнуто не было (р0,05). Wyse и Pattee (Скрипникова И.А. 1999) утверждали, что нагрузка и “растяжение” кости создаются мышечными сокращениями, а не только весовой нагрузкой. В настоящее время имеются данные в пользу концепции о том, что отсутствие давления на скелет является важной причиной развития остеопении при иммобилизации. Вероятно поэтому, даже в сидячем положении больного, должная весовая нагрузка на поясничный отдел позвоночника все-таки оказывается, а снижение МПКТ связано именно с низкой физической активностью пациента. Распределение пациентов в зависимости от уровня инвалидизации позволило установить обратную корреляционную зависимость между показателем МПКТ в исследуемых отделах скелета и уровнем EDSS. Показатель EDSS достоверно влияет на значение МПКТ как в шейке бедра (r = -0,27; р = 0,05), так и в поясничном отделе позвоночника (r = -0,30; р = 0,03). МПКТ в шейке бедра достоверно ниже у пациентов с тяжелой степенью нетрудоспособности (EDSS более 4,0 баллов) по сравнению с пациентами с низким уровнем инвалидизации, У пациентов с тяжелой степенью нетрудоспособности по шкале EDSS выявлена остеопения в шейке бедра (Т-индекс= -1,380,42 SD), что можно объяснить ограничением способности больного выполнять адекватную физическую нагрузку. 16 Таблица 5. МПКТ позвоночника и проксимального отдела бедра всех больных РС в зависимости от возраста, длительности болезни, типа течения, балла EDSS и клинических особенностей заболевания. Поясничный отдел Шейка бедра позвоночника МПКТ (г/см2) Т-индекс МПКТ (г/см2) (SD) Т-индекс (SD) Возраст 29-35 1,0410,108 лет (n=9) 36-42 0,9500,123 лет (n=29) 42 лет 0,9650,104 (n=16) Длительность болезни -0,040,33 0,8630,107 0,080,33 -0,750,19 0,8050,119 -0,660,19 -0,680,22 0,7880,03 -0,590,25 5-10 лет 0,9770,115 (n=30) 11-15 0,9530,146 лет (n=14) 16 лет 0,9710,091 (n=10) Тип течения -0,540,17 0,8260,111 -0,390,18 -0,730,33 0,7930,107 -0,640,24 -0,680,26 0,7850,128 -0,690,41 РРС 0,9690,125 (n=46) ВПРС 0,9710,070 (n-8) Балл EDSS -0,600,15 0,8180,109 -0,440,14 -0,680,23 0,7670,129 -0,900,05 2,0 балла (n=18) 2,5-3,5 балла (n=30) 1,0040,142 -0,290,27 0,8310,145 -0,360,29 0,9500,105 -0,780,16 0,8170,086 -0,420,14 17 4,0 0,9610,090 -0,780,34 баллов (n=6) Степень пирамидных нарушений 0,7190,080 -1,380,42 -0,170,27 0,8220,141 -0,340,29 FS1=2 0,9110,095 -1,030,19 (n=14) FS1=3 0,9580,104 -0,720,19 (n=22) Степень мозжечковых расстройств 0,8110,095 -0,600,21 0,8000,090 -0,600,21 0,8040,124 -0,530,25 FS2=2 0,9370,100 -0,920,18 0,8250,097 (n=23) FS2=3 0,9330,083 0,7210,043 -1,030,34 (n=5) Степень нарушения равновесия при ходьбе -0,420,20 FS1=1 1,0280,128 (n=18) FS2=1 1,0140,137 -0,200,12 (n=19) Нет (n=13) Легкие (n=27) Умерен . (n= 14) р0,05 -1,150,17 0,9960,10 -0,370,23 0,8430,107 -0,220,15 0,9870,14 -0,400,21 0,8200,130 -0,460,22 0,9100,06 -1,240,14 0,7570,070 -0,910,21 Учитывая тот факт, что способность пациента к самостоятельной ходьбе обусловлена как мозжечковыми расстройствами, так и пирамидными нарушениями, мы проанализировали влияние каждого фактора в отдельности на состояние костной ткани у больных РС. В группе больных с умеренной атаксией в конечностях и/или умеренной туловищной атаксией (FS2=3), снижение минеральной плотности выявлено в обоих исследованных отделах скелета (поясничный отдел позвоночника МПКТ=0,9330,083 г/см2, Т-индекс= -1,030,34 SD; проксимальный отдел бедренной кости МПКТ=0,7210,043 г/см2, Т-индекс= -1,150,17 SD), однако эти изменения носят слабовыраженный характер. Статистически значимая обратная зависимость установлена между МПКТ в поясничном отделе позвоночника и степенью выраженности 18 мозжечковых расстройств (r = -0,30; р = 0,027). Сравнение пациентов с различной степенью расстройств координации показало, что у пациентов (FS2=3) значение МПКТ в шейке бедра достоверно ниже, чем у пациентов с легкими нарушениями (патологические признаки, о которых пациент не знает). Анализ связи между нарушением равновесия при ходьбе и МПКТ в исследуемых областях скелета также установил обратную корреляционную зависимость. Больные с умеренной степенью нарушения равновесия при ходьбе имеют достоверно более низкие значения МПКТ как в поясничном отделе позвоночника (слабовыраженная остеопения - МПКТ = 0,9100,06; Т-индекс = 1,240,14 SD), так и в шейке бедра по сравнению с пациентами без атаксии туловища или с легкой степенью туловищной атаксии. статистическая значимость была достигнута для При этом ассоциации между нарушениями походки и МПКТ как в поясничном отделе позвоночника (r = 0,31; р = 0,022), так и в шейке бедра (r = -0,26; р = 0,045). Сниженные устойчивость и контроль равновесия, нарушенная походка, мышечная слабость и функциональные нарушения тесно связаны со случаями падений. Анкетирование пациентов показало, что 30% больных жалуются на нарушения равновесия, сопровождающиеся частыми падениями, что создает определенный риск переломов конечностей у данной категории больных. В литературе нам не встречался анализ связи между указанными параметрами, что вероятно, обусловлено известной корреляционной зависимостью между выраженностью мозжечковых расстройств и уровнем EDSS. Статистически значимые различия значений МПКТ в поясничном отделе позвоночника получены при сравнении пациентов с патологическими пирамидными симптомами без признаков инвалидизации и больных с легкими двигательными нарушениями. Анализ связи между состоянием минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника и степенью выраженности пирамидных нарушений выявил обратную корреляционную зависимость (r = -0,39; р=0,0035). Наличие отрицательной ассоциативной связи между МПКТ в поясничном отделе позвоночника и пирамидными нарушениями можно объяснить тем, что развитие парезов нижних конечностей, 19 как правило, сопровождается снижением силы мышц спины и формированием впоследствии кифотической позы. По данным литературы, сила мышц спины значительно коррелирует со снижением МПКТ позвоночника (Sinaki M et al. 1974; 1986). При условии, что в положении сидя на позвоночник необходимая весовая нагрузка оказывается, становится недостаточной механическая нагрузка, которую создают сокращения разных групп мышц спины. У всех пациентов с умеренным нижним парапарезом (n=5) (сред. EDSS=4,20,8 балла) выявлена остеопения в проксимальном отделе бедра, что достоверно связано с уровнем EDSS, показателем SCRIPSS и степенью пареза нижних конечностей, ведущих к нарушению вертикальной позы и физической активности больного. В исследованиях как европейских, так и азиатских популяциях было показано, что снижение физической активности является определяющим фактором риска перелома шейки бедра. Даже самые простые физические нагрузки, такие, как домашняя работа, пешие прогулки и подъем по лестнице, оказывают протективный эффект в отношении перелома бедра (Михайлов Е.Е. и соавт.,2003). Тем не менее, ассоциативной связи между МПКТ шейки бедра и степенью пирамидных нарушений получено не было. Вероятнее всего, отсутствие ассоциативной связи между степенью пирамидных расстройств и МПКТ шейки бедра обусловлено тем, что у трети обследованных пациентов с двигательными нарушениями (n=36), мышечная слабость выявлена только в одной конечности. Это позволяет пациенту длительное время сохранять способность к поддержанию вертикальной позы и самостоятельному передвижению. Учитывая, что коэффициенты корреляции для каждого фактора не велики, влияние каждого из анализируемых факторов в отдельности на состояние МПКТ скелета слабовыражено. Проведенный многофакторный анализ позволил выделить совокупность факторов, определяющих группу риска среди больных РС: это пациенты с умеренным моно- или парапарезом нижних конечностей (3 балла и более), мозжечковыми нарушениями (FS2≥3) и уровнем инвалидизации по шкале EDSS 4,0 балла и более. Безусловным фактором риска ОП у больных РС является низкая масса тела. 20 Сравнительный анализ групп больных, с остеопенией и без остеопении в различных отделах скелета (таблица 6). В поясничном отделе позвоночника снижение костной массы выявлено у 15 больных РС (27,8%) (Т-индекс= -1,49 0,71 SD). Сравнение больных с остеопенией в поясничном отделе и пациентов с нормальными значениями МПКТ в поясничном отделе позвоночника (n=31) показало, что пациенты с остеопенией в указанном отделе скелета имеют достоверно более низкие значения МПКТ в поясничном отделе позвоночника, показателя SCRIPSS (72,6±11,8 против 81,7±10,3), более высокий балл по сумме FS (8,5±0.6 против 5,9±0,5) и уровень инвалидизации по шкале EDSS. Пациенты этой группы имеют более выраженные пирамидно-мозжечковые расстройства и нарушения равновесия при ходьбе (р0,05). Внутригрупповой анализ между пациентами с остеопенией в поясничном отделе позвоночника, не получавшими и получавшими кортикостероиды, не выявил статистически значимых отличий. В проксимальном отделе бедра снижение МПКТ было выявлено у 10 пациентов (18,5%) (Т-индекс= -1,250,15 SD). У одного пациента (из 10) в этой области скелета выявлен остеопороз (Т-индекс= -2,96 SD). Средний уровень EDSS в указанной группе больных составил 2,70,4 балла. Пациенты с остеопенией в бедре достоверно отличались от больных без остеопении в шейке бедра (n=36) более низким значением МПКТ в шейке бедра и весом тела (р = 0,028). Внутригрупповой анализ между пациентами с остеопенией в шейке бедра, не получавшими и получавшими кортикостероиды, также не выявил статистически значимых отличий. Сравнение пациентов с остеопенией в поясничном отделе позвоночника с больными с остеопенией в шейке бедра показало, что у пациентов с остеопенией в поясничном отделе позвоночника пирамидно-мозжечковый синдром и нарушения равновесия были более выраженными (р0,04). Снижение минеральной плотности кости (остеопения) в обеих областях скелета выявлено у 8 пациентов (14,8%), в том числе у одного пациента выявлен остегопороз. Среднее значение МПКТ поясничного отдела позвоночника составило 0,8870,068 г/см2 (Т-индекс (L1-L4)= -1,460,62 SD), в 21 проксимальном отделе бедра 0,6780,099 г/см2 (Т-индекс в шейке бедра= -1,76 0,81 SD). Различие костной массы в исследуемых областях скелета было статистически значимым по сравнению с пациентами с нормальными значениями МПКТ (n=21). Внутригрупповой анализ между пациентами с остеопенией в поясничном отделе позвоночника и в шейке бедра, не получавшими и получавшими кортикостероиды, статистически значимых отличий не выявил. Таблица 6. Характеристики групп больных с остеопенией в различных отделах скелета. Показатель Сред. Остеопения в Остеопения в Остеопения в поясничном шейке бедра пояснице и отделе (n=15) (n=10) шейке бедра (n=8) возраст 39,94,5 40,14,6 39,93,0 (лет) Возраст дебюта 27,65,1 (лет) Длительность 11,55,4 заболевания (лет) Сред. балл EDSS 3,20,8 29,55,9 28,84,0 10,96,1 11,04,4 2,70,4 3,01,0 Сред. показатель 70,113,4 SCRIPSS МПКТ в 0,8700,047 поясничном отделе позвоночника (г/см2) Т-индекс (SD) -1,490,71 81,410,9 77,256,56 0,9900,098 0,8870,07 -0,340,19 -1,460,62 МПКТ в шейке 0,8270,065 бедра (г/см2) Т-индекс (SD) -0,520,07 0,7380,081 0,6790,10 -1,250,15 -1,760,81 Нами также отмечено, что потеря костной массы в шейке бедра начинается при более низком уровне инвалидизации пациента, т.е. раньше, чем в поясничном отделе позвоночника, что вероятно обусловлено, сначала утратой больного длительно поддерживать вертикальную позу, а в дальнейшем 22 присоединением постепенной иммобилизации и недостаточности механической нагрузки, которую создают сокращения разных групп мышц спины. Сравнительный анализ групп больных, не получавших и получавших предшествующую кортикостероидную терапию. В нашей работе мы уделили особое внимание состоянию костной ткани у больных РС после многократных курсов ГКС терапии. Сравнительный анализ пациентов группы 1 и 2 не выявил статистически значимых различий по возрасту, длительности заболевания и степени нетрудоспособности, что обусловлено применением метода “случайконтроль” в отношении указанных характеристик. Внутригрупповой анализ между подгруппами А и Б также не выявил статистически значимых отличий по указанным параметрам (таблица 7). Для всех групп больных при множественном статистическом сравнении результатов денситометрии поясничного отдела позвоночника и шейки бедра получены доверительные вероятности р>0.3. Таким образом, принимается гипотеза о неразличимости средних значений минеральной плотности в пояснице и в шейке бедра у больных, принимавших и не принимавших глюкокортикостероиды (диаграмма 1). Диаграмма 1. Минеральная плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника и в шейке бедра у больных рассеянным склерозом, не получавших и получавших глюкокортикостероиды. 23 Однофакторный регрессионный анализ показал, что многократные курсы метилпреднизолона в режиме пульс-терапии, а также применение различных кортикостероидных гормонов и препаратов АКТГ не вызывает ее снижения у пациентов с РС (диаграмма 2). В нашей работе мы отметили тенденцию, что у пациентов, получавших кортикостероидную терапию, МПКТ в шейке бедра выше, чем у больных, не получавших стероиды, однако, это различие не достигло статистической значимости (таблица 7). Увеличение костной массы после применения стероидов, вероятно связано с быстрым позитивным эффектом гормональной терапии на амбулаторный статус больного, раннюю активизацию и расширение двигательного режима, что обеспечивает повышение плотности кости. Поскольку костная плотность в области шейки бедра зависит от веса, который “носит” больной, то увеличение МПКТ в этой области после курсов пульс-терапии происходит только у амбулаторных больных. У пациентов, пользующихся инвалидным креслом, увеличения МПКТ в шейке бедра не происходит, однако повышение МПКТ в поясничном отделе позвоночника после гормональной терапии возможно в результате улучшения физической активности в этой области (повороты и наклоны туловища). S. Schwid (1996) совместно с коллегами продемонстрировал увеличение костной массы в поясничном отделе позвоночника на 1,7% по сравнению с исходной через 6 месяцев после проведения пульс-терапии метилпреднизолоном у всех больных (n=30), а увеличение костной массы в шейке бедра на 2,9% по сравнению с исходной только у пациентов, передвигающихся без опоры. Данные результаты позволили авторам высказать предположение о том, что ГКС обладают некоторым протективным и/или компенсаторно- приспособительным эффектом на кость. Оценка связи между МПКТ и куммулятивной дозой метилпреднизолона методами регрессионного анализа позволила установить функциональную связь между указанными параметрами (р0,1). Куммулятивная доза метилпреднизолона менее 10 000 мг, полученная пациентом в режиме пульстерапии, не приводит к снижению МПКТ у больных РС. Более высокие дозы 24 стероидов способствуют ее снижению, однако, эта связь не носит линейной зависимости (диаграмма 3). Таблица 7. Состояние МПКТ в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра у пациентов, не получавших и получавших кортикостероидную терапию. Показатель Группа 1 (n=24) Группа 2 (n=30) Подгруппа Подгруппа А (n=20) Б (n=10) МПКТ в поясничном 0,9750,102 0,9660,132 0,9810,13 0,9350,13 отделе позвоночника 1 4 2 (г/см ) Т-индекс (SD) -0,650,93 -0,581,06 -0,591,19 -0,550,77 МПКТ в 0,7760,177 шейке бедра (г/см2) Т-индекс (SD) -0,380,86 0,8120,127 -0,621,13 0,8110,14 0,8140,09 4 2 -0,531,36 -0,780,47 Диаграмма 2. Регрессионный анализ зависимости МПКТ от применения стероидов. 25 Диаграмма 3. Регрессионный анализ зависимости показателя МПКТ от дозы стероидов: а) в пояснице б) в шейке бедра. Анализ частоты переломов у больных РС. В исследуемой группе больных у 7 пациентов (13%) наблюдалось 9 переломов конечностей (у 6 пациентов по одному перелому, у одного больного – 3 перелома различных конечностей), из которых 4 перелома нижней конечности, 5 переломов верхней конечности. При этом у 4 (7,5%) больных переломы случились до развития РС, а у 3 больных (5,7%) - во время болезни. У пациентов с переломами конечностей до диагноза РС, заболевание манифестировало позже (32,34,6 против 25,73,2 года), а длительность болезни к моменту обследования была меньше (7,33,9 против 16,78,5 лет) по сравнению с теми больными, у которых переломы развились во время заболевания. Тем не менее, в обеих группах больных были выявлены нормальные значения МПКТ в поясничном отделе позвоночника и в шейке бедра, что подтверждает мнение о том, что длительность заболевания и возраст дебюта не влияют на костную плотность у больных РС. Из-за малого числа случаев сравнение этих групп провести не удалось. По данным работы Stenager et al. (1991) анализ частоты переломов у больных РС показал, что у 7,4% больных РС из 299 опрошенных были зарегистрированы различные переломы костей скелета. Позднее Cosman F. e al. (1998) проанализировал частоту переломов, выявив, что у 22% больных РС развились переломы костей скелета 26 в отсутствии какой-либо серьезной травмы по сравнению с 2% в контрольной группе. Анализ среднесуточного кальция, получаемого с пищей. Расчет среднесуточного количества (мг) кальция, потребляемого с пищей, в исследуемой группе больных показал, что в среднем ежедневно с продуктами питания пациенты получают недостаточное количество кальция (650125 мг в сутки). Согласно рекомендациям Национального Института Здоровья США суточное потребление кальция для здоровых лиц в возрасте от 25 до 50 лет должно составлять 1000 мг/сутки. Ассоциативной связи между МПКТ в поясничном и отделе позвоночника в шейке бедра и количеством потребляемого кальция в сутки установлено не было. Достоверных различий в количестве потребляемого кальция в сутки между пациентами с остеопенией в шейке бедра и/или в поясничном отделе позвоночника и пациентами с нормальной плотностью кости установлено не было. Таким образом, среди механизмов патогенеза, лежащих в основе скелетных нарушений при РС, можно отметить прогрессирующее ограничение физической активности, нарушения координации с частыми падениями, двигательные расстройства и, возможно, генетически детерминированные особенности функционирования D-эндокринной системы. Выводы. 1. Комплексное клинико-денситометрическое обследование больных РС выявило взаимосвязь минеральной плотности показателей костной неврологического ткани в статуса поясничном и отделе позвоночника и в шейке бедра. У 61% обследованных больных РС, в клинической картине заболевания которых преобладали двигательные нарушения, выявлены низкие значения минеральной плотности костной ткани в поясничном отделе позвоночника и/или в шейке бедра. 2. В структуре двигательных нарушений у больных РС наиболее значимыми клиническими симптомами для развития остеопороза являются туловищная атаксия независимо от наличия или отсутствия атаксии конечностей, а также умеренные или выраженные пирамидные 27 расстройства в обеих нижних конечностях, ведущие к значительному ограничению двигательной активности, поддержания вертикальной позы и способности к самостоятельному передвижению больного. 3. Больные РС составляют Двигательные группу расстройства, риска развития обусловленные остеопороза. мозжечковым и/или пирамидным синдромами, низкая масса тела и уровень инвалидизации по шкале 4,0 EDSS неблагоприятными и более факторами, балла являются прогностически ассоциирующимися с потерей минеральной плотности в поясничном отделе позвоночника и в шейке бедра у больных рассеянным склерозом. Длительность заболевания, возраст начала болезни, тип течения, частота обострений в год и темпы прогрессирования болезни не влияют на состояние костной массы у больных РС. 4. У больных РС снижение костной массы в шейке бедра развивается при более низком уровне инвалидизации и начинается раньше, чем в поясничном отделе позвоночника, причем масса тела больного достоверно прямо влияет на минеральную плотность в шейке бедра. 5. Интермиттирующий режим глюкокортикостероидной терапии, применяемый при лечении обострений РС, не оказывает стойкого супрессорного эффекта на костную массу у больных рассеянным склерозом. Между исследованных минеральной областях плотностью скелета и костной куммулятивной ткани в дозой метилпреднизолона имеется функциональная связь. Куммулятивная доза метилпреднизолона менее 10 000 мг, полученная пациентом в режиме пульс-терапии, не приводит к потере костной массы у больных РС. Более высокие дозы стероидов способствуют ее снижению, однако, эта связь не носит линейной зависимости. Практические рекомендации. 1. Рекомендуется пациентам с умеренно-выраженными двигательными расстройствами, обусловленными сочетанием мозжечково-пирамидной симптоматики, нарушением равновесия при ходьбе, уровнем 28 инвалидизации 4,0 балла и более по шкале EDSS и низкой массой тела проводить регулярное денситометрическое обследование поясничного отдела позвоночника и шейки бедра для раннего выявления остеопении. 2. При объективизации снижения МПКТ в исследуемых областях скелета и наличии тенденции к быстрому нарастанию уровня инвалидизации проводить динамическое денситометрическое обследование. 3. Пациентам с уровнем инвалидизации более 6,5 баллов целесообразно проводить профилактическое лечение остеопороза, включающее диету, богатую кальцием или прием кальцийсодержащих препаратов, лечебную гимнастику, использование приспособлений, позволяющих поддерживать вертикальную позу, выполнение простых физических нагрузок. 4. Пациентам, с прогрессирующими парезами нижних конечностей или с мозжечковой атаксией, приводящих к выраженным затруднениям при ходьбе, стремиться как можно дольше быть ходячими и не торопиться пользоваться инвалидным креслом. Пациенты, утратившие способность к самостоятельной ходьбе должны стараться большую часть времени проводить сидя. Список публикаций по теме диссертации 1. Е.И. Гусев, Т.Л. Демина, И.А. Беляева, А.Н. Бойко, А.В. Буглак, Хачанова Н.В., Н.Ю. Лащ. Современные подходы к лечению рассеянного склероза в “Вопросы диагностики и лечения демиелинизирующих заболеваний нервной системы”. Материалы к республиканскому рабочему совещанию, г. Ступино, 1999:13-24. 2. Демина Т.Л., Буглак А.В., Хачанова Н.В., Лащ Н.Ю. Эффективность препарата бетаферон при рассеянном склерозе. Материалы IV Российского Национального Конгресса “Человек и лекарство”, Москва, 1999 г: 89. 3. Хачанова Н.В., Смирнов А.В. Минеральная плотность костной ткани у больных рассеянным склерозом. Научно-практическая ревматология, №4, 2000 (тезисы). 29 4. Хачанова Н.В., А.В. Смирнов, Т.Л. Демина, Е.И. Гусев. Состояние костной ткани у больных рассеянным склерозом. Материалы Всероссийского съезда неврологов. Казань, 2001г. 5. А.Н. Бойко, Хачанова Н.В., А.В. Буглак, Т.Л. Демина, И.А. Беляева, Н.Ю. Лащ, С.В. Серков, Е.И. Гусев. Возможность использования клинических, генетических показателей и данных магнитно-резонансной томографии для прогнозирования эффектов лечения бета-интерфероном-1б рассеянного склероза. Ж. Неврологии и психиатрии, 2000 (12): 53-59. 6. А.Н. Бойко, Хачанова Н.В., Т.Л. Демина, И.А. Беляева, А.В. Буглак, Е.И. Гусев. Оценка эффективности бетаферона в зависимости от особенностей предшествующего течения рассеянного склероза. Материалы IX конференции “Нейроиммунология” и научно-практической конференции неврологов, Санкт-Петербург, 2000.. 7. Boiko A., Chachanova N., Т. Demina, N. Lash, A. Buglak , E. Gusev. Prognosis of effects of -interferon treatment according to clinical and genetic characteristics of MS patients. 16th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, Toulouse, 2000. Rev Neurol 2000; 156(suppl 3). P169. 8. Т.Л. Демина, Н.В. Хачанова, Н.Ю. Лащ, Н.Ф. Попова, И.А. Беляева, А.В. Буглак. Бетаферон в лечении больных рассеянным склерозом. Лечение нервных болезней, 2001, №2 (4):13-15. 9. Е.И. Гусев. Т.Л. Демина, Хачанова Н.В. Сравнительный анализ бетаинтерферонов, используемых для лечения рассеянного склероза. Нейроиммунология, том 1, №1, 2003: 45-50. 10.. Т.Л. Демина, М.В. Давыдовская. Н.Ю. Лащ. Н.Ф. Попова, Хачанова Н.В., Т.Д. Жученко. Использование глатирамер ацетата (копаксона) в лечении больных рассеянным склерозом. Опыт Московского центра рассеянного склероза. Ж. Неврологии и психиатрии, Спец. Выпуск Рассеянный склероз, 2003 (2): 91-97. 30 11.Е.И. Гусев, Т.Л. Демина. А.Н. Бойко, Хачанова Н.В. Некоторые вопросы терапии препаратами бета-интерферона. Ж. Неврологии и психиатрии, Спец. Выпуск Рассеянный склероз, 2003 (2):98-102. 12.Т.Л. Демина, М.В. Давыдовская, Н.Ю. Лащ, Н.Ф., Хачанова Н.В., Попова, Е.И. Гусев. Опыт московского центра рассеянного склероза в терапии рассеянного склероза препаратом Копаксон. Нейроиммунология, том I, №2, 2003:45. Материалы Всероссийской XII конференции “Нейроиммунология” и научно-практической конференции неврологов, Санкт-Петербург, 2003. 13.T. Demina, M. Davydovskaya, Khachanova N., E. Gusev. Efficacy of Copaxone in relapsing-remitting multiple sclerosis: clinical results of 24 months experience in Moscow multiple sclerosis center. 19 th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, Milan, 2003. Mult Scler, 2003; Vol 9 (suppl 1). P178. 14.T. Demina, Khachanova N., M. Davydovskaya, N. Lash, N. Popova, N. Sinbukhova, E. Gusev. Interferon--1b treatment efficacy in multiple sclerosis patients in Russia: 2-year follow-up. 20th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, Vena, 2004. Mult Scler, 2004; Vol 10 (suppl 2). P596. 15.Е.Ю. Станкович, Т.Л. Демина, М.В. Давыдовская, Хачанова Н.В. Роль патогенетической терапии препаратом бетаферон в симптоматическом лечении нарушений функции нижних мочевых путей у больных рассеянным склерозом. Нейроиммунология, 2004, томII, №2. Материалы XIII Всероссийской конференции “Нейроиммунология” и научно- практической конференции неврологов, Санкт-Петербург, 2004. 16.Т.Е. Шмидт, Т.Л. Демина, Т.Д. Жученко, М.В. Давыдовская, Хачанова Н.В. Копаксон (глатирамер ацетат) в лечении ремиттирующего рассеянного склероза. Нейроиммунология, том II, №1, 2004:49-52. 17.Т.Л. Демина, Хачанова Н.В. Проблемы длительной иммуномодулирующей терапии при рассеянном склерозе. Качество жизни. Медицина, 2004, №4(7):51-53. 31 18.Т.Л. Демина, Хачанова Н.В., М.В. Давыдовская, Н.Ю. Лащ, Н.Ф. Попова, Н.И. Синбухова, Е.И. Гусев. Оценка эффективности бетаферона в зависимости от предшествующей активности заболевания и типа течения рассеянного склероза в Москве. Нейроиммунология, 2004, томII, №2. Материалы XIII Всероссийской конференции “Нейроиммунология” и научно-практической конференции неврологов, Санкт-Петербург, 2004. 19.Т.Л. Демина, Хачанова Н.В., М.В. Давыдовская, Лащ Н.Ю., Попова Н.Ф., Синбухова Н.И., Гусев Е.И. Лечение рассеянного склероза Бетафероном. В кн.: Рассеянный склероз и другие демиелинизирующие заболевания. Под ред. Е.И. Гусева, И.А. Завалишина, А.Н. Бойко. Москва, 2004; 417428. 20.Т.Л. Демина, Хачанова Н.В., М.В. Давыдовская. Применение интерферона в лечении рассеянного склероза: терапия в адекватной дозе, вводимой с высокой частотой. Ж. Неврологии и психиатрии, 2005; 5: 7679. 21.Boiko A., T. Deomina, M. Davydovskaya, N. Lashch, N. Khachanova, N. Popova, N. Sinbuchova, E. Gusev MS course in RRMS and SPMS patients on interferon beta-1b treatment for the last 3 years: data from a Moscow MS Centre. 21th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, Thessaloniki, 2005. Mult Scler, 2005; Vol 11 (suppl 1). P323. 22.Boiko A., T. Deomina, M. Davydovskaya, N. Lashch, N. Khachanova, N. Popova, N. Sinbuchova, E. Gusev Clinical results of 3 year experience of Copaxone in relapsing-remitting multiple sclerosis patients from a Moscow MS Centre. 21th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis, Thessaloniki, 2005. Mult Scler, 2005; Vol 11 (suppl 1). P324. 23.Т.Л. Демина, Хачанова Н.В., М.В. Давыдовская. Терапия бетаинтерфероном после первого клинического эпизода демиелинизации при рассеянном склерозе. Ж. Неврологии и психиатрии, 2006; 106 (3): 15-19. 32 24.Хачанова Н.В., Т.Л. Демина, Смирнов А.В., Гусев Е.И. Факторы риска остеопороза у женщин с рассеянным склерозом. Ж. Неврологии и психиатрии, Спец. Выпуск Рассеянный склероз, 2006; 3: 56-63. 25.Сидоренко Т.В., Хачанова Н.В., Бойко А.Н. Разносторонняя поддержка и аргументированная мотивация пациентов с рассеянным склерозом – залог успеха длительной терапии. Ж. Неврологии и Психиатрии, Спец. Выпуск “Рассеянный склероз”, 2006; 3: 96-100. 26.Бойко А.Н., Демина Т.Л., Давыдовская, Н.Ю. Лащ, Н.Ф. Попова, Овчаров В.В., Синбухова Н.И., Хачанова Н.В., Щур С.Г., Е.И. Гусев. Результаты длительного использования копаксона и бетаферона в Московском городском центре рассеянного склероза: оценка эффективности и приверженности к терапии. Ж. Неврологии и психиатрии, Спец. Выпуск Рассеянный склероз, 2006; 3: 100-110 (соавт.) 27.Хачанова Н.В., Демина Т.Л., Шварц Г.Я. Рассеянный склероз, остеопороз и витамин D. Неврологический ж., 2006; 5: 62-65. 28.Е.И. Гусев, Бойко А.Н., Хачанова Н.В., Демина Т.Л., Давыдовская М.В. Нейропротективное влияние длительного курса бета-интерферонов при РС: прямые и непрямые механизмы. Ж. Неврологии и Психиатрии, 2006; 6:70-73. 33
