На правах рукописи АЛЬ САБУНЧИ ТАТЬЯНА ВАЛЕРЬЕВНА
реклама
На правах рукописи АЛЬ САБУНЧИ ТАТЬЯНА ВАЛЕРЬЕВНА Иммунотропная терапия в комплексном лечении генитального герпеса 14.01.10 – кожные и венерические болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2010 1 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Владислав Юсуфович Уджуху Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Халдин Алексей Анатольевич доктор медицинских наук, профессор Матушевская Елена Владиславовна Ведущая организация: Российский университет дружбы народов Защита состоится «27» декабря 2010 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.10 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1 Автореферат разослан «26» октября 2010 года Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор 2 Хамаганова И.В. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования Одной из наиболее серьезных медико-социальных проблем современности является генитальный герпес, обладающий тенденцией к затяжному, нередко тяжелому течению, что приводит к явному снижению качества жизни и социальной дезадаптации [В.А.Исаков 1999; Schiffer JT. 2009]. Последние десятилетия характеризуются ростом инфицированности населения Земного шара вирусом простого герпеса, причем заболеваемость растет, опережая естественный прирост населения. Среди вирусных инфекций поражающих гениталии герпетическая инфекция встречается наиболее часто [Kianersi F., Masjedi A., Ghanban H., Celum CL. 2010]. Высокая распространенность среди сексуально активных лиц, склонность к рецидивам и вероятность вертикальной передачи вируса от матери к плоду позволяют рассматривать герпес как серьезную медикосоциальную проблему. инфицированных Такая простым динамика герпесом роста числа обусловлена больных некоторыми биологическими свойствами возбудителя. К ним относятся выраженный тканевой тропизм, способность к персистенции и латенции в организме инфицированного человека. В связи с этим у больных герпесом возникают возможности для пожизненного циклического сохранения в размножения видоизменных вируса, формах а также [Munjoma его MW, Mapingure MP. 2009]. К настоящему времени достигнуты определенные результаты в изучении этиопатогенеза герпеса, который определяют как иммуноопосредованный дерматоз. Тем не менее, результаты проведенных работ по изучению нарушений механизмов иммунной регуляции при герпесе неоднозначны. Многими авторами выявлена недостаточность как клеточного, так и гуморального звеньев иммунитета, вызванная как снижением количества определенных фенотипов иммунокомпетентных 3 клеток, так и уменьшением продолжительности жизни мононуклеаров. В целом ряде случаев у больных герпесом отмечалось снижение индуцированной продукции ИФН-α, дефицит митогениндуцированной продукции ИФН-γ и снижение функциональной активности естественных клеток киллеров. Вместе с тем некоторые исследователи основную роль в развитии герпетического процесса отводят нарушениям в системе цитокинов и комплемента [Devi SA, Vetrichevvel TP, 2009]. Современная терапия герпеса предполагает избирательное подавления отдельных звеньев репродукции вирусов [Ф.И.Ершов 2005; Kakisaka Y 2009]. Но при этом остается достаточно актуальной проблема частых рецидивов после проведенной терапии, что диктует необходимость применения комплексного подхода к лечению данной категории больных. В связи с этим используется специфическая иммунотерапия противогерпетической вакциной. Неспецифическая терапия герпетической вирусной инфекции осуществляется тремя классами препаратов: интерферонами, индукторами интерферонов и иммуномодуляторами. Применение комплексных методик позволило в значительной степени повысить клиническую эффективность лечебных мероприятий у больных с герпетической инфекцией [Егорова Ю.С. 2005; Tsujimoto K, Uozaki M. 2009]. Проведенный свидетельствует анализ о отечественной целесообразности и зарубежной литературы дальнейшего изучения иммунопатогенеза герпеса и разработки на этой основе новых более рациональных подходов к его лечению. В этой связи наше внимание привлек иммуноактивный препарат тилорон. Основанием для этого послужили результаты применения данного препарата при заболеваниях сопровождающихся иммунодефицитным состоянием и повышенной активностью Т-лимфоцитов. Цель исследования: Оценить клинико-иммунологическую комплексной терапии генитального герпеса 4 эффективность тилорона в В соответствие с целью были поставлены следующие задачи: 1. Оценить клиническую эффективность тилорона и разработать показания для его применения у больных генитальным герпесом. 2. Изучить влияние тилорона на основные показатели Т-клеточного иммунитета и активность гуморального иммунного ответа у больных генитальным герпесом. 3.Провести анализ цитокинового профиля и системы интерферона у больных генитальным герпесом в процессе применения тилорона. 4.Исследовать состояние фагоцитарного звена иммунитета и естественной цитотоксичности у больных генитальным герпесом в процессе применения тилорона. Научная новизна работы Состояние иммунного гомеостаза у больных герпесом характеризовалось дисбалансом в Т-клеточном иммунитете с нарушением иммунорегуляторной функции Т-клеток, продукцией провоспалительных цитокинов и ИФН-γ. Активация гуморального иммунного ответа на фоне снижения естественной цитотоксичности у больных герпесом носила компенсаторный характер. Полученные иммунологические данные свидетельствовали о выраженном иммуномодулирующем влиянии тилорона на состояние иммунного гомеостаза больных генитальным герпесом. Применение тилорона способствовало восстановлению цитолитической функции естественных киллерных клеток, нормализации цитокинового и интерферонового статуса. Восстановление межклеточной ассоциации устраняло диспропорции в Т-клеточном иммунитете, гиперактивацию гуморального звена и нейтрофильных гранулоцитов. Впервые разработан и патогенетически обоснован новый метод комплексного лечения больных генитальным герпесом, включающий применение тилорона. Установлена его высокая клиническая эффективность у большинства больных с генитальным герпесом. 5 Практическая значимость работы Выявленные иммунитета в явились процессе исследований основанием для нарушения разработки системного патогенетически обоснованного подхода к совершенствованию терапии генитального герпеса. Доказана высокая клиническая эффективность комплексного метода лечения больных генитальным герпесом с использованием тилорона, позволяющая достичь стойкой ремиссии либо значительного удлинения безрецидивного периода заболевания. Хорошая переносимость лечения и отсутствие побочных эффектов позволяют рекомендовать данный метод терапии для широкого использования у больных генитальным герпесом. Разработанные клинико-лабораторные критерии позволяют оценить тяжесть клинического течения герпеса и могут быть использованы для контроля эффективности проводимой терапии. Основные положения, выносимые на защиту Использование генитальным тилорона герпесом в комплексной значительно повышает терапии больных терапевтическую эффективность лечебных мероприятий, способствуя быстрому регрессу клинических проявлений заболевания и удлинению безрецидивного периода. Лечение хорошо переносятся больными различных возрастных групп. Развитие и течение патологического процесса при генитальном герпесе происходит на фоне нарушений кооперации иммунорегуляторных клеток, характеризующихся механизмов иммунитета и компенсаторной системы активацией нейтрофильных В-клеточных гранулоцитов, дисбалансом интерлейкинов и интерферонов, приводящим к потере контроля над процессами пролиферации и дифференцировки определенных субпопуляций Т-хелперов. Применение тилорона у больных генитальным герпесом приводит к нормализации иммунологических показателей периферической крови. 6 Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения Полученные результаты внедрены в практику работы кафедры дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, в 4-ом кожном отделении городской клинической больницы №52 и в отделении дерматовенерологии КВД№28 г. Москвы. Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научнопрактической конференции на кафедре дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и отделения дерматоаллергологии ГУ Российской детской клинической больницы 15.06.2010 года. Публикации По материалам диссертации опубликовано 16 научных работ. Объем и структура диссертации Диссертация изложена на русском языке на 108 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 196 публикаций, в том числе 127 источников отечественных и 69 источник зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 28 таблицами. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Методы исследования Всем больным выполнялся стандартный набор общеклинических, параклинических и специальных методов исследования, в дальнейшем проводился динамический контроль за ближайшими и отдалёнными результатами лечения. Иммунологическое обследование больных проводили в соответствии с разработанной панелью стандартных тестов. Оценивали в динамике состояние иммунного статуса больных, который представляет собой комплекс информативных показателей, отражающих состояние различных звеньев иммунитета. Обследование включало определение количественных и 7 функциональных показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Клеточное звено иммунитета оценивалось по количественному содержанию лейкоцитов, относительному (%) и абсолютному (в 1 мкл.) содержанию лимфоцитов, иммунорегуляторных Т-лимфоцитов субпопуляций: (СDЗ+клетки), Т-хелперов их (СD4+клетки) и Т-супрессоров (СD8+клетки) и их соотношению, которое показывало величину иммунорегуляторного индекса (ИPИ = CD4+/CD8+), а также относительному содержанию натуральных киллеров (СD16+клетки), CD23+, CD30+, CD72+, молекул адгезии – CD54+. Уровень цитокинов определяли в сыворотке крови больных с помощью иммуноферментного анализа, используя наборы Pro-con (ООО «Протеиновый контур», Санкт-Петербург, Россия). Определяли уровень ИЛ1, ИЛ-4, ИЛ-6, ИФН-γ и ФНО-α. Для определения литической активности естественных клеток-киллеров использовали стандартный 3H-уридиновый микроцитотоксический тест. Уровень иммуноглобулинов основных классов IgG, IgА, IgМ определяли с использованием моноспецифических сывороток методом радиальной иммунодиффузии в геле (Manchini G.) в модификации лаборатории основанной на принципе партигенов. Общую окислительно–восстановительную активность нейтрофилов определяли в тесте восстановления нитросинего тетразоля (НСТ-тест). Методы лечения Тилорон назначался по следующей схеме: первые двое суток по 125 мг (1 таб.), затем через 48 часов по 125 мг. Доза на курс – 2,5 г. Ацикловир применялся по 200 мг внутрь каждые 4 часа 5 раз в сутки на протяжении 5 и 10 дней в зависимости от тяжести заболевания. 8 Статистическая обработка Полученные данные обрабатывались методом вариационной статистики на персональном компьютере при использовании программ Microsoft Word и Microsoft Excel (Windows). Вычислялись средние арифметические значения (М), ошибки средних величин (m). Достоверность оценивали по критерию Стьюдента (t). Различия значений считали достоверными при уровне вероятности более 95% (p<0,05). Результаты исследований Под нашим наблюдением находился 51 мужчина с различными клиническими разновидностями генитального герпеса, все больные получали лечение в амбулаторных условиях. В соответствии с целью и задачами настоящей работы все больные были детально опрошены и осмотрены, полученные результаты были отражены в амбулаторных картах. В первую очередь нас интересовало: давность и последующая динамика заболевания, факторы, провоцирующие его возникновение, наследственность, условия труда и быта, перенесённые заболевания, состояние здоровья в момент обращения и во время лечения. В группы больных, получавших лечение, равномерно включались пациенты с различными клиническими формами генитального герпеса (манифестная, отечная и легкая), однородные по возрастному составу, что позволило объективизировать выводы о сравнительной клинической эффективности использованных в работе лечебных методик. Генитальный герпес является заболеванием молодых и это еще раз подтвердил анализ взаимосвязи между появлением первых клинических признаков заболевания и возрастом больных (табл.1), где основная масса заболевших являются лицами в возрасте от 18 до 20 лет (43,13%). Причиной этого является активная половая жизнь и наличие случайных половых связей у заболевших лиц. Среди пациентов имелись и лица старше 50 лет, где на первый план из причин заболевания выходят многократные и длительные воздействия провоцирующих факторов, таких как стресс и снижение 9 иммунитета, и это еще раз убедительно подтверждает важное значение в причине данного заболевания агрессивного воздействия на макроорганизм факторов внешней среды. Таблица 1 Распределение больных с генитальным герпесом в зависимости от возраста, в котором началось заболевание Мужчины Возраст (лет) 5-17 18-20 21-25 25-30 31-35 36-40 41-45 46-50 51-55 56 и старше абс. 1 22 16 4 2 1 2 1 1 1 % 1,96 43,13 31,37 7,84 3,92 1,96 3,92 1,96 1,96 1,96 Генитальный герпес является хроническим длительно текущим заболеванием и это подтверждается тем фактом, что основная часть больных (74,5%) страдает генитальным герпесом более 6 лет (табл.2). Таблица 2 Распределение больных с герпесом в зависимости от длительности заболевания Длительность заболевания, (лет) до 5 6-10 свыше 10 Мужчины абс. 13 26 12 % 25,49 50,98 23,52 У большинства больных (94,11%) в ходе заболевания предшествовал продромальный период в виде зуда и жжения в области будущих очагов поражения, слабости, недомогания. У части больных (7,84%) отмечалось повышение температуры тела до 38,0°C, болезненное увеличение паховых лимфоузлов. 10 Распределение больных по клиническим формам генитального герпеса представлено на рисунке 1. У пациентов с легкой степенью (11 больных) не наблюдалось интоксикации и болевого синдрома. Патологический процесс был представлен единичными везикулезными элементами и эрозиями Наиболее часто отмечались случаи с манифестной формой (34 пациента). В клинической картине отмечались островоспалительная эритема, сгруппированные везикулезные элементы с серозным содержимым. В дальнейшем, после вскрытия элементов, появлялись полицикличные эрозии, корочки и у 3 пациентов - поверхностные язвы. Отечная форма заболевания, зафиксированная у 6 больных, протекала с лихорадочным продромальным периодом с выраженной температурной реакцией, интоксикацией, болевым синдромом, обширным поражением. На фоне выраженного диффузного отека и разлитой островоспалительной эритемы, отмечались многочисленные сгруппированные элементы, которые образовывали глубокие эрозии, трещины. Отмечались случаи присоединения вторичной пиодермии, сопровождающиеся чувством болезненности, увеличением регионарных лимфатических узлов и появлением пустул. Элементы в 2-х случаях изъязвились. 11 6 манифестная 34 легкая отечная Рисунок 1 Клинические формы генитального герпеса 11 Самыми частыми провоцирующими факторами генитального герпеса (табл.3) явились: беспорядочная половая жизнь (39,21%), стресс (17,64%), и переохлаждение (13,72%). Таблица 3 Факторы, провоцирующие появление герпеса или его рецидивов № Провоцирующий фактор абс. % 1. половые контакты 20 39,21% 2. психоэмоциональный стресс 9 17,64% 3. Переохлаждение 7 13,72% 4. простудное заболевание, ОРВИ, грипп 6 11,76% 5. обострение хронического заболевания 4 7,84% 6. употребление алкоголя 2 3,92% 7. провоцирующий фактор не выявлен 3 5,88% По локализации наиболее часто генитальный герпес располагался на головке полового члена и на крайней плоти, реже на других участках кожи и слизистой половых органов и аногенитальной области. У основной массы больных (62,74%) генитальный герпес имел тяжелое течение, так как рецидив заболевания у них возникал от 4 до 6 раз в год (табл.4) Таблица 4 Частота рецидивов у больных генитальным герпесом Количество рецидивов за 1 год 1-3 4-6 7 и более абс. % 10 32 5 19,6 62,74 9,8 12 Анализ анамнестических данных показал также, что у значительной части больных наблюдалось неблагоприятное течение генитального герпеса (табл.5). Так, у 19-ти пациентов (37,25%) длительность рецидивов превышала 10 дней, а у 15-ти (29,41%) – более 20 дней, что свидетельствовало о значительной тяжести течения патологического процесса. Незначительный удельный вес среди обследованных больных составляли лица, у которых обратная эволюция клинических проявлений герпеса происходила в течение 3-5 дней (13,73%). Таблица 5 Распределение больных генитальным герпесом по длительности рецидивов Длительность рецидивов 3-5 дней 5-10 дней 10-20 дней 20 и выше абс. 7 6 19 15 % 13,73 11,76 37,25 29,41 Все больные были поделены на две группы: 26 больных основной группы получали комплексную терапию, включавшую одновременный прием ацикловира и тилорона. 25 больных, составивших контрольную группу, получали монотерапию ацикловиром в той же дозировке. После окончания курса лечения тилороном у больных генитальным герпесом были проведены иммунологические исследования, результаты которых сопоставили с исходными данными. Было выявлено, что тилорон оказал нормализующее влияние на состояние клеточного звена иммунитета (таб.6). В результате применения тилорона у больных герпесом нормализовалось относительное количество Т-лимфоцитов. Доля Т-хелперов статистически достоверно уменьшилась на фоне сохраняющегося на неизменном уровне количества Т-супрессоров. Вследствие этого у больных генитальным герпесом статистически достоверно уменьшился имунорегуляторный индекс - соответственно с 2,6±0,2 до 2,1±0,1. После 13 проведенного лечения тилороном отмечалось увеличение относительного количества CD16+ с 12,1±1,3% до 15,9±1,4%. Таблица 6 Популяционный и субпопуляционный состав Т-лимфоцитов у больных герпесом после проведенной терапии тилороном Субпопуляции Т-лимфоцитов(%) CD3+ До лечения n=22 70,1 ±3,8 После лечения n=20 64,9 ±3,7 Здоровые доноры n=20 65,9 ±3,7 CD4+ 43,4±3,1* 36,8±3,0 37,1±3,0 CD8+ 31,4 ±2,8 29,0±2,8 29,5±2,8 CD16+ 12,1±1,3 15,9±1,4 15,4±1,4 ИРИ 2,6±0,2* 2,1±0,1 2,1±0,1 *- достоверно по сравнению со здоровыми донорами, p<0,05 Под воздействием тилорона наступила клеток с поверхностными молекулами нормализация количества mIgM и mIgG, уровня предшественников плазматических клеток и примированных В-лимфоцитов (рис. 2). Содержание их в кровяном русле после лечения практически не отличалось от контроля. Общее количество В-лимфоцитов несколько снизилось, достигнув аналогичных показателей у здоровых доноров. 16 14 12 10 8 6 4 2 0 CD20+ CD72+ До лечения mIgM mIgG После лечения CD38+ здоровые доноры Рисунок 2. Содержание поверхностных антигенов лимфоцитов до и после курса лечения тилороном. 14 CD23+ В-клеточных Проведение лечения тилороном способствовало снижению активации мононуклеарных клеток, принимавших участие в развитии воспалительного процесса, что выражалось в уменьшении количества активационных антигенов лимфоцитов (рис.3). Нормализовались показатели активации лимфоцитов (CD25+, CD71+, HLA-DR+). В два раза снизилось количество молекул адгезии (CD54+). Вместе с тем после проведенной терапии тилороном значительно снизился уровень Т-лимфоцитов с поверхностным рецептором CD30+, являющимся маркером Тh2-клеток. CD95+ сохраняли прежний уровень практически не отличавшийся от референтных значений. 20 15 10 5 0 CD25+ CD71+ До лечения HLA-DR CD54+ После лечения CD95+ CD30+ здоровые доноры Рисунок 3. Экспрессия активационных антигенов после курса лечения тилороном у больных герпесом В процессе лечения тилороном наблюдалось статистически достоверное уменьшение в кровеносном русле уровня IgG: с 21,8±0,9 г/л до 12,3±0,9 г/л, при норме равной 13,0±0,9 г/л. Колебания в сыворотке крови IgA и IgM у больных герпесом носили статистически незначимый характер (рис4). 15 25 20 15 10 5 0 IgG IgA До лечения После лечения IgM здоровые доноры Рисунок 4. Содержание сывороточных иммуноглобулинов у больных герпесом в процессе лечения тилороном Был проведен анализ содержания цитокинов в сыворотке крови больных герпесом до и после лечения тилорона (табл.7, рис.5). Результаты проведенных иммунологических исследований свидетельствовали положительных изменениях в цитокиновом профиле больных о герпесом, происходящих под влиянием тилорона. Таблица 7 Содержание некоторых цитокинов в сыворотке крови больных герпесом до и после лечения тилороном Цитокины ИЛ-1- пг/мл ФНО- пг/мл ИЛ-4 пг/мл ИЛ-6 ед/мл До лечения (n=22) 71,5±3,2* 72,3±3,2* 85,3±3,7* 21,9±1,4* После лечения (n=20) 27,1±1,5 25,2±1,5 25,4±1,5 14,1±1,2 *- достоверно по сравнению со здоровыми донорами, p<0,05 16 здоровые доноры (n=15) 25,8±1,5 27,4±1,5 25,1±1,5 15,0±1,2 20 15 10 5 0 ИЛ-1β ФНО-α До лечения ИЛ-4 После лечения ИЛ-6 Контроль Рисунок 5 Содержание некоторых цитокинов в сыворотке крови больных герпесом до и после лечения тилороном Под воздействием тилорона произошло значительное снижение по сравнению с исходным концентрации в плазме крови провоспалительных цитокинов (ИЛ-1-, ФНО-), ИФН-γ, а так же нормализация уровня ИЛ-4 и ИЛ-6. Применение тилорона способствовало значительному статистически достоверному повышению функциональной активности ЕКК (39,0±3,5% - в исходном фоне и 51,7+3,8% после лечения). Причем цитотоксический индекс (ЦИ) по окончании лечения практически не отличался от аналогичных цифр у здоровых доноров. Наблюдалось снижение показателей биоцидности нейтрофилов в спонтанном НСТ-тесте (с 7,8±0,01 - в исходном фоне до 6,6±0,01 - после лечения). Показатели, индуцированного зимозаном НСТтеста после применения тилорона достоверно снизившись, лишь незначительно отличались от референтных значений (34,7±0,06 - после лечения и 39,6±0,07 –у здоровых доноров). Уровень эндогенного оксида азота у больных генитальным герпесом на фоне комплексного лечения, включающего тилорон, статистически достоверно уменьшился с 37,7+1,9 мкмоль/л до 28,5+1,7 мкмоль/л, при референтных значениях – 24,7+1,5 17 мкмоль/. После лечения наблюдалось значительное повышение функциональной активности ЕКК у больных с различными клиническими разновидностями герпеса (39,0±3,5% - в исходном фоне и 51,7+3,8% после лечения). Таким образом, проведенные клинико-лабораторные исследования выявили высокую тропность тилорона к иммунокомпетентным клеткам. Положительный клинический эффект проведенной терапии у больных с генитальным герпесом обусловлен нормализацией популяционного и субпопуляционного состава Т-лимфоцитов, их пролиферативной способности, функциональной активности B-клеток, ЕКК, нейтрофильных лейкоцитов, оптимизацией процессов клеточной кооперации, синтеза и экспрессии цитокинов. У большинства больных в течение первых суток комплексной терапии исчезли жжение и боль, уменьшилась отечность в очагах поражения; улучшение общего самочувствие выражалось в уменьшении слабости, недомогания и раздражения. Наиболее быстрый регресс генитального герпеса наблюдался у больных с легкой разновидностью заболевания, получавших комплексное лечение ацикловиром и тилороном (таб.8). Патологический процесс регрессировал уже в течение 2±0,3 дней. У больных с манифестной формой генитального герпеса обратная эволюция патологического процесса происходила в течение 5±0,6 дней, при отечной форме 8±1,2 дня. В группе больных, получавших монотерапию ацикловиром (контрольная группа) регресс патологического процесса и ремиссия были достигнуты в более продолжительные сроки. Так при легкой форме ремиссия заболевания достигнута только на 6±0,6 день. У больных с манифестной формой генитального герпеса, на фоне монотерапии ацикловиром, клиническая ремиссия наступала на 11±1,3 день. А у больных с тяжелой (отечной) формой генитального герпеса регресс патологического процесса было отмечено только через две недели с момента начала терапии. 18 Таблица 8 Сроки наступления клинической ремиссии заболевания у больных генитальным герпесом Клиническая форма Легкая Сроки наступления клинической ремиссии Основная группа Контрольная группа (n=26) (n=25) 2±0,3 дня 6± дней Манифестная 5±0,6 дней 11±1,3 дней Отечная 8±1,2 дней 14±1,4дней У всех больных в обеих группах наблюдения каких-либо побочных действий и осложнений зафиксировано не было. При контрольном исследовании у больных основной группы на фоне комплексной терапии методом иммуноферментного анализа цепной полимеразной реакции и возбудитель не был выявлен у 92,3%, а в контрольной у 52,6%. При динамическом наблюдении за больными (таб. 9) в обеих группах наблюдения через 3 месяца рецидив заболевания отмечен у 3-х (12%) больных контрольной группы и не зафиксировано ни одного случая рецидива в основной группе. Через 6 месяцев рецидив наблюдался у 7-и (28%) контрольной и у одного (3,8%) больного основной группы. А через год рецидивы генитального герпеса зафиксированы у 12-ти (48%) больных контрольной и у 5-ти (19,2%) пациентов основной групп. А к концу второго года динамического наблюдения безрецидивное течения заболевания наблюдалось более чем у половины больных (57,69%) основной группы. При рецидиве заболевания, вне зависимости от причины (половые контакты, психоэмоциональный стресс, ОРВИ и другие), повторное назначение комплексной терапии приводило к быстрому регрессу клинических проявлений генитального герпеса, который достигался через 3-5 дней, что служит дополнительным доказательством эффективности комплексной 19 терапии ацикловиром и тилороном. Рецидивы заболевания, в группе больных получавших комплексное лечение, протекали более благоприятно, в 80% случаев они проявлялись в виде легкой формы, характеризующейся слабой эритемой и быстро эволюционирующими единичными везикулами. Таблица 9 Количество рецидивов заболевания у больных в группах наблюдения в течение первого года Срок наблюдения Вид терапии 3 месяца 6 месяцев 12 месяцев Комплексная 1 5 ацикловир + тилорон Монотерапия ацикловир 3 7 12 Таким образом в основной группе резко сократилось число пациентов (с 15-ти до 3-х), у которых обострения герпесвирусной инфекции появлялись 4-6 раз в год, а у большей части больных рецидивы заболевания возникали 12 раза в год и быстро регрессировали. В группе больных, получавших монотерапию ацикловиром, лишь у 33,3% больных рецидивы генитального герпеса протекали более благоприятно по сравнению с предшествующим течением заболевания. Выявлено так же, что монотерапия ацикловиром не оказала существенного влияния на последующую частоту и продолжительность рецидивов генитального герпеса. Таким образом, на основании проведенных исследований можно заключить, что комплексное лечение ацикловиром и тилороном является достаточно эффективным, позволяющем добиться быстрого регресса клинических проявлений, удлинить ремиссию генитального герпеса, а также сократить частоту и длительность рецидивов заболевания. Данная комбинация препаратов может быть рекомендована к широкому применению в практической медицине. 20 Выводы 1. Показана высокая терапевтическая эффективность комплексного патогенетически обоснованного подхода к лечению больных генитальным герпесом с использованием тилорона, которое позволяет быстро купировать клинические проявления генитального герпеса, а так же сократить частоту и длительность рецидивов заболевания. 2. Применение иммунорегулирующей тилорона функции способствует Т-лимфоцитов, восстановлению снижению активности лимфоплазмоцитов и оптимизации процессов антителообразования. 3. Терапия тилороном направлена на нормализацию соотношения провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и восстановление оптимального уровня продукции ИФН-γ. 4. Тилорон оказывает модулирующее влияние на цитолитическую функцию естественных метаболическую киллерных активность клеток нейтрофилов, и функционально приводит к - повышению цитотоксического индекса и уменьшению выработки оксида азота. Практические рекомендации 1. Для коррекции иммунных нарушений вызванных вирусом простого пузырькового лишая тилорон следует применять в комплексной терапии больных генитальным герпесом наряду с ациклическими нуклеозидами с первого дня лечения. 2. Выявленная высокая клиническая эффективность комплексного лечения включающего тилорон позволяет рекомендовать данный вид терапии при всех клинических вариантах генитального герпеса. 3. В процессе проведения комплексной терапии включающей тилорон рекомендуется мониторинг наиболее иммунитета (ФНО-α, ИФН-γ). 21 информативных показателей Список работ опубликованных по теме диссертации. 1. Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю., Тихомиров А.А., Кубылинский А.А., Аль Сабунчи Т.В., Гамаюнов Б.Н. Применение ифенека в лечении грибковых заболеваний гладкой кожи." // VI научно-практическая конференция «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика». Москва 09.2006 – 90с 2. Уджуху В.Ю., Арсанукаева М.А. Аль Сабунчи Т.В. Состояние интерферонового статуса в условиях терапии Лавомаксом у больных многоформной экссудативной эритемой и генитальным герпесом. // Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и перспективы». Москва, 24 мая, 2007. 164-165 3. Арсанукаева М.А. Уджуху В.Ю., Аль Сабунчи Т.В. Эффективность Лавомакса у больных многоформной экссудативной эритемой // Научно-практическая конференция «Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и перспективы». Москва, 24 мая, 2007. 188-189 4. Уджуху В.Ю., Кубылинский А.А., Аль Сабунчи Т.В. Эффективность применения Лавомакса у больных генитальным герпесом.// Научнопрактическая конференция «Актуальные вопросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и перспективы». Москва, 24 мая, 2007. 190-192 5. Минатулаева М..А., Аль Сабунчи Т.В. Лавомакс в терапии больных многоформной экссудативной эритемой // VII научно-практическая конференция «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика». Москва, 09-2007.65-66 6. Уджуху В.Ю., Аль Сабунчи Т.В., Кубылинский А.А. Интерфероновый статус в процессе терапии Лавомаксом у больных генитальным 22 герпесом//VII научно-практическая конференция «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика». Москва, 09-2007.97-98 7. Уджуху В.Ю., Минатулаева М.А., Аль Сабунчи Т.В. Динамика интерферонового статуса у больных многоформной экссудативной эритемой и генитальным герпесом под влиянием лавомакса // VII научно-практическая конференция «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика». Москва, 09-2007.99-100 8. Уджуху В.Ю., Короткий Н.Г., Аль Сабунчи Т.В., Кубылинский А.А. "Применение Лавомакса в терапии генитального герпеса." // Сборник статей «Лавомакс в клинической практике». Москва, 2007.104-125. 9. Минатулаева М.А. Уджуху В.Ю., Аль Сабунчи Т.В. Применение Лавомакса у больных с многоформной экссудативной эритемой // Сборник трудов юбилейной конференции «Актуальные проблемы диагностики и терапии в дерматовенерологии». Москва 2008.67-68. 10. Минатулаева М.А., Аль Сабунчи Т.В. Влияние лавомакса на интерфероновый статус у больных многоформной экссудативной эритемой и генитальным герпесом // Сборник трудов юбилейной конференции «Актуальные проблемы диагностики и терапии в дерматовенерологии». Москва 2008.157. 11. Уджуху В.Ю., Кубылинский А.А., лечении генитального конференции герпеса // Аль Сабунчи Т.В. Лавомакс в Сборник трудов юбилейной «Актуальные проблемы диагностики и терапии в дерматовенерологии». Москва 2008.173-174. 12. Аль Сабунчи Т.В., Уджуху В.Ю., Кубылинский А.А. Применение лавомакса в комплексной терапии генитального герпеса // Материалы III Российской научно-практической конференции. Санкт-Петербург, 17-18 сентября 2009.3. 23 13. Аль Сабунчи Т.В., Уджуху В.Ю., Кубылинский А.А. Влияние Лавомакса на иммунологические показатели больных с генитальным герпесом // Материалы III Российской научно-практической конференции. Санкт-Петербург, 17-18 сентября 2009.3. 14. Аль Сабунчи Т.В., Кубылинский А.А., Уджуху В.Ю. Лавомакс в комплексной терапии генитального герпеса. // Материалы III Всеросийского конгресса дерматовенерологов. Казань, 27-31 октября 2009 г.71. 15. Аль Сабунчи Т.В. Влияние Лавомакса на интерфероновый статус у больных генитальным герпесом. // Материалы III Всеросийского конгресса дерматовенерологов. Казань, 27-31 октября 2009 г.71. 16. Аль Сабунчи Т.В., Уджуху В.Ю., Кубылинский А.А. Иммуномодулятор лавомакс в терапии генитального герпеса // Клиническая дерматология и венерология 3, 2009 стр. 62-64. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ЕКК – естественные клетки келлеры ИЛ – интерликин ИЛ 1, 2, 4, 5, 6, – интерлейкины 1, 2, 4, 5, 6, ИРИ – иммунорегуляторный индекс ИФН – интерферон ФНО – фактор некроза опухоли ЦИ – цитотоксический индекс CD3+клетки – зрелые Т-лимфоциты CD4+клетки – Т-хелперы-индукторы CD8+клетки – Т-супрессоры цитотоксические клетки CD16 (NK) – естественные киллеры CD22+ – В-лимфоциты CD25+клетки – Т-лимфоциты, экспрессирующие ИЛ-2 IgA IgG Ig M – иммуноглобулины класса А, G, M НСТ тест – тест восстановление нитросинего тетразоля 24
