Нейротоксичность современных цитостатиков - hem

Нейротоксичность современных цитостатиков
И.Н. Шакирова
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Нейротоксичность является одним из специфических системных осложнений
противоопухолевой химиотерапии, в том числе новых эффективных цитостатиков
различных классов: паклитаксела, доцетаксела, винорельбина, оксалиплатина,
иринотекана, гемцитабина и др. В ряде случаев она не только снижает качество
жизни пациентов, но и ограничивает дозу цитостатиков, поэтому ранняя
диагностика, профилактика и лечение нейротоксичности весьма актуальны.
Обусловленное химиотерапией поражение периферической, центральной и
вегетативной нервной системы может быть как изолированным, так и сочетанным.
Периферическая нейротоксичность проявляется дистальной и краниальной
нейропатией и сегментарными вегетативными нарушениями, в частности,
холинэргическим синдромом, синдромом Рейно, нарушением функции кишечника
и мочевого пузыря, импотенцией, нарушением потоотделения и ортостатической
гипотензией. Наиболее часто развивается токсическая полинейропатия (ПНП) сенсорная, моторная или смешанная - в основе которой лежит поражение аксонов
(аксонопатия), их миелиновых оболочек (миелинопатия) или тел нейронов
(нейронопатия). В группу риска развития периферической нейротоксичности
следует включать больных сахарным диабетом, злоупотребляющих алкоголем, а
также ранее получавших нейротоксичные препараты. Уже до начала химиотерапии
у них могут быть проявления полинейропатии, которые, как правило, не являются
противопоказанием для цитостатического лечения.
Центральная нейротоксичность может проявиться на уровне спинного мозга
миелопатией (встречается крайне редко при интратекальном введении препаратов),
на уровне головного мозга - различными психовегетативными нарушениями и
острой, подострой или прогрессирующей энцефалопатией с развитием синдрома
нарушенного сознания; судорожного синдрома; двигательных нарушений
(пирамидных, экстрапирамидных, мозжечковых); когнитивных расстройств и др.
Часто наблюдаются такие проявления токсичности как головная боль и
головокружение. Центральные вегетативные (надсегментарные) и
психовегетативные нарушения включают вегетативную лабильность, вегетативные
кризы (панические атаки), эмоционально-аффективные расстройства и
астенические состояния. В группу риска развития центральной нейротоксичности
следует включать пациентов старшей возрастной группы, страдающих
энцефалопатией, сочетающейся с артериальной гипертензией.
Оценка степени тяжести нейротоксичности до настоящего времени остается весьма
условной и во многом зависит от используемой шкалы и опыта врача. Наиболее
распространены такие критерии токсичности, как СТС-NCIC и СТС-NCI, version
2.0.
Нейротоксичность является дозолимитирующим осложнением цисплатина, её
частота достигает 50% и зависит от разовой (≥100 мг/м2) и кумулятивной дозы
(≥300-600 мг/м2) цитостатика, одновременного или предшествующего
использования других нейротоксичных препаратов, характера сопутствующей
патологии. При высоких дозах нейротоксичность возникает практически в 100% и
может проявляться нейропатией, симптомом Лермитта, судорожным синдромом,
энцефалопатией, преходящей корковой слепотой, ретробульбарным невритом,
возможен также преходящий двусторонний паралич голосовых связок. Наиболее
часто развивается периферическая ПНП в виде симметричных дистальных
парестезий, снижения вибрационной и проприоцептивной чувствительности с
развитием сенситивной атаксии при относительной сохранности тактильной и
температурной. Первыми обычно страдают стопы. Ранний признак токсичности снижение ахилловых рефлексов. Наряду с сенсорной развивается моторная или
смешанная ПНП. Нередко встречаются мышечные судороги. В течение нескольких
месяцев после окончания химиотерапии наблюдается медленный регресс
неврологических нарушений, однако, в ряде случаев они могут прогрессировать
или впервые возникать даже после прерывания лечения. Центральная
нейротоксичность цисплатина проявляется острой и подострой энцефалопатией,
частота которой составляет 0,2-2,7% при кумулятивной дозе препарата 200-700
мг/м2. Как правило, симптомы транзиторны и в большинстве случаев исчезают в
течение недели без каких-либо резидуальных явлений даже после повторных
эпизодов при продолжении химиотерапии. Поздняя (отсроченная) токсичность
цисплатина крайне редко может проявиться транзиторными ишемическими
атаками, церебральными инфарктами, синдромом Рейно. У 30-50% больных при
кумулятивной дозе цисплатина 100-300 мг/м2 развивается ототоксичность в виде
шума или звона в ушах и прогрессирующей нейросенсорной потери слуха в
диапазоне высоких частот (4000-8000 Hz), а иногда и в диапазоне речевых частот.
Обратимость осложнения сомнительна. В тяжелых случаях возникают и
вестибулярные расстройства - головокружение, нистагм, атаксия.
Нейротоксичность паклитаксела - также дозозависимое осложнение, достигающее
100%. Обычно симптомы появляются после нескольких курсов стандартных
разовых доз препарата (135-250 мг/м2), но могут наблюдаться уже через 24-72 часа
после введения высоких доз (>250 мг/м2). Особую настороженность следует
проявлять при достижении кумулятивной дозы ≥350 мг/м2. В большинстве случаев
развивается синдром ПНП различной степени тяжести в виде симметричных,
преимущественно сенсорных расстройств (обычно онемения) в дистальных
отделах конечностей (чаще нижних). Особенностью являются жгучие боли в
подошвах и стопах (чаще при разовой дозе ≥220 мг/м2). Субъективные изменения
нередко превалируют над объективными. В процессе химиотерапии парестезии
могут распространяться одновременно на дистальные отделы рук и ног, после её
завершения, как правило, наблюдается регресс нарушений чувствительности,
однако выпадение сухожильных рефлексов, особенно ахилловых, может
сохраняться довольно долго. Восстановление сухожильных рефлексов, как
правило, происходит в порядке, обратном выпадению, в течение первых 6-12
месяцев после окончания химиотерапии. Редко встречаются преходящие
двигательные (моторная ПНП) и вегетативные (синкопы, паралитический илеус)
нарушения, краниальная нейропатия (парестезии в периоральной области, паралич
лицевого нерва). Острые нарушения функции центральной нервной системы также
встречаются редко (менее 1%) и включают генерализованные эпилептические
припадки (grand mal), энцефалопатию в виде преходящей спутанности сознания,
афазии, нарушений поведения, атаксии. При высоких дозах паклитаксела (>250
мг/м2) описаны зрительные расстройства в виде преходящих мерцающих скатом,
при комбинации паклитаксела (250 мг/м2) с цисплатином отмечена миопатия. Из
сопутствующих нейротоксичности осложнений химиотерапии паклитакселом
следует отметить артралгии и миалгии (при разовой дозе ≥220 мг/м2).
Основным проявлением нейротоксичности доцетаксела также является
дозозависимый синдром ПНП, частота которого достигает 50-70%, при этом только
у 2-7% больных он соответствует III-IV степени тяжести. Как правило, разовая доза
составляет 100 мг/м2, кумулятивная - 300-400 мг/м2. Возникает преимущественно
аксональная нейропатия, затрагивающая крупные хорошо миелинизированные
волокна, чаще сенсорные. Признаки моторной нейропатии наблюдаются крайне
редко. Характерный для доцетаксела синдром задержки жидкости усугубляет
проявления периферической нейротоксичности. Из признаков центральной
нейротоксичности обращает внимание астенический синдром, тяжесть которого у
10-22% больных достигает II-III степени. Транзиторные миалгии при лечении
доцетакселом наблюдаются сравнительно редко (7-10%).
Нейротоксичность винорельбина проявляется периферической нейропатией и
запором. Признаки токсичности чаще возникают после 5-го введения (25-30 мг/м2
еженедельно) и носят вначале обратимый непостоянный характер, по мере
продолжения лечения они могут стать постоянными и нарастать по тяжести. Во
время клинической апробации винорельбина в России у 60% больных отмечен
астенический синдром в виде нарастающей слабости и "усталости от лечения", что
иногда требовало перерыва в проведении химиотерапии.
Частота нейротоксических эффектов фторурацила мала (5-10%). В основном это
острая мозжечковая дисфункция (атаксия, нистагм, дисметрия, дизартрия).
Наблюдается и диффузное поражение головного мозга в виде энцефалопатии,
проявляющейся головной болью, нарушением сознания, дезориентацией,
летаргией, судорогами, экстрапирамидными расстройствами, дефектами
познавательной деятельности. Встречаются глазодвигательные нарушения (парезы
III и IV краниальных нервов), проявления фокальной дистонии. Периферическая
нейропатия встречается крайне редко и может смешиваться с плантарнопальмарной эритродизестезией (hand-foot syndrome), являющейся проявлением
кожной токсичности. Нейротоксические эффекты цитостатика обычно дозо- и
режимозависимы и, как правило, обратимы при отмене или редукции дозы. У
больных с нарушенным метаболизмом пиримидина, таким как дефицит энзима
дигидропиримидин дегидрогеназы, встречающимся примерно у 3% больных
раком, риск развития нейротоксичности при лечении фторурацилом повышается до
40%.
Из нейротоксических эффектов капецитабина можно отметить лишь единичные
случаи ПНП легкой степени; гемцитабина - нейропатию I-II степени у 3% больных,
легкую или умеренную сонливость (10-15%) и слабость, которые наблюдают при
уровне разовых доз препарата порядка 1200 мг/м2, отмечены также единичные
случаи транзиторного нарушения сознания с развитием преходящих церебральных
симптомов и психовегетативные расстройства.
Основное проявление нейротоксичности иринотекана - острый холинэргический
синдром, развивающийся в первые сутки после введения у 80-85% больных и
характеризующийся повышенной потливостью, гиперсаливацией, ринореей,
слезотечением, диареей, коликообразными болями в животе, "затуманиванием"
зрения. Эта периферическая (сегментарная) вегетативная нейротоксичность
обусловлена способностью иринотекана ингибировать фермент антихолинэстеразы
и активировать тем самым парасимпатическую иннервацию. Кроме того,
встречаются единичные случаи токсической ПНП легкой степени и
психовегетативные проявления.
Неврологический контроль и терапия нейротоксичности цитостатиков у больных
солидными злокачественными опухолями в каждом конкретном случае должны
быть индивидуальными. Общепринятых схем лечения в настоящее время нет,
терапия носит в основном симптоматический характер и проводится при
достижении II (умеренной) степени. Однако, как показывает практика, в тех
случаях, когда симптомы периферической нейротоксичности ухудшают качество
жизни пациентов, их лечение следует начинать уже при I (легкой) степени.
Симптоматическое лечение проявлений центральной нейротоксичности
необходимо начинать уже при I степени тяжести. При достижении II степени
следует решать вопрос о редукции дозы цитостатика, прерывании или, в некоторых
случаях, прекращении химиотерапии. Центральная нейротоксичность III-IV
степени требует прекращения химиотерапии.
Симптоматическое лечение включает ноотропные и сосудистые препараты,
средства, улучшающие тканевой обмен, и блокаторы кальциевых канальцев. При
болях целесообразно назначение ненаркотических анальгетиков и
антидепрессантов. При явлениях центральной нейротоксичности по показаниям
назначают кортикостероиды, противосудорожные, психотропные, гипотензивные и
мочегонные препараты, а также b-блокаторы. При своевременно начатой
корригирующей терапии симптомы центральной нейротоксичности, как правило,
обратимы. При нейротоксичности III-IV степени на фоне общей детоксикационной
терапии следует назначать инфузии плазмозамещающих растворов, сосудистых и
ноотропных препаратов. В определенной степени могут быть действенны
комплексоны, такие как унитиол, показаны также вспомогательные препараты,
стимулирующие метаболические процессы (фосфаден), при парезах назначают
антихолинэстеразные средства.
Проводя терапию, направленную на коррекцию неврологических проявлений
периферической токсичности, необходимо учитывать, что регресс симптоматики
наблюдается, как правило, после завершения химиотерапии. Так как больные
солидными злокачественными опухолями наряду с химиотерапией нередко
получают и другое сопутствующее лечение, целесообразно ограничить назначение
препаратов, направленных на коррекцию проявлений нейротоксичности,
необходимым минимумом.