Журнал Терра-медика нова, (Санкт

Журнал Терра-медика нова, (Санкт-Петербург),1999, №1, стр.24-25
Глицифоновая мазь – оригинальное средство
Для лечения рака и предраковых заболеваний кожи
Доктор медицинских наук Р.С. Гараев,
Доктор медицинских наук И.А. Студенцова,
Кандидат химических наук А.А. Муслинкин
Государственный медицинский университет, институт органической химии им.
А.Е.Арбузова, КНЦ РАН, КПХФО «Татхимфармпрепараты», Казань, Россия
Известны фосфорорганические противоопухолевые препараты «Циклофосфан»,
«Тиофосфамид», «Дипин», «Имифос» и др., в которых атом фосфора играет роль
носителя фармакофоров с алкилирующими свойствами. Описаны различные
эпоксипроизводные, способные проявлять антибластомное действие (Пейсахович И.М.,
1961).
Казанскими
химиками
синтезированы
и
фармакологами
изучены
фосфорсодержащие эпоксиды [1, 2]. Среди них только диглицидиловые эфиры
алкилфосфорных и алкилфосфоновых кислот в экспериментах на животных тормозили
рост различных перевивных опухолей [3]. С учетом высокой эффективности и
технологичности синтеза из ряда структурных аналогов был выбран диглицидиловый
эфир метилфосфоновой кислоты – глицифон.
В Казанском производственном химико-фармацевтическом объединении (КПХФО)
«Татхимфармпрепараты» разработана технология синтеза субстанции глицифона
(Муслинкин А.А., Левин Я.А. и соавт., 1996) и освоено производство 30%-й мази на
ланолин-вазелиновой основе.
Глицифон по фармако-токсикологическим свойствам относится к веществам
с
умеренной токсичностью. Его LD50 при однократном внутрибрюшинном введении
мышам и крысам равны соответственно 164+7 и 168+7 мг/кг. При курсовом введении он
хорошо переносится, не вызывает нарушений жизненно важных функций организма и
не проявляет гематотоксического действия, что выгодно отличает его от известных
антибластомных препаратов [4].
В опытах на мышах и крысах с перевивными опухолями установлено, что при
внутрибрюшинном введении глицифон тормозит на 50-70% рост подкожно растущих
солидных опухолей Эрлиха, саркомы 37, лимфомы NK/Ly. При меланоме ГардингаПасси и холангиоме РС он не эффективен. Торможение роста асцитных опухолей –
гепатомы Зайделя, саркомы 180, саркомы 37, опухоли Эрлиха, лимфомы NK/Ly,
опухоли яичника – было на 80-100%. Более высокая эффективность глицифона при
непосредственном контакте с бластоматозными клетками является обоснованием
разработки лекарственной формы препарата для местного применения [5].
Механизм антибластомного действия глицифона связан с нарушением процесса митоза
опухолевых клеток. Так, глицифон в эксперименте с асцитной опухолью Эрлиха влиял
на все периоды митотического цикла, вызывая блоки различной глубины и
длительности и в наибольшей степени задерживая клетки в фазах G1 и М, а также G2
[6]. В опытах на культурах тканей установлена избирательность цитотоксического
действия глицифона на бластоматозные клетки. Препарат вызывал глубокие
дистрофические изменения в них, сопровождающиеся уменьшением содержания
нуклеиновых кислот и активности окислительно-восстановительных ферментов, а также
подавлял вступление клеток в митоз и индуцировал различные аномалии их деления.
Культуры нормальных тканей, особенно первичные, к действию препарата оказались
более резистентными, чем опухолевые [7].
Первичные клинические испытания глицифоновой мази проведены в Казани. В
амбулаторных условиях мазь применялась местно у 495 больных (165 мужчин, 330
женщин) с гистологически подтвержденным диагнозом «базелиома кожи» – 280 с
опухолевым, 9 с язвенным и 206 с поверхностным типами. Поверхность опухоли и кожу
вокруг нее протирали тампоном со спиртом, затем накладывали мазь глицифона в
количестве 0,8-2,0 г ( в зависимости от размера неопластического очага) с захватом
окружающей кожи до 0,5 см и закрывали салфеткой из 4-х слоев марли, закладывая
кусочек вощеной бумаги между слоями. Аппликации делали ежедневно по 1 разу. При
каждой перевязке некротизированную ткань с поверхности очага соскабливали. В ходе
лечения на 6-й день и позже наблюдалось значительное разрушение опухоли,
появлялся дефект ткани в очаге. Для полного курса лечения требовалось 9-12, реже –
15 дней. После прекращения аппликаций мази на образовавшийся дефект
накладывались антисептические повязки. Рубцевание происходило в течение 15-20
дней. На месте опухоли оставался слегка втянутый, депигментированный, гладкий
рубец. В дальнейшем он уплощался и становился малозаметным. У 492 больных
достигнуто стойкое клинические выздоровление (сроки наблюдения 5-7 лет). В
процессе лечения не наблюдалось изменений морфологических и биохимических
показателей периферической крови. Побочные эффекты проявлялись у некоторых
больных объективно в виде гиперемии и отечности, субъективно – зуда и
болезненности [8]. Меры предупреждения этих побочных эффектов предусмотрены
инструкцией. Отек может наблюдаться чаще всего при наложении мази на очаги,
расположенные в периорбитальной области, в виду рыхлости подкожной клетчатки. Это
волнует больных, но не препятствует продолжению лечения. Чтобы защитить кожу,
окружающую опухоль, можно накладывать на нее цинковую пасту. Для уменьшения
боли рекомендуются 10% мазь с анестезином и внутрь – анальгетики. При повышенной
индивидуальной чувствительности к глицифону у отдельных больных гиперемия и
отечность в конце лечения могут быть значительными. В этих случаях необходимо
сделать перерыв в применении глицифона на 2-3 дня и назначить мазь с одним из
глюкокортикоидов. После перерыва лечение следует продолжить.
При рецидивах, возникающих после применения различных методов лучевой терапии,
местное лечение глицифоновой мазью также дало хорошие результаты. Полный
регресс краевых рецидивов был у 12 больных из 14, а у 2 (при глубоком прорастании
опухоли в рубцовую ткань) объем опухоли уменьшался на 70% [9]. Об успешном
применении глицифоновой мази при рецидивах базалиом кожи лица после
близкофокусной рентгенотерапии сообщают и другие авторы [10].
Ценными являются результаты комбинированного лечения распространенных
инкурабельных базалиом кожи глицифоновой мазью в сочетании с лучевой терапией. У
18 больных базалиомами кожи головы в стадии T3N0M0 лечение проводилось
одновременно с аппликациями глицифоновой мази по 3 г через день и ежедневным
фракционированным облучением по 2 гр в день. На 6-10 день лечения размеры
опухоли
существенно уменьшались, прекращались выделения и образовывался
плотный струп. На 13-16-1 день развивался перифокальный отек. На этой стадии после
суммарной дозы лучевой терапии 26-32 гр лечение прекращали на 3-4 недели. За этот
период происходило отторжение струпа и исчезал отек. После перерыва проводили 2-3
курса аппликаций глицифоновой мази в течении 2 недель каждый с перерывом в 2
недели. При таком методе лечения у 12 больных достигнуто полное излечение, у 6
пациентов появилась возможность завершить лечение хирургическим методом [11-12].
Эффективность мази установлена также при предраковых заболеваниях кожи –
сенильных кератозах и очаговых гиперкератозах подошв [10]. Сенильный кератоз на
лице у женщин лечили ежедневными аппликациями мази в течение 8-14 дней. При этом
повязка
не
накладывалась.
Образовавшаяся
эрозия
после
отторжения
некротизированной ткани сенильного кератоза эпителизировалась без присоединения
вторичной инфекции. На очаги гиперкератоза подошвы мазь накладывали на сутки под
лейкопластырь и ежедневно механически удаляли роговые наслоения после мыльносодовой ванны. Для полного удаления рогового стрержня был необходим 3-4
недельный курс терапии.
Глицифоновая мазь 30% как средство лечения рака кожи успешно прошла испытания
на ведущих клинических базах Фармакологического Комитета МЗ СССР: в
Ленинградском НИИ онкологии им.Н.Н. Петрова (проф. М.Л. Гершанович), в МОНИКИ
(проф.Б.А.Беренбейн), в
Онкологическом научном центре АМН СССР (проф.
А.М.Гарин), в Центральном кожно-венерологическом институте (проф. Ю.К. Скрипкин),
а также в Казанском городском и Татарском республиканском онкодиспансерах. Мазь
разрешена для широкого клинического применения как средство лечения рака и
предраковых заболеваний кожи
[14]
и серийно выпускается КПХФО
«Татхимфармпрепараты».
Литература
1. Ризположенский Н.И., Бойко Л.В., Зверева М.А. Синтез глицидиловых эфиров кислот фосфора. Докл.
АН СССР 1965, 155 (5), 1137-9.
2. Студенцова И.А., Ризположенский Н.И. и соавт. Диглицидиловые эфиры четырехкоординированного
фосфора, проявляющие антибластомную активность. Авт. Свид СССР №55555574 (1976).
3. Студенцова
И.А.,
Гараев
Р.С.
Токсичность
и
некоторые
биологические
эффекты
фосфорорганических эпоксидов. Эксп. и клин. Фармакол. 1996, 6, 31-3.
4. Мокринская И.С. Фармако-токсикологическая характеристика глицифона. Тез докл. Рос. Конф.
«Фармакология и токсикология фосфорорганических соединений и др. биологически активных
веществ», Казань, 1996, 88.
5. Студенцова И.А., Мокринская И.Сю и соавт. Антибластомная активность глицифона в эксперименте.
Тез III, Рос нац. Конгресса «Человек и лекарство», М., 1996, 51
6. Дубинская С.Н., Зеленкова Н.П. и соавт. Изменение клеточного цикла в популяции клеток асцитной
опухоли Эрлиха под влиянием антибластомного препарата. Цитол. И генет. 1983,(2), 54-8.
7. Ашаева Л.А., Зеленкова Н.П., Студенцова И.А. Изучение влияния глицифона на клеточные культуры
нормальных и бластоматозных тканей. Тез. III, Рос нац. Конгресса «Человек и лекарство», М., 1996,
71.
8. Студенцова И.А., Романов В.И. и соавт. Глицифоновая мазь – новый препарат для лечения рака и
предраковых заболеваний кожи. тез II, Рос нац. Конгресса «Человек и лекарство», М., 1995, 205.
9. Гараев Р.С., Гилев А.В., Студенцова И.А. Эффективность глицифоновой мази при лечении
рецидивов карцином кожи головы и шеи Тез. III, Рос нац. Конгресса «Человек и лекарство», М., 1996,
99.
10. Иншакова Г.Ж., Ахметзянов Ф.Ш., Студенцова И.А. Применение глицифоновой мази при рецидивах
базалиом кожи лица после близкофокусной рентгенотерапии. Тез. Докл. Рос. Конф. «Фармакология и
токсикология фосфорорганических соединений и др. биологически активных веществ», Казань, 1996,
75.
11. Гилев А.В., Уткузов А.Р., Моисеев В.Н. эффективность комбинированного химиолучевого лечения
распространенных базалиом кожи с применением глицифоновой мази. Там же. 39
12. Gilev A.V., Studensova I.A, et al. Glyciphonic ointment in combined therapy of face skin cancer. Turkish J. of
dermatopath. 1995, 4, 3-4.
13. Гараев Р.С., Куклин В.Т. и соавт. Лечение различных форм гиперкератозов глицифоновой мазью.
Тез. III, Рос нац. Конгресса «Человек и лекарство», М., 1996, 259.
14. Регистр лекарственных средств россии, 1999. 86.