Название Автор Город Клиническая база Количество страниц Получено по контакту Год издания Опубликовано Тема Клиническая эффективность применения Реаферон-ЕС-Липинта у детей с ювенильным ревматоидным артритом Н.Г.Соболева, Н.С.Шатохина , С.А.Бойков Г.Краснодар Кубанский государственный медицинский университет; Детская краевая клиническая больница, Краснодар 7 Сравнительное открытое исследование эффективности применения Реаферон-ЕСЛипинта в терапии ювенильного ревматоидного артрита у детей 1-5 лет в группе 50 пациентов. Липинт.ЮРА.Краснодар Название файла Н.Г.Соболева, Н.С.Шатохина , С.А.Бойков Кубанский государственный медицинский университет, Краснодар; Детская краевая клиническая больница, Краснодар КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ РЕАФЕРОН ЕС ЛИПИНТА У ДЕТЕЙ С ЮВЕНИЛЬНЫМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ Ревматические заболевания детского возраста (ревматическая лихорадка, диффузные болезни соединительной ткани, ювенильные артриты, системные васкулиты и др.) занимают одно из важных мест в структуре заболеваемости детского возраста, среди которых ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) является одной из актуальных проблем в связи с значительным ростом удельного веса заболевания среди детского населения в последние годы [Е.И.Алексеева и соавт., 2003; J.Cassidy, R.Petty, 2001]. ЮРА входит в состав гетерогенной группы хронических воспалительных заболеваний суставов у детей («ювенильный хронический артрит») наряду с псориатическим артритом, спондилоартритом, хроническими артритами неуточненной нозологической принадлежности [Д.Л.Алексеев, Н.Н.Кузьмина, С.О.Салугина,2003, Е.Ю.Логинова,2001, В.А.Насонова, М.Г.Антипенко,1989, M.A.Holi,1999]. Эти заболевания объединяет тенденция к хроническому прогрессирующему течению, оказывающему значительное влияние на качество жизни ребенка и высокую вероятность его ранней инвалидизации [J.Cassidy, R.Petty, 2001; Н.Н.Кузьмина, И.П.Никишина, С.О.Салугина, 2003; А.В.Шайков и соавт., 1997]. Неясная до сих пор этиология заболевания и сложный, преимущественно, аутоиммунный патогенез [M.Rooney, J.David, J.Symons,1995; J.N.Zvaifer,1995], вовлечение в процесс у ряда больных внутренних органов, создают значительные трудности в лечении ЮРА [Н.Н.Кузьмина, Б.П.Шох, И.П.Никишина,2000; C.A.Wallace,1999; D.D.Sherry,1997]. Заболевание может начаться в любом возрасте, в том числе – у детей первых лет жизни, для которых характерно преобладание серонегативных форм, острое начало, ранняя генерализация с выраженным экссудативным компонентом в суставах, тяжелое течение [О.В.Улыбина, И.Е.Шахбазян, Е.С.Жолобова и соавт.,2000; А.Г.Лыскин, И.Е.Шахбазян,2003, J.T.Cassidy, R.E.Petty,2001]. Ситуация осложняется и тем, что современный арсенал противоревматических препаратов не всегда является гарантом успешного лечения ЮРА, и имеет множество побочных реакций в виде поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, повышения артериального давления, нейтропении, агранулоцитоза и др. [Е.И.Алексеева, И.Е.Шахбазян, 2002; И.П.Никишина и соавт., 2002; E.Giannini, Y.Cassidy, E.Brewer, 1993]. Это обуславливает постоянный поиск новых лекарственных средств, способных оказать болезнь-модифицирующее действие, улучшить прогноз заболевания. В этой связи большое значение отводится иммунотропной терапии, поскольку при ЮРА чаще всего отмечаются сочетанные и генетическиобусловленные нарушения в основных звеньях специфического иммунитета (клеточном и гуморальном) [И.Е.Шахбазян, Е.С.Жолобова,1998, Н.А.Филипенкова,2005, А.А.Баранова,2004; Л.П.Сизякина, А.А.Сависько, А.Н.Британов, 2003]. Выявление дефектов функционирования системы нейтрофильных гранулоцитов у детей больных ЮРА с провоцирующими факторами вирусной природы может, в свою очередь послужить основой для включения в базисную терапию заболевания адекватных иммунотропных препаратов. Достижениями биоинженерии в настоящее время создан рекомбинантный человеческий интерферон альфа-2, получивший название Реаферон-ЕС-липинт, не отличающийся от лейкоцитарного природного, но экономически более эффективен и главное, свободен от потенциально-возможной в препаратах крови контаминации инфицирующими агентами. Многими исследователями продемонстрирована его высокая терапевтическая эффективность при лечении вирусной инфекции. В частности, Зотовой В.В. и соавт. (2005 ) показано, что использование реаферона-ЕС-липинта (альфа-2bинтерферона) в комплексной программе лечения больных герпес-вирусной инфекции способствовало повышению экспрессии на лимфоцитах рецепторов противовоспалительных цитокинов ИЛ-2, ИЛ-4 и ИФНγ и снижению провоспалительных цитокинов с тенденцией к нормализации основных показателей иммунного статуса и клиническим улучшением больных, регрессом сопутствующей органной патологии. Сходные результаты получены и при использовании данного препарата у новорожденных, рожденных от матерей серопозитивных по герпесвирусной инфекции [Р.А.Беловолова, И.М.Елизарова, Е.И.Митченко,2005]. Реаферон-ЕС-липинт оказался эффективным как для профилактики, так и для лечения больных гриппом и другими ОРЗ [Ю.В.Лобзин, М.К.Ерофеева, Н.И.Львов и соавт., 2004, М.К.Ерофеева, В.Л.Максакова, И.Л.Колыванова и соавт., 2003, Ю.В.Лобзин, Н.И.Львов, А.А.Колокольцов,2003]. При этом авторами указывается на эффект препарата в виде активации внутриклеточных механизмов противовирусной защиты, усиления презентации антигенов и цитотоксического действия Т-киллеров, ответственных за элиминацию пораженных вирусом клеток. Отмечена положительная клиническая эффективность раннего применения Реаферон-ЕС-липинта в комплексной терапии цитомегаловирусной инфекции у детей [И.А.Луговая, Н.Г.Соболева, С.А.Бойков и соавт.,2004], а также у детей с хроническими гепатитами [В.Г.Назаретян, Е.В.Михайленко, А.А.Матишев, М.Видина,2004]. Важным свойством реаферон-ЕС-липинта является его иммуномодулирующее действие, которое проявляется в восстановлении нормальных параметров гуморального и клеточного звена иммунной системы у категории часто болеющих детей [В.Г. Назаретян, Л.К.Соболева, В.П.Настенко, Е.С.Траленко, 2004], а также в нормализации общего числа лейкоцитов крови при миелопролиферативных заболеваниях [Н.Б.Бабаевская, 2005]. Цель: изучение клинической эффективности использования орального рекомбинантного интерферон α2β (Реаферон ЕС липинт) в терапии ЮРА у детей раннего возраста путем включения его в стандартную схему терапии. Пациенты и методы: Нами проанализированы особенности клиники, течения и исходов заболевания в зависимости от характера комплексной терапии с включением в нее интерферона α 2β у 50 детей в возрасте от 1 года до 5 лет с диагнозом ЮРА, находившихся на лечении в отделении раннего возраста, кардиоревматологическом отделении Детской краевой клинической больнице и Детском отделении Городской клинической больнице №3 г. Краснодара с 2001 по 2007 гг. Из них 15 пациентов (30%) в возрасте от 1 года до 3 лет, и 35 детей (70%) от 3 до 5 лет. Средний возраст составил 3,5 лет. Девочек в исследовании было 38 (76%), мальчиков 12 (24%). пациенты были распределены на 3 группы: Первая группа: дети с ЮРА, олигоартикулярной формой, ассоциированной с вирусной инфекцией (25человек). Вторая группа: дети с полиартикулярной формой ЮРА, ассоциированной с вирусной инфекцией (15 человек). Третья группа: дети с ЮРА, системный вариант, ассоциированный с вирусной инфекцией (10 человек) Контрольная группа: практически здоровые дети данного возраста (20 человек). Для проведения рандомизированного исследования в первых трех группах дети были разделены на две подгруппы – подгруппа А ( 1А- 12 детей, 2А – 7 детей, 3А – 5 детей), дети которой получали комплексную традиционную терапию (КТТ), включающую терапию преднизолоном (внутривенно или per os), метотрексатом ( 7,5-15мг/ м2 поверхности тела в/м 1 раз в неделю) и НПВС ( найз – 5 мг/кг в 2 приема), а пациенты подгруппы Б (1Б -13 человек, 2Б-8 человек, 3Б – 5 человек), наряду с вышеуказанной КТТ, получали реаферон ЕС липинт в дозе 3млнМЕ/м2 в 2 приема в течение 10 дней ежедневно, затем через день в течение 3 месяцев. У всех родителей перед началом терапии было получено письменное соглашение на использование препарата Реаферон ЕС липинт у их детей. Терапевтическая эффективность оценивалась по общепринятым в детской ревматологии стандартным критериям. Полученные в процессе исследования цифровые данные обрабатывались методами математической статистики с расчетом средних величин (М), средних квадратических отклонений ( ) и средних ошибок ( m). Кроме того, определялись коэффиценты вариации, сигмальные зоны показателей, достоверность различия между показателями с помощью метода вариационной статистики по Стьюденту и непараметрического критерия Уилкоксона. При сравнении средних значений для двух выборок разница считалась достоверной при р<0,05. Для расчета статистических показателей использовались программы “Microsoft Excel”, и пакет прикладных программ “STATISTICA 6.0” Результаты исследования и их обсуждения Динамика клинических проявлений ЮРА, ассоциированного с вирусной инфекцией у 26 больных, получавших Реферон ЕС липинт | Клиника и лечение Начало терапии реаферо ном Через 1 мес п=23 Через 1 год п=18 абс % абс % абс % 23 87,5 19 82,6 17 94,4 10 13 5 41,6 54,16 20,83 9 10 4 39,13 43,48 17,39 7 12 4 38,8 66,6 22,2 12 9 5 6 50 37,5 20,83 25 9 2 5 6 39,13 8,69 21,74 26,08 3 2 1 2 16,6 11,1 5,55 11,1 сочетанная терапия: - НПВП - ГК per os - ГК в/с - МТ Системные проявления: - Лихорадка - Сыпи - Полисерозит - Кардит - Лимфаденопатия - Гепатомегалия - Спленомегалия Суставной синдром: - выраженность экссудативных изменений - интенсивность болевого синдрома - «утренняя» скованность Лабораторная активность: - 0 степень - I степень - IIст еп ен ь - III степень Лабораторные показатели показатели активности: - лейкоцитоз > 15 тыс - ускоренная СОЭ Рентгенологические изменения (стадии по Штейнброкеру 11 19 7 45,83 79,16 29,16 10 17 5 43,48 73,91 21,74 8 12 1 44,4 66,6 5,55 13 54,16 8 34,78 8 44,4 5 3 20,83 12,5 2 2 8,69 8,69 3 3 16,6 16,6 6 4 8 8 12,5 16,6 33,3 33,3 4 5 10 4 17,39 21,74 43,48 17,39 5 4 7 2 27,7 22,2 38,8 11,1 12 16 50 66,6 9 12 39,13 52,17 5 8 27,7 44,4 п=15 п=5 п=10 -I 12 80 3 60 5 50 - II 3 20 2 40 5 50 результат достоверен - р<0,05 Как видно из таблицы, включение Реаферон ЕС липинта в комплекс лечения ЮРА способствовало положительной динамике со стороны системных проявлений и суставного синдрома. Прежде всего это касается таких показателей, как лихорадка, сыпь, гепато- и спленомегалия, а также -интенсивность болевого синдрома и выраженность экссудативных проявлений в суставах. Во всех группах прием препаратов в комплексной терапии способствовал снижению признаков общей и гуморальной активности, однако использование сочетания Реаферон ЕС-липинта в комплексной терапии позволило получить более выраженный терапевтический эффект. В группе детей, принимавших стандартную терапию, у 40% встречались такие реакции, как диспепсия, повышение уровня трансаминаз, присоединение интеркуррентных заболеваний. В то же время, использование реаферон ЕС-липинта показало значительно меньшее число побочных эффектов (повышение трансаминаз было у 1 ребенка, диспептические явления - у 3, а присоединения интеркуррентных заболеваний не наблюдалось ни у одного пациента). Эффективность сочетанной терапии составила 75% при олигоартикулярной форме, при полиартикулярной – 65%, а у больных системным вариантом ЮРА– 50%. Выводы: в связи с отсутствием побочных эффектов и хорошей терапевтической активностью пероральный рекомбинантный α2β-интерферон может быть рекомендован в комплексной терапии ЮРА, ассоциированного с вирусной инфекцией у детей раннего возраста. Литература: 1. Cassidy J., Petty R. Textbook of Pediatric Rheumatology, Second edition,1990. – P.3-4. 2. Petty R.E., Southwood T.R., Baum J. et all.|| Rheumatol. -1998. - 25. – 1991-1994 3. Шахбазян И.Е. Руководство по детской ревматологии. – М.,2002. – С.271309. 4. Алексеева Е.И., Жолобова Е.С. Реактивные артриты у детей //Вопросы современной педиатрии. – 2002. – 2. – №1. – С.51-56. 5. Firestein G.S. Evolving concepts of rheumatoid arthritis \\Nature,2003.423(6937). - p.356-361. 6. Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний //Руководство для практикующих врачей – М.Литтера. – 2003. – 507 с. 7. Шахбазян И.Е., Алексеева Е.И. Протокол лечения ЮРА //Межд.журнал медицинской практики, 2000. - №4. – С.14-18. 8. Шайков А.В. и соавт. //Детская ревматология. – 1997. - №1. – С.39-41. 9. Лыскин А.Г., Шахбазян И.Е. Рациональная терапия ювенильного ревматоидного артрита у детей раннего возраста //Росс.педиатрич.журнал, 2003. - №1. – С.4-8. 10. Мазуров, В.И. Ревматоидный артрит / В.И. Мазуров, А.М. Лила. – СанктПетербург, 2000. – 96 с. 11. Луговая И.А., Соболева Н.Г., Бойков С.А. и соавт. Использование препарата реаферон-ЕС-липинт в комплексном лечении цитомегаловирусной инфекции у детей раннего возраста//Тез.Всеросс.конгресса «Человек и лекарство», Москва, 2004. – С.123. 12. Лобзин Ю.В., Львов Н.И., Колокольцов А.А. Клиническая эффективность препарата Реаферон-ЕС-липинт липосомальный в комплексной терапии больных гриппом и другими острыми респираторными заболеваниями при пероральном способе применения // Реаферон-ЕС-липинт (Сб.статей и тезисов), Новосибирск: ЗАО «ВекторМедика», 2003. – С.3-11. 13. Кистенева Л.Б., Лаврухина Л.А., Моргунов К.В., Чешик С.Г. Показатели интерферонового статуса у детей с ОРВИ, протекающими с синдромом Крупа 2 степени, и применение реаферона в комплексной терапии \\Педиатрия. – 1998. - №2. – С.22-26. 14. Зотова В.В., Бочкова Е.Н., Молчанова Н.Е. и соавт. Иммунный и цитокиновый статус детей, больных герпесвирусной инфекцией в динамике лечения реаферон-ЕС-липинтом//Мат.межд.конгресса «Иммунитет и болезни: от теории к практике», Москва, 2005. – С.118.