Присоединение эзетимиба к терапии статинами ... коронарных синдромов

E- 03: Стенокардия
E- 03: Инфаркт миокарда
Присоединение эзетимиба к терапии статинами после острых
коронарных синдромов
Christopher P. Cannon, M.D., Michael A. Blazing, M.D., Robert P. Giugliano, M.D., Amy McCagg,
B.S., Jennifer A. White, M.S., Pierre Theroux, M.D., Harald Darius, M.D., Basil S. Lewis, M.D., Ton
Oude Ophuis, M.D., Ph.D., J. Wouter Jukema, M.D., Ph.D., Gaetano M. De Ferrari, M.D., Witold
Ruzyllo, M.D., Paul De Lucca, Ph.D., KyungAh Im, Ph.D., Erin A. Bohula, M.D., D.Phil., Craig Reist,
Ph.D., Stephen D. Wiviott, M.D., Andrew M. Tershakovec, M.D., M.P.H., Thomas A. Musliner, M.D.,
Eugene Braunwald, M.D., and Robert M. Califf, M.D. for the IMPROVE-IT Investigators
Журнал: N Engl J Med
Год: 2015 / Месяц: Июнь
Том: 372
Стр.: 2387-2397
DOI: 10.1056/NEJMoa1410489
РЕЗЮМЕ
Введение
Терапия статинами уменьшает уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)
и риск сердечно-сосудистых осложнений, но действительно ли присоединение к ней эзетимиба
(препарата не из группы статинов, который снижает абсорбцию холестерина в кишечнике)
позволяет дополнительно снизить частоту сердечно-сосудистых осложнений, неизвестно.
Методы
Мы провели двойное слепое, рандомизированное исследование с участием 18144 больных,
которые были госпитализированы по поводу острого коронарного синдрома, развившегося
менее чем за 10 дней до рандомизации, и у которых уровень ЛПНП был в пределах 50-100
мг/дл (1,3-2,6 ммоль/л) на фоне гиполипидемической терапии или 50-125 мг/дл (1,3-3,2
ммоль/л) без гиполипидемической терапии. Комбинированный прием симвастатина (40 мг) и
эзетимиба (10 мг) (группа симвастатин/эзетимиб) сравнивали с применением симвастатина (40
мг) и плацебо (группа монотерапии симвастатином). Первичная конечная точка объединяла
смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), нефатальный инфаркт миокарда,
нестабильную стенокардию, требовавшую повторной госпитализации, реваскуляризацию
коронарных артерий ( 30 дней после рандомизации) и нефатальный инсульт. Медиана
наблюдения составила 6 лет.
Результаты
Медиана средневзвешенного во времени уровня ЛПНП на протяжении исследования
составила 53,7 мг/дл (1,4 ммоль/л) в группе симвастатин/эзетимиб по сравнению с 69,5 мг/дл
(1,8 ммоль/л) в группе монотерапии симвастатином (Р<0,001). В анализе по Каплану-Мейеру
частота первичной конечной точки через 7 лет в группе симвастатин/эзетимиб составила 32,7%
по сравнению с 34,7% в группе монотерапии симвастатином (разница абсолютного риска 2,0
процентные точки; отношение рисков 0,936; 95% доверительный интервал 0,89-0,99; Р=0,016).
Частота заранее определенных нежелательных эффектов со стороны мышечной системы,
желчного пузыря и печени, а также злокачественных новообразований была одинаковой в
обеих группах.
Выводы
Присоединение эзетимиба к терапии статинами привело к постепенному снижению уровней
ЛПНП и улучшению сердечно-сосудистых исходов. Более того, достижение значений ЛПНП
ниже предыдущих целевых уровней являлось дополнительным преимуществом (Исследование
IMPROVE-IT проведено при поддержке Merck; номер на сайте ClinicalTrials.gov NCT00202878).
КОММЕНТАРИИ
Интенсивная терапия статинами по сравнению с применением статинов в средних дозах
приводит к постепенному снижению уровней ЛПНП и частоты нефатальных сердечнососудистых осложнений. Принимая во внимание остаточный риск рецидивов сердечнососудистых осложнений и опасения относительно безопасности, ассоциированные с
применением высоких доз статинов, были разработаны дополнительные методы
липидмодифицирующей терапии.
Эзетимиб действует на белок, подобный белку Ниманна-Пика С1 (NPC1L1), уменьшая таким
образом абсорбцию холестерина в кишечнике. Присоединение эзетимиба к статинам приводит
к дополнительному снижению уровня ЛПНП в среднем на 23-24%.
В исследовании IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial
– Оптимизированное снижение частоты конечных точек: Международное исследование
эффективности виторина) оценивали эффекты совместного применения эзетимиба и
симвастатина по сравнению с монотерапией симвастатином у пациентов в стабильном
состоянии, перенесших острый коронарный синдром, у которых уровни ЛПНП были в пределах
рекомендованных значений.
Для включения в исследование подходили мужчины и женщины в возрасте старше 50 лет, если
в течение 10 дней, предшествующих рандомизации, они были госпитализированы по поводу
острого коронарного синдрома (острого инфаркта миокарда с/без повышения сегмента ST на
ЭКГ или нестабильной стенокардии высокого риска).
Больные получали стандартную медикаментозную и интервенционную терапию по поводу
острого коронарного синдрома и были рандомизированы в соотношении 1:1 с помощью
двойного слепого метода на получение один раз в день комбинации симвастатина (в дозе 40
мг/сут) и эзетимиба (в дозе 10 мг/сут) (группа симвастатин/эзетимиб) или симвастатина (в дозе
40 мг/сут) с плацебо (группа монотерапии симвастатином).
Первичная конечная точка оценки эффективности представляла собой комбинированный
исход, включавший смертность от ССЗ, основные коронарные события (нефатальный инфаркт
миокарда, документально подтвержденную нестабильную стенокардию, требующую
госпитализации, или реваскуляризацию коронарных сосудов, проведенную не менее чем через
30 дней после рандомизации) или нефатальный инсульт, который оценивали за период с
момента рандомизации до наступления одного из этих событий. Три вторичные конечные точки
оценки эффективности представляли собой следующие сочетания: 1) смерть по любой
причине, значимое коронарное событие или нефатальный инсульт; 2) смерть от ишемической
болезни сердца, нефатальный инфаркт миокарда или неотложная реваскуляризация
коронарных артерий через 30 и более дней после рандомизации; и 3) смерть от ССЗ,
нефатальный инфаркт миокарда, госпитализация по поводу нестабильной стенокардии, все
случаи реваскуляризации через 30 и более дней после рандомизации или нефатальный
инсульт.
Показатели смертности от ССЗ и общей смертности были одинаковыми в обеих группах. Риск
инфаркта миокарда в целом был статистически значимо ниже в группе симвастатин/эзетимиб
по сравнению с группой монотерапии симвастатином (разница 1,7 процентных точек;
отношение рисков 0,87; Р=0,002), как и риск ишемического инсульта (разница 0,7 процентных
точек; отношение рисков 0,79; Р=0,008). Наблюдалось статистически незначимое повышение
риска геморрагического инсульта в группе симвастатин/эзетимиб по сравнению с группой
монотерапии симвастатином (разница 0,2 процентные точки, отношение рисков 1,38; Р=0,11),
хотя число случаев геморрагического инсульта было низким.
Частота комбинированной конечной точки, включавшей смерть от ССЗ, инфаркт миокарда или
инсульт, была статистически значимо ниже на 1,8 процентных точек в группе
симвастатин/эзетимиб по сравнению с группой монотерапии симвастатином (отношение рисков
0,90; Р=0,003).
Таким образом, присоединение эзетимиба к терапии статинами у пациентов в стабильном
состоянии, перенесших острый коронарный синдром, и с уровнями ЛПНП в пределах
рекомендованных значений, способствует дополнительному снижению риска сердечнососудистых осложнений. Снижение частоты событий согласовалось с предполагаемыми
эффектами статинов (даже при низких уровнях ЛПНП в этом исследовании), но нивелирования
нежелательных явлений или токсических эффектов не наблюдалось.
В целом, исследование IMPROVE-IT предоставило важную информацию о пользе снижения
уровня ЛПНП, независимо от используемого препарата. Эти данные помогли подчеркнуть
приоритет снижения уровней ЛПНП как стратегии по предотвращению ишемической болезни
сердца.
Жак Шанар (Jacques CHANARD)
Профессор нефрологии