Низкие показатели рождаемости, относительно высокая

На правах рукописи
ЕГОРОВА Татьяна Александровна
Возможности фармакологической коррекции
иммунной адаптации новорожденных различного гестационного
возраста
14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Курск – 2006
2
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский
университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию»
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор
Хмелевская Ирина Григорьевна
доктор медицинских наук, профессор,
академик РАЕН
Ковальчук Леонид Васильевич
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор
Провоторов Владимир Яковлевич
Кандидат медицинских наук
Толмачев Николай Егорович
Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего
профессионального образования «Пермская фармацевтическая академия Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию».
Защита диссертации состоится «___» __________2006 года в __часов на заседании диссертационного совета К 208.039.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию» (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, д. 3).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава.
Автореферат разослан «___»_____________2006 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
Пашин Е.Н.
3
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
В настоящее время доказано, что адаптация новорожденного к внеутробной жизни является результатом радикальной перестройки всех органов и систем. При этом состояние иммунной системы в основном определяет выхаживание ребенка, степень его инвалидизации и качество последующей жизни (Володин Н.Н., Ковальчук Л.В., 2003; Земсков А.М., Караулов А.В., 2005; Bot A.,
1997). Функциональное состояние иммунной системы существенно зависит от
сроков гестации (Софронов В.В. с соавт., 2001; Никулин Л.А. с соавт., 2004;
Григорьева Ю.В. с соавт., 2006).
Поэтому, одной из основных причин высокой частоты патологии детей,
родившихся раньше срока, является функциональная неполноценность иммунной системы, которая обусловливает наибольшую подверженность недоношенных инфекциям, частота которых в последние годы существенно возрастает
(Шабалдин А.В. с соавт., 1999; Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 2001; Абдуллаев
Р.Т., с соавт., 2006).
Применяемая в настоящее время традиционная антимикробная терапия
при бактериальных инфекциях у новорожденных и, особенно у недоношенных
детей, не всегда оказывается эффективной, вызывает массу побочных эффектов, влияющих в последующем на качество жизни детей и способствующих
формированию хронической патологии (Сорокина И.В. с соавт., 2001; Колесникова Л.В. с соавт., 2004; Ковальчук Л.В. с соавт., 2006; Baker C.D. et al.,
2000). Становится очевидной необходимость разработки новых подходов к терапии этой группы детей с включением в ее состав средств, сочетающих высокую эффективность и безопасность применения.
Одним из современных направлений повышения эффективности лечения
является включение в комплексную терапию иммунокорригирующих препаратов. К сожалению, клинический опыт показывает, что специалисты различного
профиля нередко вслепую назначают курсы иммунотерапии, не анализируя при
этом клинико-иммунологические особенности своих пациентов. В тоже время
отсутствуют обоснованные показания к применению этих средств у новорожденных, особенно низкого гестационного возраста. Препараты применяются
4
эмпирически. Нет рекомендаций по рациональному выбору средств фармакологической иммунокоррекции у детей этой группы.
Углубленное изучение показателей иммунного статуса у новорожденных,
дифференцировано от гестационного возраста при физиологическом и осложненном течении неонатального периода приобретает особое значение при решении вопроса о целесообразности назначения и оценке эффективности иммунокорригирующей терапии. Все вышеизложенное явилось основанием для проведения данного исследования.
Цель исследования: оптимизировать подходы к проведению фармакологической иммунокоррекции на основании изучения особенностей иммунной
адаптации новорожденных детей различного гестационного возраста при бактериальной патологии.
Задачи исследования
1. С целью выработки адекватной тактики фармакокоррекции изучить
возможности оценки характера процессов адаптации недоношенных новорожденных с использованием гематологических показателей и индексов.
2. Определить показания к проведению фармакологической иммунокоррекции у недоношенных новорожденных на основании оценки динамики показателей гуморального и клеточного иммунного ответа, а также факторов врожденного иммунитета.
3. Оценить влияние иммунокорректора индукторного действия ликопида
на основные показатели иммунного ответа на фоне бактериальных инфекций у
недоношенных новорожденных.
4. Изучить корригирующее действие препарата заместительной терапии
пентаглобина на иммунный ответ в условиях бактериальных осложнений адаптации недоношенных новорожденных.
5. Провести сравнительную оценку клинической эффективности фармакологической иммунокоррекции бактериальной патологии у недоношенных детей низкого срока гестации препаратами пентаглобин и ликопид.
6. Выделить в анамнезе матерей факторы, повышающие риск рождения
ребенка с низким гестационным возрастом.
5
Научная новизна
Определены и научно обоснованы показания к включению в терапию глубоконедоношенных детей средств фармакологической иммунокоррекции на основании новых данных о закономерностях иммунной адаптации новорожденных низкого гестационного возраста (менее 34 недель) и расширены имеющиеся представления об особенностях адаптации новорожденных в зависимости от
срока их гестации. На основании оценки сравнительной характеристики эффективности фармакологической иммунокоррекции препаратами индукторного
(ликопид) и заместительного действия (пентаглобин) у недоношенных детей с
проявлениями бактериальных инфекций доказана предпочтительность назначения пентаглобина в комплексной терапии этой патологии. Использование внутривенных иммуноглобулинов корригирует сниженные показатели противобактериальной защиты, а также позволяет повысить эффективность традиционной
терапии антибактериальными средствами.
Практическая значимость работы
При определении показаний к проведению иммунокоррекции и оценке
напряженности иммунной адаптации у детей гестационного возраста менее 34
недель доказано возможность использования гематологических показателей и
индексов, а также результатов иммунохимических методов анализа. На основании выявленных особенностей иммунного статуса недоношенных низкого гестационного возраста научно обоснованы показания к включению в лечебный
комплекс средств фармакологической иммунокоррекции. Достоверно установлена более высокая клиническая эффективность заместительной иммунотерапии препаратом иммуноглобулина для внутривенного введения при бактериальных инфекциях у недоношенных новорожденных на фоне проведения традиционной антибактериальной терапии по сравнению с ликопидом. При этом
документирована возможность повышения эффективности традиционной терапии, позволяющая ускорить сроки выздоровления больных и сократить длительность применения антибактериальных средств. Кроме того, в ходе исследования показана значимость различных факторов отягощенного анамнеза в течение беременности у матерей для оценки степени риска рождения недоношенного ребенка с осложненным течением адаптации, требующим специальной терапии.
6
Основные положения, выносимые на защиту
1. Показанием к назначению средств фармакологической иммунокоррекции у новорожденных низкого гестационного возраста служит совокупность
анамнестических факторов (гестозы, хроническая фетоплацентарная недостаточность, внутриутробная гипоксия, угроза прерывания беременности на разных сроках), достоверно повышающих риск рождения недоношенного ребенка
с осложненным течением адаптационного процесса, гематологические данные
(повышение ЛИИ и ИСЛ выше 1,5 и 0,7 соответственно), а также снижение
уровня иммуноглобулинов, показателей иммунофенотипа лимфоцитов: CD3,
CD4, CD8, CD20 и фагоцитоза.
2. Ликопид, синтетический аналог клеточной стенки бактерий – глюкозаминил-мурамил-дипептид, обладает преимущественным стимулирующим воздействием на показатели спонтанного фагоцитоза в комплексной терапии недоношенных детей менее 34 недель гестации с бактериальными осложнениями в
периоде адаптации.
3. Внутривенный иммуноглобулин (пентаглобин) на фоне антимикробной
терапии бактериальных инфекций глубоко недоношенных наиболее существенно повышает уровень эффекторов гуморального иммунного ответа (преимущественно IgM и IgG).
4. Включение в комплексную терапию недоношенных детей с осложненным течением ранней постнатальной адаптации и развитием инфекционной патологии иммуномодулирующих средств повышает эффективность проводимого
традиционного лечения (антибиотики широкого спектра действия – цефалоспорины, аминогликозиды, инфузия глюкозо-солевых растворов, витамины). При
этом наибольший эффект отмечается при назначении средств заместительной
фармакоиммунокоррекции (пентаглобин) по сравнению с ликопидом.
Внедрение результатов диссертационного исследования
Результаты работы внедрены в практику отделения раннего возраста Областной детской клинической больницы г. Курска, областного государственного учреждения здравоохранения «Клиническая инфекционная больница больницы им. Н.А. Семашко», Городского родильного дома №2 города Курска, детского отделения Льговской центральной районной больницы Курской области.
Результаты данной научной работы используются в учебном процессе и науч-
7
ных исследованиях кафедр детских болезней, педиатрии ФПО Курского государственного медицинского университета.
Апробация диссертации
Результаты исследований обсуждены на научных конференциях Курского
государственного медицинского университета (2001-2005 гг.), 2-й международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств в России» (Москва, 2002), Российской конференции с международным участием
«Практикующий врач» (Москва, 2002), 2-го Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и хирургии» (Москва, 2003), 68-й итоговой
научной сессии КГМУ и отделения медико-биологических наук ЦентральноЧерноземного научного центра РАМН (Курск, 2002), научно-практической
конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2006),
Российской научно-практической конференции «Современные технологии в
иммунологии: иммунодиагностика и иммунотерапия» (Курск, 2006), конференции с международным участием «Современные наукоемкие технологии» (Доминиканская республика, 2006), 3-й научной конференции с международным
участием «Современные медицинские технологии (диагностика, терапия, реабилитация и профилактика)» (Москва, 2006).
Работа апробирована 7 июня 2006 года на межкафедральном заседании
КГМУ.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендуемом ВАК.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 131 странице. Состоит из введения, обзора литературы, описания объема клинических наблюдений и методов исследования,
3 глав результатов собственных наблюдений и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя литературы, включающего 146 работ отечественных и 50 работ зарубежных авторов.
Диссертация иллюстрирована 27 таблицами, 5 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Структура проведенного исследования
Для определения наличия показаний к назначению фармакологической
иммунокоррекции была проведена оценка клинико-лабораторных показателей
8
и особенностей основных звеньев иммунной системы у 150 новорожденных
различного гестационного возраста. Распределение детей на группы осуществлялось следующим образом (таблица 1).
I группа - 50 здоровых доношенных новорожденных детей с физиологическим течением периода адаптации были разделены на 2 подгруппы, из которых 25 детей без риска по развитию неонатальных инфекций (I А) и у 25 детей
в анамнезе были факторы риска (I Б).
II группа - 50 недоношенных новорожденных, гестационного возраста
34-38 недель также разделили на 2 подгруппы: из них: – 25 детей с наличием
факторов риска развития внутриутробного инфицирования, но без ее клинических проявлений (II А). И 25 детей с выявленными признаками внутриутробной
инфекции в виде локально протекающих процессов (II Б).
III группа - 25 недоношенных детей, гестационного возраста 30-34.
Таблица 1
Распределение детей на группы в зависимости от гестационного возраста и
наличия признаков инфицирования
груп
па
гестационный
возраст
масса тела
при рождении
(М±σ)
факторы
риска
ВУИ
признаки
ВУИ
признаки
постнатальной
инфекции
количество
детей
3384,0 ± 61,63
(3030,0/3830,0)
3290,0 ± 47,80
38-41 нед.
+
IБ
(2980,0/3600,0)
2475,0 ± 34,66
+
II A 34-38 нед.
(2250,0/2700,0)
2450,0 ± 38,52
+
+
+
II Б 34-38 нед.
(2200,0/2700,0)
1835,0 ± 40,83
30-34 нед.
+
+
+
III
(1570,0/2100,0)
1275,0 ± 34,66
28-30 нед.
+
+
+
IV
(1050,0/1500,0)
Примечание: Здесь и в последующих таблицах указаны средние арифметические
казатели (М) ± среднеквадратичное отклонение (σ).
IA
38-41 нед.
25
25
25
25
25
25
по-
IV группа – 25 недоношенных детей гестационного возраста 28-30
недель. У всех матерей из групп III и IV встречались осложнения в течение бе-
9
ременности и у всех детей при рождении были выявлены признаки внутриутробной и постнатальной инфекционной патологии.
На следующем этапе работы при оценке сравнительной эффективности
традиционной антибактериальной терапии и ее комбинации с иммуномодулирующими средствами различного механизма действия у недоношенных детей
нами применялся препарат ликопид, являющийся синтетическим химическим
налогом фрагмента клеточной стенки большинства бактерий – глюкозаминилмурамилдипептида, обладающий индукторным действием на иммунный ответ и
средство заместительного действия – пентаглобин (иммуноглобулин для внутривенного введения). Ликопид применяли в дозе 0,5 мг (1/2 таблетки) 2 раза в
день в течение 7-10 дней, пентаглобин - 3-5 мг/кг массы тела внутривенно капельно 3 дня подряд.
В исследование было включено 90 детей гестационного возраста 28-30 и
30-34 недель по 45 детей соответственно с осложнением ранней адаптации в
виде бактериальных инфекций стафилококковой, стрептококковой, клебсиеллезной, энтерококковой этиологии. Структура инфекционной патологии у детей
представлена в таблице 2.
Таблица 2
Структура инфекционной патологии у детей
признаки инфицирования
гнойный конъюнктивит
везикулопустулез
омфалит
пузырчатка новорожденных
пневмонии
сочетанная бактериальная инфекция
II Б
III
IV
абс.
%
абс.
%
абс.
%
10
40
5
20
6
24
6
7
5
24
28
20
2
4
3
8
16
12
1
5
4
4
20
16
12
48
18
22
72
88
25
25
100
100
В каждой возрастной группе в качестве контроля использовали по 15 детей, получавших традиционную терапию, которая включала антибиотики широкого спектра действия аминогликозиды (амикацин) и цефалоспорины (це-
10
фтриаксон, клафоран, фортум, медоцеф), инфузию глюкозо-солевых растворов,
витамины в течение 15 дней.
В основной группе каждой возрастной категории на фоне аналогичной
контролю традиционной терапии назначался пентаглобин или ликопид (по 15
детей 28-30 и 30-34 недель гестации). Включение детей в основную и контрольную группы происходило случайным образом. Оценка эффективности
проводилась по клиническим и лабораторным данным до начала терапии и по
окончании ее проведения.
При обследовании проводили: сбор соматического и акушерскогинекологического анамнеза матерей с оценкой факторов риска развития
осложнений в раннем периоде адаптации, а так же динамическое общеклиническое наблюдение за новорожденными детьми с оценкой общего состояния и
основных патологических симптомов.
Лабораторное и инструментальной обследование
Объектом обследования была пуповинная и периферическая кровь на 7
сутки жизни и в возрасте 1 месяца. Проводился контроль общего анализа крови
с подсчетом лейкоцитарного индекса интоксикации и индекса сдвига лейкоцитов (Теплый В.К., Супрун Ю.А., 1983; Ябучинский Н.И., 1983).
Фенотипирование субпопуляций лимфоцитов пуповинной и периферической крови проводилось непрямым иммунопероксидазным методом с использованием в качестве первых антител – моноклональные антитела (ТОО
«Сорбент», г. Москва) к кластерам дифференцировки СD3 (общие Тлимфоциты), CD4 (Т-хелперы), CD8 (цитотоксические клетки), CD20 (Влимфоциты) методом непрямой мембранной иммунофлуоресценции, для регистрации пероксидазной активности использовали диаминобензидиновый метод
(Тотолян А.А., 1999).
Антитела класса IgG, IgM и IgA в пуповинной и периферической крови
у новорожденных различного гестационного возраста определяли методом радиальной иммунодиффузии по Y. Mancini (1965).
11
С целью определения функциональной активности нейтрофилов изучали показатели фагоцитоза суспензии латекса (фагоцитарный показатель, фагоцитарное число) по методу описанным Чемным А.Б., Бухариным О.В. (1972),
а так же в спонтанной и стимулированной зимозаном реакциях восстановления
нитросинего тетразолия (НСТ-тест) по проценту активных фагоцитов. Фагоцитарный резерв нейтрофилов оценивали по разности между значениями стимулированного и спонтанного НСТ-теста (Виксман М.Е., 1986). При определении
индекса активации нейтрофилов (ИАН) анализировали интенсивность реакции
каждого нейтрофила.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась путем вычисления средней арифметической и среднего квадратичного отклонения
с помощью программного комплекса «Microsoft® Office 2003». Достоверность
различий сравниваемых показателей определяли с помощью критерия Стьюдента (Венчиков А.И., 1974).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При оценке анамнестических данных среди 10 наиболее часто встречающихся факторов нами были выделены 4 наиболее значимых: гестозы, хроническая фетоплацентарная недостаточность, хроническая внутриутробная гипоксия
плода и угрозы прерывания беременности (рисунок 1). При этом выявлено, что
у недоношенных детей (группы II А, II Б, III, IV) частота встречаемости этих
факторов растет с уменьшением гестационного возраста, и в группе глубоко
недоношенных детей (группа IV) в 4 раза превышает показатели частоты встречаемости этих факторов по сравнению с доношенными детьми (группа I Б).
Эти данные позволяют рекомендовать выделение групп повышенного
риска рождения детей низкого гестационного возраста с осложненным течением постнатальной адаптации, особенно при наличии в анамнезе сочетания всех
4 факторов для своевременной выработки адекватной тактики профилактических и лечебных мероприятий.
12
100
%
*
90
80
70
60
*
*
*
50
40
30
20
10
0
группа IБ
группа IIA
группа IIБ
группа III
группа IV
Гестозы
Хроническая фетоплацентарная недостаточность
Внутриутробная гипоксия
Угроза прерывания
Рисунок 1. Структура анамнестических факторов риска.
Примечание: На этом рисунке «*» обозначает достоверность различий величин по отношению к контрольной группе IБ (р‹0,05).
После рождения ребенка наиболее доступным критерием оценки нарушений процесса адаптации является общеклинический анализ крови, отражающий
реакцию на все патологические процессы организма (Владимирская Е.Б., 1997).
Поэтому при оценке особенностей адаптации новорожденных различного гестационного возраста нами прежде всего изучались основные гематологические
показатели в динамике.
У здоровых доношенных детей уровень лейкоцитов составлял в среднем
16,5х109/л. У недоношенных новорожденных лейкоцитоз был достоверно ниже
во всех группах, и минимальный показатель отмечался у недоношенных гестационного возраста 28-30 недель, составляя 12,0х109/л. Наличие факторов риска
и развития инфекционных осложнений в неонатальном периоде приводило к
увеличению количества нейтрофилов как у доношенных детей (группы I Б по
сравнению с I А), так и у недоношенных детей, гестационного возраста 34-38 и
13
30-34 недели (II Б и III по сравнению с II А). У глубоко недоношенных новорожденных уровень нейтрофилов оказался минимальным, несмотря на наличие
инфекционных осложнений у всех детей этой группы, что может свидетельствовать о снижении возможности мобилизации гранулоцитарного резерва у
детей низкого гестационного возраста в ответ на бактериальную инфекцию.
Для характеристики выраженности эндогенной интоксикации и выброса клеток из костного мозга в ответ на инфекцию мы использовали индекс сдвига лейкоцитов, отражающий отношение молодых нейтрофилов к
их общему числу, и лейкоцитарный индекс интоксикации (рисунок 2).
3
*
2,5
*
*
2
*
1,5
*
1
*
0,5
0
индекс сдвига лейкоцитов
группа IA
группа IБ
лейкоцитарный инднекс интоксикации
группа IIА
группа IIБ
группа III
группа IV
Рисунок 2. Гематологические индексы новорожденных различного гестационного возраста при рождении.
Примечание: На этом и последующих рисунках «*» обозначает достоверность различий величин по отношению к контрольной группе IА (р‹0,05).
При этом выявлено, что инфицирование новорожденных 34-38 недель гестации (группа II Б) приводило к достоверному увеличению ИСЛ. У недоношенных детей менее 34 недель гестации инфекционный процесс вызывал достоверно меньший сдвиг лейкоцитарной формулы, что подтверждает предположение о незрелости функциональной активности нейтрофилов у этих детей и
может являться причиной несостоятельности их противоинфекционной защиты. Аналогичные изменения отмечены и при анализе лейкоцитарного индекса
интоксикации.
14
Согласно современным представлениям, существенную роль в процессе
неонатальной адаптации играет иммунная система. Поэтому, определение показателей функциональной активности различных ее звеньев имеет большое
значение для оценки напряженности адаптации и определения дальнейшей тактики фармакологической коррекции.
Необходимо отметить, что уровень СD3 Т-лимфоцитов и СD20 Влимфоцитов во всех группах новорожденных оказался существенно ниже нормы, принятой для более старших детей и взрослых (таблица 3).
Таблица 3
Субпопуляционный состав лимфоцитов пуповинной крови при
рождении
груп-
CD3
CD4
CD8
па
%
абс.
%
абс.
%
абс.
IА
60,8±0,61
3,5±0,33
54,4±1,15
1,8±0,15
20,4±0,92
0,7±0,08
IБ
59,0±0,69*1
3,3±0,11*1
56,1±1,38
1,6±0,16
19,2±0,77
0,6±0,08
II А
55,0±0,92*1
2,9±0,18*1
48,8±1,15*1
1,0±0,16*1
20,2±0,77
0,4±0,09*1
II Б
53,3±0,61*1-3
2,7±0,18*1-3
50,6±0,92*1,2
0,9±0,15*1,2
16,4±0,92*1-3
0,3±0,06*1-3
III
52,2±0,77*1-3
2,1±0,10*1-3
46,0±0,38*1-4
0,8±0,09*1,2
14,6±0,53*1-3
0,2±0,06*1-3
IV
50,4±2,08*1-3
1,7±0,69*1,4,5
40,3±1,92*1-5
0,6±0,08*1-5
12,2±0,62*1-5
0,1±0,06*1-4
Примечание: * - показатель достоверности (р‹0,05).
Кроме того, со снижением гестационного возраста в пуповинной крови
отмечена прямая зависимость уровня показателей CD3, CD4, CD8 Тлимфоцитов и В-лимфоцитов от гестационного возраста с минимальным их
уровнем у недоношенных 28-30 недель гестации.
Аналогично измененным оказался и уровень сывороточных иммуноглобулинов.
При динамической оценке врожденного иммунитета выявлена прямая зависимость фагоцитарного показателя от гестационного возраста на протяжении
первого месяца жизни (таблица 4).
15
Таблица 4
Динамика показателей фагоцитоза у новорожденных различного
гестационного возраста
Группа
ФП, %
ФЧ
при
рождении
7 сутки
1 месяц
при
рождении
7 сутки
1 месяц
IA
48,0 ±1,61
52,2 ± 1,84
57,8 ± 1,54
3,4 ± 0,11
3,2 ± 0,18
4,2 ± 0,21
IБ
52,0 ± 1,77
56,6 ± 1,54
57,2 ± 1,69
3,1±0,11
3,1±0,13
4,1 ± 0,18
II А
47,7±1,61*2
47,0±1,15*1,2 52,4±1,69*1,2
3,0±0,10*1,2
2,9±0,13*1
4,0 ± 0,20
II Б
45,3±1,38*2
42,6±2,15*1-3 50,6±1,23*1-3
2,8±0,09*1-3 2,6±0,19*1-3 3,6±0,21*1-3
III
33,6±1,69*1-4 30,7±1,69*1-4 42,8±1,69*1-4
2,7±0,05*1-4 2,5±0,12*1-3
3,2±0,20*1-3
IV
27,4±1,23*1-5 26,7±0,77*1-5 34,6±1,69*1-5
2,5±0,06*1-5 2,4±0,07*1-4
2,8±0,15*1-5
При рождении фагоцитарный показатель у детей с 28-30 недель гестации
составил 27%, по сравнению с 48% в контрольной группе. За период наблюдения во всех группах фагоцитарный показатель недостоверно увеличился, сохраняя при этом ту же зависимость от гестационного возраста. Зависимость
остальных исследованных параметров врожденного иммунитета от степени недоношенности и их динамика в течение 1 месяца жизни оказались аналогичными.
Таким образом, в ходе предварительного этапа исследования установлено, что у недоношенных новорожденных низкого гестационного возраста отмечается сниженная функциональная активность всех звеньев иммунной системы,
что, вероятно, и обуславливает повышенную склонность этих детей к развитию
бактериальных осложнений в периоде адаптации и, тем самым, является убедительным основанием для включения в комплексную терапию средств фармакологической иммунокоррекции. Однако, на сегодняшний день, отсутствуют объективные данные, подтверждающие эффективность и определяющие выбор
иммунокорригирующих препаратов у недоношенных.
Поэтому, с целью оценки сравнительной эффективности традиционной
антибактериальной терапии и ее комбинации с иммуномодулирующими сред-
16
ствами различного механизма действия у недоношенных детей мы применяли
фармакологический иммунокорректор индукторного действия ликопид и средство заместительного действия - пентаглобин (иммуноглобулин для внутривенного введения), по схемам, рекомендованным для новорожденных детей.
Сравнительная динамика лейкоцитоза на фоне применения пентаглобина
и ликопида по сравнению с традиционной терапией у новорожденных 28-34
недель гестации представлена на рисунке 3.
При всех схемах терапии отмечалось достоверное снижение уровня лейкоцитоза. Однако наиболее эффективным в нашем исследовании оказалось сочетание традиционной антибактериальной терапии и пентаглобина в обеих возрастных группах. Только в этом случае уровень лейкоцитов снижался до возрастной нормы на 4-6 сутки от начала лечения. В то время как на фоне приема
ликопида и в большей степени при изолированной традиционной терапии уровень лейкоцитов не снижался до нормы даже к 7-10 суткам. Аналогичная закономерность отмечена и в динамике лейкоцитарной формулы.
16
14
12
10
109 клеток/л
*
*
*
*
*
*
8
6
4
2
0
30-34 недели гестации
до лечения
традиционная терапия + пентаглобин
28-30 недель гестации
традиционная терапия
традиционная терапия + ликопид
Рисунок 3. Уровень лейкоцитов периферической крови новорожденных 28-34
недель гестации на фоне применения пентаглобина и ликопида.
Учитывая полученные данные, интерес представлял сравнительный анализ показателей иммунного статуса при использовании различных схем лече-
17
ния. При сравнительной оценке динамики уровня фагоцитоза в случае применения различных схем терапии установлено, что лишь ликопид вызывал достоверное повышение фагоцитарного показателя и других параметров фагоцитоза
у детей обеих возрастных групп по сравнению с исходными значениями. Традиционная терапия и ее сочетание с пентаглобином достоверных сдвигов уровня фагоцитоза не вызывает.
Кроме того, при исследовании показателей гуморального иммунитета показано, что антибактериальная терапия не оказывает существенного влияния на
уровень IgM и IgG в обеих возрастных группах. Сочетание антибактериальных
средств с ликопидом приводит к повышению концентрации IgM, но не влияет
на уровень сывороточного IgG. Пентаглобин в составе комплексной терапии
приводит к увеличению уровня IgM в 1,7 - 2 раза у детей 30-34 и 28-30 недель
гестации соответственно. Кроме того, достоверно возрастает и уровень IgG в
обеих группах (рисунок 4).
10
г/л
30-34 недели гестации
28-30 недель гестации
*
*
9
8
7
6
5
4
*
3
*
* *
2
1
0
IgM
IgG
до лечения
традиционная терапия + пентаглобин
IgM
IgG
традиционая терапия
традиционная терапия + ликопид
Рисунок 4. Сравнительная концентрация иммуноглобулинов на фоне применения пентаглобина и ликопида у новорожденных 28-34 недель гестации.
Учитывая выявленные корригирующие свойства препаратов, нами была
проанализирована клиническая эффективность традиционной антибактериаль-
18
ной терапии по сравнению с ее сочетанием с фармакологической иммунокоррекцией.
Оказалось, что включение в терапию пентаглобина позволяет достоверно
снизить длительность пребывания детей в стационаре и продолжительность периода, когда состояние больного расценивалось как тяжелое, в среднем в 1,4
раза по сравнению с контрольной группой. Длительность антибактериальной
терапии при сочетании ее с пентаглобином уменьшилась в 1,5 раза (таблица 5).
Таблица 5
Сравнительная клиническая эффективность фармакологической
иммунокоррекции и традиционной терапии у недоношенных детей (М ±σ)
Дни
Средняя продолжительность госпитализации
Средняя длительность антибактериальной терапии
Средняя продолжительность периода, в
течение которого состояние больного
расценивалось как
тяжелое
Традиционная
терапия
Традиционная
терапия +
пентаглобин
Традиционная
терапия + ликопид
35 ± 3,1
26 ± 2,3
30 ± 2,8
16,1 ± 1,5
11,2 ± 0,7
13,5 ± 1,1
11,5 ± 0,9
8,4 ± 0,6
9,9 ± 0,7
Фармакологическая иммунокоррекция ликопидом обладала несколько
меньшим по сравнению и пентаглобином клиническим эффектом, но была достоверно эффективнее, чем изолированная традиционная терапия.
При применении ликопида и пентаглобина ни у одного из детей не было
зарегистрировано нежелательных клинических эффектов. Кроме того, в ходе
исследования состояние ни одного ребенка, получавшего в составе комплексной терапии препараты фармакологической иммунокоррекции, не потребовало
назначения кортикостероидов, тогда как на фоне лишь традиционной схемы
лечения у 6 детей возникли витальные показания к проведению терапии гидрокортизоном или дексаметазоном от 4 до 8 дней. На фоне введения в схему лечения препаратов фармакологической иммунокоррекции в 2,7 раза реже возни-
19
кали показания к переливанию свежезамороженной плазмы с заместительной
или дезинтоксикационной целью.
Таким образом, полученные результаты обосновывают необходимость
включения средств фармакологической иммунокоррекции в комплексную терапию инфекционной патологии недоношенных новорожденных в связи с низким уровнем функциональной активности и резерва иммунной системы у детей
этой группы. При этом более целесообразно назначение препаратов заместительного действия (пентаглобин), позволяющих корригировать имеющуюся
иммунную недостаточность и более существенно повысить эффективность и
сократить продолжительность традиционной терапии по сравнению с препаратами индукторного действия.
Выводы:
1. У недоношенных детей менее 34 недель гестации с наличием тяжелых
инфекционных процессов в периоде адаптации клинически и иммунологически
обоснованным является включение в состав комплексной терапии иммунокорригирующих препаратов.
2. Основанием для включения средств фармакологической иммунокоррекции в комплексную терапию глубоко недоношенных детей является сочетание
клинических проявлений бактериальных инфекций и повышение показателей
лейкоцитарного индекса интоксикации выше 0,7 и индекса сдвига лейкоцитов
выше 1,5.
3. При оценке показателей иммунного статуса показанием к назначению
фармакологической иммунокоррекции у новорожденных ниже 34 недель гестации является снижение сывороточных IgM и IgА и CD3+, CD4+, CD8+ и CD20
лимфоцитов, а также уменьшение резерва фагоцитов периферической крови в
ответ на бактериальную стимуляцию по сравнению с доношенными детьми.
4. У недоношенных детей менее 34 недель гестации иммунокорректор индукторного действия, ликопид, в составе комплексной терапии обладает преимущественным корригирующим действием на показатели спонтанного фагоцитоза, не влияя на стимулированную активность фагоцитов.
5. Применение пентаглобина при лечении бактериальных инфекций глубоко недоношенных существенно повышает уровень эффекторов гуморального
иммунного ответа (преимущественно IgM и IgG).
20
6. При сравнительном анализе наибольший клинический эффект отмечается при назначении препарата заместительной фармакоиммунокоррекции (пентаглобин) в сочетании с антибактериальными средствами по сравнению изолированной антимикробной терапией или ее сочетанием с препаратом индукторного действия (ликопид).
7. Наличие в анамнезе гестозов у матери, хронической фетоплацентарной
недостаточности, внутриутробной гипоксии, угроз прерывания беременности
на разных сроках в 1,5 раза повышает риск рождения ребенка низкого гестационного возраста с осложненным течением адаптационного процесса.
Практические рекомендации
1.
Для выработки адекватной тактики фармакологической терапии и
оценки адаптации глубоко недоношенных новорожденных наряду с традиционными гематологическими показателями (уровень лейкоцитоза, соотношение
различных популяций лейкоцитов – нейтрофилов, лимфоцитов), целесообразно
использовать расчет показателей лейкоцитарного индекса интоксикации и индекса сдвига лейкоцитов. Об осложненном течении адаптационного периода,
риске развития инфекционных осложнений и необходимости дополнительной
фармакологической коррекции свидетельствуют повышение лейкоцитарного
индекса интоксикации выше 0,7 и индекса сдвига лейкоцитов выше 1,5.
2.
Фармакологическая иммунокоррекция показана при выявлении в
ходе комплексного иммунологического обследования недоношенных новорожденных с развитием инфекционных осложнений в периоде адаптации сниженных показателей СD4 до 40% и фагоцитоза до 30% .
3.
В комплексную терапию недоношенных новорожденных менее 34
недель гестации целесообразно включение средств фармакологической иммунокоррекции заместительного действия внутривенных иммуноглобулинов
(пентаглобин) в дозе 3-5 мг/кг массы тела внутривенно капельно 1 раз в сутки в
течение 3 дней подряд.
4.
Необходимо выделить новорожденных от матерей с наличием в
анамнезе гестозов, хронической фетоплацентарной недостаточности, внутриутробной гипоксии и угроз прерывания беременности в группу высокого риска
по развитию осложнений адаптации и формирования инфекционной патологии
неонатального периода для выработки своевременной тактики фармакокоррекции.
21
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1.
Егорова Т.А. Иммунокорригирующие свойства ликопида у новорожденных различного гестационного возраста /И.Г. Хмелевская, Л.В. Ковальчук // 2-ая международная конференция «Клинические исследования лекарственных средств в России». – М., 2002. – С. 69-70.
2.
Егорова Т.А. Особенности некоторых показателей естественного
иммунитета у новорожденных различного гестационного возраста / И.Г. Хмелевская, Л.В. Ковальчук // V Всероссийский Конгресс РААКИ. – М., 2002. – С.
544.
3.
Егорова Т.А. Некоторые показатели врожденного иммунитета у новорожденных различного гестационного возраста / И.Г. Хмелевская, Н.И. Ковалева // Сб. работ 68-й итоговой научной сессии КГМУ и отделения медикобиологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН. –
Курск, 2002. – С.343-344.
4.
Егорова Т.А. Зависимость некоторых показателей естественного
иммунитета у новорожденных различного гестационного возраста / И.Г. Хмелевская, Л.П. Чалая // II Конференция с международным участием «Практикующий врач», Италия, 2002. – С. 46.
5.
Егорова Т.А. Исследование некоторых гематологических показателей новорожденных / И.Г. Хмелевская, Л.П. Зайцева // 68-я межвузовская научная конференция студентов и молодых ученых. – Курск, 2003. – С. 55-56.
6.
Егорова Т.А. Некоторые показатели иммунной адаптации у новорожденных различного гестационного возраста / И.Г. Хмелевская, Л.В. Ковальчук // II Российский Конгресс «Современные технологии в педиатрии и детской
хирургии». – М., 2003. – С. 210-211.
7.
Егорова Т.А. Оценка адаптации недоношенных детей /И.Г. Хмелевская, Л.В.Ковальчук // II Конференция с международным участием «Современные медицинские технологии». – Современные наукоемкие технологии. – М.,
2004. - № 3 - С. 97-98 .
8.
Егорова Т.А. Возможности оценки течения процесса адаптации недоношенных детей /И.Г. Хмелевская, Л.В.Ковальчук // Научная конференция с
международным участием (Доминиканская республика) «Современные науко-
22
емкие технологии». – Успехи современного естествознания. – М., 2006. - №5. –
С. 94-95.
9.
Егорова Т.А. Сравнительная эффективность фармакологической
иммунокоррекции пентаглобином и ликопидом у недоношенных детей при
бактериальной патологии в неонатальном периоде /И.Г. Хмелевская, Л.В. Ковальчук // III Научная конференция с международным участием «Современные
медицинские технологии (диагностика, терапия, реабилитация и профилактика)».- Успехи современного естествознания. – М., 2006. - № С. 56-57.
10. Егорова Т.А. Сравнительная характеристика фармакологической
иммунокоррекции бактериальной патологии недоношенных детей. /И.Г. Хмелевская, Л.В. Ковальчук // Научно-методический вестник Центрального Черноземья: ежеквартальный научно-практический журнал. – Воронеж. – Т. 24.