Эффекты CCR2-ингибитора CCX140-B в отношении ... альбуминурии у больных сахарным диабетом 2 типа с нефропатией:

D- Сахарный диабет 2 типа с протеинурией
Эффекты CCR2-ингибитора CCX140-B в отношении остаточной
альбуминурии у больных сахарным диабетом 2 типа с нефропатией:
рандомизированное клиническое исследование
Prof Dick de Zeeuw, MD, Pirow Bekker, MBChB, Elena Henkel, MD, ,Christopher Hasslacher, MD,
Ioanna Gouni-Berthold, MD et al. for the CCX140-B Diabetic Nephropathy Study Group
Журнал: The Lancet Diabetes and Endocrinology
Год: 2015 / Месяц: Сентябрь
Том: 3
Стр.: 687–696
DOI.org/10.1016/S2213-8587(15)00261-2
РЕЗЮМЕ
Введение
У больных сахарным диабетом 2 типа с поражением почек (нефропатией) заболеваемость и
смертность, обусловленные патологией сердечно-сосудистой системы и почек, повышены,
несмотря на оптимальное лечение, включающее ингибиторы ангиотензинпревращающего
фермента (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА). Остаточный риск
обусловлен наличием остаточной альбуминурии. Мы проанализировали, действительно ли
CCX140-B, селективный ингибитор рецептора хемокина (CCR2), способен еще более снизить
альбуминурию при назначении в дополнение к стандартной терапии, включающей ингибиторы
АПФ или БРА.
Методы
В это рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое
исследование набирали пациентов из 78 исследовательских центов Бельгии, Чешской
республики, Германии, Болгарии, Польши и Великобритании. Мы включали больных сахарным
диабетом 2 типа в возрасте 18-75 лет с протеинурией (соотношение альбумин/креатинин в
первой утренней порции мочи [АКМ] в пределах 100-3000 мг/дл), расчетной скоростью
клубочковой фильтрации (рСКФ), равной 25 мл/мин/1,73 м2 или выше, которые постоянно
принимали противодиабетические препараты и ингибиторы АПФ или БРА в стабильных дозах в
течение не менее 8 недель до включения в исследование. Больные были стратифицированы
по исходному значению соотношения АКМ и функции почек (СКФ), а затем рандомизированы (в
соотношении 1:1:1) с помощью интерактивной веб-системной связи с алгоритмом минимизации
на пероральный прием плацебо, CCX140-B в дозе 5 мг или CCX140-B в дозе 10 мг один раз в
день. 12-недельный период приема препарата в начальной версии протокола был увеличен до
52 недель в поправке к протоколу исследования. Первичным показателем эффективности
было изменение соотношения АКМ от исходного значения через 52 недели в ITT-популяции –
модифицированной популяции всех больных, прошедших рандомизацию (все пациенты, не
прерывавшие лечения, за исключением больных, которые прекратили прием препарата к 12
неделе либо совсем в соответствии с первоначальным протоколом, либо временно из-за
отсрочки, связанной с одобрением поправки к протоколу). Мы провели анализ безопасности,
включавший всех рандомизированных больных, которые получили хотя бы одну дозу
исследуемого препарата. Согласно предварительно заданному плану, мы проанализировали
первичную конечную точку с помощью односторонних статистических тестов с расчетом
верхних 95% доверительных границ различий между группой активного препарата и
контролем. Исследование зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov под номером
NCT01447147.
Результаты
Исследование было начато 7 декабря 2011 г. (включение первого больного) и продолжалось до
4 августа 2014 г. Мы включили 332 пациента: 111 были рандомизированы на получение
плацебо, 110 – на получение CCX140-B в дозе 5 мг и 111 – на получение CCX140-B в дозе 10
мг. Из них 192 были включены в модифицированную ITT-популяцию. Изменение соотношения
АКМ по сравнению с исходным значением через 52 недели составило -2% для плацебо (95%
ДИ от −11% до 9%), −18% для CCX140-B в дозе 5 мг (от −26% до −8%) и −11% для CCX140-B в
дозе 10 мг (от −20% до −1%). Мы зафиксировали разницу в -16% между группой терапии
CCX140-B в дозе 5 мг и плацебо (односторонняя верхняя 95% доверительная граница -5%;
р=0,01) и разницу в -10% между группой терапии CCX140-B в дозе 10 мг и плацебо (верхняя
95% доверительная граница 2%; р=0,08). Нежелательные явления наблюдались у 81 пациента
из 111 (73%) в группе плацебо по сравнению с 71 из 110 больных (65%) в группе терапии
CCX140-B в дозе 5 мг и 68 из 111 больных (61%) в группе терапии CCX140-B в дозе 10 мг;
явлений со стороны почек за время исследования не отмечалось.
Интерпретация
Полученные нами результаты свидетельствуют, что ингибирование CCR2 препаратом CCX140B у больных сахарным диабетом 2 типа с нефропатией оказывало нефропротективный эффект
в дополнение к эффекту современной стандартной терапии.
Финансирование
ChemoCentryx.
КОММЕНТАРИИ
Диабетическая нефропатия ассоциирована с высокой заболеваемостью и смертностью от
сердечно-сосудистых заболеваний, а также снижением качества жизни. Лекарственные
средства, такие как ингибиторы АПФ или БРА, влияющие на активность ренин-ангиотензиновой
системы (РАС), способны на 20% снизить относительный риск прогрессирования имеющегося
заболевания почек.
В этом многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием
332 больных сахарным диабетом 2 типа с протеинурией, исследователи оценивали,
действительно ли CCX140-B, селективный ингибитор CCR2, способен привести к дальнейшему
снижению альбуминурии при назначении в дополнение к стандартной терапии, включающей
ингибиторы АПФ или БРА.
Полученные результаты (изменение первичного показателя эффективности – соотношения
АКМ через 52 недели на −2% [95% ДИ от −11% до 9%] для плацебо по сравнению с −18% [от –
26% до −8%] для CCX140-B в дозе 5 мг и −11% [от –20% до −1%] для CCX140-B в дозе 10 мг)
свидетельствуют, что применение CCX140-B оказывало нефропротективный эффект в
дополнение к современной стандартной терапии.
Терапия ингибитором CCR2 в дозе 5 мг приводила к статистически значимому 16%-ому
снижению протеинурии в дополнение к оптимальной блокаде РАС. Этот эффект также
сохранялся в течение 4 недель после прекращения терапии, что, возможно, свидетельствует о
негемодинамическом механизме действия препарата.
Эти результаты обнадеживают и указывают на потенциально новую стратегию торможения
прогрессирования диабетической нефропатии. Однако остается много вопросов относительно
механизмов прогрессирования поражения почек при сахарном диабете даже при отсутствии
альбуминурии.
Жак ШАНАР (Jacques CHANARD)
Профессор нефрологии