На правах рукописи ФРОЛОВА Екатерина Викторовна

На правах рукописи
ФРОЛОВА
Екатерина Викторовна
ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЬНЫХ С
АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И
МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ С
ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АНТИТЕЛ К
С-КОНЦЕВОМУ ФРАГМЕНТУ РЕЦЕПТОРОВ
АНГИОТЕНЗИНА II
14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Волгоград – 2010
1
Работа выполнена в ГОУ ВПО
«Волгоградский государственный медицинский университет»
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Научный руководитель:
Академик РАМН
Петров Владимир Иванович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
Недогода Сергей Владимирович
доктор медицинских наук, профессор
Макляков Юрий Степанович
Ведущая организация:
Саратовский государственный медицинский
университет имени В.И. Разумовского
Защита состоится 22 апреля 2010 года в 10 часов на заседании
диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном
медицинском университете по адресу: 400131, Волгоград, площадь Павших
борцов, 1.
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке
Волгоградского государственного медицинского университета (400131, г.
Волгоград, пл. Павших Борцов, 1).
Автореферат разослан «___12___»
марта
2010 г.
Ученый секретарь
Диссертационного Совета,
доктор медицинских наук,
профессор
А. Р. Бабаева
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Проблема изучения и лечения артериальной гипертензии как одной из
важнейших составляющих метаболического синдрома является весьма актуальной в современной клинической практике. По данным разных авторов, сейчас в мире около 300 млн. человек страдают метаболическим синдромом, и по
прогнозам ученых, через 10 лет ожидается увеличение числа больных на 50%
(Тыренко В.В., Богданов А.Н., Сысоева Н.Н., 2008 г).
Согласно оценкам распространенности National Health and Nutrition Examination Survey – NHANES, артериальной гипертензией (АГ) страдают до 1
млрд. людей в мире, причем 7,1 млн. ежегодных случаев смерти можно так или
иначе связать с АГ (Aram V. Chobanian, George L. Bakris et all., 2003).
В России, по материалам обследования, проведенного в рамках целевой
Федеральной программы «Профилактика и лечение АГ в Российской Федерации», распространенность артериальной гипертензии среди населения за последние 10 лет практически не изменилась и составляет 39,5% («Диагностика и
лечение артериальной гипертензии.» – Российские рекомендации, третий пересмотр, 2008). При этом, артериальная гипертензия сочетается с признаками метаболического синдрома – ожирением и дислипидемией в 81,5% и 79,5% случаев соответственно (Подзолкова В.И., Брагина А.Е., Гладышева Е.А., 2008). В
патогенензе этих состояний имеются общие звенья: гиперактивность ренинангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем (Мычка В.Б., Чазова И.Е., 2009). Имеются данные литературы о способности свободных жирных кислот повышать активацию симпатической нервной системы, а гиперинсулинемии – активировать РААС (Kamide K., Hori M., Zbu J.,1998). Поэтому в
настоящее время весьма актуальной является проблема разработки новых подходов к лечению артериальной гипертензии в сочетании с метаболическим синдромом и поиска лекарственных средств, способных одновременно воздействовать на различные звенья патогенеза этих заболеваний.
Цель исследования
Разработать
оптимальный подход
к снижению риска сердечнососудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом с использованием препарата кардостен (аффинно очищенные антитела к С-концевому фрагменту АТ1-рецептора ангиотензина II),
предварительно изучив его фармакодинамику, и дать практические рекомендации по применению кардостена в комбинированной терапии.
Задачи исследования
1. Определить клиническую эффективность терапии кардостеном у пациентов с артериальной гипертензией 1 и 2 степени в сочетании с метаболическим
синдромом. Сравнить результат с терапией валсартаном (диованом) у пациентов с артериальной гипертензией 1 и 2 степени в сочетании с метаболическим
синдромом.
2. Изучить эффективность комбинированной терапии кардостеном с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента эналаприлом при лечении па3
циентов с артериальной гипертензией 1 степени в сочетании с метаболическим
синдромом. Сравнить результат с эффективностью комбинации валсартана с
эналаприлом у пациентов с артериальной гипертензией 1 степени в сочетании
с метаболическим синдромом.
3. Изучить эффективность комбинированной терапии кардостеном с
индапамидом при лечении пациентов с артериальной гипертензией 2 степени в
сочетании с метаболическим синдромом. Сравнить результат с эффективностью комбинации валсартана, индапамида с эналаприлом у пациентов с артериальной гипертензией 2 степени в сочетании с метаболическим синдромом.
4. Изучить влияние кардостена на уровень мочевой кислоты у пациентов с
артериальной гипертензией и метаболическим синдромом.
5. Изучить влияние кардостена на качество жизни пациента.
Научная новизна
1. Впервые изучена антигипертензивная активность кардостена у пациентов
с артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом при
монотерапии, в составе комбинированной терапии с тиазидоподобным диуретиком индапамидом, ингибитором АПФ эналаприлом в сравнении с антагонистом рецепторов ангиотензина II валсартаном, как в монотерапии, так и в комбинации.
2. Впервые установлено влияние кардостена на показатели углеводного обмена у больных с артериальной гипертензией в сочетании метаболическим синдромом.
3. Впервые показано влияние кардостена на показатели липидного обмена.
4. Впервые исследовано влияние кардостена на уровень мочевой кислоты.
5. На основании полученных данных разработаны практические рекомендации по оптимальной тактике ведения больных с артериальной гипертензией 1 и
2 степени в сочетании с метаболическим синдромом.
Научно-практическая ценность работы и внедрение ее результатов
Представлены практические рекомендации по:
- оптимизации лечения больных с артериальной гипертензией 1 и 2 степени в
сочетании с метаболическим синдромом с использованием кардостена в качестве монотерапии и в составе комбинированного лечения.
- выбору конкретной комбинации в зависимости от степени артериальной гипертензии
- показано кардиопротекторное действие кардостена в комбинации с индапамидом у пациентов с артериальной гипертензией 2 степени в сочетании с метаболическим синдромом.
- результаты работы внедрены в лечебно-профилактическую деятельность ГОУ
ВПО ВолГМУ «Клиника семейной медицины», используются в методическом
курсе и на практических занятиях на кафедрах кардиологии и клинической
фармакологии.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Инновационный отечественный препарат кардостен, содержащий
антитела к С-концевому фрагменту АТ1-рецептора ангиотензина –II –
регулирует активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, снижая
4
уровень повышенного артериального давления и нормализуя липидный профиль у больных с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом. На
фоне 6-месячной монотерапии кардостеном у больных с артериальной гипертензией первой, второй степени в сочетании с метаболическим синдромом
снижается артериальное давление, нормализуются показатели липидного и углеводного обменов. Это способствует снижению риска сердечно-сосудистых
осложнений.
2. Кардостен у больных с артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом улучшает показатели качества жизни.
Апробация работы
По теме диссертации опубликовано 3 научных работ в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Материалы работы докладывались на заседаниях Волгоградского научного общества фармакологов и клинических фармакологов в
2008-2010 гг. Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр
фармакологии и клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсами
клинической фармакологии, клинической аллергологии ФУВ Волгоградского
государственного медицинского университета.
Объём и структура работы
Диссертация состоит из введения, литературного обзора (1 глава), обоснования методических подходов (2 глава), результатов собственных исследований (3 глава), их обсуждения (4 глава), заключения, выводов, практических
рекомендаций, приложений и указателя цитированной литературы.
Материал изложен на 232 страницах машинописного текста, иллюстирован 25 рисунками, содержит 9 таблиц, 1 схему и 36 приложений в таблицах. В
список литературы включено 128 источников, из которых 84 – на русском языке.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Материалом для работы послужили данные открытого простого рандомизированного исследования в параллельных группах 94 пациентов с гипертоничекой болезнью 1-2 стадии, артериальной гипертензией 1-2 степени (диагноз
«артериальная гипертензия» пациентам, включаемым в исследование, устанавливался на основании Российских рекомендаций третьего пересмотра «Диагностика и лечение артериальной гипертензии», разработанных комитетом экспертов Российского медицинского общества по артериальной гипертензии и
Всероссийского научного общества кардиологов, 2008) и с диагностированным
метаболическим синдромом (установленным на основании Российских рекомендаций «Диагностика и лечение метаболического синдрома» 2007г.) Исследование охватывало 74 женщины и 20 мужчин в возрасте от 27 до 49 лет (в
среднем 44,8 ± 2,6 лет); средний вес больных составил 88 ± 16,6 кг, средний
объем талии 99 ± 12,6 см у женщин и 107,2 ± 9,8 см у мужчин.
Проведение настоящих клинических исследований одобрено Региональным независимым этическим комитетом. Поправок к исходному протоколу
РНЭК не было. Все испытуемые подписывали «Форму информированного согласия» до момента включения в исследование. Исследование проводилось в
соответствии с этическими принципами согласно Хельсинкской Декларации,
5
Европейским предписаниям по GCP и Правилам проведения качественных
клинических испытаний в Российской Федерации.
Критерии исключения: отсутствие достаточной готовности к исследованию и сотрудничеству; зависимость от наркотиков и алкоголя; недееспособность и установленные ранее психические заболевания; симптоматическая артериальная гипертензия; нарушение мозгового кровообращения; подострый
или недавно (1 год назад) перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе; больные
с существенным нарушением ритма или проводимости; стенокардия напряжения III-IV функционального класса по Канадской классификации; лица, перенесшие кардиохирургические вмешательства; почечная недостаточность (креатинин более 130 мкмоль/л); серьезные нарушения функции печени (АЛТ, АСТ
в 2 раза выше нормы); сахарный диабет 1 типа, сахарный диабет 2 типа некомпенсированный; феохромоцитома; гипотиреоз; акромегалия; злокачественные
новообразования; беременность и лактация; повышенная чувствительность к
каким-либо из применяемых нами препаратов; заболевания внутренних органов
в стадии обострения, которые могут значимо повлиять на оценку исследуемых
показателей; участие в других исследованиях.
Всем больным после установления диагноза и степени артериальной гипертензии была проведена рандомизация методом случайных чисел на восемь
групп в зависимости от проводимого им комплексного лечения артериальной
гипертензии в сочетании с метаболическим синдромом. Исследование длилось
24 недели.
В первую группу (16 человек, средний возраст 41,75±3,25 лет, средняя
длительность АГ 5,5±0,85 года) вошли пациенты, получавшие кардостен (Кардостен, Материя Медика Холдинг, Россия) в качестве монотерапии, в дозе 2
таблетки 3 раза в день (при АГ 1 степени).
Вторую группу составили пациенты (16 человек, средний возраст
44,13±2,3 лет, средняя длительность АГ 4±0,28 года), получавшие кардостен в
сочетании с эналаприлом (Эналаприл, Хемофарм концерн АД, Югославия) в
дозе 5 мг 2 раза в день (при АГ 1 степени).
Третью группу – пациенты (10 человек, средний возраст 47,2±1,59 лет,
средняя длительность АГ 5,2±0,1 года), получавшие диован (валсартан, «Диован», Новартис Фарм АГ, Швейцария) в качестве монотерапии, в дозе 80 мг 1
раз в день (при АГ 1 степени).
Четвертую группу – пациенты (8 человек, средний возраст 45±1,99 лет,
средняя длительность АГ 8,25±1,51 года), получавшие диован 80 мг 1 раз в день
в сочетании с эналаприлом, в дозе 5 мг 2 раза в день (АГ 1 степени).
Пятая группа – пациенты (12 человек, средний возраст 47±2,55 лет, средняя длительность АГ 10±1,6 года), получавшие кардостен по 2 таблетки 3 раза
в день в сочетании с индапамидом («Арифон» Фармацевтическая группа
Сервье, Франция) по 2,5 мг 1 раз в день (при АГ 2 степени).
Шестая группа – пациенты (12 человек, средний возраст 43±2,33 лет,
средняя длительность АГ 12,6±3,19 года), получавшие кардостен в сочетании с
индапамидом по 2,5 мг 1 раз в день и эналаприлом по 5 мг 2 раза в день (при
АГ 2 степени).
6
Седьмая группа – пациенты (10 человек, средний возраст 47,6±2,33 лет,
средняя длительность АГ 11,2±1,44 года), получавшие диован, в дозе 80 мг 1
раз в день, в сочетании с индапамидом по 2,5 мг 1 раз в день (при АГ 2 степени).
Восьмая группа – пациенты (10 человек, средний возраст 45,2±4,27 лет,
средняя длительность АГ 20±2,69 года), получавшие диован, в дозе 80 мг 1 раз
в день, в сочетании с индапамидом по 2,5 мг 1 раз в день и эналаприлом по 5
мг 2 раза в день (при АГ 2 степени).
Клиническая характеристика участников исследования.
Таблица 1
Структура исследуемого контингента пациентов
№
Группа
К-во
ВозВес
окружность Индекс Давность
п/п
пацираст
талии
массы
забол.
ентов
тела
(лет)
(кг)
(см)
(кг/мІ)
(лет)
1
2
3
4
5
6
7
8
1.
кардостен
16
41,75
82,62
94,62
30,96
5,5
±3,25
±3,68
±2,54
±0,2
±0,85
2. кардостен +
16
44,13
88,93
97,25
31,2
4
эналаприл
±2,3
±2,94
±1,95
±0,47
±0,28
3.
диован
10
47,2
96,4
107,4
35,04
5,2
±1,59
±6,7
±5,97
±2,3
±0,1
4.
диован +
8
45
92,7
104
34,8
8,25
эналаприл
±1,99
±2,01
±0,48
±0,67
±1,51
5.
Кардостен
12
47
99
103
35,8
10
+
±2,55
±6,28
±4,28
±1,74
±1,6
индапамид
6. кардостен +
12
43
85,2
99,6
32,5
12,6
индапамид
±2,33
±1,8
±1,54
±0,54
±3,19
+
эналаприл
7.
диован +
10
47,6
80,6
97,4
31,08
11,2
индапамид
±2,33
±0,86
±0,66
±0,32
±1,44
8.
диован +
10
45,2
87,8
100,4
31,36
20
индапамид
±4,27
±2,9
±1,92
±0,59
±2,69
+
эналаприл
ИТОГО:
94
44,8
88,7
100,8
32,5
9,08
±2,6
±4
±3,04
±1,1
±2,02
Значения, приведенные в данной таблице, достоверно не различаются между группами 1-4 , 5-8 (P> 0,05).
Через 4 недели, 12 и 24 недели терапии всем больным проводили:
1. Физикальное обследование: был проведен клинический осмотр, измерены вес, рост, окружность талии (ОТ), бедер, посчитан индекс массы тела
(ИМТ), индекс талия/бедро; измерено артериальное давление на обеих ру7
ках по стандартной методике с использованием специальных манжеты у
лиц с избыточной массой тела, пульс.
2. Изучение суточного профиля АД методом суточного мониторирования
АД (СМАД) с помощью неинвазивной портативной системы «Omron»
(США) с расчетом основных параметров СМАД (Ж.Д. Кобалава и др.,
2004).
3. Оценку морфофункционального состояния миокарда и центральной
гемодинамики с помощью эхокардиографии на аппарате «Сканер SA8000 EX» производства компании Medison (Корея) по общепринятой методике (Н.Б. Шиллер и др., 2005; Х. Фейгенбаум, 1999).
4. Состояние углеводного обмена оценивалось комплексно по нескольким критериям: показатели гликемии натощак, перорального глюкозотолерантного теста, уровень гликированного гемоглобина. Состояние
липидного обмена: общий холестерин крови, холестерин ЛПНП, холестерин ЛПВП, триглицериды (ТГ). Состояние пуринового обмена: показатели мочевой кислоты. Исследование проводилось с помощью полуавтоматического клинического анализатора StatFax 1904 Plus (США) с применением наборов и реактивов.
5. Изучение общего анализа крови, общего анализ мочи, биохимический
анализ крови (креатинин крови, общий билирубин, АЛАТ, АСАТ) для
контроля за безопасностью проводимого лечения.
6. Оценку качества жизни с помощью опросника Euro-QoL-5D ВАШ, разработанный группой исследователей из Великобритании, Финляндии,
Нидерландов, Норвегии и Швеции. Этот опросник входит в шкалы опросника SF-36. (Н.В. Мясоедов, М.В.Леонова, 2003).
7. Определение степени коронарного риска по таблице оценки 10-летнего
риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в Европейских
регионах с высоким риском ССЗ на основании пола, возраста, статуса курения, систолического АД и уровня общего холестерина («SCORE» Systemic Coronary Risk Evaluation) (R.M. Conroy et al., 2003).
Статистическую обработку полученных результатов производили в пакете
компьютерных программ Microsoft Excel 2007 и SТАТISTIСА of Windows 6.0.
Обработка результатов исследования проводилась методами непараметрической статистики. Вычисление достоверности различий внутри групп проводилось с использованием парного Т - критерия Стьюдента и Уилкоксона. Межгрупповое сравнение проводили с помощью непараметрических критериев
Крускала-Уоллиса. Изменения исследуемых показателей считались статистически значимыми при р<0,05.
Анализ литературных и собственных данных позволили нам сформулировать главные цели лечения указанной группы пациентов:
1. достижение целевого уровня артериального давления,
2. метаболического контроля,
3. предупреждение острых и отдаленных сердечно-сосудистых осложнений.
Основным патогенетическим механизмом, требующим коррекции для достижения указанной цели, является повышенная активность ренин8
ангиотензин-альдостероновой системы. Этот механизм определяет развитие артериальной гипертензии, а так же через биологические активные вещества, которые в том числе, самостоятельно синтезируются адипоцитами при ожирении:
лептин, свободные жирные кислоты, факторы некроза опухоли б, ангиотензиноген, ангиотензин II, интерлейкины, резистин и другие, и непосредственно
связан с метаболическим синдромом.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
1. Изучение сравнительной эффективности Кардостена у пациентов
первой степени артериальной гипертензии с метаболическим синдромом.
Обследовано 50 пациентов с артериальной гипертензией 1 степени в
сочетании с метаболическим синдромом (группы 1-4). Существенных различий исходно между группами не обнаружено. Показатели представлены в таблице 2 и полностью соответствуют критериям артериальной гипертензии 1 степени Российских рекомендаций третьего пересмотра «Диагностика и лечение
артериальной гипертензии», разработанных комитетом экспертов Российского
медицинского общества по артериальной гипертензии и Всероссийского научного общества кардиологов (2008г). У всех пациентов имелся один основной и
два из дополнительных критериев метаболического синдрома, установленных
на основании Российских рекомендаций «Диагностика и лечение метаболического синдрома» 2007г.
Таблица 2
Биохимические, кардиогемодинамические, антропометрические параметры,
оценка качества жизни и риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов
с артериальной гипертензией 1 степени в сочетании с метаболическим синдромом.
1 группа
Показатель
1
САД
мм рт.ст.
ДАД
мм рт.ст.
САДср,мм рт.ст.
ДАД ср, мм
рт.ст.
ИВ САД (индекс времени) %
ИВ ДАД (индекс времени) %
ВСАД,мм рт.ст.
ВДАД, мм рт.ст
Холестерин общий ммоль/л
исходно
2
24 недели терапии
3
2 группа
исходно
4
24 недели
терапии
5
3 группа
исходно
6
24 недели
терапии
7
4 группа
исходно
8
Уровень АД, измеренный ручным методом
143,43
124,56
144,31 126,8
146,2
130,24
152,3
±0,9
±2,15*
±1,62
±2,62*
±0,75
±2,5*
±1,1
89,93
76,16
90,5
74,69
90
80,54
89,5
±2,19
±2,07*
±2,15
±1,72*
±4,1
±1,2*
±2,23
Результаты СМАД
133,1
120,6
140
120
135,2
120
132,5
±2,9
±1,74*
±2,17
±1,64*
±0,81
±2,35*
±1,11
85,5
74,37
90
74,6
89,2
78,6
84,5
±1,38
±1,56*
±0,83
±2,3*
±1,2
±2,2*
±2
42,76
19,37
59,3
14,15
43,78
24,68
39,8
±4,66
± 4,41*
±2,78
±4,8*
±2,4
±4,22*
±3,83
50,1
23,99
66
18,76
63,22
33,18
48,3
± 5,06
± 5,15*
±3,45
±4,8*
±3,52
±6,65*
±6,4
17,4
17,04
20,94
15,4
15,65
14,08
14,2
±1,61
±1,02
±1,86
±0,97*
±0,5
±0,77
±0,69
19,9
15,42
16,52
13,95
14,59
13,41
13,68
± 0,91
± 0,67
±1,08
±0,85
±0,36
±0,77
±0,53
Показатели липидного, углеводного и пуринового обменов
5,76
4,87
6,55
4,88
6,35
6
5,2
±0,3
±0,19* ** ±0,44
±0,2* ** ±0,4
±0,22
±0,15
9
24 недели
терапии
9
131,86
±2,92*
82
±2,77*
117,5
±1,08*
79,5
±1,77*
20,82
±3,55*
33,28
±2,41*
15,82
±0,81
15,13
±0,77
5,95
±0,08*
Продолжение таблицы 2
1
Липопротеиды
низкой плотности ммоль/л
Липопротеиды
высокой плотности ммоль/л
Триглицериды,
ммоль/л
Глюкоза,
ммоль/л
Гликированный
гемоглобин%
Мочевая кислота, мкмоль/л
Креатинин
мкмоль/л
2
4,07
±0,26
ФВ, %
60,25
±2,04
1,36
E/A
3,18
±0,22* **
4
4,23
±0,37
5
3,01
±0,2* **
6
4,18
±0,45
7
3,92
±0,22
8
3,47
±0,2
9
4,06
±0,12*
1,07
±0,06
1,42
±0,05*
1,05
±0,03
1,24
±0,05*
1,55
±0,09
1,37
±0,07
1,2
±0,08
1,14
±0,05
1,27
±0,19
4,25
±0,23
4,95
±1
303,55
±21,34
89,3
±3,38
1,02
±0,1
4,62
±0,12
3,44
±0,26
296,8
±14,1
73,69
±3,4*
1,41
±0,14
4,92
±0,25
3,73
±0,26
341,12
±24,85
90,57
±2,71
1,37
±0,12
4,85
±0,28
3,8
±0,01
291,3
±16,45
82,4
±7,7
1,26
±0,13
4,17
±0,25
3,77
±0,16
237,2
±25,26
99
±2,23
3,48
±0,12
5,2
±0,2*
3,1
±0,15
246
±12,94
95,34
±4,85
1,27
±0,08
5,07
±0,35
3,12
±0,03
299
±18,77
88,12
±4,04
1,6
±0,12*
4,98
±0,21
3,4
±0,14
347
±10,7
109,93
±5,78*
**
59,5
±1,88
1,1
±0,04
102,5
±8,61
62,75
±1,21
1,17
±2,02
106,75
±6,08
92,75
±2,01
34,82
±0,67
91,5
±1,88
34,65
±0,66
104
±0,48
60
±3,19
1,25
±0,28
102
±0,41*
81,25
±1,93*
1
±0,18
82,62
Морфофункциональные параметры сердца
56
60,25
63,3
75,8
56,6
±1,67
±2,18
±3,02
±8,8
±2,13
1,23
1,13
1,28
1,08
1,25
±0,1
±0,07
±0,09
±0,1
±0,08
121,1
118,53
112,2
130
136,12
±7,04
±6,2
±13,67
±9,05
±7,81
Прочие показатели
78,81
88,93
84,86
96,46
94,46
±3,7
±3,72
±2,94
±2,89
±6,7
±6,86
30,96
29,11
31,2
29,76
35,04
33,78
±0,2
±0,32*
±0,47
±0,48*
±2,31
±2,5
94,62
**
90,5
97,25
**
93,37
107,4
106,6
±2,54
±2,54
±1,95
±1,7
±5,98
±6,13
70
81,12
68,12
80
42
74
±3,25
±2,26*
±3,32
±2,18*
±5,49
±3,49*
1,63
1
1,86
0,75
1,8
1,2
±0,49
±0,13*
±0,46
±0,2*
±0,3
±0,19*
±0,06
ИММЛЖ, г/м2
107,45
±4,5
Вес кг
ИМТ - Индекс
массы тела кг/
м2
ОТ - окружность
талии см
КЖ качество
жизни (баллы)
Риск ССО
(«SCORE») %
3
Примечание: * различия достоверны в одной группе (p < 0,05)
**межгрупповые различия достоверны (p < 0,05).
При монотерапии кардостеном суточный показатель систолического артериального достоверно начал снижаться уже к 12-й неделе лечения на 6,4% (133,1±
2,9 – 125,1±1,025, р < 0,01). Аналогичная картина в отношении диастолического
АД – через 12 недель оно снизилось на 6,3% (85,5 ±1,38 – 80,4 ±1,05, р< 0,01).
Результат сопоставим с проведенными ранее исследованиями Недогода С.В.,
Чаляби Т.А. в открытом рандомизированном параллельном исследовании эффективности различных режимов дозирования сверхмалых доз антител к Сконцевому фрагменту АТ1-рецепторов ангиотензина II у больных с артериальной гипертензией. В группе пациентов, артериальной гипертензией 1 степени,
при аналогичном режиме дозирования суточное АД при мониторировании понизилось через 3 месяца на 6,1% по систолическому и на 10,3% по диастолическому АД.
В нашем исследовании при изучении результатов комбинированной
терапии замечено, что добавление эналаприла к кардостену ускоряет наступле10
ние гипотензивного эффекта на 3 месяца в 2,5 раза. Систолическое АД снижается при этом на 13,4%, а диастолическое – на 16,1%. Хотя в дальнейшем, через
6 месяцев, эта разница исчезает и показатели оказываются одинаковыми с
группой монотерапии кардостеном. Вероятно, наступающее первоначально
суммирование гипотензивного эффекта на фоне ингибирования превращения
ангиотензина II эналаприлом и блокады рецепторов АТ1 кардостеном клинически наступает на непродолжительное время – всего 3 месяца. В дальнейшем
формируется устойчивость к двойной блокаде РААС и ожидаемого суммирования гипотензизивных эффектов не происходит.
К концу 6-месячного срока наблюдения уровень АД в группе комбинации сопоставим с уровнем АД в группе монотерапии кардостеном (снижение
на 10,4% / 11,5% - 120,6±1,74 / 74,37±1,57 мм рт ст), монотерапии диованом (на
12,7% / 13,5% - 120±2,35 / 78,6±2,2 мм рт ст) , а комбинация диована с
эналаприлом вообще проигрывает всем вышеперечисленным по показателям
вариабельности артериального давления и индексов времени (то есть имели место скачкообразные изменения уровня артериального давления в течение суток, что является прогностически неблагоприятным моментом).
При изучении влияния терапии на другие показатели метаболического
синдрома выявлено, что хотя комбинация кардостена с эналаприлом значительней всех других предложенных видов терапии снижала уровень липопротеидов низкой плотности на 14,9% через 3 месяца и на 40% через 6 месяцев, а
также уровень общего холестерина – на 34,2%, она уступала монотерапии кардостеном в отношении воздействия на уровень липопротеидов высокой плотности практически в 2 раза (32% повышение в группе монотерапии против 18% в
комбинации с эналаприлом). Кроме того, комбинация кардостена с эналаприлом оказалась сомнительной в отношении азотвыделительной функции почек –
через 3 месяца терапии отмечено достоверное повышение креатинина крови на
24,6%. И, хотя показатель в дальнейшем понизился, очевидно, при назначении
такой комбинации следует соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями почек.
Снижение индекса массы тела оказалось максимальным в группе монотерапии кардостеном – 6,3%, при этом если в начале исследования пациенты
относились к 1 степени ожирения по классификации ВОЗ 1997 года (Гороховская Г.Н., Чернецова Е.В., Петина М.М., 2008г), то к концу его – перешли в
подгруппу «избыточная масса тела». Аналогичный, хотя и менее выраженный
результат, обнаружен в группе комбинации кардостена с эналаприлом – на
4,8%.
В группах лечения диованом и при комбинации диована с эналаприлом положительного влияния на липидный и углеводный метаболизм не выявлено. Однако через 3 и 6 месяцев комбинированной терапии диованом и
эналаприлом отмечено достоверное повышение уровня креатинина сывороки
крови на 14,5% и 24,8% соответственно. И, хотя достигнутый показатель креатинина в среднем не превышал лабораторной нормы, это согласуется с результатами крупного многоцентрового международного исследования ONTARGET,
результаты которого были опубликованы в 2008 году. Сказанное определяет и
11
результат модифицирования факторов риска сердечно-сосудистых осложнений
при изучаемых вариантах лечения – наилучшие результаты получены в комбинациях, включающих кардостен, так как здесь имелся положительный метаболический эффект, и, в частности, значительно снижался уровень холестерина,
от которого зависит показатель риска. Добавление эналаприла при этом потенцировало влияние кардостена (148% против 63% в монотерапии). Комбинация
диована с эналаприлом не снизила риска, так как имелся рост холестерина.
Таким образом, терапия с применением препарата кардостен – сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТ1- рецептора ангиотензина II у
пациентов с артериальной гипертензией первой степени в сочетании с метаболическим синдромом, позволяет снизить риск сердечно-сосудистых осложнений путем уменьшения факторов риска – дислипидемии и снижения артериального давления до целевого уровня. Сроки наблюдения не позволили подтвердить достоверное изменение еще одного фактора риска сердечно-сосудистых
осложнений – окружности талии, однако значительное снижение индекса массы тела позволяет предполагать в дальнейшем и положительную динамику в
отношении и этого фактора риска.
Результатом проведенного лечения, кроме вышесказанного, явилось повышение качества жизни у всех пациентов в результате лечения к концу 6месячного наблюдения до 74-81 балла. Несомненным лидером по этому показателю является диован, повысивший качество жизни на 76,2%. При лечении
кардостеном результат скромнее –на 15,8%. Вероятно, это могло быть обусловлено неудобствами, возникавшими в процессе лечения гомеопатической
формой препарата – сублингвальный прием 3 раза в день, причем в зависимости от времени приёма пищи, что не всем удобно. Форма диована, напротив,
весьма удобна – однократный прием в сутки.
Механизмом выявленного положительного воздействия кардостена на липидный спектр крови и ожирение предполагаем снижение уровня ангиотензина
II путем блокады АТ1-рецепторов. При этом, кроме прочих известных эффектов блокады РААС – снижения секреции альдостерона, ренина, вазопрессина,
норадреналина, - активируются депрессорные системы. Это происходит, в том
числе, за счет замедления деградации вазодепрессорных пептидов, брадикинина, простагландина Е2, которые не только вызывают релаксацию гладких мышц
сосудов, но и способствуют продуцированию эндотелий-релаксирующего фактора (Гороховская Г.Н., Чернецова Е.В., Петина М.М., 2008). Тем самым частично восстанавливается чувствительность эндотелия к инсулину, как основного механизма развития метаболического синдрома (Беленков Ю.Н., Оганов
Р.Г., 2007). Кроме того, эндотелий-релаксирующий фактор напрямую влияет на
улучшение эндотелиальной функции и способствует снижению транспорта липопротеидов низкой плотности в сосудистую стенку (Гороховская Г.Н., Чернецова Е.В., Петина М.М., 2008).
2. Изучение сравнительной эффективности Кардостена у пациентов
второй степени артериальной гипертензии с метаболическим синдромом.
Обследовано 44 пациентов с артериальной гипертензией 2 степени в сочетании с метаболическим синдромом (5-8 группы). Существенных различий ис12
ходно между группами не обнаружено. Показатели представлены в таблице 3 и
полностью соответствуют критериям артериальной гипертензии 2 степени Российских рекомендаций третьего пересмотра «Диагностика и лечение артериальной гипертензии», разработанных комитетом экспертов Российского медицинского общества по артериальной гипертензии и Всероссийского научного
общества кардиологов (2008г). У всех пациентов имелся один основной и два
из дополнительных критериев метаболического синдрома, установленных на
основании Российских рекомендаций «Диагностика и лечение метаболического синдрома» 2007г
Выявленные изменения показывают, что чем выше уровень артериального
давления и чем более выражены у пациентов с артериальной гипертензией признаки метаболического синдрома, тем значительнее изменение морфофункциональных параметров сердца. В первую очередь это касается индекса массы
миокарда левого желудочка, а также диастолической дисфункции сердечной
мышцы и сопряжено с ухудшением прогноза – риска сердечно-сосудистых
осложнений и со снижением качества жизни. Обнаружение изученных признаков у пациента: АГ, абдоминального ожирения и дислипидемии даже без НТГ
должно нацеливать врача на тщательное исследование структурно - функционального состояния сердца. Медикаментозная коррекция нарушений суточного
профиля АД, морфофункциональных параметров сердца и наибольшего количества компонентов МС позволит уменьшить риск сердечно-сосудистых
осложнений и улучшить качество жизни, т.е. достичь основной цели терапии у
этой категории пациентов.
Как показывают наши исследования, и это согласуется с современными
литературными данными (Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2003), артериальная гипертензия патогенетически связана основными нейрогуморальными механизмами с компонентами метаболического синдрома: ожирением,
увеличением окружности талии, индекса массы тела, нарушением липидного и
углеводного обменов. К веществам, предопределяющими развитие метаболического синдрома через ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и повышающим общее периферическое сопротивление сосудов, относят, в частности,
ангиотензиноген и ангиотензин II, инсулин, адипонектин, резистин, лептин.
Адипоциты висцеральной жировой ткани и эндотелий сосудов синтезируют ангиотензин II. (Чазова И.Е., Мычка В.Б.,2004).
Таким образом, имеются предпосылки для поиска новых методов медикаментозного воздействия на ренин-ангиотензин-альдостеровоновую систему с
целью потенциальной блокады метаболических нарушений вследствие нейромедиаторной активности. Ранее в исследованиях уже было показано, что ингибиторы АПФ, в частности, эналаприл, повышают чувствительность к инсулину
за счет снижения уровня ангиотензина II и увеличения содержания кининов,
вследствие которого возможно некоторое улучшение липидного профиля у
больных с метаболическим синдромом (Мамедов М.Н., Косматова О.В., Чудакова И.В., Джахангиров Т.Ш., 2006). Нами было высказано предположение, что
препарат кардостен, являющийся сверх малой дозой антител к С-концевому
фрагменту АТ1- рецептора ангиотензина II повлиять положительно не только
13
на артериальную гипертензию, но и на другие компоненты метаболического
синдрома.
Таблица 3
Биохимические, кардиогемодинамические, антропометрические параметры,
оценка качества жизни и риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов
с артериальной гипертензией 2 степени в сочетании с метаболическим синдромом.
5 группа
Показатель
исходно
2
1
САД
мм рт.ст.
ДАД
мм рт.ст.
24 недели терапии
3
6 группа
исходно
4
24 недели
терапии
5
7 группа
исходно
6
24 недели
терапии
7
8 группа
исходно
8
Уровень АД измеренный ручным методом
130
153,9
129,9
159,5
121,6
170,2
±1,77*
±1,93
±1,89*
±0,43
±4,32*
±2,12
79
99,58
81,75
97,9
76
103,4
±1,38*
±2,07
±1,92*
±1,95
±2,46*
±1,41
Результаты СМАД
126,8
146,2
123,8
146,2
118,4
151
±1,23*
±1,38
±2,19*
±1,5
±1,01*
±3,24
**
76,66
83,3
75,67
85,6
71
88
±1,44*
±2,29
±1,94*
±1,64
±1,6*
±2,96
29,3
68,4
26,25
69,12
10,14
73,8
±3,66*
±1,9
±4,16*
±3,26
±1,91*
±3,12
**
30,61
54,9
30,56
48,24
14,48
53,9
±4,75*
±5,87
±4,79*
±5,49
±3,11*
±6,08
**
16,01
17,14
15,4
17,42
14,86
20,17
±0,97
±0,85
±0,89
±0,63
±0,46*
±0,7
13
13,25
14,3
13,17
13,29
15,57
±0,93
±0,7
±0,79
±0,39
±0,23
±0,66
Показатели липидного, углеводного и пуринового обменов
4,56
5,85
4,75
5,36
6,22
5,92
±0,2* **
±0,17
±0,15*
±0,24
±0,39
±0,34
**
3,14
3,8
3,03
3,31
4,28
4,09
±0,18* ** ±0,24
±0,19*
±0,27
±0,36
±0,36
**
1,25
1,16
1,24
1,45
1,35
1,26
±0,02
±0,06
±0,07
±0,05
±0,07
±0,04
24 недели
терапии
9
162,25
±0,76
95,08
±2,11
142,9
±1,89*
90,1
±3,02*
мм
147,8
±1,13
130,4
±2,4*
ДАД ср, мм
рт.ст.
ИВ САД (индекс времени) %
87
±2,17
75,33
±2,46
ИВ ДАД (индекс времени) %
53,78
±5,78
ВСАД,мм рт.ст.
ВДАД, мм рт.ст
18,91
±0,89
13,69
±0,54
Холестерин общий ммоль/л
5,66
±0,11
Липопротеиды
низкой плотности ммоль/л
Липопротеиды
высокой плотности ммоль/л
Триглицериды,
ммоль/л
Глюкоза,
ммоль/л
Гликированный
гемоглобин%
Мочевая кислота, мкмоль/л
Креатинин
мкмоль/л
4
±0,16
ФВ, %
56,5
±1,68
0,93
±0,09
САД
рт.ст.
E/A
ср,
1,18
±0,06
1,05
±0,1
5,97
±0,38
5,25
±0,5
218,83
±18,22
79,98
±4,68
1,2
1,83
1,35
1,28
1,2
±0,09
±0,26
±0,1*
±0,13
±0,07
5,27
5
4,27
4,35
4,65
±0,02*
±0,29
±0,15*
±0,22
±0,08
4,15
4,15
3,5
4,44
4,44
±0,1*
±0,19
±0,1*
±0,13
±0,13
249,8
330
357,33
278,6
267,2
±21,19
±10,95 ±18,15
±23,6
±22,19
87,38
112,1
82,95
102,6
80,88
±5,69
±6,1
±5*
±5,99
±3,48*
Морфофункциональные параметры сердца
55,2
58
60,83
67,2
65,4
±3,07
±1,89
±1,72
±1,93
±0,68
1,14
1,06
1,3
1,32
1,03
±0,07*
±0,07
±0,05*
±0,11
±0,09
14
77,8
±2*
37,54
±4,72*
34,2
±5,42
16,6
±0,68*
15,72
±0,49
5,38
±0,18
3,37
±0,44
1,3
±0,07
1,19
±0,14
4,48
±0,25
5,3
±0,03
354
±38,45
100,36
±3,51
1,47
±0,06
5,3
±0,71
5,3
±0,8
378
±33,02
98,54
±5,08
61,64
±1,84
1,1
±0,13
60,8
±1,79
1,2
±0,1
Продолжение таблицы 3
1
ИММЛЖ, г/м2
2
143,6
±7,84
116
±2,79*
Вес кг
99
±6,28
35,18
±1,74
91,33
±6,49
33,07
±1,91
103
±4,55
58,33
±4,09
3,17
±0,66
99,33
±4,55
81,67
±0,95*
ИМТ - Индекс
массы тела кг/
м2
ОТ - окружность
талии см
КЖ качество
жизни (баллы)
Риск ССО
(«SCORE») %
3
0,83
±0,23*
4
5
6
125,5
110,6
105,68
±4,77
±5,56*
±2,81
Прочие показатели
85,25
83,25
80,6
±1,8
±2,42
±0,86
32,5
32,22
31,08
±0,54
±0,83
±0,32
7
99,2
±3,15*
8
153,6
±8,63
9
137,2
±6,33*
81,01
±0,6
31,12
±0,31
87,8
±2,9
31,36
±0,59
88,4
±3,09
31,46
±0,59
99,66
±1,54
65
±3,52
1,83
±0,45
97,8
±0,78
78
±2,52*
1,4
±0,6
100,4
±1,92
52
±1,02
3,7
±0,92
100,4
±2
64,8
±1,99*
3,16
±0,77
99,83
±2,62
78,33
±2,85*
0,66
±0,25*
97,4
±0,66
60
±0,43
1,8
±0,44
Примечание: * различия достоверны в одной группе (p < 0,05),
** межгрупповые различия достоверны (p < 0,05).
Гипотензивный эффект с достижением целевых цифр АД был обнаружен
во всех группах терапии.
Значительное снижение АД обнаружено в группе комбинированной терапии диованом в сочетании с индапамидом. Несколько менее выражен, но тоже
достаточный результат оказался в группе лечения кардостеном в сочетании с
индапамидом. А вот добавление эналаприла к обеим комбинациям практически
не приводило к дополнительному снижению артериального давления.
Гипотензивный эффект наступал одновременно и был выражен уже на 12
неделе лечения всеми комбинациями. Суточное АД понизилось в группе кардостена с индапамидом до 134,7±0,9/83,66±1,06 мм рт ст – на 9,7/4% с высокой
достоверностью. При комбинированной терапии с диованом этот показатель
128,6±2,75/7±92,6 мм рт ст – на 13,7 /8,35% . При добавлении эналаприла результаты практически те же: на 12,9 / 2,8% в комбинации с кардостен+индапамид и 10,2 / 11,7 % в группе с диованом.
Временные показатели систолического АД снижались одинаково: в группе
лечения кардостеном с индапамидом –в 1,7 раза; диован+индапамид - в 1,8 раза. При комбинации тех же препаратов с эналаприлом это снижение составило
1,4 раза для диована и 1,8 - для кардостена. Диастолический индекс времени
существенно не изменился во всех группах.
По вариабельности АД картина иная – в группе комбинации кардостена с
эналаприлом и индапамидом отмечено увеличение вариабельности в течение
всех суток на 27% по систолическому и 25% по диастолическому АД, что отражало скачкообразное понижение и повышение артериального давления.
Аналогичное сочетание с диованом не дало никаких сдвигов в вариабельности. А вот в «двойных» комбинациях (кардостен+индапамид и диован+индапамид) имелся положительный результат уже на 12-й неделе, который
выражался в снижении систолической вариабельности (преимущественно в
ночные часы): на 20,2% у диована и 18% у кардостена.
Через 24 недели терапии в группе комбинации диована с индапамидом
АД снизилось на 23,5 / 8,4% и достигло 118,4±1,01 / 71±1,6 мм рт ст. В группе с
кардостеном– на 16,6 / 13,5 % - 126,8±1,23 / 76,6±1,44 мм рт ст. В тройной ком15
бинации с эналаприлом у кардостена и индапамидом – на 18,1 / 10%
(123,8±2,19 / 75,67±1,94). При добавлении эналаприла к комбинации диована с
индапамидом результат менее заметны: 15,81% /13,1% - 130,4±2,4 /77,8±2 мм рт
ст.
В группе диован+индапамид отмечен более равномерный уровень АД в
течение суток и достигнута норма по индексам времени и вариабельности АД –
т.е. отсутствуют даже эпизодические подъёмы АД. В группе кардостен+индапамид нормализация достигнута только по вариабельности дневного
АД. В группах комбинаций с эналаприлом существенных различий по временным показателям и вариабельности АД к концу лечения не выявлено.
Полученные нами результаты положительного влияния комбинации препаратов-антагонистов рецепторов ангиотензина II с тиазидоподобным диуретиком на артериальное давление соответствуют литературным данным и результатам
многоцентровых
исследований
(NOVIGATOR,
ONTARGET/TRANSCEND) – при совместном применении тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют антигипертензивное действие этих
препаратов. Совместное применение антагонистов рецепторов ангиотензина II
с диуретиком приводит к заметному снижению АД у пациентов как с высокой,
так и с низкой активностью ренина, и «ответ» на данную комбинированную терапию составляет до 80%. Действие блокаторов АТII весьма специфично, поскольку они, в отличие от ингибиторов АПФ, не влияют на активность других
нейрогуморальных систем, в частности, брадикинина (с которыми связывают
характерные побочные эффекты ИАПФ – сухой кашель и ангионевротический
отёк). Эффект «ускользания» фармакологической блокады РААС от действия
ИАПФ объясняется синтезом АТII в некоторых органах и тканях с помощью
других ферментов без участия АПФ. В настоящее время считается, что хроническая стимуляция РААС ведет к активации факторов роста и фиброза на тканевом уровне, что определяет развитие патологических процессов в органахмишенях. Поэтому возможность блокады тканевого звена РААС представляется перспективной для достижения органопротективного эффекта антигипертензивной терапии (Чазова И.Е., Ратова Л.Г., 2005).
Эта мысль подтверждается результатами наших исследований внутрисердечной гемодинамики и гипертрофии сердечной мышцы. Известно, что гипертрофия левого желудочка является одним из важных факторов риска сердечнососудистых осложнений у пациентов с артериальной гипертензией, и регресс
гипертрофии сопровождается улучшением прогноза (Verdecchia P.,Shillaci G.,
Borgioni C. et all, 1998).
Индекс массы миокарда достоверно снизился в группах практически одинаково уже через 12 недель лечения и в дальнейшем не изменялся: в группе
кардостен+индапамид - снижение на 23,8% (143,6 - 116 г/мІ). В группе диован+индапамид - на 9,4% (105,68 – 99,2 г/мІ). При добавлении эналаприла к
кардостену результат сопоставим: 13,5% (125,5 – 110,6 г/мІ), а к диовану - на
12% (153,6 - 137,2 г/мІ). Существенных различий в достигнутых результатах
нет.
16
Механизм снижения индекса массы миокарда левого желудочка, по данным многих авторов и по результатам нашего исследования, является блокада
тканевого звена ренин-ангиотензин-альдостероновой системы всеми указанными комбинациями. В настоящее время считается, что хроническая стимуляция
РААС ведет к активации факторов роста и фиброза на тканевом уровне, что является причиной ремоделирования миокарда, как органа мишени.
Диастолическая дисфункция 1 типа исходно была обнаружена в группах
пациентов, лечившихся комбинацией кардостена и индапамида, а также в группе кардостен+эналаприл+индапамид – соотношение пиков А/Е было на нижней
границе нормы, ближе к 1 типу диастолической дисфункции. К 24 неделе
наблюдения в обеих группах показатель улучшился на 22,6% (1,14±0,07 /
1,3±0,05, р<0,05).
При оценке показателей систолической функции миокарда в группе пациентов с артериальной гипертензией 2 степени в сочетании с метаболическим
синдромом, как уже отмечено выше, исходно нарушений не отмечено. Поэтому
отсутствие динамики этих показателей на фоне лечения кардостеном, диованом, а также их комбинаций с индапамидом и эналаприлом можно считать закономерным.
При исследовании влияния терапии указанными комбинациями лекарственных средств на прочие показатели метаболического синдрома, нами обнаружено несомненное выраженное влияние комбинаций кардостена и индапамида с эналаприлом и без него - на обмен липидов. Комбинация кардостена с
эналаприлом и индапамидом очень быстро начинала улучшать эти показатели:
уже через 12 недель лечения отмечено снижение общего холестерина крови на
14,7% (5,85±0,17 до 5,1±0,18 ммоль/л), за счет исходно повышенных липопротеидов низкой плотности (с 3,8±0,24 до 3,13±0,23 ммоль/л) р<0,05. Через 24 недели отмечено дальнейшее снижение липопротеидов низкой плотности на
25,4% от исходного (3,03±0,19 ммоль/л); рост липопротеидов высокой плотности (недостоверно) при достоверной снижении общего холестерина на
34,5%(4,35±0,15 ммоль/л), а также триглиглцеридов на 35,6% (1,83±0,26 до
1,35±0,1 ммоль/л).
При лечения кардостеном+индапамидом эти же изменения наступили, но
несколько позже - к 24-й неделе отмечено снижение липопротеидов низкой
плотности на 27,4% (с 4±0,16 до 3,14±0,18 ммоль/л); рост липопротеидов высокой плотности (недостоверно) при достоверном снижении общего холестерина
на 24,1%(с 5,66±0,11 до 4,56±0,2 ммоль/л).
Комбинация диована с индапамидом вовсе не изменяла показателей липидного обмена, за исключением тенденции к повышению ЛПНП на 29,3% (р
>0,05). Добавление в комбинацию эналаприла также недостоверно, но изменило ситуацию в лучшую сторону – снизился этот показатель на 21,4% к исходному.
Влияние на углеводный обмен: отмечено уже с 12 недели в группе кардостен+индапамид – понижение уровня глюкозы в крови на 18,8% с 5,97±0,38 до
5,025±0,14 ммоль/л), сопровождавшееся снижением гликированного гемоглобина на 17,7% (5,25±0,5 до 4,13±0,05%). Показатели сохранились и к 24 неделе
17
(р<0,05). Эта положительная динамика может быть обеспечена только влиянием кардостена, так как индапамид, являющийся тиазидоподобным диуретиком,
по данным многих авторов мировой литературы, характеризуется метаболической нейтральностью, не влияя на липидный и углеводный обмен (British national formulary, 2006, Elisaf M.S., Thodorou J., Pappas H. Et all, 1999; Malini P.L.,
Strocchi E., Ricci C., Ambrosioni E., 1994). Таким образом, данную комбинацию
смело можно назвать рациональной – ведь она характеризуется потенцированием гипотензивного и кардиопротекторного эффектов, нивелированием метаболической нейтральности одного препарата положительным воздействием другого.
В группе с добавлением эналаприла понижение уровня глюкозы в крови на
12,9% с 5,0±0,29 до 4,43±0,15 ммоль/л), сопровождалось снижением гликированного гемоглобина на 16,9% (4,15±0,19 до 3,55±0,1%) также начиная с 12-й
недели лечения. Показатели дополнительно снизились к 24 неделе: глюкоза на
17%, гликированный гемоглобин на 18,6% от исходного (р<0,05).
Мы не получили снижения глюкозы крови и гликированного гемоглобина
при сочетанной терапии диованом с индапамидом, а также при добавлении к
этой комбинации эналаприла. Можно сказать, что указанные комбинации с
диованом являются метаболически нейтральными. Кроме того, при всех четырёх вариантах лечения нами не отмечено динамики индекса массы тела, окружности талии. С отмеченными закономерностями параллельно изменялся и показатель сердечно-сосудистого риска – более выраженный результат достигнут в
группе пациентов, лечившихся комбинацией кардостена: с индапамидом (в 3,8
раза снижение риска) и индапамидом с эналаприлом (в 2,8 раза). Комбинации
диована в этом отношении проигрывают из-за метаболической нейтральности.
Наши данные подтверждают результаты опубликованного в 2006 году исследования о влиянии эналаприла на липидный и углеводный обмен при метаболическом синдроме (Мамедов М.Н., Косматова О.В., Чудакова И.В. и др.,
2006), где показано, что влияние эналаприла на липидный спектр крови заключается в воздействии на уровень триглицеридов – они снижались на 25% , а
также ЛПВП, которые в исследовании повышались на 12%. Эти два параметра
входят в число основных критериев метаболического синдрома и имеют высокую корреляционную связь с инсулинорезистентностью. В том же исследовании показано, что применение эналаприла у данной категории больных привело
к снижению концентрации глюкозы и инсулина, что, безусловно, является признаком уменьшения степени инсулинорезистентности. Предполагаемый механизм этого феномена: усиленный синтез эндогенных триглицеридов и аполипопротеина В (основной структурный и функциональный белок ЛПНП) при
инсулинорезистентности индуцирован повышенной концентрацией в плазме
крови свободных жирных кислот и глюкозы. Ингибиторы АПФ повышают чувствительность к инсулину за счет снижения уровня ангиотензина II и увеличения содержания кининов, вследствие которого возможно некоторое улучшение
липидного профиля у больных с метаболическим синдромом (Мамедов М.Н.,
2004).
18
Влияние всех комбинаций на прочие исследованные лабораторные показатели пуринового обмена, а также на функцию печени, гемоглобин крови и анализы мочи не отмечено.
Интересные данные получены при исследовании в динамике креатинина
крови. В группе комбинации с кардостена, индапамида с эналаприлом через 24
недели терапии отмечено снижение креатинина крови на 35,9%, хотя и исходно
он был нормальным (112,1±6,1 – 82,95±5 мкмоль/л). Это может и не иметь клинического значения, но, во всяком случае, свидетельствует о некотором нефропротекторном действии, вероятно, за счет эналаприла и индапамида. Аналогичный результат и в группе диован+индапамид – снижение составило 26,9%
(102,6 ±5,99 - 80,88±3,48 мкмоль/л). А вот в группах, лечившихся кардостеном
в комбинации с индапамидом, а также диованом, эналаприлом и индапамидом
таких изменений не было.
Полученные нами результаты согласуются с данными многоцентрового
международного двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования ONTARGET (2008), котором показано, что при комбинированной
терапии ингибиторами АПФ и антагонистами АТ II высок риск развития побочных эффектов, в частности, почечной дисфункции – у 13,5% пациентов.
(Лопатин Ю.М., 2008).
Субъективную оценку результата лечения пациенты давали с помощью
опросника качества жизни Euro-QoL-5D ВАШ. Через 24 недели комбинированной терапии кардостеном+индапамидом отмечалось повышение качества жизни на 40%, р<0,05 (58,33±4,09 – 81,67±0,95 баллов), в группе лечения диована с
индапамидом – на 30% (60±0,43 – 78±2,52 баллов), хотя результат наступил
раньше – уже к 12 неделе. Более быстрое улучшение при комбинации с диованом, очевидно, связано с ранним в сравнении с комбинацией кардостена
наступлением гипотензивного эффекта и улучшением вариабельности АД. К
24–й неделе эти результаты уравнялись, и комбинация с кардостеном в итоге
оказалась даже более выигрышной – за счет лучшего влияния на метаболизм.
При добавлении эналаприла результат мене выражен в обеих комбинациях:
с кардостеном улучшение всего на 20,5%, р<0,05 (65±3,52 – 78,33±2,85 баллов),
а с диованом – на 24,6% (52±1,02 – 64,8±1,99 баллов). Это может быть связано с
отмеченным ухудшением вариабельности АД в начале лечения – со скачкообразными понижениями и повышениями артериального давления, а также с дискомфортом из-за полипрагмазии.
Таким образом, терапия с применением препарата кардостен – сверхмалых
доз антител к С-концевому фрагменту АТ1- рецептора ангиотензина II в комбинации с индапамидом у пациентов с артериальной гипертензией второй степени в сочетании с метаболическим синдромом, позволяет снизить риск сердечно-сосудистых осложнений путем уменьшения факторов риска – дислипидемии, снижения артериального давления до целевого уровня, положительным
воздействием на углеводный обмен, сопровождающийся снижением не только
уровня глюкозы в крови, но и гликированного гемоглобина; обладает кардиопротекторным действием, которое проявляется в уменьшении гипертрофии ле19
вого желудочка, улучшении диастолической функции миокарда и повышает качество жизни пациентов.
ВЫВОДЫ
1. Инновационный отечественный препарат кардостен, содержащий антитела к С-концевому фрагменту АТ1-рецептора ангиотензина –II регулирует
активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, снижая уровень повышенного артериального давления и нормализуя липидный профиль у больных с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом. На фоне 6месячной монотерапии кардостеном в дозе 6 таблеток в сутки, разделенных на
три приема, у больных с артериальной гипертензией первой степени в сочетании с метаболическим синдромом, снижается артериальное давление (на 10,4%
по САД, на 11,5% по ДАД), нормализуется липидный профиль (снижение на
18,3% по общему холестерину, на 28% по ЛПНП; повышение показателя холестерина высокой плотности на 32,7%). Это способствует снижению риска сердечно-сосудистых осложнений.
2. Кардостен в дозе 6 таблеток в сутки у больных с артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом улучшает показатели качества жизни как в монотерапии, так и в комбинации с индапамидом (2,5 мг) и с
эналаприлом (10 мг в сутки).
3. Монотерапия кардостеном в дозе 6 таблеток в сутки в течение 6 месяцев у пациентов с артериальной гипертензией 1 степени в сочетании с метаболическим синдромом не уступает по выраженности гипотензивного эффекта
лечению диованом (80 мг в сутки однократно). При этом, влияния диована на
обмен липидов не обнаружено.
4. Кардостен в дозе 6 таблеток в сутки не влияет на уровень мочевой
кислоты у пациентов с артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом.
5. Комбинация кардостена (6 таблеток в сутки) с индапамидом (2,5 мг в
сутки) при лечении пациентов с артериальной гипертензией второй степени в
сочетании с метаболическим синдромом по силе гипотензивного эффекта не
уступает комбинированной терапии диованом (80 мг) и индапамидом (2,5 мг в
сутки). При этом достигается нормализация показателей обмена липидов и углеводов, выразившаяся в понижении липопротеидов низкой плотности (на
27,4%), глюкозы (на 13,3%) и гликированного гемоглобина (на 16,7%) , повышение качества жизни (на 40%) и улучшение прогноза.
6. Кардиопротективное действие комбинации кардостена (6 таблеток в
сутки) с индапамидом (2,5 мг в сутки) проявляется в снижении индекса массы
миокарда (на 23,3%) и улучшении диастолической функции сердца.
7. Добавление ингибитора ангиотензинпревращающего фермента
эналаприла (10 мг в сутки в 2 приема) к монотерапии кардостеном, а также к
комбинации кардостена с индапамидом повышает эффективность препарата,
благоприятно влияет на показатели липидного и углеводного обмена в первые
три месяца лечения.
20
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Рекомендовать монотерапию кардостеном по 2 таблетки 3 раза в день
сублингвально пациентам с артериальной гипертензией 1 степени в сочетании с метаболическим синдромом.
2. Для повышения эффективности в первые три месяца лечения применять
комбинированную терапию кардостеном в дозе 6 таблеток в сутки с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента эналаприлом в дозе 10
мг в сутки в два приёма при условии отсутствия у пациента заболевания
почек и под контролем уровня креатинина крови.
3. Рекомендовать комбинированную терапию препаратами кардостен по 2
таблетки 3 раза в день сублингвально и индапамид в дозе 2,5 мг в сутки
однократно натощак пациентам с артериальной гипертензией 2 степени в
сочетании с метаболическим синдромом.
4. Для повышения эффективности в первые три месяца лечения применять
комбинированную терапию кардостеном в дозе 6 таблеток в сутки и
индапамидом 2,5 мг с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента эналаприлом в дозе 10 мг в сутки в два приёма при условии строгого
мониторного контроля за уровнем артериального давления, имея в виду
возможность кратковременных гипотонических состояний и под контролем уровня креатинина крови.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Е.В.Фролова Сравнительная оценка эффективности терапии препаратом
содержащим антитела к С-концевому фрагменту АТ1- рецептора ангиотензина II (кардостен) и валсартаном (диован). // Вестник Волгоградского
государственного медицинского университета. -2009.- №4(32).-С. 88-90.
2. Е.В.Фролова Блокада РААС: сравнение результатов комбинированной
терапии кардостеном в сочетании с эналаприлом и диованом в сочетании
с эналаприлом у пациентов с артериальной гипертензией первой степени
в сочетании с метаболическим синдромом. // Вестник Волгоградского
государственного медицинского университета. -2010.-№1(33).-С.25-27.
3. Е.В.Фролова, А.А. Авдиенко Усиление блокады РААС: сравнение результатов монотерапии кардостеном и комбинацией кардостена с
эналаприлом у пациентов с артериальной гипертензией первой степени в
сочетании с метаболическим синдромом. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. -2009.- №4(32).-С. 90-93.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ
1. АГ - артериальная гипертензия
2. АГ 1 - артериальная гипертензия первой степени
3. АГ 2 - артериальная гипертензия второй степени
4. АД - артериальное давление
5. АлАТ - аланинаминотрансфераза
6. АсАТ - аспартатаминотрасфераза
7. АТ - ангиотензин
8. ВСАД - вариабельность систолического артериального давления
9. ВДАД - вариабельность диастолического артериального давления
21
10.ДАД - диастолическое артериальное давление
11.ИАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента
12.ИВСАД - индекс времени систолического артериального давления
13.ИВДАД - индекс времени диастолического артериального давления
14.ЛПНП - липопротеиды высокой плотности
15.ЛПВП - липопротеиды низкой плотности
16.ВНОК - Всероссийское научное общество кардиологов
17.МС - метаболический синдром
18.НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе
19.ИМТ - индекс массы тела
20.КЖ - качество жизни
21.РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система
22.САД - систолическое артериальное давление
23.СКФ - скорость клубочковой фильтрации
24.СНС - симпатическая нервная система
25.ТГ - триглицериды
26.ХС - холестерин
22
ФРОЛОВА
Екатерина Викторовна
ОПТИМИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С
АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ И
МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ С
ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ АНТИТЕЛ К
С-КОНЦЕВОМУ ФРАГМЕНТУ РЕЦЕПТОРОВ
АНГИОТЕНЗИНА II
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Подписано в печать 04.03.2010. Формат 60х84/16.
Бумага офсетная. Гарнитура Тайм. Усл. печ. л.1,0.
Тираж 100 экз. Заказ 55.
Издательство Волгоградского государственного университета.
400062 Волгоград, просп. Университетский,100.
23