Препараты, действующие на вирус гриппа

Препараты, действующие на вирус
гриппа
Источник:
Клиническая фармакология по
Грипп (от фр. grippe) — острое инфекционное
Гудману и Гилману том 3.
заболевание дыхательных путей, вызываемое вирусом
Редактор: профессор А.Г.
гриппа. Входит в группу острых респираторных вирусных
Гилман Изд.: Практика, 2006 год.
инфекций (ОРВИ). Периодически распространяется в
виде эпидемий и пандемий. В настоящее время выявлено более 2000 вариантов вируса
гриппа, различающихся между собой антигенным спектром. По оценкам ВОЗ от всех
вариантов вируса во время сезонных эпидемий в мире ежегодно умирают от 250 до 500 тыс.
человек (большинство из них старше 65 лет), в некоторые годы число смертей может
достигать миллиона.
Симптомы гриппа не являются специфическими, то есть без особых лабораторных
исследований (выделение вируса из мазков горла, прямая и непрямая иммунофлуоресценция
на мазках эпителия слизистой оболочки носа, серологический тест на наличие
антигриппозных антител в крови и т. п.) невозможно наверняка отличить грипп от других
ОРВИ. На практике диагноз «грипп» устанавливается на основании лишь эпидемических
данных, когда наблюдается повышение заболеваемости среди населения данной местности.
В отличие от других ОРВИ, для гриппа существует этиотропная терапия, и специфическая
профилактика — вакцинация.
Клиническая картина гриппа
Инкубационный период может колебаться от нескольких часов до 3-х дней, обычно 1-2 дня.
Тяжесть заболевания варьирует от лёгких до тяжёлых гипертоксических форм. Типичная
гриппозная инфекция начинается обычно с резкого подъёма температуры тела (до 38 °C — 40
°C), которая сопровождается обычными симптомами интоксикации: ознобом, болями в
мышцах, головной болью и чувством усталости. Выделений из носа, как правило, нет,
напротив, есть выраженное чувство сухости в носу и глотке. Обычно появляется сухой,
напряжённый кашель, сопровождающийся болью за грудиной. При гладком течении эти
симптомы сохраняются 3-5 дней, и больной выздоравливает, но несколько дней сохраняется
чувство выраженной усталости, особенно у пожилых больных.
Следует сказать, что грипп представляет большую опасность из-за развития серьёзных
осложнений (порой смертельно опасных), особенно у детей, пожилых и ослабленных
больных.
Диагностика
На данный момент есть возможность точной диагностики гриппа в домашних условиях. Для
этого существуют специальные тест-наборы, например, iCHECK – Influenza A+B, которые
позволяют выявить антигены вируса гриппа типов А и В в образцах мазков, смывах или
выделениях, взятых из носа человека. Средняя стоимость около 350 руб.
Амантадин и римантадин
Строение и противовирусная активность
Амантадин (1-адаман-танамина гидрохлорид) и его производное римантадин (а-метил-1адамантанметиламина гидрохлорид) — представляют собой трициклические амины
необычного строения. Их структурные формулы следующие:
Структурные формулы амантадина и римантадина
Оба препарата уже в низких концентрациях избирательно подавляют репродукцию вируса
гриппа A (Hayden and Aoki, 1999). Концентрации, в которых эти препараты действуют на
вирусы гриппа А, в зависимости от штамма и метода анализа колеблются от 0,03 до 1 мкг/мл.
Обычно римантадин в 4—10 раз активнее амантадина. В концентрациях > 10 мкг/мл оба
препарата подавляют репродукцию и других вирусов с внешней оболочкой, но на практике
такие концентрации недостижимы из-за цитотоксичности. В концентрациях 1—2,5 мкг/мл
римантадин in vitro подавляет размножение Trypanosoma brucei — возбудителя африканского
трипаносомоза (сонной болезни) (Kelly et al., 1999). In vitro ни амантадин, ни римантадин не
способны подавить ферменты вируса гепатита С и трансляцию его мРНК, происходящую при
участии внутреннего сайта связывания рибосомы (IRES) (Jubin et al., 2000).
Механизм действия и устойчивость
Противовирусная активность амантадина и римантадина опосредована двумя механизмами
(Hayden and Aoki, 1999). Во-первых, эти препараты действуют на раннем этапе вирусной
репродукции, подавляя раздевание вируса (рис. 50.1, Б). Во-вторых, у некоторых штаммов
они могут действовать и на позднем этапе (сборке вируса) — возможно, за счет изменения
процессинга гемагглютинина. Первичная мишень для этих препаратов — это белок М2 вируса
гриппа А, формирующий ионный канал в его оболочке. При подавлении функции этого белка
протоны из эндосом не могут попасть внутрь вируса, в результате чего блокируется
необходимый этап диссоциации рибонуклеопротеида и выхода вируса в цитоплазму.
Среди диких штаммов устойчивость к амантадину и риман-тадину встречается редко (< 1%)
(Ziegler et al., 1999). Но в перевиваемой культуре вируса in vitro она, напротив, возникает
легко. Устойчивые штаммы выделены и от больных, принимавших эти препараты.
Установлено, что замена одной аминокислоты в трансмембранном участке белка М2
приводит к возрастанию устойчивости более чем на 2 порядка (Hayden, 1996).
Чувствительность и устойчивость вирусов к амантадину и римантадину перекрестная.
Рисунок 50.1. Циклы репродукции ДНК- и РНК-содержащих вирусов на примере герпесвирусов (А)
и вируса гриппа (Б).
Фармакокинетика
Оба препарата хорошо всасываются при приеме внутрь (табл. 50.4) (Aoki and Sitar, 1988; Wills
et al., 1987).
У здоровых молодых людей при приеме амантадина по 100 мг I раза в сутки максимальная
сывороточная концентрация препарата составляет 0,5—0,8 мкг/мл. Прием римантадина в
сравнимых дозах дает максимальную и минимальную сывороточные концентрации 0,4—0,5 и
0,2—0,4 мкг/мл соответственно. Пожилым для достижения минимальной сывороточной
концентрации 0,3 мкг/мл требуется вдвое меньшая доза амантадина в пересчете на
килограмм веса (Aoki and Sitar, 1988). Кроме того, сывороточная концентрация римантадина у
них в 2 раза выше, чем у здоровых взрослых.
Для обоих препаратов характерен очень большой объем распределения. Концентрации
амантадина в носовой слизи и в слюне почти такие же, как в плазме. Амантадин проникает в
молоко. Концентрация римантадина в носовой слизи в среднем на 50% превышает
сывороточную.
Большая часть амантадина выводится с мочой в неизмененном виде путем клубочковой
фильтрации и, возможно, канальцевой секреции. Т1/2 у молодых людей составляет 12—18 ч.
Поскольку амантадин выводится в основном почками, у пожилых Т 1/2 возрастает почти
вдвое, а при почечной недостаточности — еще больше (Horadam et al., 1981). Поэтому дозу
амантадина рекомендуют уменьшать даже при незначительном нарушении функции почек.
Напротив, римантадин активно метаболизируется в печени путем гидроксилирования и
конъюгации (в том числе с глюкуроновой кислотой). Его Т1/2 составляет в среднем 24—36 ч;
на 60—90% он выводится с мочой в виде метаболитов (Wills etal., 1987). Почечный клиренс
неизмененного римантадина сходен с клиренсом креатинина.
Таблица 50.4. Фармакологические свойства препаратов, действующих на вирус гриппа
Показатель
Амантадин
Римантадин
Занамивир
Озельтамивир
А
А
А, В
А, В
Спектр
действия (тип
вируса гриппа)
Путь введения
Внутрь
и
(таблетки,
лекарственная
капсулы,
форма
сироп)
Внутрь
(таблетки,
сироп)
Ингаляции(порошок),
В/в
Внутрь
(капсулы
сироп)
Биодоступность
при приеме
50-90
>90
<56
80
Незначительно
Незначительно
—
Незначительно
12-18
24-36
2,5-5
6-10’
67
40
<10
3
<10%
75%
Незначителен
Незначителен
50-90
«25
100
95
СКФ<80
СКФ<10
Не требуется
СКФ<30
Возраст >65
Возраст >65
внутрь, %
Влияние
приема пищи на
ПФК
Т1/2 в плазме, ч
Связывание с
белками
плазмы, %
Метаболизм
Выведение
почками (в не
измененном
виде), %
Коррекция дозы
лет
лет
Побочные эффекты
Чаще всего при приеме обоих препаратов отмечаются незначительные дозозависимые
нарушения со стороны ЖКТ (потеря аппетита и тошнота) и ЦНС (раздражительность, дурнота,
нарушение концентрации внимания, бессонница) (Hayden and Aoki, 1999). Центральные
побочные эффекты возникают в 5—33% случаев при приеме амантадина в дозе 200 мг/сут и
намного реже — при приеме римантадина. Из-за снижения функции почек пожилым людям
назначают не более 100 мг амантадина в сутки. Однако даже при такой низкой дозе у 20—
40% ослабленных пожилых людей возникают побочные эффекты. Прием 100 мг римантадина
в сутки такие больные переносят намного лучше (Keyser et al., 2000).
При высоких сывороточных концентрациях (1—5 мкг/мл) амантадин может оказывать
значительное нейротоксическое действие (спутанность сознания, галлюцинации,
эпилептические припадки, кома) и вызывать нарушения ритма сердца. Прием амантадина и,
возможно, римантадина может спровоцировать припадки у больных эпилепсией и вызвать
обострение психических расстройств. Выявлено тератогенное действие амантадина у
животных. Безопасность обоих препаратов при беременности не установлена.
По-видимому, нейротоксическое действие амантадина усиливается (особенно у пожилых
людей) при одновременном приеме с Н1блокаторами, М-холиноблокаторами или
психотропными средствами.
Применение
Амантадин и римантадин эффективны для профилактики и лечения гриппа А. Прием этих
препаратов во время эпидемии гриппа (200 мг/сут в 1—2 приема для молодых людей)
позволяет избежать инфекции в 70— 90% случаев (Hayden and Aoki, 1999). Профилактика в
дозе 100 мг/суг, видимо, тоже эффективна, но переносится лучше. Оба препарата с успехом
применяли для лечения и профилактики во время эпидемий и при больничных вспышках
гриппа. Профилактика амантадином и римантадином помогает и при непосредственном
контакте с вирусом, например когда в семье заболевают дети (если только больной ребенок
не лечится теми же препаратами — в противном случае повышается вероятность появления
и передачи устойчивых штаммов).
Больным из группы риска, которым вакцинация противопоказана, принимать амантадин или
римантадин рекомендуется все время, пока сохраняется риск заражения (обычно в течение
4—8 нед с первого случая гриппа в коллективе или населенном пункте), так как уже через
несколько дней после отмены препаратов их защитное действие исчезает. Прием препаратов
можно начать одновременное вакцинацией и отменить с появлением иммунного ответа (через
2 нед).
У взрослых с неосложненным гриппом А лечение амантадином и римантадином (200 мг/сут в
1—2 приема в течение 5 сут), начатое на ранней стадии заболевания, на 1—2 сут уменьшает
длительность лихорадки и обших симптомов, ускоряет выздоровление и иногда сокращает
период выделения вируса (Hayden and Aoki, 1999). У детей, принимающих римантадин, уже в
первые 2 сут лечения улучшается обшее состояние и уменьшается титр вируса, но период
выделения вируса при этом удлиняется. Оптимальные доза и продолжительность приема
препаратов для детей не установлены. Не ясно также, уменьшают ли римантадин и
амантадин вероятность осложнений у больных из группы риска, и есть ли смысл принимать
эти препараты при уже развившихся легочных осложнениях.
Примерно у 30% детей и взрослых, принимавших амантадин или римантадин, к 5-му дню
лечения обнаруживались устойчивые штаммы вируса (Hayden, 1996). Такие штаммы часто
появляются и при приеме этих препаратов на фоне иммунодефицита (Englund et al., 1998).
Описаны случаи передачи устойчивых штаммов от уже заболевших членов семьи или
коллектива к здоровым. При этом первые получали римантадин и амантадин в качестве
лечения, а вторые — для профилактики. Устойчивые штаммы вируса вызывают типичную для
гриппа картину заболевания.
Амантадин и римантадин применяли в виде монотерапии и в комбинации с интерферонами и
другими препаратами при хроническом гепатите С, но насколько эффективно такое лечение,
пока не ясно (Younossi and Per-rillo, 1999). Помимо действия на вирусы гриппа амантадин
обладает антипаркинсоническим эффектом (гл. 22).
Озельтамивир
Строение и противовирусная активность
Озельтамивир (озельта-мивира фосфат) представляет собой неактивный предшественник,
который в организме превращается в активный метаболит — (3R, 4R, 55)-4-ацетиламино-5амино-3( 1 -этилоксипропил)-1 -циклогексен-1 -карбоновую кислоту, или озельтамивира
карбоксилат. Как видно из приведенных ниже структурных формул, озельтамивир
представляет собой фосфат этилового эфира озельтамивира карбоксилата. Озельтамивир —
это переходный аналог сиаловой кислоты и мощный избирательный ингибитор
нейраминидазы вирусов гриппа А и В (Kim et al., 1997). Сходный по спектру действия и
активности с занамивиром (см. ниже), озельтамивир тем не менее действует на некоторые из
устойчивых к занамивиру штаммов (Mendel et al., 1998). Кроме того, он подавляет штаммы
вируса гриппа А, устойчивые к амантадину и римантадину.
Структурные формулы озельтамивира и озельтамивира карбоксилата
Механизм действия и устойчивость
Нейраминидаза вируса гриппа отщепляет концевые остатки сиаловых кислот и тем самьш
разрушает рецепторы, находящиеся на поверхности клеток d новых вирусов, а также в
секретах дыхательных путей (к этиv рецепторам с помошью гемагглютинина прикрепляются
вирусы) (Gubareva et al., 2000). Таким образом, нейраминидаза способствует выходу вируса
из клетки по окончании репродукции. Озельтамивира карбоксилат вызывает
конформационные изменения в активном центре нейраминидазы и подавляет ее функцию. В
результате происходит агрегация вирусов на поверхности клетки и замедляется их
распространение в дыхательных путях.
In vitro выделены штаммы вируса гриппа А, устойчивые к озельтамивира карбоксилату за счет
мутаций гемагглютинина «ли нейраминидазы (McKimm-Breschkin, 2000). In vivo устойчивость
чаще всего связана с заменами 292-й и 274-й аминокислот в нейраминидазе; при этом
снижаются патогенность и вирулентность штамма. Устойчивые штаммы обнаруживают у 1—
2% больных, принимающих озельтамивир внутрь. Устойчивые к озельтамивира карбоксилату
штаммы вируса гриппа В на сегодняшний день не описаны.
фармакокинетика
При приеме внутрь озельтамивир быстро всасывается (табл. 50.4) и подвергается
ферментативному гидролизу в ЖКТ и печени с образованием активного озельтамивира
карбоксилата. Сывороточная концентрация исходного вещества составляет лишь 3—5%
сывороточной концентрации озельтамивира карбоксилата. При приеме 75 мг озельтамивира
его максимальная сывороточная концентрация составляет 0,07 мкг/мл, тогда как для
озельтамивира карбоксилата она достигает 0,35 мкг/мл. Биодоступность озельтамивира
карбоксилата — около 80% (Не etal., 1999). Сывороточная концентрация его становится
максимальной через 2,5—5 ч. Прием пищи не влияет на биодоступность озельтамивира
карбоксилата, но снижает риск побочного действия на ЖКТ. Объем распределения
озельтамивира карбоксилата приближается к общему объему жидкости в организме. У
животных концентрация озельтамивира карбоксилата в жидкости, полученной при
бронхоальвеолярном лаваже, примерно такая же, как в плазме. Т1/2 озельтамивира и его
активного метаболита составляет 1—3 и 6—10 ч соответственно. Оба соединения выводятся
главным образом почками в неизмененном виде. При приеме озельтамивира вместе с
пробенецидом Т1/2 озельтамивира карбоксилата возрастает вдвое, что говорит о роли
канальцевой системы переноса органических анионов в его выведении.
Побочные эффекты
При приеме внутрь озельтамивир может вызывать тошноту и неприятные ощущения в животе,
реже — рвоту (по-видимому, из-за раздражения слизистой). Желудочно-кишечные нарушения
(от легких до умеренных) обычно проходят через 1—2 сут, даже если больной продолжает
принимать озельтамивир. Избежать их помогает прием препарата во время еды. Побочное
действие на ЖКТ встречается у 10—15% больных при лечении гриппа и менее чем у 5% —
при приеме озельтамивира для профилактики. Поданным одного из исследований, при
профилактическом приеме озельтамивира у пожилых людей отмечались частые головные
боли.
In vitro и озельтамивира карбоксилат, и его предшественник взаимодействуют с
микросомальными ферментами печени. С белками плазмы оба вещества связываются слабо.
Клинически значимых взаимодействий озельтамивира и озельтамивира карбоксилата с
другими лекарственными средствами до сих пор не выявлено. У мышей при приеме
озельтамивира в больших дозах озельтамивира карбоксилат может в виде кристаллов
оседать в почечных канальцах, а также вызывать задержку родов, но клиническое значение
этих эффектов не установлено.
Применение
Озельтамивир применяют для лечения и профилактики гриппа. При гриппе ранее здоровым
взрослым озельтамивир назначают по 75 мг 2 раза в сутки, детям от 1 года до 12 лет — по 2
мг/кг 2 раза в сутки в течение 5 сут. При этом выздоровление наступает на 1—2 сут раньше и
на 40—50% снижается частота бактериальных осложнений (Treanoretal., 2000; Whitley etal.,
2001). Изучается эффективность препарата у пожилых и больных из группы риска (с
заболеваниями сердечно-сосудистой и дыхательной систем). Профилактический прием
озельтамивира в период эпидемии (75 мг 1 раз в сутки) снижает заболеваемость как среди
невакцинированных работающих взрослых, так и среди получивших противогриппозную
вакцину обитателей домов престарелых (Hayden et al., 1999; Peters et al., 1999). Короткие
курсы озельтамивира (7 сут) защищают от заражения гриппом в тех случаях, когда в семье
уже есть заболевшие.
Занамивир
Строение и противовирусная активность
Занамивир, или 4-гуанидино-2,4-дидезокси-2,3-дегидро-N-ацетилнейраминовая кислота, —
это аналог сиаловой кислоты и мощный избирательный ингибитор нейраминидазы вирусов
гриппа А и В, конкурирующий с этим ферментом за общий субстрат — сиаловую кислоту (von
Itzstein et al., 1993). В зависимости от штамма вируса занамивир подавляет нейраминидазу в
концентрациях примерно 0,2—3 нг/мл (Woods et al., 1993). Концентрации же, в которых он
действует на нейраминидазы других патогенных микроорганизмов и нейраминидазы
млекопитающих, на 6 порядков выше. In vitro занамивир подавляет репродукцию вирусов
гриппа А и В, в том числе штаммов, устойчивых к амантадину и ри-мантадину. Опыты на
животных показали, что занамивир эффективен и при местном применении. Структурная
формула занамивира следующая:
Структурная формула занамивира
Механизм действия и устойчивость
Как и озельтамивир, занамивир подавляет вирусную нейраминидазу, вызывая агрегацию
вирусов на поверхности клетки и тем самым замедляя распространение вируса в
дыхательных путях (Gubareva et al., 2000).
In vitro устойчивость вируса гриппа к занамивиру обусловлена мутациями вирусного
гемагглютинина или нейраминидазы (McKimm-Breschkin, 2000). Мутации гемагглютинина
обычно локализуются в участке гена, отвечающем за связывание с рецептором, или вблизи
этого участка. Поскольку гемагглютинин необходим для прикрепления вирусов к клеточной
мембране, мутантные штаммы с поврежденным гемагглютинином не могут удержаться на
поверхности клетки. Поэтому для выхода из клетки они не нуждаются в нейраминидазе
(которая способствует отделению вирусов от клеточной мембраны) и in vitro в меньшей
степени, чем дикие штаммы, зависят от ее активности. Тем не менее мутантные штаммы
могут сохранять чувствительность к занамивиру in vivo (Woods et al., 1993). На штаммы с
мутациями гемагглютинина не действуют и другие ингибиторы нейраминидазы. Мутации
затрагивают активный центр нейраминидазы, что снижает ее сродство к занамивиру, но в то
же время уменьшает активность и стабильность фермента. У животных устойчивые к
занамивиру штаммы иногда обладают и сниженной вирулентностью. Возникновение
устойчивых штаммов при лечении занамивиром больных с нормальным иммунитетом не
описано. Устойчивый штамм вируса гриппа В с мутациями генов и гемагглютинина, и
нейраминидазы был выделен от ребенка с ослабленным иммунитетом после ингаляций
занамивира (Gubareva et al., 1998).
Фармакокинетика
Биодоступность занамивира при приеме внутрь невелика (< 5%; табл. 50.4), поэтому в
большинстве клинических испытаний занамивир вводили путем закапывания в нос или
ингаляций. В ингаляторе занамивир находится в виде смешанного с носителем (лактозой)
порошка. В дыхательные пути порошок поступает при вдохе, поэтому, прежде чем начинать
лечение, нужно убедиться, что больной правильно выполняет ингаляцию. При каждой
ингаляции около 15% дозы оседает в трахее и бронхах и около 80% — в ротоглотке (Cass et
al.,1999). В целом биодоступность занамивира при ингаляциях — менее 20%, а сывороточная
концентрация при ингаляции 10 мг препарата составляет около 35—100 нг/мл как у детей, так
и у взрослых (Penget al., 2000а). У здоровых добровольцев медиана концентрации
занамивира в мокроте (полученной методом стимуляции) через 6 ч после однократной
ингаляции 10 мг препарата составляет 1336 нг/мл, а через 24 ч — 47 нг/мл (Peng et al., 2000b).
Средний в плазме при ингаляции около 2,5—5 ч, а при в/в введении — 1,7 ч. Более 90% дозы
выводится с мочой в неизмененном виде.
Побочные эффекты
Амбулаторные больные (и взрослые, и дети) обычно хорошо переносят занамивир для
местного применения. С другой стороны, описан бронхоспазм с удушьем и экспираторной
одышкой в ответ на ингаляцию занамивира у больных гриппом, не страдающих
заболеваниями дыхательных путей. У лиц же, страдающих бронхиальной астмой и ХОЗЛ,
возможно резкое ухудшение функции внешнего дыхания, вплоть до летального исхода.
Однако в отсутствие гриппа ингаляции занамивира в течение 2 нед не вызывали у
добровольцев с легкой или умеренной бронхиальной астмой значительных изменений
функции внешнего дыхания и реактивности бронхов (Cass et all., 2000). Переносимость
занамивира при более тяжелых легочных заболеваниях и при интубации трахеи не изучена.
Назначение занамивира больным с заболеваниями дыхательных путей допустимо только при
постоянном наблюдении и наличии быстродействующих бронходилататоров. При тяжелых
побочных эффектах лечение следует прекратить.
В доклинических испытаниях у занамивира не обнаружено мутагенного, тератогенного или
канцерогенного действия. Не описано и клинически значимых лекарственных взаимодействий.
Эффективность противогриппозной вакцины при приеме занамивира не уменьшается.
Применение
Ингаляции занамивира эффективны для лечения и профилактики гриппа. При назначении
ингаляций занамивира амбулаторным больным (детям старше 5 лет и взрослым) в начале
заболевания (по 10 мг 2 раза в сутки в течение 5 сут) выздоровление наступало на 1—Зсут
раньше (Hayden etal., 1997; Hedrick etal., 2000). У больных гриппом, не страдающих
хроническими заболеваниями, на фоне ингаляций занамивира на 40% реже развивались
бактериальные пневмония и бронхит. Ингаляционное (но не интраназальное) введение
занамивира 1 раз в сутки весьма эффективно для профилактики внебольничного гриппа
(Monto et al., 1999). Чтобы предупредить распространение инфекции в семье, достаточно
делать такие ингаляции в течение 10 сут (Hayden et al., 2000). У лабораторных животных
грипп, вызванный вирусами, циркулирующими среди населения, хорошо излечивался в/в
введением занамивира, но эффективность препарата при в/в введении больным людям не
изучалась.