На правах рукописи ПРИМЕНЕНИЕ ТИМОДЕПРЕССИНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ
реклама
На правах рукописи Щёткина Мария Васильевна ПРИМЕНЕНИЕ ТИМОДЕПРЕССИНА В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ КРАСНОГО ПЛОСКОГО ЛИШАЯ С МОРФОЛОГИЧЕСКИМ И КЛИНИКОЛАБОРАТОРНЫМ ОБОСНОВАНИЕМ 14.00.11 – кожные и венерические болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2009 г Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Дальневосточный государственный медицинский университет» Росздрава г. Хабаровск. Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Козулин Евгений Александрович. Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Курдина Мария Игоревна доктор медицинских наук, профессор Масюкова Светлана Андреевна Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет. Защита состоится «18» января 2010 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.10 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. Автореферат разослан «18» декабря 2009 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор И.В. Хамаганова 2 Общая характеристика работы Актуальность исследования. Красный плоский лишай (КПЛ) относится к десквамативным дерматозам с невыясненным патогенезом и характеризуется упорным течением с поражением кожи и слизистых оболочек (Ю.С. Бутов 2009,Youngnak-Piboonratanakit P. et al., 2009) В общей структуре дерматологической заболеваемости красный плоский лишай среди дерматозов составляет 1,5%, а среди патологии слизистых оболочек до - 35%. Констатируется рост больных этим дерматозом (Т.В. Анисимова 2005). Показана роль нейрогуморальных и иммуно - аллергических факторов в формировании этого дерматоза. При этом формирование элементов сыпей на коже и слизистых характеризуется преимущественно инфильтративнопролиферативным типом воспаления эпителиальных и соединительнотканных структур (Ю.С.Бутов и соавт.2000, Abdel-Latif A.M. et al., 2009 г.). Однако нет четких представлений о степени выраженности пролиферативных изменений в пораженной коже, не разработаны критерии активности течении дерматоза и роли цитокинов в формировании патологического процесса. Высказано мнение, что формирование патологического процесса у больных КПЛ происходит под влиянием нейрогуморальных и Т-клеточных взаимодействий, сопровождающихся активацией провоспалительных интерлейкинов, обеспечивающих повреждение базальных клеток эпидермиса (Orsmar K.S. et. Al. 2007, Krasowska D. et al., 2008.). Углубление исследований в этом направлении с использованием новых технологий является одной из актуальных задач в дерматологии. 3 В связи с тем, что лечение больных КПЛ представляет значительные трудности (Ю.С. Бутов и соавт, 2009, Prakash B.V. et al, 2009), перед нами была поставлена задача изучить терапевтическую эффективность нового отечественного иммуносупрессивного препарата «Тимодепрессин», обладающего широким спектром биологических эффектов и с крайне низкой токсичностью. (Короткий Н.Г. и соавт. 2002, Дейгин Д.И. 2001г, Бутов Ю.С., Родина Ю.А. 2005). Цель исследования: Разработать эффективный комплексный метод лечения больных красным плоским лишаем, включающий, использование синтетического пептидного иммунодепрессанта тимодепрессин, на основе клинико- лабораторных, иммуногистохимических и иммунологических показателей. Задачи исследования: 1. Оценить клиническую эффективность комплексной терапии больных красным плоским лишаем с использованием тимодепрессина. 2. Изучить состояние пролиферативной активности в эпидермисе больных красным плоским лишаем иммуногистохимическим методом (Ki-67). 3. Проанализировать динамические показатели цитокинового профиля ИЛ1, ФНО, ИЛ-4 при комплексной терапии в сыворотке крови больных. 4. Биохемилюминисцентным методом исследовать характер свободнорадикального окисления в сыворотке крови больных КПЛ. Научная новизна. Впервые был применен препарат тимодепрессин в лечении больных красным плоским лишаем. Включение тимодепрессина в комплекс лечебных процедур позволило получить положительные результаты у всех больных, в том числе у 75% из них достигнуто клиническое выздоровление и значительное улучшении, а у 25% - улучшения, и сократить сроки лечения в стационаре в среднем на 5 дней. Установлена способность тимодепрессина нормализовать клеточное деление в пораженных участках кожи у больных красным плоским лишаем. 4 Включение препарата в комплексную схему лечения привело к достоверному уменьшению гиперрегенераторной реакции по сравнению с традиционным способом лечения. Индекс Ki-67 позитивных ядер при использовании тимодепрессина был значительно меньше показателя в группе больных, леченных по традиционной схеме. Выявлена нормализация дисфункционального состояния гуморального звена иммунитета и стабилизация цитокинопосредованных межклеточных взаимодействий. После лечения тимодепрессином отмечается значительное достоверное снижение уровня ФНО в сыворотке больных, не достигающее, однако, показателей контрольной группы. Содержание ИЛ-1 также имело тенденцию к снижению. Уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-4 напротив, значительно, достоверно увеличился и сравнялся со значениями в группе контроля. Использование тимодепрессина наряду с традиционной схемой лечения снизило уровень спонтанной хемилюминисценции и повысило уровень антиоксидантной защиты. Практическая значимость: Сравнительная оценка клинической эффективности традиционных методов лечения красного иммунокоррегирующей тимодепрессина плоского методикой обеспечивает лишая показала, значительное с комплексной что применение улучшение клинических результатов в и позволяет добиться ремиссии более 6 мес. Ускорение пролиферативных процессов в эпидермисе больных КПЛ при использовании тимодепрессина имела более выраженный характер, чем у больных, леченных по традиционной схеме. После лечения тимодепрессином отмечалось значительное достоверное снижение уровня ИЛ-1β, ФНО в сыворотке больных. Уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-4 напротив, значительно, достоверно увеличился и сравнился со значениями в группе контроля. 5 Оценка свободнорадикального гомеостаза сыворотки крови у больных красным плоским продемонстрировала лишаем сдвиг с помощью равновесия в показателей системе ХМЛ прооксидантная- оксидантная активность в сторону декомпенсированного накопления активных кислородных метаболитов. Традиционная терапия КПЛ оказала незначительное влияние на биогенез активные кислородных метаболитов в сыворотке крови пациентов. Применение тимодепрессина снизило уровень спонтанной хемилюминисценции и повысило уровень антиоксидантной защиты. Положения, выносимые на защиту: 1. Включение тимодепрессина в комплексную схему лечения красного плоского лишая нормализует пролиферативные процессы в эпидермисе больных. 2.Оптимизация терапии больных красных плоским подтверждена иммуномодулирующим действием препарата – тенденцией к нормализации баланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. 3.Комплексная терапия снижает уровень спонтанной хемилюминисценции и повышает уровень антиоксидантной защиты. Внедрение результатов исследования: Полученные результаты внедрены в практику учебной и научной деятельности кафедры кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Дальневосточный государственный медицинский университет Росздрава», практическую деятельность ГУЗ «Кожно-венерологический диспансер» МЗ Хабаровского края, ГУЗ клинико-диагностический центр «Вивея», клиники семейной медицины ДВГМУ г. Хабаровск, 301- окружного военноклинического госпиталя ДВО. Апробация работы: 6 Результаты исследований, отражающие основные положения диссертации, были представлены на VIII краевом конкурсе-конференции молодых ученых и аспирантов. Г.Хабаровск 2006г; XXI краевой и IV межрегиональной научно- практической конференции дерматовенерологов. Г.Хабаровск 2006г.; совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры кожных и венерических болезней патологической физиологии ГОУ ВПО ДВГМУ Росздрава 19 октября 2009 г. Публикации: По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, отражающих основные положения диссертации, оформлено рационализаторское предложение, подана заявка на получение патента. Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 102 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Список литературы включает 155 отечественных и 39 зарубежных источника. Диссертация содержит 7 таблиц, 13 рисунков. Содержание работы: Материалы и методы исследования. Под нашим наблюдением находились 87 человек. В возрасте от 18 до 56 лет (средний возраст 22,90,5). Женщин было 53 (60,91 %) , мужчин – 34 (39,09 %). 11 (12,64%) – относительно здоровые люди, 76 (87,36%) – больные красным плоским лишаем. Длительность заболевания составляла от нескольких недель до 10 лет. Всех пациентов разделили на две группы. Первую группу составили 29 человек, которые получали стандартную схему лечения. Седативная терапия, антигистаминные препараты 7 назначалась при сильном зуде и нарушении сна. Аевит назначался по 1 драже 3 раза в сутки в течение месяца. Наружно больные с кожным процессом получали стероидные кремы, криомассаж, крем с витамином А и Е. Вторую группу составили 47 человек, которым в комплексную схему лечения наряду с традиционным методом был включен тимодепрессин. Тимодепрессин вводили внутримышечно по 1,0 мл 0,1%-го раствора ежедневно в течение 10 дней. Затем, после десятидневного перерыва проводили второй курс внутримышечных инъекций. Морфологические методы исследования. Всем пациентам, после подписания информированного согласия, проводился забор биоптатов кожи размером 1,01,0 мм до начала лечения, а также на второй день после окончания курса терапии. Биоптаты фиксировали в течение суток в 10% растворе нейтрального формалина на фосфатном буфере, затем промывали в проточной воде. Обезвоживание проводилось в восходящей батарее спиртов с последующей заливкой в парафин. Сначала срез, толщиной 7 мкм окрашивался по стандартной методике гематоксилином и эозином. Препараты исследовались на микроскопе «ЛОМО Микмед-1». Вначале на малом (окуляр 7, объектив 10), затем на большом (окуляр 7, объектив 40) увеличении. Рассматривалось не менее 3 срезов каждого биоптата. Хемилюминесцентный метод исследования. В данной работе была изучена хемилюминисценция (ХМЛ) сыворотки крови у больных КПЛ до лечения и после завершения лечения по традиционной схеме, а также при использовании тимодепрессина. Исследования проводились на люминесцентном спектрометре ЛС-50Б фирмы «Перкен-Эльмар» (Швейцария). Длительность регистрации ХМЛ одной пробы – 3 минуты. Интервал измерения составлял 0,005 минуты. С помощью встроенных программ FL Vin Lab проводилась стандартизация сигнала и математическая обработка кривых. При изучении ХМЛ сыворотки 8 крови оценивались следующие параметры: cветосумма спонтанного свечения (в течение 1 минуты), cветосумма, индуцированная перекисью водорода ХМЛ (в течение 2 минут – с момента введения индуктора до конца 3 минуты) и максимальная величина индуцированной ХМЛ. Определение цитокинового статуса. Определение содержания цитокинов ИЛ-1, ФНО, ИЛ-4 в сыворотке венозной крови выполнялось методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием реактивов BIO SOURSE (США) по стандартной методике. Обработку полученных результатов проводили с применением методов вариационной статистики с использованием пакета прикладных программ «Statistica for Windows 5.0». В сравниваемых группах определяли среднюю арифметическую (М), ошибку средней арифметической (m). Оценку достоверности различий оценивали по критерию Стъюдента (t), а также критерию согласия (). Результаты собственных исследований и их обсуждение. Оценка клинической эффективности тимодепрессина у больных красным плоским лишаем. Из всех форм красного плоского лишая кожных покровов были выбраны пациенты с диссеминированной типичной формой. Киническая характеризовалась картина кожной наличием патологии папул синюшно- при поступлении красного цвета полигональной формы с пупкообразным вдавлением в центре. Основным субъективным признаком был сильный зуд. В группе больных, которым в комплексную схему лечения не был включен тимодепрессин, зуд отмечался у 94% пациентов и купировался 9 только с помощью антигистаминных препаратов на 6-7 день, при отмене которых быстро восстанавливался. К концу терапии зуд полностью прошел у 3 (10,34%) из 29 человек. Нарушение сна наблюдалось у 23 (79,31%) из 29 пациентов. Через 10 дней после начала лечения сон нормализовался у 5 (21,73%), а к окончанию полного курса лечения – у 12 (52,17%) больных. Группа больных, в которой наряду с традиционной терапией применялся тимодепрессин, составила 47 человек. В этой группе больных зуд беспокоил 43 (91,48%) человека. Уменьшение интенсивности зуда отмечалось на 3-4 день после начала лечения, а к концу первого курса терапии зуд полностью прекратился у 42 (97,67%). После полного курса терапии исчезновение уменьшением зуда отмечали интенсивности зуда 100% у пациентов. больных, Наряду нормализация с сна наблюдалась у 45 (95,74%) из 47 пациентов через 10 дней после начала лечения. В среднем нормализация сна у больных, в схему лечения которых входил тимодепрессин, наступала на вторые сутки, в то время как у больных, в комплексную терапию которых не входил иммунодепрессант – на пятые. В группе больных, леченных с применением тимодепрессина, уже на 4-5 день лечения отмечалось уплощение и побледнение папул. У больных, не получавших тимодепрессин эти изменения наступали значительно позднее. Из 47 больных, в лечении которых использовался тимодепрессин, к концу 3-недельного выздоровление, у курса 38– терапии улучшение. у В 9 наступило группе не клиническое применявших иммунодепрессант у большинства больных терапевтический эффект достигался позднее, а его результаты были скромнее. В этой группе улучшение констатировано – у 17 и слабовыраженный эффект – у 12 больных. 10 Изучение патоморфологической картины кожи у больных КПЛ при различных методах лечения. Гистопатология красного плоского лишая достаточно характерна. Выявляется неравномерно выраженный акантоз с заостренными к низу по типу пилы эпидермальными отростками. Гиперкератоз с участками паракератоза и гранулез (увеличение рядов клеток зернистого слоя). Вакуольная дистрофия в базальном слое. Диффузный полосовидный инфильтрат в дерме из лимфоцитов, полиморфноядерных лейкоцитов и гистиоцитов. Нижняя граница инфильтрата четкая. Верхняя часть проникает в эпидермис. Сравнительное исследование биоптатов кожи одних и тех же больных, взятых до и после лечения, выявило положительную динамику морфологических изменений. Наблюдалось статистически достоверное снижение гиперпролиферации получавших паракератоза. тимодепрессин, Изменения кератиноцитов. уменьшились явления акантоза, В группе больных, явления гиперкератоза на взгляд, наш и были незначительные. Количество инфильтратов в дерме сократилось, размеры их уменьшились. В сохранившихся дермальных инфильтратах, как и до лечения, преобладали мононуклеары, однако практически отсутствовали нейтрофилы и эозинофилы. Количество лимфоцитов было сопоставимо с количеством фибробластов. Инфильтрация сохранялась в основном вокруг мелких сосудов, очаги свободнолежащих инфильтратов практически исчезли. Более выраженная положительная динамика воспалительных реакций отмечалась у больных, леченных тимодепрессином по сравнению со стандартным лечением. У 2 больных, у которых до лечения встречались очаги спонгиоза в эпидермисе, после проведенного лечения мы не обнаружили подобных изменений. Пролиферативная активность эпидермиса в биоптатах кожи. 11 При изучении процессов пролиферации в биоптатах пациентов, не страдающих патологией кожи, были выявлены следующие показатели: индекс Ki-67 позитивных ядер в коже здоровых лиц составил 8,6 + 1,3%. В коже больных КПЛ имело место почти 4-кратное увеличение индекса пролиферирующих ядер. Этот показатель составил в пораженных участках кожи 32,6 +1,9%. Таблица 1. Индекс Ki-67 позитивных ядер в коже больных красным плоским лишаем в зависимости от метода лечения. Группы Индекс меченых ядер (ИМЯ)(%) Кожа. Практически здоровые доноры 8,6 + 1,3 (группа контроля) (п=11) Пациенты до лечения (п=76) 32,6 +1,9* Пациенты после применения 10,9 +1,7 тимодепрессина (п=47) Пациенты без применения 21,4+1,5* тимодепрессина (стандартная методика терапии) (п=29) Примечание: р<0,05* - по сравнению с контролем; р<0,05 по сравнению с группой до лечения; р<0,05 по сравнению с группой, в которой применяли тимодепрессин. 12 Недостоверный показатель индекса меченых ядер после терапии с тимодепрессином доказывает высокую эффективность препарата и почти полную нормализацию клеточного деления. Наряду с увеличением индекса Ki-67 позитивных ядер имело место расширение генеративной зоны. В неизмененной коже Ki-67 позитивные ядра локализовались в базальном и нижнем отделах парабазального слоя. При КПЛ меченые ядра были идентифицированы в базальном и более высоких отделах шиповатого слоя. Единичные меченые ядра встречались также в зернистом слое. Сочетание увеличения количества пролиферирующих клеток и расширение зоны регенерации является важным признаком патологического процесса у больных. После окончания курса лечения больных по традиционной схеме имело место достоверное уменьшение индекса Ki-67 позитивных ядер. Этот показатель составил 21,4+1,5 % . Еще в большей степени тенденция к нормализации пролиферативных процессов имела место в коже больных, подвергнутых лечению тимодепрессином. Индекс Ki-67 позитивных ядер в этой группе был ниже не только по сравнению с показателем до лечения, но и по сравнению с величиной индекса у больных, леченных по традиционной схеме (табл.1). Нормализация пролиферативных процессов в эпидермисе больных КПЛ при использовании тимодепрессина имела более выраженный характер, чем у больных, леченных по традиционной схеме. Хемилюминесценция в сыворотке крови у больных красным плоским лишаем при различных методах лечения 13 Для интегративной оценки процессов свободнорадикального окисления в сыворотке крови использовали хемилюминисцентный метод исследования. Оценка свободнорадикального гомеостаза сыворотки крови у больных красным плоским продемонстрировала лишаем сдвиг с помощью равновесия в показателей системе ХМЛ прооксидантная- оксидантная активность в сторону декомпенсированного накопления активных кислородных метаболитов. В смещении свободнорадикального статуса в сыворотке крови важную роль сыграло угнетение антиоксидантных механизмов, об этом свидетельствует увеличение уровня индуцированной биохемилюминесценции сыворотки крови у обследованных групп (S2) у пациентов, страдающих КПЛ по сравнению с показателями контроля. Активация свободнорадикальных процессов вызывает структурно-функциональные изменения биомембран, которые играют важную роль в обострении процесса. Традиционная терапия КПЛ оказала не значительное влияние на биогенез активные кислородных метаболитов в сыворотке крови пациентов. Уровень интенсивности хемилюминесценции, зарегистрированный до лечения, снизился от соответствующих показателей после лечения. Таким образом, на данном сроке исследования признаки оксидантного стресса уменьшились. Но по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц наблюдалось достоверное биохемилюминесценции сыворотки увеличение крови уровня (S1) и спонтанной светосуммы индуцированной Н2О2 биохемилюминесценции в сыворотке крови (S2). Введение тимодепрессина на фоне базовой терапии привело к изменению свободнорадикального статуса в сыворотке крови у больных КПЛ. Так S1 и S2 уменьшилась по сравнению с контрольной группой. 14 Рис. 1. Спонтанная биохемилюминесценция сыворотки крови у обследованных групп. 0,012 0,0105 0,01 0,009 0,008 0,007 0,006 0,004 0,0033 0,002 0 больные КПЛ до лечения после стандартной схемы лечения после лечения тимодепрессином пациенты без кожной патологии Примечание: значками обозначены статистически достоверные различия (р0,05) по критерию Стъюдента: - по сравнению с контрольной группой, - между группами больных КПЛ до и после лечения тимодепрессином. Светосумма Н2О2 индуцированной биохемилюминесценции в сыворотке крови у обследованных групп Рис. 2. 15 0,25 0,2 0,1971 0,15 0,0951 0,1 0,0581 0,05 0,03 0 до лечения после лечения тимодепрессином После лечения по стандартной схеме пациенты без кожной патологии Примечание: значками обозначены статистически достоверные различия (р0,05) по критерию Стъюдента: - по сравнению с контрольной группой, - между группами больных КПЛ до и после лечения тимодепрессином. Можно предположить, что это оказало воздействие на накопление АКМ при использовании препарата в комплексном лечении КПЛ. Хемилюминесцентный метод используется как скрининг- диагностический подход, а также, в определенной степени, для оценки эффективности проводимой терапии. 16 Показатели цитокинового статуса У части больных распространенной формой КПЛ с поражением кожи и слизистой полости рта определено содержание в сыворотке крови цитокинов ФНО , ИЛ-1, ИЛ-4. Было проанализировано также влияние терапии тимодепрессином на динамику цитокинового профиля у больных КПЛ. Уровень цитокинов у больных повторно определяли после проведения двух десятидневных курсов лечения препаратом. Результаты представлены в таблице. Таблица 2. Уровень цитокинов в сыворотке крови больных КПЛ по сравнению с контрольной группой (пг/мл). группа цитокин Больные КПЛ Больные КПЛ Контрольная до лечения после лечения группа (n=12) тимодепрессином (n=11) (n=12) ИЛ-1 8,71,3 6,31,1 5,21,9 ФНО 643,7 42,13,6 31,33,1 ИЛ-4 9,51,5 15,62,0 17,21,9 Примечание: значками обозначены статистически достоверные различия (р0,05) по критерию Стъюдента: - по сравнению с контрольной группой, - между группами больных КПЛ до и после лечения тимодепрессином. Данные таблицы свидетельствуют, что в остром периоде заболевания уровень ФНО у больных КПЛ в 2 раза превышал показатели контрольной группы, что может свидетельствовать об активности иммунного воспаления. Уровень ИЛ-1 у больных также имел тенденцию к повышению, но различия 17 оказались статистически недостоверны. Количество ИЛ-4 в сыворотке крови больных КПЛ в разгар заболевания был значительно ниже, чем в контрольной группе, что, вероятно, отражает относительную слабость противоспалительных систем при манифестации КПЛ. После лечения тимодепрессином отмечается значительное достоверное снижение уровня ФНО в сыворотке больных, не достигающее, однако, показателей контрольной группы. Содержание ИЛ-1 также имеет тенденцию к снижению. Уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-4 напротив, значительно, достоверно увеличился и сравнился со значениями в группе контроля. Нормализация пролиферативных процессов в эпидермисе больных КПЛ при использовании тимодепрессина имела более выраженный характер, чем у больных, леченных по традиционной схеме. Выводы. 1. Тимодепрессин в комплексной схеме терапии красного плоского лишая является эффективным препаратом, который способствует быстрому разрешению клинических признаков заболевания. 2. Включение тимодепрессина в лечение красного плоского лишая сопровождается достоверным ускорением нормализации пролиферативных процессов в эпидермисе. Об этом свидетельствует существенное снижение (в 3 раза) индекса Ki-67 позитивных ядер после лечения. 3.Уровень ФНО в сыворотке крови больных КПЛ в остром периоде заболевания примерно в 2 раза превышал данный показатель контрольной группы. Уровень ИЛ-4 у больных был значительно снижен по сравнению с контролем. После лечения тимодепрессином уровни исследуемых цитокинов в сыворотке крови больных имели выраженную тенденцию к нормализации. 18 4.При КПЛ в сыворотке крови больных прослеживается картина, характерная для оксидантного стресса. Это проявляется повышением уровня спонтанной хемилюминесценции и снижением уровня антиоксидантной защиты в разгар заболевания. После проведенного лечения эти показатели нормализуются. Практические рекомендации 1.Включение в комплексную терапию больных красным плоским лишаем внутримышечных инъекций 0,1% раствора иммуномодулятора тимодепрессина способствует значительному повышению клинических результатов и не сопровождается побочными реакциями. 2. Комплексная терапия с использованием тимодепрессина нормализует пролиферативные процессы в эпидермисе и цитокиновый профиль в крови больных красным плоским лишаем, повышает уровень антиоксидантной защиты. Список работ, опубликованных по теме диссертации. 1. Симкачева М.В. (Щёткина М.В.), Козулин Е.А., Тимошин С.С. «Тимодепрессин в комплексной терапии больных гипертрофической формой красного плоского лишая». // Вестник последипломного медицинского образования. - 2005. - № 11. - С. 54-55. 2. Козулин Е.А., Тимошин С.С. Симкачева М.В., (Щёткина М.В.), «Тимодепрессин в лечении и реабилитации больных красным плоским лишаем: коррекция цитокиновых и пролиферативных процессов».\\ Материаллы X Международного конгресса по реабилитации в медицине и иммунореабилитации и III Европейского конгресса по астме.- Греция.- 2005. - С. 61. 3. Симкачева М.В. (Щёткина М.В.), Козулин Е.А., Тимошин С.С. «Тимодепрессин в комплексном лечении больных красным плоским лишаем».// Сборник статей ХХ краевой научно-практической конференции «Современные аспекты эпидемиологии, клиники, диагностики, 19 профилактики и терапии наиболее значимых дерматозов и инфекций, передаваемых половым путем».- Хабаровск. -2004- С. 74. 4. Козулин Е.А., Тимошин С.С., Симкачева М.В. (Щёткина М.В.), «Опыт применения тимодепрессина в терапии больных красным плоским лишаем».// Сборник материалов юбилейной научно-практической конференции дерматовенерологов и косметологов.- Владивосток. -2004- С. 23. 5. Козулин Е.А., Тимошин С.С., Симкачева М.В. (Щёткина М.В.), «Характеристика пролиферативного и цитокинового статуса больных красным плоским лишаем в процессе лечения тимодепрессином». //Российский журнал кожных и венерических болезней. – 2006. - N 4 . - С. 5657. 6. Козулин Е.А., Тимошин С.С., Симкачева М.В. (Щёткина М.В.) «Терапевтическая эффективность, цитокиновый профиль и пролиферативные процессы у больных красным плоским лишаем под влиянием тимодепрессина».// «Дерматовенерология Сибири. Наука и практика»: Тезисы докл. Х-ой Сибирской междисциплинарной научно-практической конференции.- Новосибирск.- 2006- С. 34-35. 7. Симкачева М.В. (Щёткина М.В.) «Характеристика цитокинового и пролиферативного статуса больных красным плоским лишаем в процессе лечения тимодепрессином».// Сборник посвященный УШ краевой конкурсконференция молодых ученых и аспирантов. – Хабаровск.- 2006г. - С. 28-30. 8. Козулин Е.А., Тимошин С.С., Симкачева М.В. (Щёткина М.В.) «Влияние тимодепрессина на некоторые цитокиновые показатели и пролиферативные процессы у больных красным плоским лишаем». //Сборник научнопрактической конференции им. Академика Б.С. Гракова «Актуальные вопросы медицины и новые технологии-2006» -г. Красноярск - С. 54-55. 9. Козулин Е.А., Тимошин С.С., Симкачева М.В. (Щёткина М.В.) «Иммуносупрессивная терапия больных красным плоским лишаем».// Материаллы XI Международного конгресса по реабилитации в медицине и 20 иммунореабилитации и IV Европейского конгресса по астме.- Испания.2006- С. 74. 10. Козулин Е.А., Тимошин С.С., Симкачева М.В. (Щёткина М.В.) «Пролиферативный и цитокиновый статус больных красным плоским лишаем при лечении тимодепрессином». //Сборник, посвященный XXI краевой и IV межрегиональной научно- практической конференции дерматовенерологов. – Хабаровск.- 2006- С. -60. 11. Козулин Е.А., Тимошин С.С., Симкачева М.В. (Щёткина М.В.) «Тимодепрессин» в комплексной терапии больных красным плоским лишаем». //Сборник, посвященный XXI краевой и IV межрегиональной научно- практической конференции дерматовенерологов. – Хабаровск.- 2006. - С. 31-32. 12. Козулин Е.А., Тимошин С.С., Симкачева М.В. (Щёткина М.В.) «Лечение больных красным плоским лишаем препаратом - тимодепрессин». // Сборник работ, посвященный проблемам инфекций передаваемых половых путем, острых и хронических дерматозов. - Благовещенск. – 2006- С. 56-57. 13. Козулин Е.А., Тимошин С.С., Симкачева М.В. (Щёткина М.В.) «Опыт применения тимодепрессина у больных красным плоским лишаем слизистой оболочки полости рта». XI Сибирская межрегиональная научно практическая конференция «Дерматовенерология Сибири: наука и практика». - 2006- С.34. 14. Козулин Е.А., Сапунцова С.Г., Симкачева М.В. (Щёткина М.В.) Тимошин С.С. «Ядерно - ядрышковый аппарат эпидермиоцитов при атопическом дерматите и красном плоском лишае».// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - №9.- том 144.-2007- С. 24-25. 15. Козулин Е.А., Сапунцова С.Г., Симкачева М.В. (Щёткина М.В.) «Тимодепрессин в комплексном лечении эрозивно – язвенной формы слизистой оболочки полости рта у больных красным плоским лишаем».//Тезисы к V научно-практической конференции, посвященной памяти профессора А.Л. Машкиллейсона г. Москва.-2007- С. 21-22. 21 16. Симкачева М.В. (Щёткина М.В.), Козулин Е.А., Тимошин С.С., «Клинические и лабораторные показатели иммуносупрессивной терапии больных красным плоским лишаем слизистой оболочки полости рта». //Актуальные вопросы стоматологии. Сборник трудов научно практической конференции г. Хабаровск. – 2009. –с.-225-226. СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В РАБОТЕ СОКРАЩЕНИЙ КПЛ – красный плоский лишай АКМ – активные кислородные метаболиты БАВ – биологически активные вещества ИЛ – интерлейкин ИМЯ – индекс меченых ядер ПОЛ – перекисное окисление липидов ФГА – фитогемагглютинин ХМЛ – хемилюминесценция 22
