Использование нанотехнологий и наноматериалов для

Использование нанотехнологий и наноматериалов…
Ю.Н. АНОХИН
Обнинский институт атомной энергетики НИЯУ МИФИ, Калужская обл.
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ НАНОТЕХНОЛОГИЙ И НАНОМАТЕРИАЛОВ
ДЛЯ ВИЗУАЛИЗАЦИИ И ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
Проведен анализ типов и характеристик наноматериалов, перспективных или уже используемых в онкологии.
Представлены отдельные нанотехнологии с точки зрения их преимуществ и возникающих проблем. Кроме того, исследованы вопросы повышения эффективности диагностики и лечения онкологических заболеваний с помощью наночастиц, которые являются специфическими контейнерами для направленного транспорта лекарственных и контрастных
веществ к опухолевому очагу. Исследованы возможные пути дальнейшего повышения функциональности наночастиц
для диагностики и терапии опухолей.
Смертность и заболеваемость раком в мире уже несколько десятилетий весьма высокая и
эти показатели имеют тенденцию к увеличению. Наиболее распространенными подходами в лечении рака являются методы полихимиорадиотерапии и хирургические методы. Как правило, методы химиотерапии обеспечивают неспецифическую доставку противоопухолевых агентов с кровотоком, неадекватную концентрацию лечебных препаратов в ткани опухоли и ограниченные возможности для слежения за результатами лечебных процедур. Более высокая избирательность и
лучшая эффективность доставки лекарственных средств к патологическому очагу – вот два основных направления поиска и разработки новых терапевтических агентов и контрастных веществ для
успешной терапии и неинвазивной визуализации опухолей. Наиболее эффективный путь –
конъюгация лекарственных агентов с моноклональными антителами или другими лигандами, селективно взаимодействующими с антигенами или рецепторами на поверхности опухолевых клеток. Такой подход является частным случаем направленного транспорта веществ в организме к
месту их действия. Уже разработаны и с успехом применяются в клинической практике некоторые
технологии, использующие этот принцип – например конструирование иммунотоксинов, радиофармпрепаратов на основе антител, иммуноконъюгаты лекарств с антителами [1, 2, 3, 6].
Исследования последних лет в области нанотехнологий снабдили практическую медицину
новыми инструментами для диагностики и лечения опухолей. Комплексы на основе наночастиц
(далее НЧ) стали использоваться в качестве селективных опухолеспецифических транспортеров
(носителей) для доставки лекарственных и диагностических препаратов в опухолевый очаг. Сейчас в мировой клинической практике уже применяется несколько видов лечебно-диагностических
препаратов на основе высокоспециализированных наноструктур [4, 5].
На разных стадиях внедрения в качестве средств доставки лекарств находятся многие наносоединения, такие, как липосомы и другие носители на основе липидов (например, липидные
эмульсии, комплексы липидов с лекарствами) (табл. 1), конъюгаты лекарств с полимерами, микросферы из белков (наиболее распространены альбуминовые микросферы) и полимеров, мицеллы,
иммуноконъюгаты (табл. 2).
Таблица 1
Липосомальные нанопрепараты клинического применения
Лекарственный
препарат
1. Липосомальный
даунорубицин
2. Иммунолипосомальный доксорубицин-ПЭГ
3. Липосомальный
доксорубицин
4.Липосомальный
цисплатин
5. Липосомальный
интерлейкин-2
6. Липосомальный ингибитор тимидилатсинтазы
7. Липосомальный
луртотекан
Лекарственный
препарат
Торговое
название
Дауноксом
МСС-465
Миоцет
Статус
В продаже в Европе
Фаза 1 клинических
испытаний
В продаже в Европе
СПИ-077
Фаза 2 клинических
испытаний
Онколипин Фаза 2 клинических
испытаний
ОСИ-7904 Л Фаза 2 клинических
испытаний
ОСИ-211
Фаза 2 клинических
испытаний
Торговое
название
Статус
Медицинское
применение
Саркома мягких тканей
Различные опухоли, в основном
желудка
Метастазирующий рак молочных
желез
Различные опухоли
Иммуностимулятор при лечении
немелкоклеточного рака легкого
Растущие солидные (плотные)
опухоли
Возвратные опухоли яичников,
мелкоклеточный рак легкого
Окончание табл. 1
Медицинское
применение
Использование нанотехнологий и наноматериалов…
8. Липосомальный
оксалиплатин
Сокращения
Ароплатин
ПЭГ-полиэтиленгликоль
Фаза 2 клинических Растущие колоректальные
испытаний
опухоли
–
–
Таблица 2
Полимерные нанопрепараты клинического применения
Лекарственный
препарат
1. Мицеллы из ПЭГдоксорубицина
2. Кополимер ГПМАдоксорубицин
3. Кополимер ГПМАдоксрубицингалактозамин
4. Кополимер ГПМАплатинат
5. Декстрандоксорубицин
Торговая марка
НК911
ПК1
ПК2
АП5280
ДОКС-ОКД
6. ПЭГ-камптотецин
Протекан
Сокращения
ГПМА- гидроксипропилметакриламид
Статус
Фаза 1 клинических
испытаний
Фаза 2 клинических
испытаний
Фаза 2 клинических
испытаний
Фаза 2 клинических
испытаний
Фаза 1 клинических
испытаний
Фаза 2 клинических
испытаний
–
Медицинское
применение
Рак поджелудочной
железы
Опухоли легкого
и молочных желез
Рак печени
Различные опухоли
Различные опухоли
Различные опухоли
–
Для того, чтобы достичь мишеневых тканей, НЧ должны оставаться в кровотоке достаточно
длительное время. НЧ с немодифицированной поверхностью обычно захватываются клетками ретикулоэндотелиальной системы печени и селезенки в процессе их циркуляции в зависимости от
размеров и характеристики поверхности. Для преодоления этой проблемы НЧ модифицируют,
например покрывают гидрофильными полимерами.
Наночастицы типа квантовых точек (Quantum dot). Исследования последних лет стимулировали развитие нового направления – так называемой молекулярной визуализации (МВ), которое ориентировано на визуализацию биологических процессов в живых системах, в том числе и у
пациентов. Направления в области МВ включают такие технологии, как позитронно-эмиссионная
томография (ПЭТ), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), оптические
методы визуализации – к примеру флуоресцентная томография, инфра-красная флуоресценция.
Эти новые методы обладают высокой чувствительностью и неинвазивностью. Полупроводниковые квантовые точки (КТ) представляют собой структуры нанометровых размеров, способные к светоиспусканию с уникальными оптическими и электронными свойствами. Такими,
например, как туннельным светоиспусканием, усиленной яркостью свечения, повышенной стабильностью флуоресцентного сигнала, способностью к испусканию флуоресцентного света разной
длины волны. Эти свойства квантовых точек позволяют улучшить диагностические возможности
при молекулярном изображении примерно в 2 раза [7, 9, 10].
Магнитные НЧ на основе оксидов железа. НЧ с суперпарамагнитными свойствами на основе оксидов железа (ОЖ) являются прекрасным исходным материалом для конструирования
магниторезонансных контрастных агентов направленной специфичности. НЧ этого типа обладают
уникальными парамагнитными свойствами, позволяющими создать четкий контраст при проведении магниторезонансной компьютерной томографии (МРТ). Кроме того, частицы ОЖ длительно
присутствуют в крови, сравнительно слаботоксичны и биодеградируемы [8].
Некоторые НЧ на основе ОЖ уже используются в клинических работах, поскольку их токсичность для человека невелика. Такие НЧ могут поглощаться клетками, т.е. их можно использовать для магнитного “мечения” клеток-мишеней. Это свойство дает НЧ на основе ОЖ большее
преимущество для визуализации опухолей и направленного транспорта лекарств в сравнение с
другими типами НЧ.
Многофункциональные наночастицы (рис. 1). Современными методами нанотехнологий
теперь можно быстро и точно подсчитать опухоле-ассоциированные молекулы в отдельных опухолевых срезах или пробах тканей. К примеру, в одном срезе опухолевой ткани сейчас с помощью
КТ выявляются до пяти опухоле-ассоциированных белков. Разработка мультифункциональных НЧ
создает базу для индивидуальной противоопухолевой терапии.
Использование нанотехнологий и наноматериалов…
Они способны одновременно
включать лекарство, молекулы для
направленного транспорта (антитела
или другие лигады) и вещества для визуализации. Таким образом, НЧ могут
доставлять к опухоли специфические
противоопухолевые лекарства, выявлять
циркулирующие
опухолевые
клетки и с их помощью возможно следить за лечебным эффектом в режиме
реального времени. Магнитные нанокристаллы, состоящие из молекул FeCo
и покрытые графитовой оболочкой,
Рис. 1. Многофунциональная наночастица
дают длительный и усиленный позитивный сигнал при МРТ у экспериментальных животных. Они сильно нагревали окружающие ткани после лазерного облучения. Следовательно, имеется возможность для одновременной визуализации и фототермической аблационной терапии. Недавние исследования на экспериментальных животных с трансплантированными
опухолями человека показали улучшенные результаты визуализации опухоли методом МРТ и фотодинамической терапии с использованием мультифункциональных НЧ в сравнении с обычными
НЧ [8, 11].
Рис. 2. Наночастицы для лазериндуцированной гипертермии
Наночастицы для гипертермии опухолей. Наномикросферы с успехом могут быть использованы при фототермической аблации опухолевых тканей, как это было показано в экспериментах in vivo у мышей. Они представляют собой однослойные сферические НЧ, состоящие из диэлектрической кремниевой сферы (SiO2), внутри которой содержатся мельчайшие частицы металла (золота) (риc. 2). Такие керамические НЧ имеют диаметр 100–200 нм с толщиной внешней
стенки 10 нм. Путем манипулирования размерами кремниевого слоя и золотых микрочастиц можно добиться высокого резонансного эффекта (гибели) в клеточных и тканевых объектах при термотерапии [12].
Таким образом, современные технологии и материалы позволяют проводить индивидуальную высокоспецифичную диагностику и лечение онкологических заболеваний у человека.
Использование нанотехнологий и наноматериалов…
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Анохин Ю.Н., Норец Т.А., Деденков А.Н. // Мед. радиология. 1985. № 6. С. 72.
2. Анохин Ю.Н.,Норец Т.А., Петрова Г.А. и др. // 4 междунар. симп. стран-членов СЭВ по РФП и РИА
наборам. Обнинск, 1986. С. 114.
3. Анохин Ю.Н., Норец Т.А., Белорукова Н.В. // Мед. радиология. 1988. № 1. С. 31.
4. Atri M. // J Clin Oncol. 2006. V. 24. P. 3299.
5. Ferrari М. // Nat. Rev. Cancer. 2005. V. 6. P. 5161.
6. Gambhir S.S. // Nat. Rev. Cancer. 2002. № 9. P. 2683.
7. Iagaru A., Masamed R. et al. // Ann. Nucl. Med. 2007. P. 2133.
8. Kjaer A. // Adv. Exp. Med. Biol. 2006. № 58. P. 72.
9. Li K.C., Pandit S.D. et al. // Biomed. Microdevices. 2004. V. 4. P. 6113.
10. Montet X., Montet-Abou K., Reynolds F. et al. // Neoplasia. 2006. № 76. P. 8218.
11. Sapra P., Tyagi P., Allen T.M. // Curr. Drug Deliv. 2005. P. 2369.
12. Wang X.,Yang L., Chen Z. et al. // CA Cancer J. Clin. 2008. P. 13.