rp_metody_organicheskoy_himii_v_sozdanii_lekarstv

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Саратовский государственный университет имени Н.Г. Чернышевского
Институт химии
УТВЕРЖДАЮ
Проректор по учебно-методической работе
__________________Е. Г. Елина
"__" __________________20__ г.
Рабочая программа дисциплины
Методы органической химии в создании лекарств
Направление подготовки
020100 – Химия
Магистерская программа
Химия биологически активных веществ
Квалификация (степень) выпускника
Магистр
Форма обучения
очная
Саратов,
2011 год
1. Цели освоения дисциплины
Целью освоения дисциплины «Методы органической химии в создании
лекарств» является формирование компетенций, необходимых для
планирования стратегии синтеза, экспериментального исследования и
теоретической интерпретации взаимосвязи строения и биоактивности новых
потенциальных лекарственных веществ, на основе умений организовывать
свою учебную деятельность и стремления самостоятельно приобретать
знания, используя компьютерные технологии.
2. Место дисциплины в структуре ООП магистратуры
Дисциплина «Методы органической химии в создании лекарств» входит в
вариативную часть профессионального (специального) цикла (М.2) ООП
магистратуры по профилю подготовки «Химия биологически активных
веществ» по направлению подготовки 020100-Химия.
Дисциплина взаимосвязана с 4мя предшествующими дисциплинами
ООП бакалавриата направления подготовки 020100 Химия по профилю
подготовки «Органическая и биоорганическая химия»: «Органическая
химия», являющейся фундаментом для изучения данного курса,
«Стереохимия», «Спектроскопия в идентификации органических веществ»,
«Химия синтетических лекарственных веществ».
Для освоения данной дисциплины обучающийся должен обладать
следующими «входными» знаниями и умениями, приобретенными в
результате изучения предшествующих курсов:

Знать: основы теории фундаментальных разделов органической
химии;
химические свойства основных классов органических соединений;
зависимость реакционной способности от строения;
различные виды изомерии (структурная, геометрическая, оптическая);
основы физических методов исследования и применение их для
установления структуры органических соединений
 Уметь: вести поиск научной информации с привлечением
современных компьютерных технологий;
планировать эксперимент;
обрабатывать и оформлять результаты эксперимента.
Освоение дисциплины «Методы органической химии в создании
лекарств» необходимо как предшествующее прохождению научноисследовательской и других видов практики, а также для выполнения
выпускной работы – диссертации по профилю подготовки «Химия
биологически активных веществ».
3. Компетенции обучающегося, формируемые в результате
освоения дисциплины
Освоение дисциплины «Методы органической химии в создании
лекарств» формирует следующие компетенции:
3.1.Общекультурные компетенции (ОК):
– владение современными компьютерными технологиями, применяемыми
при обработке результатов научных экспериментов и сборе, обработке,
хранении и передачи информации при проведении самостоятельных
научных исследований (ОК-5);
– понимание принципов работы и умение работать на современной научной
аппаратуре при проведении научных исследований (ОК-6).
3.2. Профессиональный компетенции (ПК):
в научно-исследовательской деятельности:
– наличие представления о наиболее актуальных направлениях исследований
в современной теоретической и экспериментальной химии (синтез и
применение веществ в наноструктурных технологиях, исследования в
экстремальных условиях, химия жизненных процессов, химия и экология и
другие) (ПК-1);
– владение теорией и навыками практической работы в избранной области
химии (в соответствии с темой магистерской диссертации) (ПК-3);
– умение анализировать научную литературу с целью выбора направления
исследования по предлагаемой научным руководителем теме,
самостоятельно составлять план исследования (ПК-4);
– способность анализировать полученные результаты, делать необходимые
выводы и формировать предложения (ПК-5);
в организационно-управленческой деятельности:
– способность определять и анализировать проблемы, планировать стратегию
их решения (ПК-10);
– владение основами делового общения, иметь навыки межличностных
отношений и способность работать в научном коллективе (ПК-11).
В результате освоения дисциплины обучающийся должен:
 Знать: теоретические основы классических методов органической
химии, методологии тонкого органического синтеза, зависимость
физико-химических
свойств,
биологической
активности
от
химического строения и стереохимических особенностей исследования
вещества, о компьютерном прогнозе биоактивности, возможностях
компьютерного дизайна.
 Уметь: работать с периодической научной литературой, грамотно
проводить поиск информации, анализировать ее, самостоятельно
планировать и проводить эксперимент, интерпретировать его
результаты, используя данные физических методов исследования,
составлять отчет в соответствии с действующими правилами.
 Владеть: навыками экспериментальной органической химии,
современными технологиями работы с научной литературой, в том
числе с информационными базами данных.
4. Структура и содержание дисциплины «Методы органической
химии в создании лекарств»
Общая трудоемкость дисциплины составляет 7 зачетных единиц, 252
часа.
а) Структура дисциплины
№
п/п
1
1
Раздел дисциплины
2
Введение.
Химический
синтез
лекарственных
веществ – специфическая
область
тонкого
органического синтеза
2 Связь физико-химических
свойств
биологически
активных веществ с их
фармакологической
активностью
3 Выбор
стратегии
исследований при создании
новых
лекарственных
средств
4 Источники поиска новых
лекарственных
средств.
Поиск соединения-лидера.
Критерии отбора.
5 Методы
усовершенствования структуры лидера.
5.1 Биоизостерические
перемещения
5.2 Конформационные ограничения
Се- Нед
мес- еля
тр семе
стра
Виды учебной работы,
включая самостоятельную
работу студентов и
трудоемкость (в часах)
Лекции
Лаборат.
раб.
Формы
текущего
контроля
успеваемосСРС Всего
ти
(по неделям
семестра)
Формы
промежуточной
аттестации
(по
семестрам)
7
8
9
2
8
3
10
4
1
5
2
6
4
10
2
2
4
8
14
Оформление лабораторных
работ
10
3
2
4
8
14
Разбор
конкретных
ситуаций
10
4
2
4
8
14
Коллоквиум
5
2
4
8
14
6
2
4
8
14
Оформление лабораторных
работ
Оформление лабора-
10
торных
работ
5.3 Пролекарства. Цели и пути
создания
6 Комбинаторный синтез и
его роль в поиске структурлидеров
10
7
2
4
8
14
10
8
2
4
10
16
Биологические испытания
новых соединений
10
9
2
4
6
12
Стереохимические аспекты
действия лекарств
9 Химические
реакции,
лежащие в основе синтеза
лекарственных веществ.
9.1 Галогенирование
10
10
2
4
8
14
11
2
4
8
14
9.2 Нитрование
12
2
4
8
9.3 Сульфирование и сульфохлорирование
13
2
4
18
14
9.4 Гидроксилирование
аминирование
и
14
2
4
8
14
9.5 Восстановление и окисление
15
2
4
8
14
9.6 Алкилирование и ацилирование
9.7 Диазотирование. Реакции
диазосоединений.
Промежуточная аттестация.
1617
18
4
8
13
25
2
4
8
14
7
8
Итого: часов
единиц)
(зачетных
Заслушивание рефератов.
Дискуссия
Оформление лабораторных
работ
Контрольная работа
10
14
9
36
72
135
252
(7)
Разбор
конкретных
ситуаций
Разбор
конкретных
ситуаций
Оформление лабораторных
работ
Оформление лабораторных
работ
Оформление лабораторных
работ
Деловая
игра
Подготовка
к зачету
Зачет
с
оценкой.
Итого:
часов
(зачетных
единиц)
б) Содержание дисциплины
1. Введение
Химический синтез лекарственных веществ – специфическая область
тонкого органического синтеза. Особенности его: многостадийность,
стереоселективность, стереоспецифичность и др. Взаимосвязь «структура –
биологическая активность», компьютерный прогноз, метод структурноориентированного дизайна – основа поиска новых биологически активных
веществ.
2. Связь физико-химических свойств биологически активных
веществ с их фармакологической активностью. Растворимость и
липофильность, химическое связывание и биологическая активность,
стереохимические аспекты действия лекарств. Общие сведения о
взаимодействии лекарство-рецептор.
3. Выбор стратегии
лекарственных средств
исследований
при
создании
новых
4. Источники поиска новых лекарственных средств: природное
сырье, официнальные лекарственные средства, физиологические посредники.
Поиск соединения-лидера. Критерии отбора: наличие биологической
активности, аналогов, обратимое связывание с биомишенью и др.
5. Методы усовершенствования структуры лидера
5.1. Биоизостерические перемещения. Классический и неклассический
биоизостеризм. Биоизостеры галогенов, карбокси-, гидрокси- и др. групп.
5.2. Конформационные ограничения, пути достижения фиксированной
конформации.
5.3. Пролекарства. Цели и пути создания: способы повышения
водорастворимости, липофильности лекарственных веществ и др.
Лекарственные вещества, переносимые линкерами и биопрекурсоры.
Группировки-носители в пролекарствах и их модификация. Циклизация
биопредшественников в активное вещество. Понятие о мягких лекарствах.
Двойные лекарства. Идентичные и неидентичные двойные лекарства.
6. Комбинаторный метод и его роль в поиске структур-лидеров.
Стратегия
конструирования
и
синтеза
химических
библиотек.
Комбинаторный синтез в растворах. Комбинированный синтез на твердом
носителе. Методы установления структуры индивидуальных компонентов
библиотек.
7. Биологические испытания новых соединений. Исследования
in vitro. Тотальный скрининг. Скрининг комбинаторных библиотек.
Исследования на лабораторных животных. Количественные соотношения
структура-активность.
8. Стереохимические аспекты действия лекарств. Оптическая
изомерия и биологическая активность. Эвтомер, дистомер.
9. Химические реакции, лежащие в основе синтеза лекарственных
веществ
Наиболее важными реакциями, лежащими в основе лабораторного
поиска и промышленного синтеза органических полупродуктов и
лекарственных
веществ,
являются:
галогенирование,
нитрование,
сульфирование и сульфохлорирование, восстановление и окисление,
гидроксилирование и аминирование, аминометилирование, алкилирование и
ацилирование аминов, спиртов, фенолов, диазотирование и нитрозирование,
образование карбо- и гетероциклов.
9.1. Галогенирование. Введение галогена в молекулу органического
соединения
замещением
атома
водорода
и
присоединением.
Галогенпроизводные – биологически активные соединения; производные
алифатического ряда и их наркотические свойства, антимикробные свойства
производных ароматического ряда. Галогенпроизводные как промежуточные
продукты в синтезе лекарственных веществ. Условия синтеза хлор-, бром-,
йод-, фторзамещенных различных рядов, механизмы реакций, биологическая
активность: антестезирующее, противовоспалительное, анальгетическое,
жаропонижающее, транквилизирующее, противоопухолевое и др. действия
(фторотан, ортофен, бромазепам, феназепам, фторурацил и др.).
9.2. Нитрование. Замещение атома водорода в органических
соединениях нитрогруппой. Нитрующие агенты: азотная кислота, смеси
азотной кислоты с серной, уксусной кислотой. Условия реакции, механизм.
Соединения с нитроарильными и нитрофурильными фрагментами –
высокоэффективные антибактериальные и антивирусные препараты:
левометицин, нитрофураны и др. Восстановление нитрогруппы – важнейший
метод синтеза ароматических аминов.
9.3. Сульфирование и сульфохлорирование. Сульфирование в
синтезе биологически активных веществ – способ изменения
водорастворимости, кислотности, токсичности и путь к введению
гидроксильной группы. Сульфирующие агенты: конц. H2SO4, олеум, серный
ангидрид, хлорсульфоновая кислота. Механизм реакций сульфирования и
сульфохлорирования аренов. Сульфохлорироваине в производстве
сульфаниламидных препаратов с антибактериальным и диуретическим
действием (стрептоцид, норсульфазол, фуросемид и др.). Сульфамидные
препараты с антидиабетическим (хлорпропамид и др.), антисептическим и
дезодорирующим (хлорамин Б) свойствами.
9.4. Гидроксилирование и аминирование. Синтез ароматических
гидрокси- и аминосоединений из арилсульфокислот и арилгалогенидов.
Условия реакций. Механизм. Получение и свойства гидрокси- и
аминопроизводных алифатического ряда.
9.5. Восстановление и окисление. Методы восстановления и
окисления:
химические,
каталитические,
электролитические
и
биохимические
(микробиологические),
применение
в
химикофармацевтической промышленности. Восстановление – промежуточный этап
в синтезе препаратов изадрин, сальбутамол (H2/Pd, LiAlH4) и др.; окисление в
процессе получения дифенина, оксолина, диоксидина (HNO3, NaOCl) и др.
9.6. Алкилирование.
Агенты
алкилирования.
Катализаторы
(галогениды металлов, трифторид бора и его комплексные соединения,
протонные кислоты). Механизм реакций. С-Алкилирование в синтезе
барбитуратов, верапамила и др. Оксиметилирование и его использование в
синтезе левомицетина, этамбутола. Аминоалкилирование (реакция Манниха)
соединений с подвижными атомами водорода при получении феникарберана,
бензофурокаина и др. N-Алкилирование в производстве азафена, пентамина,
гигрония, дитилина, аминазина. О-Алкилирование при синтезе димедрола,
но-шпы, миконазола.
9.7. Ацилирование. С-Ацилирование аренов, гетероциклических
соединений хлорангидридами или ангидридами кислот в присутствии
катализатора Фриделя-Крафтса (галогениды Al, Fe, Sn). Механизм реакции.
Синтез амиодарона, галоперидола, сальбутамола, феназепама. NАцилирование в синтезе бромазепама, карбамазепина, лидокаина,
левомицетина, оксациллина. О-Алкилирование в технологии получения
арбидола, ацеклидина и др.
9.8. Диазотирование. Реакции диазосоединений. Условия проведения
реакции диазотирования. Механизм реакции. Превращения диазосоединений.
Азосочетание в синтезе противоопухолевого препарата дикарбазина.
Замещение диазогруппы на гидроксил, галоген и другие заместители и
использование их в синтезе лекарственных веществ, гваякола –
промежуточного продукта синтеза папаверина и фтивазида.
в) Лабораторные занятия
Лекционный курс «Методы органической химии в создании лекарств»
сопровождается лабораторными занятиями, целью которых является
освоение методов тонкого органического синтеза потенциально
биологически
активных
веществ.
Обучающиеся
работают
по
индивидуальным планам в соответствии с тематикой кафедры, используя
максимально свои знания, умения и интенсивно приобретая новые. На
определенном этапе работа носит поисковый характер, возникает
необходимость использования компьютерных технологий и современных
физических методов исследования.
Лабораторные работы
1. Этил-2-метил-4-(1-пиперидил)-6-фенил-1,3-циклогексадиенкарбоксилат;
2. транс-3-Фенил-7-фурилметиленгексагидроиндазол;
3. транс-2-Ацетил-3-фенил-7-фурилметиленгексагидроиндазол;
4. транс, цис-2-Ацетил-3-(3-нитрофенил)-7-фурилметиленгексагидроиндазол;
5. транс-3-Фенил-8-(2-фурилметилен)-дигидроциклогепта[c]пиразол;
6. транс-3-(3-нитрофенил)-8-(2-фурилметилен)-дигидроциклогепта[c]пиразол;
7. транс-3-Фенил-8-(5-нитро-2-фурилметилен)-дигидроциклогепта[c]пиразол;
8. транс-3-Фенил-8-(2-тиенилметилен)-3,3а-дигидроциклогепта[c]пиразол;
9. 1-Гидрокси-4-метокарбонил-5-фенил-9-фурфурилиденбицикло[4,3,0]нонан-3-он;
10.2,4-Диацетил-5-гидрокси-5-метил-1-циклогексениламиноэтилкарбамат;
11.2-Метил-4-адамантилиламино-6-фенил-1,3-циклогексадиенилкарбоксилат;
12.3-Фенил-7-фурилметилен-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазол;
13.1-Гидрокси-3-оксо-4-ацетил-5-фенил-10-фенилметиленбицикло[4,4,0]декан;
14.3-Гидрокси-4-этоксикарбонил-5-фенил-10-фенилметиленбицикло[4,4,0]декадиен-3,Δ1,6;
15.2-Амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол.
5. Образовательные технологии
При освоении дисциплины «Методы органической химии в создании
лекарств» предусматривается использование активных форм проведения
занятий по всем видам учебной работы, целью которых является
приобретение обучающимися компетенций, необходимых для творческой,
продуктивной, профессиональной деятельности.
Уровень освоения теоретического материала контролируется на
коллоквиумах, сдача которых требует серьезной предварительной
внеаудиторной самостоятельной работы обучающихся.
Стремление к самостоятельному приобретению новых знаний
проявляется в готовности и активности на любых занятиях и прежде всего,
связанных с разбором конкретных ситуаций, требующих участия всех
присутствующих и обязательной оценки его преподавателем.
Аудиторные контрольные работы и последующий разбор на занятиях
допущенных ошибок позволяют устранить проблемы в знаниях.
Аудиторные контрольные работы и последующий разбор на занятиях
допущенных ошибок позволяют устранить проблемы в знаниях.
Нетрадиционная образовательная технология используется при
проведении лабораторного практикума, где работа организована по
индивидуальным планам в соответствии с научным направлением кафедры и
является
хорошей
школой
формирования
профессиональных
и
общекультурных компетенций, навыков и умений. Эксперимент носит
исследовательский характер и требует подготовительной работы с
периодической химической литературой, самостоятельного проведения
эксперимента, доказательства структуры вещества с привлечением
приборного
парка
кафедры
(УФ,
ИК,
ЯМР-спектрометры),
хроматографических методов, информационных баз данных и новых
компьютерных технологий.
Деловая игра проводится в часы лабораторных занятий в течение 4-х
академических часов. Игра повышает профессиональную компетентность
обучающихся, поскольку ей предшествует большая внеаудиторная
самостоятельная работа и возрастает академическая активность.
6. Учебно-методическое обеспечение самостоятельной работы
студентов. Оценочные средства для текущего контроля успеваемости,
промежуточной аттестации по итогам освоения дисциплины.
Самостоятельная работа обучающихся при освоении дисциплины
«Методы органической химии в создании лекарств» включает интенсивную
внеаудиторную работу над теоретическим материалом, подготовку к
выполнению индивидуального плана эксперимента в практикуме, с
обязательным
использованием
компьютерных
технологий
поиска
литературы по теме работы, проведение эксперимента, оформление
лабораторного журнала, подготовку к плановому текущему контролю.
Используются следующие оценочные средства текущего контроля:
 разбор конкретных ситуаций с оценкой работы каждого студента;
 сдача коллоквиума;
 работа над рефератом: содержание, форма, доклад и обсуждение;
 аудиторная контрольная работа;
 участие в подготовке и проведении деловой игры.
Промежуточная аттестация по итогам освоения дисциплины проводится в
форме зачета с оценкой.
6.1. Темы рефератов
1. Выбор стратегии исследований при создании новых лекарственных
средств.
2. Соединение-лидер,
критерии
оценки
качества,
методы
усовершенствования его структуры.
3. Комбинаторный синтез и его роль в поиске структур-лидеров.
4. Связь физико-химических свойств биологически активных веществ с
их фармакологической активностью.
6.2. Контрольные вопросы для проведения текущего контроля и
промежуточной аттестации по итогам освоения дисциплины
1. Связь физико-химических свойств биологически активных веществ с
их фармакологической активностью.
2. Общие представления о взаимодействии лекарство – рецептор.
3. Источники поиска новых лекарственных средств (природное сырье,
официнальные лекарственные средства, физиологические посредники).
4. Выбор стратегии исследований при создании новых лекарственных
средств.
5. Поиск соединения-лидера. Критерии отбора.
6. Методы усовершенствования структуры лидера.
7. Биоизостерические перемещения. Классический и неклассический
биоизостеризм.
8. Конформационные ограничения, пути достижения фиксированной
конформации.
9. Пролекарства. Цели и пути создания.
10. Лекарственные вещества, переносимые линкерами, и биопрекурсоры.
11. Двойные лекарства.
12. Комбинаторный синтез и его роль в поиске структур-лидеров.
13. Биологические испытания новых соединений. Исследование in vitro.
14. Скрининг комбинаторных библиотек.
15. Исследования на лабораторных животных.
16. Стереохимические аспекты действия лекарств.
17. Оптическая изомерия и биологическая активность.
18. Понятие о мягких лекарствах.
19. Основные химические реакции, лежащие в основе синтеза
лекарственных веществ.
20. Галогенирование в технологии синтеза новых лекарственных
веществ. Наркотические свойства галогенпроизводных алифатического ряда:
фторотана, трихлорэтилена, хлорэтила.
21. Галогенпроизводные ароматического и гетероциклического рядов и
их физиологическое действие: анестизирующее, жаропонижающее,
транквилизирующее, анальгетическое и др. (ортофен, бромазепан).
22. Нитрование в синтезе препаратов с высокой антибактериальной
активностью.
23. Сульфирование
алканов,
аренов.
Цели
сульфирования.
Сульфирующие агенты.
24. Сульфохлорирование в производстве сульфаниламидных препаратов.
Механизм их действия.
25. Синтез ароматических гидрокси- и аминосоединений из
арилсульфокислот и арилгалогенидов. Условия реакций. Механизм.
26. Получение и биоактивность гидрокси- и аминопроизводных
алифатического ряда.
27. Алкилирование. Агенты алкилирования. Механизм реакций. С-, N-,
O-алкилирование в синтезе лекарственных препаратов.
28. Ацилирование алифатических, ароматических, гетероциклических
соединений в производстве фармпрепаратов.
6.3. Тема контрольной работы:
«Методы усовершенствования структуры соединений-лидеров»
Примеры заданий для контрольной работы:
Вариант 1
1. Биоизостерические
перемещения
–
усовершенствования лидирующих структур.
2. Методология конформационных ограничний.
стандартный
путь
Вариант 2
1. Критерии выбора соединения-лидера.
2. Стратегия создания пролекарств.
6.4. Тема деловой игры:
«Основные органические реакции в синтезе лекарственных веществ».
11. Учебно-методическое
и
информационное
обеспечение
дисциплины «Методы органической химии в создании лекарств»
а) основная литература:
1. Солдатенков А. Т.,
Колядина Н. М.,
Шендрик И. В.
Основы
органической химии лекарственных веществ. 2-е изд. М.: Мир, 2003. 192 с.
2. Глущенко Н. Н., Плетнева Т. В., Попков В. А. Фармацевтическая химия.
М.: Мир: БИНОМ, 2007, 384 с.
б) дополнительная литература:
1. Машковский М. Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна. 2005,
1200 с.
2. Кривенько А. П., Астахова Л. Н. Реакции электрофильного замещения в
аренах: Учеб. Пособие для студентов химических специальностей
университетов. – Саратов: Научная книга, 2008. – 54 с.
3. Кубиньи Г. В поисках новых соединений-лидеров для создания лекарств.
Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д. И. Менделеева), 2006, т. L, № 2, с. 517.
в) программное обеспечение и Интернет-ресурсы:
1. http://www.fptl.ru/Сhemblock.html - различные учебно-методические
материалы по химии;
2. http://www.chemistry-chemists.com/Uchebniki.html
учебники,
практикумы и справочники по химии
12. Материально-техническое обеспечение учебной практики
Для проведения учебной практики необходимы:
1. Лекционные аудитории.
2. Учебные лаборатории для проведения лабораторных занятий.
3. Лаборатория элементного анализа.
4. Лаборатория физических методов исследования.
5. Центр коллективного пользования Института химии СГУ.
6. Химические реактивы.
7. Компьютерный класс.
8. Кафедральная библиотека
9. Оверхэд-проекторы.
10.Наборы слайдов, моделей.
11.Химическая посуда и оборудование.
Программа составлена в соответствии с требованиями ФГОС ВПО с учетом
рекомендаций и Примерной ООП ВПО по направлению 020100 Химия и
профилю подготовки – Химия биологически активных веществ.
Автор (ы): доц. Астахова Л.Н.
Программа одобрена на заседании кафедры органической и биоорганической
химии от 18.03.2011 г., протокол № 7.
Подписи:
Зав. кафедрой органической
и биоорганической химии
проф. Федотова О.В.
Директор Института химии СГУ
проф. Федотова О.В.