воздействие лекарств на организм
реклама
ВОЗДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ НА ОРГАНИЗМ ЧЕЛОВЕКА. ВВЕДЕНИЕ. Обычно, принимая лекарство, мы не слишком задумываемся о его дальнейшей судьбе в организме. Это понятно. Нам важен результат, а не понимание того, что происходит внутри нас, когда лекарство попадает туда. А ведь, прежде чем принести облегчение, лекарство должно совершить настоящее путешествие, чтобы оказаться в нужном месте, в нужное время, да еще не растерять своего оружия. Этот путь может быть длинным или коротким, но он всегда сложен, и на каждом шагу "маленького доктора" поджидают заранее расставленные ловушки, барьеры и водовороты биохимических превращений. Давайте же мысленно попробуем проследить за каждым шагом этого "отважного путешественника". Наука, которая изучает взаимодействие лекарств и живых организмов, называется фармакологией, и она является частью обширного комплекса медицинских наук. Происхождение слова "фармакология" греческое: от "фармакон" - лекарство и "логос" - наука. Но еще в словаре древних египтян можно найти определение "фармаки", что в переводе звучит как "дарующие исцеление". 1. ЛЕКАРСТВА И ДЕЙСТВИЕ ОРГАНИЗМА НА НЕГО Лекарство - это вещество, которое лечит, приносит облегчение при болезни или же способствует выздоровлению. Согласно этому определению, лекарством может стать и хорошая беседа, и внимание со стороны близких или незнакомых нам людей. Но для фармакологии лекарством является вещество, которое, попадая в живой организм, вызывает изменение биологических функций за счет химического или физико-химического взаимодействия. Лекарство может быть твердым, жидким или газообразным, иметь маленький или большой размер молекул, а также обладать целым рядом других физических, физико-химических и химических свойств, каждое из которых отражается на его биологическом действии. Лекарство может быть аналогом природных веществ или синтезируемых в нашем организме (например, алкалоид или гормон) или быть веществом, которое не имеет таких аналогов. Яды часто также являются лекарствами (вспомните "пчелиный яд" или "змеиный яд"), в то же время любое безопасное лекарство может стать ядом - здесь все зависит от дозы. Модное нынче лечение травами, или фитотерапия, отнюдь не так безвредно, как это декларируют его приверженцы, призывающие отказаться от "химических лекарств" в пользу "натуральных". Самолечение в любом случае вредно, но при "самодеятельном" употреблении лекарственных трав следует учесть еще и то, что ни грамотность приготовления лекарственного средства, ни точность его дозировки (все то, что нам, кстати, гарантировано при приеме 1 "классических" форм лекарств - таблеток, капсул и прочих) зачастую бывают просто недостижимы, и это приводит к тяжелым последствиям. Например, неправильно приготовленный отвар из травы сенны может привести к резким болям и спазмам в животе (особенно, если вспомнить, что готовят его для страдающих запором). Чтобы лекарство было легче принимать и оно подействовало нужным образом, ему придают определенный вид. При этом применяют различные добавки, позволяющие получить и сохранить форму, изменить неприятный вкус, удлинить (пролонгировать) действие препарата и так далее. Созданные таким образом таблетки, капсулы, растворы, свечи, мази, пластыри называют лекарственной формой. Лекарственных форм великое множество. Условно их разделяют на четыре группы: твердые, жидкие, мягкие и газообразные. К твердым лекарственным формам относят таблетки, капсулы, порошки, гранулы, драже, брикеты и тому подобные. В эту же группу входят и всевозможные сборы, составленные из нескольких видов лекарственного растительного сырья. Жидкие формы - различные растворы, суспензии, сиропы, капли, эмульсии, настойки, экстракты. Мягкие - мази, кремы, гели, линименты, пасты, свечи, пластыри; газообразные - средства для ингаляционного наркоза, аэрозоли и так далее. Для справки в приложении 1 перечислены все применяемые в настоящее время лекарственные формы. За последние 10-20 лет наука о лекарствах и их производство шагнули далеко вперед. Созданы новые эффективные лекарственные формы, позволяющие сократить частоту приемов, обеспечить равномерное и длительное высвобождение действующих веществ, уменьшить вероятность побочных эффектов. Применение таких форм облегчает пользование лекарствами и дает более ощутимый результат в лечении. При покупке лекарственного препарата обязательно обратите внимание на его упаковку. В последнее время участились случаи выявления подделок среди наиболее популярных лекарственных препаратов (причем, в ряде случаев отличить подделку от оригинала довольно трудно). Фармацевтические фирмы - производители лекарств, препараты которых особенно часто подделывают, принимают меры для предотвращения фальсификации. Они обращаются в информационные издания, как специализированные, так и популярные, с предупреждающими публикациями. Представители этих фирм посещают врачей и аптечных работников, информируя их о возможных фальсифицированных. подделках, объясняют, Производители как постоянно отличить подлинные усовершенствуют препараты упаковку, от вводя дополнительные степени защиты: голограммы, объемную печать, специфические шрифты и так далее. Каждая партия препарата имеет "Сертификат соответствия", который по вашей просьбе должен быть предоставлен аптечным работником. Упаковка лекарственного препарата может быть 2-х видов: внутренняя (первичная) и внешняя (вторичная). Лекарство может иметь как оба вида упаковки, так и один. Первичная упаковка находится в непосредственном контакте с лекарственным средством. Например, 2 таблетки могут быть упакованы в блистеры или баночки, капли или растворы - в ампулы или флаконы, мази и кремы - в баночки или тюбики и так далее. Для предотвращения повреждений или по другой причине первичная упаковка тоже может быть упакована, например, в коробку. Это будет вторичная упаковка. В качестве примера оформления приведена упаковку препарата "Куриозин" (рисунок 1). Разворот вторичной упаковки Рисунок 1. Маркировка и оформление лекарственных средств 1. На первичной и вторичной упаковке хорошо читаемым шрифтом на русском языке должны быть указаны: - название лекарственного средства и название действующего вещества (если препарат содержит 1 компонент); 3 - название фирмы - производителя; - номер серии и дата изготовления; - способ применения лекарственного средства; - дозировка и количество доз в упаковке; - срок годности; - условия хранения препарата; - условия отпуска в аптечных учреждениях (препарат выдается по рецепту врача или без); - меры предосторожности, которые следует соблюдать при применении данного лекарства. 2. Лекарственные препараты должны поступать в продажу только с инструкцией по применению, содержащей следующие данные на русском языке: - название и юридический адрес фирмы-производителя; - название лекарственного средства, название действующего вещества (если препарат содержит 1 компонент); - сведения о компонентах, входящих в состав лекарства, их дозировках, упаковке; - сведения по фармакологическому действию активного вещества; - показания к применению, а также противопоказания; - возможные побочные эффекты препарата; - возможные взаимодействия с другими лекарственными средствами; - способ применения лекарства; - срок годности и условия хранения; - указание о том, что лекарственное средство следует хранить в местах, не доступных для детей; - условия отпуска (препарат выдается по рецепту врача или без него). 3. Дополнительно на упаковке могут быть помещены следующие данные: - логотип фирмы-производителя; - страна-производитель; - название препарата и действующего вещества на английском (или латинском) языке; рядом с названием может размещаться знак оригинальности, указывающий на то, что оно является торговой маркой данного производителя и не может быть использовано другим производителем; - штрих-код. Поскольку влияние лекарства на организм не бывает односторонним, и организм тоже воздействует на лекарство, мы употребляем слово "взаимодействие". В фармакологии воздействие организма на лекарство обозначают термином фармакокинетика, а лекарства на организм - фармакодинамика. Фармакокинетика описывает процессы, от которых зависит концентрация лекарства в организме: всасывание, распределение, биотрансформация (превращение) и выведение. Представим себе, что у нас есть препарат, который поможет избавиться от боли. Нам нужно только доставить его в кровоток. Ведь для того, чтобы лекарство дало лечебный эффект, 4 оно должно сначала попасть в кровь. Только после этого, преодолев ряд внутренних барьеров, оно сможет дойти до цели, связаться с клетками-мишенями, вызвать нужные изменения в функционировании тканей, органов и систем (что и является проявлением его биологического действия) и, наконец, подвергнувшись превращениям (биотрансформации), или в неизмененном виде покинуть организм. Какими путями лекарство может попасть в кровоток? Принято различать два принципиально различных способа: через желудочно-кишечный тракт (энтерально) и минуя желудочно-кишечный тракт (парентерально). Энтеральные пути введения: через рот (такой путь называют пероральным), под язык (сублингвально) и через прямую кишку (ректально). Парентеральные - на кожу и слизистые оболочки (например, вагинально, то есть на слизистую оболочку влагалища), инъекции, ингаляции. Выбор способа введения зависит от многих причин и в каждом случае определяется врачом. Наиболее удобный и естественный для пациента путь введения - через рот - является одновременно и самым сложным для лекарства, так как оно должно преодолеть два наиболее активных внутренних барьера - кишечник и печень, где большинство веществ подвергается превращениям. С помощью иглы лекарство можно доставить в любую точку тела, при этом обеспечены и точность дозирования, и быстрота наступления эффекта. Но это более трудоемкий способ, требующий соблюдения стерильности и присутствия медицинского персонала. Да и сам укол не настолько удобен и безболезнен для пациента, как проглатывание пилюли. Ректальный путь введения используют, например, при заболеваниях желудочнокишечного тракта или когда больной находится в бессознательном состоянии. Преимущество этого способа в том, что около трети лекарства поступает в общий кровоток, минуя печень. Ингаляции применяют для прямого воздействия на бронхи или получения быстрого и сильного эффекта, так как всасывание лекарств в легких происходит очень интенсивно. Часто, чтобы получить местный эффект, лекарство применяют наружно в виде капель в нос, глаза и уши, примочек и тому подобное. Как видите, существуют различные пути введения препаратов: через рот, в виде инъекций, ректально, наружно; и часто один препарат имеет разные лекарственные формы. Такое многообразие - не прихоть разработчиков лекарств, а необходимость. Как правило, лекарства являются чужеродными для организма веществами, и он всяческими способами пытается нейтрализовать их и вывести наружу. На каждом шагу лекарства подвергаются воздействиям, которые могут сделать их бесполезными и даже вредными. Ведь не часто удается доставить препарат непосредственно к очагу поражения, как, например, мы это делаем, нанося мазь на воспаленный участок кожи, или закапывая раствор в больной глаз. Обычно путь лекарства в организме не прост и изобилует барьерами и препятствиями. Рассмотрим подробнее все, что происходит с лекарством на этом пути. 5 1.1. Всасывание лекарств Введенное лекарство переходит из места введения в кровь, которая разносит его по организму и доставляет в различные ткани органов и систем. Этот процесс обозначают термином всасывание (абсорбция). Скорость и полнота всасывания характеризуют биодоступность лекарства, определяют время наступления действия и его силу. Естественно, что при внутривенном и внутриартериальном введении лекарственное вещество "всасывается" сразу и полностью, и его биодоступность составляет 100%. При всасывании лекарство должно пройти через клеточные мембраны кожи, слизистых оболочек, стенок капилляров, клеточных и субклеточных структур. В зависимости от свойств лекарства и барьеров, через которые оно проникает, а также способа введения все механизмы всасывания можно разделить на четыре основных вида: диффузия (проникновение молекул за счет теплового движения), фильтрация (прохождение молекул через поры под действием давления), активный транспорт (перенос с затратами энергии) и пиноцитоз (захват клеткой макромолекулярных соединений), при котором молекула лекарства как бы продавливается через оболочку мембраны (рисунок 2). Эти же механизмы транспорта через мембраны используются и при распределении лекарств в организме, и при их выведении. Обратите внимание, что речь идет о тех же процессах, с помощью которых клетка обменивается веществами с окружающей средой. Рисунок 2. Основные механизмы всасывания лекарств 6 Некоторые лекарства, принимаемые через рот, всасываются путем простой диффузии в желудке, большинство же из них - в тонком кишечнике, имеющем значительную поверхность (примерно 200 м2) и интенсивное кровоснабжение. Желудок - первая остановка на пути принятых через рот лекарств. Эта остановка довольно короткая. И уже здесь их поджидает первая ловушка: лекарства могут разрушаться при взаимодействии с пищей или пищеварительными соками. Чтобы избежать этого, их помещают в специальные кислотоустойчивые оболочки, растворяющиеся лишь в щелочной среде тонкого кишечника. Задержка в желудке нежелательна, ведь всасывание там происходит сравнительно медленно. Однако есть лекарства, всасывание которых в желудке желательно, поскольку они должны действовать непосредственно на желудок и процесс пищеварения, например, средства, снижающие кислотность желудочного сока путем нейтрализации соляной кислоты (антациды), противоязвенные средства. В желудке происходит также всасывание лекарств, обладающих кислотными свойствами: салициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, снотворные средства из группы лекарственных средств, производных барбитуровой кислоты (барбитураты), оказывающие успокаивающее, снотворное, наркозное или противосудорожное действие, и другие. За счет диффузии всасываются лекарственные вещества и из прямой кишки при ректальном введении. Фильтрация через поры мембран встречается значительно реже, так как диаметр этих пор невелик и через них могут пройти только мелкие молекулы. Наиболее проницаемы для лекарств стенки капилляров, а наименее - кожа, верхний слой которой состоит, в основном, из ороговевших клеток. Но интенсивность всасывания через кожу может быть увеличена. Вспомним, что питательные кремы и маски наносят на специально подготовленную кожу (удаление избытка ороговевших клеток, очищение пор, улучшение кровоснабжения достигается, например, с помощью водяной бани), а усиления обезболивающего эффекта при воспалении мышц (в медицине это называется миозитом, а в народе говорят - "продуло") добиваются с помощью местного массажа, втирая мази и растворы в больное место. Всасывание лекарств при сублингвальном применении (под язык) происходит быстрее и интенсивнее, чем из желудочно-кишечного тракта. Лекарства, принимаемые внутрь (а таких лекарств большинство), всасываются из желудочно-кишечного тракта (желудок, тонкая и толстая кишка), и естественно, что процессы, протекающие в нем, влияют на их всасывание в наибольшей степени. Конечно, нам было бы очень удобно, если бы все лекарства можно было принимать внутрь. Однако пока этого добиться не удается. Некоторые вещества (например, инсулин) полностью разрушаются ферментами в желудочно-кишечном тракте, а другие (бензилпенициллины) - кислой средой в желудке. Такие лекарства применяют в виде инъекций. Этим же способом пользуются, если необходимо оказать экстренную помощь. 7 Если лекарство должно оказать действие только на месте введения, его назначают наружно в виде мази, примочек, полоскания и тому подобное. Некоторые препараты, принимаемые в малых дозах (например, нитроглицерин), могут всасываться и через кожу, если их применяют в виде специальных лекарственных форм, например, чрескожных (трансдермальных) терапевтических систем. Для газообразных и летучих лекарств основным способом является введение в организм с вдыхаемым воздухом (ингаляция). При таком введении всасывание происходит в легких, имеющих обширную поверхность и обильное кровоснабжение. Таким же путем происходит всасывание аэрозолей. Медицинская практика насчитывает немало примеров ошибочного введения лекарственных форм: известны случаи получения обширных ожогов глаз при закапывании капель, предназначенных для носа или ушей. Ошибочное внутривенное введение растворов для подкожных или внутримышечных инъекций приводило даже к гибели больных. Вот почему нельзя нарушать соответствия между лекарственными формами и путями их введения. 1.2. Распределение лекарства в организме От распределения лекарства в организме зависит скорость наступления фармакологического эффекта, его интенсивность и продолжительность. Ведь для того, чтобы начать действовать, лекарственное вещество должно сконцентрироваться в нужном месте в достаточном количестве и оставаться там определенное время. В большинстве случаев лекарство распределяется в организме неравномерно, в различных тканях его концентрации отличаются в 10 и более раз, хотя в крови, которая питает эти ткани, концентрация его постоянна. Это обусловлено различиями в проницаемости биологических барьеров, интенсивности кровоснабжения тканей и органов. Кровь разносит лекарство по всему телу, но, если лекарственное вещество прочно соединится с белками крови, то оно так и останется в составе крови, не попадет в другие ткани и не окажет нужного воздействия. Как правило, связывание с белками плазмы крови носит обратимый характер и ведет лишь к увеличению продолжительности действия лекарств. Клеточные мембраны - главное препятствие на пути молекул лекарственного вещества к месту действия. Различные ткани человека обладают набором мембран с различной пропускной способностью. Легче всего преодолеваются стенки капилляров, самые труднопреодолимые барьеры - между кровью и тканями мозга (гематоэнцефалический барьер или "ворота в мозг") и между кровью матери и плода (плацентарный). Неравномерность распределения лекарства в организме часто вызывает побочные действия. Рассмотрим следующий пример. Человек заболел воспалением легких (пневмония). Это означает, что у него поражена легочная ткань. Причиной воспаления легких являются 8 микроорганизмы, чаще всего пневмококки. Чтобы с ними справиться, врач назначает, к примеру, сульфадимезин. Масса легочной ткани 1000 г, для воздействия на микробы достаточно 10 мг препарата. Врач, тем не менее, вынужден назначать до 7000 мг сульфадимезина в сутки, так как только при этой дозе обеспечивается нужная концентрация препарата в легких. Оставшаяся часть сульфадимезина накапливается в печени, почках, мышцах и костном мозге, вызывая в них изменения, которые часто осложняют течение болезни и наносят организму серьезный вред. Можно ли уменьшить дозу? Нет, так как в этом случае возбудитель болезни не будет уничтожен. Есть ли выход? Да. Необходимо научиться управлять распределением лекарств в человеческом организме. Находить лекарственные вещества, способные избирательно накапливаться в определенных тканях. Создавать лекарственные формы, высвобождающие лекарство в тех органах и местах, где необходимо его действие. И пока эти задачи не будут полностью решены, человечеству не удастся справиться, например, с раком - заболеванием, уносящим многие жизни. Найдены чрезвычайно активные соединения, способные разрушить любую опухолевую ткань. Но ... увы! Эти вещества так же активно разрушают и нормальные ткани, а заставить их накапливаться только в тканях опухоли ученые пока не умеют. 1.3. Превращение лекарств в организме В начале мы уже говорили о том, что для организма лекарства являются чужеродными веществами, и поэтому он постоянно старается от них избавиться. Для этого организм с помощью ферментов пытается расщепить или связать молекулу лекарственного вещества и, таким образом, облегчить процесс ее выведения из организма. Ферментные системы человека обладают огромной мощностью и позволяют осуществлять в организме процессы, которые в производственных условиях требуют высоких значений температуры, давления и прочее. Большинство лекарств подвергается превращению в организме - биотрансформации. Лишь небольшое количество препаратов выводится из организма в неизмененном виде. Основными реакциями, которые при этом протекают, являются окисление, восстановление, гидролиз, синтез. В результате этих реакций могут образовываться новые вещества, обладающие более высокой активностью (имизин - дезипрамин), токсичностью (фенацетин - фенетидин) или имеющие собственное фармакологическое действие, отличное от действия принятого лекарства (ипразид - изониазид). Многие лекарства преобразуются путем присоединения к ним молекул веществ, имеющихся в организме. К последним относятся: глюкуроновая кислота, глицин, метионин, цистеин, уксусная кислота и другие. Глицин, например, связывает салициловую кислоту и бензойную кислоту, метионин противотуберкулезное средство этионамид, уксусная кислота соединяется с сульфаниламидными 9 препаратами. Образующиеся продукты, как правило, лишены не только специфической активности, но и, что очень важно - токсичности. Однако при этом возникает другая проблема. Изъятие из оборота важных для нашего организма участников обмена веществ может привести к нарушениям биохимических процессов в целом и, следовательно, отрицательно повлиять на функционирование различных органов и систем. Например, метионин является незаменимой аминокислотой, потребность в ней должна покрываться постоянным поступлением извне. Метионин участвует в реакциях, протекающих при образовании ядерного вещества клеток. Если для обезвреживания лекарства используется слишком много метионина, биохимические процессы нарушаются, и возникают типичные симптомы дефицита этой аминокислоты. Основную роль в процессе превращения лекарств играют ферменты печени - нашей главной биохимической фабрики по очистке организма от вредных продуктов обмена и всех чужеродных веществ. За счет различных химических реакций сложные нерастворимые молекулы лекарственных веществ расщепляются или переводятся в более легко растворимые формы, что способствует их выведению из организма. При заболеваниях печени (или других состояниях с недостаточной скоростью синтеза или низкой активностью печеночных ферментов) превращение лекарств замедляется, что ведет к увеличению силы и продолжительности их действия. Активность печеночных ферментов настолько высока, что существует даже такое понятие, как эффект "первого прохождения" через печень. Что же это такое? Как мы уже знаем, лекарства, которые всасываются из кишечника, разносятся кровью по всему организму только после того, как пройдут через печень, а в этой "химической лаборатории" на них действуют ферменты. Защитные свойства печени, спасающие нас от ядовитых веществ, становятся мощным и, в некоторых случаях, непреодолимым препятствием для лекарственного вещества. Лишь немногие лекарства способны пройти этот барьер, не потеряв (хотя бы частично) начальной активности. Эффект "первого прохождения" через печень сильно затрудняет работу лекарства, но печень - естественный защитник организма от чужеродных веществ. Если лекарство быстро (при первом прохождении) разрушается печенью, ищут другие способы введения препаратов. Например, ректально. Известно, что около трети объема крови, движущейся от прямой кишки, минует печень. Это учитывается при создании суппозиториев (или проще говоря - свечей), которые плавятся при температуре человеческого тела и высвобождают лекарство, которое частично (на 1/3) всасывается в общий кровоток, минуя печень. Этот способ введения незаменим также в тех случаях, когда пациент не может глотать или желудок уже не воспринимает никаких лекарств. 10 1.4. Выведение лекарств из организма Основная часть лекарств после превращения (биотрансформации) или в неизмененном виде выводится из организма с мочой почками. Выведение веществ в этом случае зависит от их растворимости в воде и реакции мочи. Например, при щелочной реакции мочи быстрее выводятся кислотные соединения, а при кислой - щелочные. Эти различия используют и при отравлении (интоксикации) лекарствами, когда, изменяя реакцию мочи приемом соответствующих веществ, добиваются ускоренного выведения из организма этих лекарств (например барбитуратов или алкалоидов). Ускорить выведение лекарств из организма можно и с помощью мочегонных средств при одновременном потреблении большого количества жидкости. Помимо почечной, в выведении участвуют и другие системы. Некоторые лекарственные вещества (например, тетрациклины, пенициллин, дифенин, колхицин и другие), а также их промежуточные продукты обмена веществ (метаболиты) выводятся с желчью в кишечник, откуда частично удаляются с фекалиями или повторно всасываются в кровь (кишечно-печеночная рециркуляция). Желудочно-кишечным трактом удаляются и те вещества, которые при введении через рот всасываются не полностью. Газообразные и многие летучие вещества (например, средства для ингаляционного наркоза, небольшая часть принятой дозы алкоголя) выводятся, в основном, легкими. Некоторые препараты выводятся слюнными (йодиды), потовыми, слезными (рифампицин) железами, а также железами желудка (морфин, хинин, никотин) и кишечника (слабые органические кислоты). Действие лекарства и яда во многом зависит от скорости выведения и возможности ее регулировать. Удерживая лекарство в организме, можно увеличить эффективность лечения, а ускоряя выброс яда, уменьшить последствия отравления. Медики используют также способность некоторых лекарств накапливаться в тканях и органах на пути выведения и назначают именно то лекарство, которое создает в нужном месте наибольшую концентрацию. Например, при воспалительных заболеваниях мочевыделительной системы применяют вещества, достаточно быстро выводящиеся почками и создающие в них лечебную концентрацию, например, производные нитрофурана (фуразидин, нитрофурантоин и другие). Нецелесообразно при воспалении мочевого пузыря (цистите) лечить пациента тетрациклином или сульфадиметоксином, так как эти средства почками выводятся медленно. В то же время они накапливаются в желчи и могут помочь при воспалительных заболеваниях желчного пузыря и желчных протоков. С другой стороны, способность лекарств концентрироваться на пути выведения обусловливает в ряде случаев и осложнения при лекарственной терапии. Например, когда в медицине начали использовать сульфаниламиды - вещества с весьма низкой токсичностью, то считали, что никаких осложнений от их применения быть не может. Однако появились сообщения о повреждающем действии сульфаниламидных препаратов на мочевыводящие пути. 11 В почках образовывались камни, известны стали даже случаи смерти от недостаточности почек. В чем же дело? Оказалось, что большинство сульфаниламидов, концентрируясь в мочевыделительной системе, образуют камни в лоханках, мочеточниках, мочевом пузыре. Образовавшиеся камни препятствуют оттоку мочи - отсюда и болевой синдром, и гибель почечной ткани. Поскольку многие лекарства выводятся почками, становится ясно, почему врачи уменьшают дозы больным с почечной недостаточностью. У таких пациентов лекарства дольше задерживаются в организме и, следовательно, назначение по обычным схемам может привести к передозировке. 2. ПРИНЦИПЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ В арсенале современного врача находится более тридцати тысяч препаратов, имеющих различные лекарственные формы. В то же время и болезней уже описано несколько тысяч. Врач должен не только диагностировать болезнь, но и выбрать те лекарственные препараты, которые используются при ее лечении, учитывая многочисленные индивидуальные особенности пациента. Нам кажется, что со столь сложной задачей может справиться разве что только компьютер. Однако врачи способны делать правильный выбор, а, значит, это не является непосильной задачей. Конечно, выбрать необходимый препарат способен только квалифицированный специалист, но можно попытаться понять основные принципы, которые он применяет, делая свой выбор. Как уже упоминалось в предыдущей главе, действие лекарств на организм в фармакологии описывает фармакодинамика. Лекарство, накапливаясь в тканях в определенной концентрации, вызывает изменения в биологических функциях организма. Такие изменения называют эффектами, именно они определяют область применения каждого конкретного лекарства. Многие лекарства имеют одинаковый механизм действия и, следовательно, могут быть объединены в группы и подгруппы. Количество различных фармакологических групп (подгрупп) ограничивается десятками. Давайте попробуем разобраться, что же происходит внутри нас, когда мы принимаем лекарство? Каждая живая клетка организма поглощает из окружающей ее среды (крови, лимфы, других клеток) питательные и биологически-активные вещества, необходимые для поддержания жизнедеятельности. Выработанная в результате обмена веществ энергия тратится клеткой на поддержание своей внутренней и обеспечение внешней деятельности. Одновременно клетка начинает выделять в окружающее пространство переработанные продукты обмена. Аналогичные процессы происходят в тканях, органах и системах и в организме в целом. 12 Но что при этом общего у физиологических процессов, протекающих на всех уровнях? В поджелудочной железе клетки эндокринной системы "помнят", какую порцию инсулина нужно выделить в кровь, чтобы в ней поддерживалась строго определенная концентрация глюкозы. Способность клеток, тканей, органов и систем, как и организма в целом не только "помнить" свое нормальное состояние, но и поддерживать его во времени ученые назвали гомеостазом. Гомеостаз проявляется и в том, что устройства, заложенные природой в клетки, ткани, органы и системы, а также в организм в целом, умудряются обеспечивать их нормальное функционирование и при воздействиях различных внешних факторов. Благодаря гомеостазу мы с вами можем существовать в разных климатических зонах, восходить на вершины и плавать под водой, переносить различные инфекции и излечиваться от многих болезней. За счет чего же, в конечном счете, обеспечивается гомеостаз? За счет механизма обратной связи. Он заложен природой во все клетки, ткани, органы и системы, а также в организм в целом. Ученые установили, что дирижером, добивающимся слаженности всего ансамбля биохимических процессов, обеспечивающих жизнедеятельность клетки, и их устойчивости, является набор хромосом, расположенных в клеточном ядре. За каждый биохимический процесс отвечает один из десятков тысяч генов, входящих в состав хромосом. Гену по наследству передаются правильные значения параметров физиологического процесса, происходящего в клетке, и он постоянно отслеживает их значения. Как только ген начинает "чувствовать" изменение контролируемых им параметров, он активизируется и вырабатывает управляющий сигнал, который угнетает или стимулирует этот процесс. В результате правильные значения контролируемых параметров восстанавливаются. Механизм обратной связи заложен природой во все без исключения физиологические процессы, в которых нужно обеспечивать поддержание значений параметров на генетически заданных уровнях. Происходит постоянное сравнение значения текущего сигнала с его генетически заданным значением. И, если эти два параметра не совпадают, формируется управляющий сигнал и возникает процесс, выравнивающий значения этих двух параметров. Механизмы обратной связи, создаваемые природой с помощью естественного отбора, достаточно совершенны. Однако, если они подвергаются чрезмерным нагрузкам, или действуют в условиях, не свойственных данному организму, начинаются сбои. В результате клетки, ткани, органы или системы начинают функционировать ненормально, болеть. И, если не принять мер, в конце концов, они погибают. Умирает и организм в целом. Для обеспечения слаженности функционирования органов и систем человеческий организм пронизан различными сетями передачи сигнальной информации. К ним относится сеть нервных волокон, обеспечивающая работу центральной и периферической нервной системы, а также сеть сосудов кровеносной системы, участвующая в регуляции через жидкие внутренние среды организма (гуморальная регуляция). В частности она позволяет передавать сигналы 13 гормональной системы. Управляющие сигналы передаются по этим сетям с помощью специальных веществ-посредников. К ним относятся соответственно медиаторы и гормоны. Распознают текущие значения параметров в механизмах обратной связи рецепторы встроенные в поверхности клеток белки клеточных мембран. Именно через них зоны центральной нервной системы следят за подведомственными им участками органов и систем. Управляющие воздействия передаются с помощью одного из основных медиаторов ацетилхолина. Он реагирует с рецепторами, расположенными на клетках многих органов и тканей. Другой медиатор - норадреналин (работающий в паре с ацетилхолином) обеспечивают возможность расширять зрачки, увеличивать число и силу сердечных сокращений. Теперь разберем конкретный пример действия лекарств на скелетную мышцу. Известно, что для сокращения скелетной мышцы по команде центрального отдела нервной системы из окончаний соответствующих нервных клеток, называемых мотонейронами, выделяется медиатор ацетилхолин. Он воздействует на рецепторы скелетной мускулатуры, способствуя открытию ионных каналов и вызывая проникновение потока ионов натрия в клетку и выход ионов калия из клетки. При этом возникает деполяризация, которая волнами прокатывается по мышечному волокну, заставляя его сокращаться. Предположим теперь, что эта система перестала функционировать нормально в результате или недостаточной выработки требуемого медиатора, или уменьшения числа рецепторов, или снижения их чувствительности. Во всех этих случаях сигнал на мышцу поступает слабый и сила ее сокращений уменьшается. И, наоборот, если медиатора выделяется слишком много, то мышца начинает судорожно сокращаться. Как можно восстановить патологический процесс в такой ситуации, когда обычные сигналы, регулирующие деятельность клеток, оказываются либо недостаточными, либо избыточными? Конечно, прежде пациенту следует пройти тщательное обследование в клинике и выяснить наиболее вероятную из перечисленных выше причин возникновения патологии. Врач назначит лечение, в результате которого организм сам справится с задачей. Возможностей у него для этого достаточно. Но они не безграничны. Что должны делать лекарства в данном случае? Легко предположить, что при слабом сигнале они должны его усиливать (стимулировать), а при сильном - подавлять (ингибировать). Большинство применяемых нами лекарств либо стимулируют, либо ингибируют физиологические процессы, происходящие в клетках, тканях, органах и системах, а также в организме в целом. В сетях нервных волокон и гуморальной регуляции по одним и тем же каналам передаются разные сигналы. При этом каждый медиатор или гормон имеет свой рецептор. Чаще всего рецепторами служат те участки клеточных мембран, через которые нервная и эндокринная системы осуществляют регуляцию функций и обмена веществ. В ходе эволюции клеточные рецепторы приспособились реагировать только на определенный вид медиатора, гормона или 14 биологически активного вещества тканевого происхождения (простагландины, кинины и другие). Такая специфичность обеспечивается особенностями их строения (размером, формой, зарядом фрагмента макромолекулы) и местонахождением. Так, холинорецепторы могут распознавать, а затем связываться только с ацетилхолином, адренорецепторы - с норадреналином и адреналином, гистаминорецепторы - с гистамином и так далее. Способность рецепторов избирательно реагировать на окружающие их вещества позволяет подобрать лекарства, действующие не на весь организм, а только на ответственные за болезнь участки. В результате во всех таких клетках происходят определенные изменения, направленные на восстановление нормальной (как это было до болезни) жизнедеятельности ткани, органа или целой системы органов. Например, понижается артериальное давление, стихает боль, уменьшается отек и так далее. Модификация химической структуры лекарства может либо увеличить, либо понизить его соответствие (сродство) определенному типу рецепторов и тем самым изменить терапевтические и токсические эффекты. Лекарства только стимулируют, имитируют, угнетают или блокируют действие внутренних посредников, передающих через биологические субстраты сигналы между различными органами и системами. В понятие биологический субстрат входят рецепторы клеточных мембран, ферменты, транспортные белки, переносящие вещества через клеточные мембраны, ионные каналы клетки и гены. Все они, в свою очередь, являются элементами механизма обратной связи. Каждый из элементов участвует в регулировании функций клетки и, следовательно, может служить "мишенью" для лекарственных средств. В основе активности лекарств лежит их физико-химическое или химическое взаимодействие с перечисленными субстратами. Возможность взаимодействия лекарства с биологическим субстратом зависит, в первую очередь, от химического строения каждого из них. Последовательность расположения атомов, пространственная конфигурация молекулы, величина и расположение зарядов, подвижность фрагментов молекулы относительно друг друга влияют на прочность связи и, тем самым, на силу и продолжительность фармакологического действия. При любой реакции между лекарством и биологическим субстратом образуется химическая связь. Связь между двумя различными веществами может быть обратимой или необратимой, временной или прочной. Она образуется благодаря электростатическим или вандер-ваальсовым силам, водородным или гидрофобным взаимодействиям. Прочные ковалентные связи между лекарством и биологическим субстратом встречаются редко. Например, некоторые противоопухолевые средства за счет ковалентного взаимодействия "сшивают" соседние спирали ДНК, являющейся в данном случае субстратом, и необратимо повреждают ее, вызывая гибель опухолевой клетки. Из двух участников реакции "лекарство + биологический субстрат" первый, обычно, хорошо известен, мы знаем его структуру и свойства. О втором, зачастую, мы мало что знаем или даже не знаем ничего. За последние 10-20 лет хорошо изучены многие структуры и функции 15 различных биологических субстратов, отвечающих за те или иные процессы в организме. Однако до полной ясности пока еще очень далеко. Молекула лекарства в большинстве случаев имеет очень маленький размер по сравнению с биологическими субстратами, поэтому она может реагировать только с небольшим фрагментом его макромолекулы, который и является рецептором по отношению к данному лекарственному веществу. Важно отметить, что вмешательство со стороны лекарств в физиологические процессы организма, обеспечивающие гомеостаз за счет тонких механизмов обратной связи, не может остаться без последствий. Поэтому доза лекарства должна быть достаточной для выздоровления, но меньше той, которая разрушит механизм обратной связи. Именно рецепторы реализуют количественные связи между дозой лекарства и его фармакологическим действием. Чем более чувствителен рецептор по отношению к определенному лекарственному веществу, тем меньшее количество лекарства необходимо для образования достаточного числа комплексов лекарство рецептор, а общее количество рецепторов данного типа ограничивает максимальное воздействие, которое может оказывать лекарство. Напомним, что большинство рецепторов являются белками, представляющими собой определенный набор аминокислот. Именно они обеспечивают необходимые для нормального функционирования клеток разнообразие и специфичность биологических субстратов. К белкамрецепторам относятся также и ферменты, являющиеся катализаторами реакций обмена веществ. Многие внутриклеточные ферменты являются мишенями для лекарств. Лекарства могут угнетать или - реже - повышать активность этих ферментов, а также являться для них "ложными" субстратами. Например, угнетателями (ингибиторами) ферментов являются ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства, некоторые противоопухолевые препараты (метотрексат), а ложным субстратом - метилдофа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл и эналаприл), широко применяются в качестве понижающих давление (гипотензивных) средств. Изменяя активность ферментов, лекарства изменяют внутриклеточные процессы и, тем самым, обеспечивают развитие разнообразных лечебных эффектов. Биологическими субстратами для лекарств могут служить также транспортные белки и ионные каналы клетки, которые объединяют общим понятием - транспортные системы клетки. Транспортные белки находятся на клеточной мембране и осуществляют перенос ионов и молекул против градиента концентрации, то есть из зоны с более низкой концентрацией в область повышенной концентрации. Они играют важную роль во внутриклеточном метаболизме, доставляя в клетку необходимые ей вещества, участвуют и в развитии эффекта лекарств, перенося внутрь клетки молекулу лекарства. Часто, в результате взаимодействия медиаторов или лекарств с рецептором, с внутренней стороны клеточной мембраны образуются или 16 активизируются сигнальные вещества. Влияя на активность внутриклеточных ферментов, они изменяют биохимические процессы в клетке и, таким образом, ее функциональные возможности. Такие сигнальные вещества называют вторичными передатчиками. Ионные каналы - это поры в клеточной мембране, которые обеспечивают избирательный перенос ионов в клетку и из клетки. Ионы выполняют важную работу, изменяя электрический потенциал, участвуя в различных процессах переноса веществ и энергии. Особую роль для жизнедеятельности клетки играют ионы натрия, калия, кальция, хлора, водорода. Одни лекарственные средства могут напрямую воздействовать на ионные каналы, другие, взаимодействуя с клеточными рецепторами, активируют или угнетают (ингибируют) работу механизмов, управляющих работой ионных каналов, и, таким образом, изменяют их функционирование. Блокаторами ионных каналов являются, например, местные анестетики. Механизм их действия заключается в том, что, проникая в клетку, они закрывают ионные натриевые каналы с внутренней стороны клеточной мембраны и не позволяют ионам натрия войти в клетку. В результате возбуждение по нервному волокну не передается, и чувства боли не возникает. При этом наше сознание не выключается. К блокаторам натриевых каналов относятся многие антиаритмические и противосудорожные средства. Новый класс противоязвенных лекарств, первым представителем которого стал омепразол, также относится к блокаторам ионных (протонных) каналов. В данном случае регулируется выход ионов водорода из клетки в полость желудка, где, взаимодействуя с ионами хлора, они образуют соляную кислоту. Широко используются блокаторы и активаторы кальциевых каналов, изменяющие вход ионов кальция в клетку. Кальций принимает участие во многих физиологических процессах, таких как: мышечное сокращение, секреция, нервно-мышечная передача, свертывание крови и так далее. Блокаторами кальциевых каналов являются такие известные сердечно-сосудистые средства, как верапамил, дилтиазем, нифедипин и другие. Таким образом, передача информации в клетку и из клетки осуществляется с помощью ограниченного числа молекулярных механизмов. Каждый из них связан с определенным свойством биологических субстратов, способных воспринимать и передавать различные сигналы. К таким субстратам, как мы уже упоминали, относятся рецепторы, расположенные на клеточной мембране и внутри клетки, ферменты, транспортные белки и ионные каналы, которые генерируют, усиливают, координируют и завершают сигнальный процесс. Информация, полученная от сигнальных молекул (медиаторов, гормонов и некоторых других), заставляет клетки корректировать свою работу: выполнять посланное задание или приспосабливаться к новым условиям существования. Имитируя или блокируя работу медиаторов, гормонов или других эндогенных биологически активных веществ, лекарства тоже могут вызывать изменение функций клеток, а, следовательно, отдельных органов и их систем. Если эти изменения планировались, то эффект будет лечебным, если же они возникают попутно, то это является побочным действием лекарств. 17 Каким же образом химическая информация переносится через клеточную мембрану? Существуют четыре основных механизма такой передачи сигналов (рисунок 3). Их различают по способу преодоления барьера в виде клеточной мембраны, представляющего собой, как мы уже упоминали в первой главе, двухслойную липидную оболочку. Рисунок 3. Основные механизмы трансмембранной передачи сигнальной информации: I - прохождение растворимой в жирах сигнальной молекулы через клеточную мембрану; II - связывание сигнальной молекулы с рецептором и активация его внутриклеточного фрагмента; III - регулирование активности ионного канала; IV - передача сигнальной информации с помощью вторичных передатчиков 1 - лекарство; 2 - внутриклеточный рецептор; 3 - клеточный (трансмембранный) рецептор; 4 внутриклеточное превращение (биохимическая реакция); 5 - ионный канал; 6 - поток ионов; 7 вторичный посредник; 8 - фермент или ионный канал Первый механизм (обозначен цифрой I на рисунке 3) - растворимая в липидах сигнальная молекула проходит через клеточную мембрану и активирует внутриклеточный рецептор (например, фермент). Так действует оксид азота, через который реализуется эффект нитратов, применяемых для лечения ишемической болезни сердца. Внутриклеточные рецепторы существуют для ряда жирорастворимых гормонов (глюкокортикоиды, минералокортикоиды, половые гормоны, тиреоидные гормоны) и витамина D. Они стимулируют транскрипцию генов в ядре клетки и, таким образом, синтез новых белков. Механизм действия гормонов, заключающийся в стимуляции синтеза новых белков в ядре клетки, объясняет важные особенности их терапевтического действия. Эффект этих препаратов развивается в интервале от 18 получаса до нескольких часов - именно это время требуется для синтеза белков. Поэтому не следует ожидать быстрого изменения состояния организма, например, облегчения симптомов при приступе бронхиальной астмы. Действие таких лекарственных средств длится от нескольких часов до нескольких дней, когда их уже в организме нет. Это связано с тем, что образовавшиеся белки длительно сохраняются в клетке в активном состоянии, и поэтому эффекты генноактивных гормонов исчезают постепенно. Второй механизм передачи сигнала через клеточную мембрану (обозначен цифрой II на рисунке 3) - это связывание с клеточными рецепторами, имеющими внеклеточный и внутриклеточный фрагменты (то есть трансмембранными рецепторами). Такие рецепторы являются как бы посредниками на первом этапе действия инсулина и ряда других гормонов. Внеклеточная и внутриклеточная части подобных рецепторов связаны полипептидным мостиком, проходящим через клеточную мембрану. Внутриклеточный фрагмент обладает ферментативной активностью, которая повышается при связывании сигнальной молекулы с рецептором. Соответственно возрастает скорость внутриклеточных реакций, в которых участвует этот фрагмент. Действие на специфические рецепторы. Рецепторы - макромолекулярные структуры, избирательно чувствительные к определенным химическим соединениям. Взаимодействие химических веществ с рецептором приводит к возникновению биохимических и физиологических изменений в организме, которые выражаются в том или ином клиническом эффекте. Препараты, прямо возбуждающие или повышающие функциональную активность рецепторов, называют агонистами, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, - антагонистами. Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. В первом случае лекарственное вещество конкурирует с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозами вещества-агониста или естественного медиатора. Разнообразные рецепторы разделяют по чувствительности к естественным медиаторам и их антагонистам. Например, чувствительные к ацетилхолину рецепторы называют холинэргическими, чувствительные к адреналину - адренергическими. По чувствительности к мускарину и никотину холинергические рецепторы подразделяются на мускариночувствительные (мхолинорецепторы) и никотиночувствительные (н-холинорецепторы). Н-холинорецепторы неоднородны. Установлено, что их отличие заключается в чувствительности к различным веществам. Выделяют н-холинорецепторы, находящиеся в ганглиях автономной нервной системы, и нхолинорецепторы поперечнополосатой мускулатуры. Известны различные подтипы адренергических рецепторов, обозначаемые греческими буквами α1,α 2, β1, β2. 19 Выделяют также H1- и Н2-гистаминовые, допаминовые, серотониновые, опиоидные и другие рецепторы. Следующий механизм передачи информации - действие на рецепторы, регулирующие открытие или закрытие ионных каналов (цифра III на рисунке 3). К естественным сигнальным молекулам, взаимодействующим с такими рецепторами, относятся, в частности, ацетилхолин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), глицин, аспартат, глутамат и другие, являющиеся медиаторами различных физиологических процессов. При связывании с рецептором происходит увеличение трансмембранной проводимости отдельных ионов, что вызывает изменение электрического потенциала клеточной мембраны. Например, ацетилхолин, взаимодействуя с холинорецепторами, увеличивает вход в клетку ионов натрия и вызывает деполяризацию и мышечное сокращение. Взаимодействие гамма-аминомасляной кислоты со своим рецептором приводит к повышению входа ионов хлора в клетки, усилению поляризации и развитию торможения (угнетение центральной нервной системы). Этот механизм передачи сигналов отличает быстрота развития эффекта (миллисекунды). Многие лекарства, о которых мы будем говорить во второй части книги, действуют, имитируя или блокируя эффекты медиаторов, регулирующих ток ионов через каналы клеточной мембраны. Четвертый механизм трансмембранной передачи химического сигнала реализуется через рецепторы, активизирующие внутриклеточный вторичный передатчик (цифра IV на рисунке 3). При взаимодействии с такими рецепторами процесс протекает в четыре этапа и выглядит следующим образом. Сигнальная молекула распознается рецептором на поверхности клеточной мембраны (первый этап), и в результате их взаимодействия рецептор активизирует вторичные посредники на внутренней поверхности мембраны (второй этап). Активизированный вторичный посредник модулирует (изменяет) активность ионного канала, либо фермента (третий этап), это приводит к изменению внутриклеточной концентрации ионов, либо активности соответствующего фермента (четвертый этап), через которые уже непосредственно реализуются эффекты (изменяются процессы обмена веществ и энергии). Такой механизм передачи сигнальной информации позволяет усилить передаваемый сигнал. Так, если взаимодействие сигнальной молекулы, норадреналина, с рецептором длится несколько миллисекунд, то активность вторичного передатчика, которому рецептор передает по эстафете сигнал, сохраняется в течение десятков секунд. Вторичные посредники - это вещества, которые образуются внутри клетки и являются важными компонентами многочисленных внутриклеточных биохимических реакций. От их концентрации во многом зависят интенсивность и результаты жизнедеятельности клетки. Наиболее известными вторичными посредниками являются циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), ионы кальция, диацилглицерин и инозитолтрифосфат. 20 Какие воздействия могут реализовываться с участием вторичных посредников? цАМФ участвует в мобилизации энергетических запасов (распад углеводов в печени или триглицеридов в жировых клетках), в задержке воды почками, в нормализации кальциевого обмена, в увеличении силы и частоты сердечных сокращений, в образовании стероидных гормонов, в расслаблении гладких мышц и так далее. Диацилглицерин, инозитолтрифосфат и ионы кальция участвуют в реакциях, которые возникают в клетках при возбуждении некоторых типов адрено- и холинорецепторов. цГМФ участвует в расслаблении гладких мышц сосудов, стимулируя образование оксида азота в эндотелии сосудов под влиянием ацетилхолина и гистамина. Через образование оксида азота реализует свое действие ряд очень эффективных средств для лечения стенокардии (нитраты) и корректоров эректильной дисфункции (например, известный препарат Виагра). Итак, есть сигнальные молекулы (медиаторы, гормоны, эндогенные биологически активные вещества) и есть биологические субстраты, с которыми эти молекулы взаимодействуют, вызывая или модифицируя внутриклеточные реакции. Лекарства, введенные в организм, могут воспроизводить эффекты естественных сигнальных молекул, изменяя процессы регуляции функций клеток, тканей, органов и систем органов. От этого зависит возможное действие лекарств. Воспроизведение действия ("миметический эффект") наблюдается в тех случаях, когда лекарственное вещество и естественная сигнальная молекула имеют очень высокое соответствие физико-химических свойств, обеспечивающее одинаковые внутриклеточные изменения. Результатом взаимодействия лекарства с рецептором в этом случае является активация или торможение определенной функции клеток. Подобным образом действуют очень многие аналоги гормонов и медиаторов. Цель создания подобных лекарств - получение препаратов с более выраженным, стабильным и длительным по сравнению с медиатором (адреналин, ацетилхолин, серотонин и другие) действием. Конкурентное действие (блокирующий или "литический" эффект) встречается часто и присуще лекарствам, которые лишь частично похожи на сигнальную молекулу (например, медиатор). В этом случае лекарство способно связываться с одним из участков рецептора, но оно не вызывает всего комплекса реакций, сопутствующих действию естественного медиатора. Такое лекарство как бы создает над рецептором защитный экран, блокируя его взаимодействие с медиатором, гормоном и так далее. Конкурентная борьба за рецептор, называемая антагонизмом (отсюда и лекарства - антагонисты), позволяет корректировать физиологические реакции. Подобным образом действуют адрено-, холино- и гистаминолитики, некоторые антикоагулянты, противоопухолевые и противомикробные (бактериостатические) препараты. Следующий тип взаимодействия лекарства с рецептором называют неконкурентным, и в этом случае молекула лекарства связывается с рецепторной макромолекулой не в месте ее взаимодействия с медиатором, а на каком-то другом участке. При этом происходит изменение 21 пространственной структуры рецептора, вызывающее раскрытие или закрытие его для медиатора. В этих случаях лекарство не вступает в прямое взаимодействие с рецептором, то есть оно не имитирует и не блокирует действие медиатора. Ярким примером лекарств, действующих по этому типу, являются бензодиазепины - большая группа структурно родственных соединений, обладающих анксиолитическими, снотворными и противосудорожными свойствами. Связываясь со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами, которые ассоциированы с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты, они изменяют пространственную конфигурацию последних и увеличивают прочность их связи с гамма-аминомасляной кислотой. В результате усиливается тормозящее влияние этого медиатора на центральную нервную систему. Но не только физико-химическое или химическое взаимодействие с биологическими субстратами обеспечивает действие лекарств. Некоторые лекарства способны повышать или понижать синтез эндогенных регуляторов (медиаторов, гормонов и так далее), или влиять на их накопление в клетках или в синапсах. Подробнее такие эффекты будут рассмотрены во второй части книги, например, в главе, посвященной средствам, влияющим на функции центральной нервной системы (в частности при рассмотрении антидепрессантов). Механизм действия лекарств на молекулярном и клеточном уровнях имеет очень большое значение, но не менее важно знать, на какие физиологические процессы влияет препарат, то есть, каковы его эффекты на системном уровне. Возьмем, например, лекарственные средства, снижающие артериальное давление. Один и тот же результат - снижение кровяного давления может быть достигнут разными способами: 1) угнетением сосудодвигательного центра (магния сульфат); 2) угнетением передачи возбуждения в вегетативной нервной системе (Пентамин и другие ганглиоблокаторы); 3) уменьшением работы сердца, его ударного и минутного объемов (β-адреноблокаторы); 4) расширением сосудов (α-адреноблокаторы и средства, расслабляющие гладкую мускулатуру); 5) уменьшением объема циркулирующей крови (мочегонные средства) и другие. Таким образом, одни и те же эффекты (увеличение частоты сокращений сердца, расширение бронхов, устранение боли и так далее) можно вызвать с помощью нескольких препаратов, имеющих разный механизм действия. Еще один пример - кашель. Если кашель обусловлен воспалением дыхательных путей, назначают противокашлевые средства периферического действия, причем, часто комбинируют их с отхаркивающими препаратами. Кашель у больных туберкулезом устраняют центрально действующие наркотические анальгетики (кодеин). А, например, в детской практике (при коклюше) в тяжелых случаях кашель лечат введением нейролептика хлорпромазина (препарат Аминазин). 22 Выбор лекарства, необходимого конкретному больному, осуществляет врач, руководствуясь знанием механизма действия лекарственных препаратов и обусловленных ими терапевтических и побочных эффектов. Мы надеемся, что теперь вам стало понятнее, как сложен этот выбор, и какими знаниями и опытом надо обладать, чтобы правильно его сделать. Поскольку все органы и системы находятся в тесной взаимосвязи, то какие-либо изменения функции одного органа или системы вызывают сдвиги в работе и других органов и систем. Эта взаимосвязь проявляется как на физиологическом, так и на биохимическом уровнях, обусловливая сложность, неоднозначность и многогранность действия лекарств. Так, расширение сосудов и снижение артериального давления при приеме нитроглицерина сопровождаются повышением частоты сердечных сокращений, направленным на поддержание функции сердечнососудистой системы. Повышение давления под влиянием адреналина приводит к учащению дыхания. Кроме того, на взаимодействие лекарств с биологическим субстратами большое влияние оказывают прием пищи, алкоголя, возраст пациента, одновременный прием нескольких препаратов и другие факторы, роль которых рассматривается в следующих главах. 3. ЛЕКАРСТВА И ПИЩА: КОГДА ДО ИЛИ ПОСЛЕ ЕДЫ. Любое лекарство, покупаемое в аптеке, сопровождено специальной инструкцией по применению. Но часто ли мы внимательно относимся к этой информации? Между тем, соблюдение (или несоблюдение) правил приема может оказать большое, если не решающее, влияние на действие лекарства. Например, при приеме внутрь пища, а также желудочный сок, пищеварительные ферменты, желчь, которые выделяются в процессе ее переваривания, могут взаимодействовать с лекарствами и изменять их свойства. Именно поэтому совсем не безразлично, когда лекарство будет принято: натощак, во время или после еды. Чтобы легче было это понять, давайте посмотрим, что происходит в нашем желудке в разное время после приема пищи. Через 4 ч после еды или за 30 мин до следующего приема пищи (такое время называют "натощак") желудок пустой, количество желудочного сока в нем минимально (буквально несколько столовых ложек). Желудочный сок (продукт, выделяемый железами желудка в процессе пищеварения) в это время содержит мало соляной кислоты. С приближением завтрака, обеда или ужина количество желудочного сока и соляной кислоты в нем возрастает, а с первыми порциями пищи его выделение начинается особенно обильно. По мере поступления пищи в желудок кислотность желудочного сока постепенно снижается за счет его нейтрализации пищей (особенно, если вы едите яйца или молоко). Однако в течение 1-2 ч после еды она снова возрастает, поскольку желудок к этому времени освобождается от пищи, а выделение желудочного сока еще продолжается. Особенно сильно такая вторичная кислотность проявляется 23 после потребления жирного жареного мяса или черного хлеба. Все, кому известна изжога, могут подтвердить это. Кроме того, при употреблении жирной пищи ее выход из желудка задерживается и иногда даже возможен заброс панкреатического сока, вырабатываемого поджелудочной железой, из кишечника в желудок (так называемый рефлюкс). Пища, перемешанная с желудочным соком, переходит в начальный отдел тонкого кишечника - двенадцатиперстную кишку. Туда же начинает поступать желчь, вырабатываемая печенью, и панкреатический сок, выделяемый поджелудочной железой. Благодаря содержанию большого количества пищеварительных ферментов в панкреатическом соке и биологически активных веществ в желчи начинается активный процесс переваривания пищи. В отличие от панкреатического сока желчь выделяется постоянно, включая промежутки между приемами пищи. Избыточное количество желчи поступает в желчный пузырь, где создает резерв для нужд организма. Когда лучше принимать лекарства: до, во время или после еды? Если нет других указаний в инструкции или в назначении врача, лекарства лучше принимать натощак за 30 мин до еды, так как взаимодействие с пищей и пищеварительными соками может нарушить механизм всасывания или привести к изменению свойств лекарств. Натощак принимают: все настойки, настои, отвары и им подобные препараты, изготовленные из растительного сырья. Они содержат сумму действующих веществ, некоторые из которых под воздействием соляной кислоты желудка могут перевариваться и переходить в неактивные формы. Кроме того, под воздействием пищи возможно нарушение всасывания отдельных компонентов таких препаратов и, как следствие, недостаточное или искаженное воздействие; все препараты кальция, хотя некоторые из них (например, кальция хлорид) оказывают выраженное раздражающее действие. Дело в том, что кальций, связываясь с жирными и другими кислотами, образует нерастворимые соединения. Поэтому прием таких препаратов как кальция глицерофосфат, кальция хлорид, кальция глюконат и тому подобных во время или после еды, по крайней мере, бесполезен. Чтобы избежать раздражающего действия, лучше запивать такие препараты молоком, киселем или рисовым отваром; лекарства, которые, хотя и всасываются с пищей, но по каким-то причинам оказывают неблагоприятное воздействие на пищеварение или расслабляют гладкую мускулатуру. В качестве примера можно привести средство, устраняющее или ослабляющее спазмы гладкой мускулатуры (спазмолитик) дротаверин (известный всем как Но-шпа) и другие. тетрациклин, так как он хорошо растворяется в кислотах. Но не надо запивать его (так же, как и доксициклин, метациклин и другие тетрациклиновые антибиотики) молоком, так как он связывается с кальцием, которого довольно много в этом продукте. 24 Во время еды или сразу после еды принимают все поливитаминные препараты. Сразу после еды лучше принимать препараты, раздражающие слизистую оболочку желудка: индометацин, ацетилсалициловую кислоту, стероиды, метронидазол, резерпин и другие. Особую группу составляют лекарства, которые должны действовать непосредственно на желудок или на сам процесс пищеварения. Так, средства, понижающие кислотность желудочного сока (антациды), а также средства, ослабляющие раздражающее воздействие пищи на больной желудок и предупреждающие обильное выделение желудочного сока, принимают обычно за 30 мин до еды. За 10-15 мин до еды рекомендуется принимать средства, стимулирующие секрецию пищеварительных желез (горечи), и желчегонные средства. Заменители желудочного сока принимают вместе с едой, а заменители желчи (например, Аллохол) в конце или сразу после еды. Препараты, содержащие пищеварительные ферменты и способствующие перевариванию пищи (например, Мезим форте), принимают обычно перед едой, во время еды или сразу после еды. Средства, подавляющие выделение соляной кислоты в желудочный сок, типа циметидина следует принимать сразу или вскоре после еды, в противном случае они блокируют пищеварение на самой первой стадии. Не только присутствие пищевых масс в желудке и кишечнике влияет на всасывание лекарств. Состав пищи тоже может изменять этот процесс. Например, при рационе, богатом жирами, увеличивается концентрация витамина А в плазме крови (возрастают скорость и полнота его всасывания в кишечнике). Молоко усиливает всасывание витамина D, излишек которого опасен, в первую очередь, для центральной нервной системы. Белковое питание или употребление маринованных, кислых и соленых продуктов ухудшает всасывание противотуберкулезного средства изониазида, а безбелковое, наоборот, улучшает. Очень важно принимать препарат в то время, которое указано врачом, или рекомендуется в инструкции. В противном случае лекарство может стать просто бесполезным, или даже принести вред. Конечно, есть препараты, которые действуют "независимо от приема пищи", и это обычно указывают в инструкции. 4. ДОЗЫ И ФАЗЫ ДЕЙСТВИЯ ТАБЛЕТОК Эмпирически было установлено, что каждому лекарству присуща минимальная доза, ниже которой оно уже не действенно. Эта минимальная доза различна у разных средств. При повышении дозы происходит простое усиление действия, либо же в различных органах поочередно наступают токсические эффекты. Для терапевтических целей обычно пользуются первым действием. Различают дозы троякого рода: малые, средние и большие. За терапевтическими дозами идут токсическая и смертельная, которые угрожают жизни или даже прерывают ее. Для многих веществ токсическая и смертельная дозы гораздо выше 25 терапевтической, у некоторых же они разнятся от последней очень незначительно. С целью предотвратить отравления указываются высшие разовые и суточные дозы. Изречение Парацельса «Все есть яд, и ничто не лишено ядовитости; одна лишь доза делает яд незаметным» подтвердилось на практике. Многие яды нашли применение в современной медицине при использовании их в нетоксичных дозах. Пример – яды пчел и змей. Даже боевые отравляющие вещества можно использовать с лечебной целью. Известно боевое отравляющее вещество иприт (дихлордиэтилсульфид), ядовитые свойства которого испытал на себе знаменитый химик Н. Зелинский, одним из первых синтезировавший его. Сегодня азотистые иприты – высокоэффективные противоопухолевые препараты. Фармакологическая реакция изменяется по-разному, в зависимости от свойств лекарственного вещества (рис. 4). Если оно повышает функцию в малых дозах, увеличение дозы может вызвать обратное действие, которое будет проявлением его токсических свойств. Когда фармакологический препарат в низких дозах снижает функцию, увеличение дозы углубляет этот эффект вплоть до токсического. В 1887 г. первая часть этой закономерности была сформулирована как правило АрндтШульца, согласно которому «малые дозы лекарственных веществ возбуждают, средние усиливают, большие угнетают, а очень большие парализуют деятельность живых элементов». Это правило распространяется не на все лекарственные вещества. Диапазон всех доз для одного и того же средства также довольно широк. Поэтому многие исследователи чаще всего изучали закономерности показателя доза–эффект в определенном диапазоне доз, чаще всего в области терапевтических или токсических. Можно выделить три закономерности: • cила действия увеличивается пропорционально нарастанию дозы, например у наркозных веществ жирного ряда (хлороформа, эфира, алкоголей); 26 • увеличение фармакологической активности наблюдается при небольшом увеличении начальных пороговых концентраций, а в дальнейшем возрастание дозы вызывает лишь слабое усиление эффекта (такую закономерность, например, проявляют морфин, пилокарпин и гистамин); • с возрастанием дозы фармакологический эффект вначале повышается незначительно, а затем сильнее. Эти закономерности изображены на рисунке 2. Как видно из приведенных на нем кривых, фармакологическая реакция не всегда возрастает пропорционально дозе. В некоторых случаях эффект увеличивается в большей степени или меньшей. S-образная форма кривой чаще всего встречается при исследовании токсических и смертельных доз, в диапазоне терапевтических доз она встречается редко. Необходимо отметить, что кривые, изображенные на рисунке 5, являются частью графика, приведенного на рисунке 4. Советский фармаколог А.Н. Кудрин доказал существование ступенеобразной зависимости фармакологического эффекта от дозы, когда переход от одной величины реакции к другой иногда происходит скачкообразно, а иногда постепенно. Такая закономерность характерна для терапевтических доз. Эффекты, обусловленные введением токсических доз, зависят не только от величины самой дозы или концентрации вещества, но также от времени его воздействия. Различают такие виды доз: • субпороговая – не вызывающая физиологического эффекта по избранному показателю; • пороговая – вызывающая начальные проявления физиологического действия по регистрируемому показателю; 27 • терапевтическая – диапазон доз, вызывающих лечебный эффект в условиях экспериментальной терапии; • токсическая – вызывающая отравление (резкое нарушение функций и структуры организма); • максимально переносимая (толерантная) (ДМТ) – вызывающая отравление без смертельных исходов; • эффективная (ЕД) – вызывающая программируемый эффект в определенном (заданном) проценте случаев; • ЛД50 – вызывающая гибель 50% подопытных животных; • ЛД100 – вызывающая гибель 100% подопытных животных. Известно, что одни и те же вещества могут не оказывать действия на здоровый организм или орган и, наоборот, проявлять выраженный физиологический эффект в отношении больного. Например, здоровое сердце не реагирует так на дигиталис, как больное. Малые дозы некоторых гормональных веществ оказывают выраженное действие на больной организм, не проявляя активности на здоровом. Объяснить подобное явление, вероятно, можно исходя из учения Н.Е. Введенского: при действии различных внешних раздражителей наступает такое состояние, когда на малый стимул биологические объекты отвечают повышенной реакцией (парадоксальная фаза). Аналогичная закономерность наблюдалась не только при действии физических факторов, но также многих лекарственных веществ. Парадоксальная фаза характеризуется еще и значительным снижением способности к ответу на более сильные воздействия. В механизме действия лекарств это явление также, вероятно, имеет важное практическое значение. 28 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Аничков С.В., Беленький М.Л. Учебник фармакологии. - МЕДГИЗ ленинградское объединение, 1955. 2. . Горячкина Л., Ещанов Т., Коган В. и др. Когда лекарство приносит вред. - М.: Знание, 1980 3. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей. - М.: Универсум, 1993. - 398 с. 4. Каркищенко Н.Н. Клиническая и экологическая фармакология в терминах и понятиях: Тезаурус. - М.: IMP-Медицина, 1995. - 304 с. 5. Каркищенко Н.Н. Фармакологические основы терапии (руководство и справочник для врачей и студентов). - М.: IMP - Медицина, 1996. - 560 с. 6 Кемпинскас В.В. Лекарство и человек - победы, надежды, опасности, поражения. - М.: Знание, 1984. - 96 с. 7. Гаевый М.Д. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии. Волгоград. 1996. С. 6-22. 8. Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия М. 1997. С. 24-42 29
