Медицинские новости - №8, 2007 – С.43-46. ГРОПРИНОСИН В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ Профессор БЕЛЯЕВА Л.М. Часто болеющие дети. Факторы риска. В структуре общей заболеваемости детей значительный вклад принадлежит болезням дыхательных путей. В последние годы отмечена четкая тенденция к увеличению частоты этой патологии, все чаще приходится сталкиваться с этой проблемой у старших детей и у подростков. Болезни проявляют себя затяжными и рецидивирующими формами, нередко резистентными к общепринятым методам терапии, включающим противовирусные и антибактериальные препараты (6,7,11,15,16). Факторы, способствующие сложившейся ситуации - многообразны. Важнейшими среди них является значительная распространенность в природе вирусной инфекции, патогенной микробной флоры и простейших. Повторяющиеся вирусные и вирусно-бактериальные инфекции инициируют развитие вторичных иммунодефицитных состояний. Чаще всего они формируются у детей со сниженными иммунитета. Факторы, способствующие функциональными возможностями системы развитию индуцированных вторичных иммунодефицитных состояний достаточно многообразны. В первую очередь – это наследственная предрасположенность к ним, характеризующаяся наличием у ребенка с рождения каких-либо «малых аномалий» иммунитета (6,7,18,19). На их фоне влияние неблагоприятных экологических и социальных воздействий достаточно быстро истощают иммунную систему ребенка. Особая роль также отводится принадлежит различным загрязнителям внешней среды (ксенобиотики, в том числе тяжелые металлы, радионуклиды), которые способствуют снижению реактивности и резистентности организма. В формировании вторичных иммунодефицитных состояний имеют значение и частые психоэмоциональные стрессы, нерациональное питание, недостаточность витаминов и микроэлементов в пищевом рационе, социальная и экономическая нестабильность семьи. Следует отметить роль хронических очагов инфекции (хронический тонзиллит, аденоиды, кариозные зубы и т.д.), способствующих напряжению иммунной системы. На фоне факторов риска частые «вирусно-бактериальные» нагрузки истощают физиологические ресурсы иммунной защиты организма ребенка. Это приводит к развитию вторичных иммунодефицитных состояний, что способствует хронизации и персистированию инфекции, особенно вирусной (чаще герпетической). Пациенты с подобными нарушениями иммунитета формирует группу часто и длительно болеющих детей (ЧДБ) (7,13,18,21). Наряду с 2 оптимизацией питания, внедрением методов закаливания, адекватным лечением и профилактикой острых эпизодов ОРИ, исключительно перспективным направлением в комплексной терапии этой категории больных является использование препаратов, обладающих иммуностимулирующим (иммуномодулирующим) действием (6,7,13,15,18). Проблемы вирусологии. За последнее время достигнуты значительные успехи в области вирусологии. Несмотря на это, лечение многих заболеваний вирусной этиологии и их осложнений, по-прежнему остается проблемой практического здравоохранения (4,5,12,25,26). Среди вирусных - самая распространенная в природе герпетическая инфекция. гетерогенная группа вирусов. Наряду с обычной клиникой ОРИ, с этой Это инфекцией в настоящее время связывают многие иммунопатологические эффекты в организме человека, в том числе развитие системных болезней соединительной ткани (1,5,14,24). Наиболее изучены 8 патогенных герпес - вирусов человека (ННV). В зависимости от вида клеток, в которых протекает инфекционный процесс, от характера репродукции вируса, структуры генома, молекулярно-биологических и иммунобиологических его особенностей, выделяют три подсемейства: ά, β и γ – типы. ά – герпевирусы: вирусы простого герпеса 1-ого и 2-ого типов; зостер-вирус. Они характеризуются быстрой репликацией и цитопатическим действием в инфицированных клетках, способны длительно сохраняться в латентной форме в ганглиях; к β – герпевирусам относятся цитомегаловирусы (ЦМВ), ННV -6 и ННV-7. Они способны поражать различные клетки организма, увеличивая их в размере. В инфицированном этими вирусами организме развиваются стойкие иммуносупрессивные состояния; особой «коварностью» обладает ННV -6; к γ – вирусам относятся вирус Эпштейн-Барр (Э-Б) и ННV - 8. Вирусы этой группы характеризуются высокой тропностью к лимфоидным клеткам (Т и В лимфоциты), в которых они длительно персистируют и способны их трансформировать, вызывая различные мутагенные перестройки и пролиферативные процессы, вплоть до развития лимфом и сарком. В целом, все герпес – вирусы во многом сходны по морфологическим признакам, размерам и типу двухцепочечной ДНК; все обладают лимфотропностью и иммунотропностью. В настоящее время активно изучается роль герпетической инфекции при развитии антифосфолипидного синдрома (АФС), особенно у подростков. Окончательно причины АФС не установлены. Есть указания на связь не только с хронической герпетической, но и с парвовирусной (В19) и с латентной хламидийной инфекцией (1,2). В последние годы, как по литературным данным, так и по нашим наблюдениям, достаточно частой причиной упорных головных болей (без других клинических признаков, в частности – без кожного синдрома), нередко протекающих под маской нейроциркуляторной 3 дистонии (НЦД) и различных вегетативных расстройств является АФС. Описана самостоятельная, так называемая «мягкая форма» АФС, особенно характерная для девочек – подростков (1,2). Генез этого заболевания до конца не ясен, однако в большинстве случаев определяется связь начальных клинических проявлений болезни с перенесенной вирусной нейроинфекцией ( Э-Б, ЦМВ и др.). АФС нередко характеризуется упорными головными болями, требующие дифференциального диагноза с НЦД, мигренью и посттравматическим синдромом, часто упорным субфебрилитетом и прогрессирующей астенизацией. Как правило, у пациентов с АФС явных лабораторных признаков воспаления не выявляется, а также нет очаговых нарушений со стороны нервной системы и изменений на глазном дне. Длительное время (недели, месяцы) эти пациенты наблюдаются и лечатся у невролога или у педиатра с диагнозом НЦД (1,2). АФС - это клинико-лабораторный симптомокомплекс, включающий в себя венозные и /или артериальные тромбозы (микротромбозы), иногда умеренную тромбоцитопению, наличие в крови в высоком титре антител к содержащимся в плазме мембранным фосфолипидам, в частности к кардиолипину и фосфатидилсерину, а также к ряду гликопротеидов, связанных с этими фосфолипидами (ß-2гликопротеину – I, аннексину, протромбину). Как правило, у большинства пациентов подтверждается наличие хронического носительства одного или герпетической инфекции, чаще ЦМВ, Э-Б и ННV - 8. Обычно нескольких видов улучшение состояния наблюдается после проведения противовирусной терапии с последующим длительным лечением аспирином (в дозе 1-1,5 мг/кг массы тела). Хороший эффект получен при включении в комплексную терапию препарата гроприносин. Истинная распространенность АФС в популяции до сих пор не изучалась. Это заболевание чаще развивается в молодом возрасте, нередко диагностируется у детей и подростков. АФС чаще встречается у лиц женского пола, страдающих некоторыми хроническими воспалительными или аутоиммунными заболеваниями, а также у девушек и молодых женщин на фоне приема широко распространенных лекарственных препаратов, таких как оральные контрацептивы, психотропные средства системной красной волчанки, и др. АФС может предшествовать развитию часто диагностируется у ВИЧ – инфицированных. Клинической особенностью АФС является возрастающая его частота, особенно в подростковом возрасте (1). Проблемы лечения герпетической инфекции. Лечение проводится в двух направлениях: применение противовирусных препаратов и использование средств, повышающих резистентность организма (интерферон и его индукторы, иммуномодуляторы и вакцины) (4,8,9,10,14,26). Основные механизмы иммунного ответа человека на ВПГ- инфекцию 4 имеет защитный аспект, однако, иммунные реакции против инфицированных вирусом клеток или вирусных антигенов могут вызывать иммунологических нарушений, вызываемых повреждения вирусами тканей. Многообразие герпеса, представляют большие сложности в лечении и профилактике рецидивирующей герпетической инфекции. Миллионы людей ежегодно 1-2 и более раз переносят различные респираторные инфекции. Как правило, большинство острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) не вызывает опасения у заболевших, так как в большинстве случаев они протекают легко, не вызывают осложнений, не угрожают жизни больного. По данным ВОЗ, грипп и ОРВИ ежегодно поражают четверть населения Земли, что составляет около 90% всей инфекционной заболеваемости, а от осложнений гриппа и ОРВИ ежегодно в мире умирает почти 4,5 млн. человек. Это ставит ОРВИ на 1-е место как причину смерти от инфекционных заболеваний (35,8% всех погибших от инфекций) (8). Для респираторных инфекций характерны не только сезонные массовые вспышки заболеваний, принимающие круглогодичный фон почти ежегодно заболеваемости. характер Повсеместное эпидемий, применение но и высокий необоснованной антибактериальной терапии не только не контролирует частоту этой патологии, но и приводит к формированию хронических форм, увеличивает число резистентных возбудителей и аллергических реакций (7,10,15,25). По данным различных источников в 20-60% случаев ОРВИ являются причиной обострений бронхиальной астмы и различных хронических бронхо-легочных болезней (13,22). Грипп и ОРВИ остаются пока недостаточно контролируемыми заболеваниями, эффективная их иммунопрофилактика представляется маловероятной. В настоящее время она решается преимущественно лекарственными средствами (10,11,19). Гроприносин в комплексном лечении вирусных инфекций. Появление на лекарственном рынке препарата «Гроприносин» в какой-то степени открывает перспективы для практического здравоохранения не только в области лечения, но и профилактики вирусных заболеваний (9,14,17,19,20,23,24). Гроприносин по своим иммуномодулирующим свойствам условно относится к группе нуклеиновых кислот. Основное свойство препаратов данной группы – способность стимулировать лейкопоэз, процессы регенерации и репарации, функциональную активность клеток иммунной системы. Наиболее выражен эффект стимуляции функциональной активности клеток - фагоцитов (нейтрофилы, моноциты/макрофаги), что активизирует антиинфекционную устойчивость, повышает функциональную активность Т-хелперов и Ткиллеров, пролиферацию В-лимфоцитов и интенсивность процесса синтеза антител. Препараты нуклеиновых кислот оказывают антиоксидантный эффект, что проявляется их 5 способностью удалять из организма свободные радикалы. Благодаря этим свойствам данные препараты могут ослаблять повреждающее действие на организм радио- и химиотерапии (19,20,24). Гроприносин (Inosine Pranodex, Inosinum Pranodexum, Methisoprinolum, Ацидобен, Виримун, Вируксан, Делиммун, Димепранол, Изопринозин, Иммуновир, Инозиплекс, Метизопринол, Модимунал, Принозин) – представляет собой комплексное соединение инозина с солью 4-ацетамидобензойной кислоты и N, N – диметиламино-2-пропанола в молярном соотношении 1:3:3. Из всех вышеперечисленных представителей группы нуклеиновых кислот препарат наряду с иммуностимулирующим эффектом проявляет ярко выраженную прямую противовирусную активность в отношении широкого спектра ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Основной фармакологически активной субстанцией гроприносина является производное пурина – инозин. Второй компонент – соль 4-ацетамидобензойной кислоты и N,N –деметиламино-2 пропанола – повышает проницаемость биологических мембран для инозиновой структуры. Механизм противовирусного эффекта препарата связан как с процессами прямого ингибирования вирусов, так и с процессами усиления специфического и неспецифического иммунитета. Гроприносин нарушает на стадии транскрипции синтез вирусной РНК, что в последствие делает невозможным процессы репликации полноценных РНК и ДНК соответствующих типов вирусов. Иммуномодулирующий эффект препарата связан с усилением клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа. Считается, что наиболее выраженные изменения при этом выявляются в системе клеточного иммунитета, отчего основной эффект препарата часто называют тимозиноподобным. Гроприносин способен потенцировать противовирусный эффект интерферона, ацикловира и ряда других противовирусных препаратов. Установлено, что применение гроприносина при лечении гриппа, риновирусной, цитомегаловирусной инфекции, вирусного гепатита, острого вирусного энцефалита, опоясывающего лишая способствует уменьшению выраженности симптомов заболевания и его длительности. Препарат уменьшает частоту острых респираторных вирусных инфекций у часто длительно болеющих детей, значительно увеличивает продолжительность ремиссий при разных формах хронической герпетической инфекции (3,10,14,24). При использовании в комплексном лечении препарат ослабляет клинические проявления ревматоидного артрита восстанавливает соотношение уже основных через 2-6 недель регуляторных после начала лечения, субпопуляций Т-клеток. Положительный эффект от терапии гроприносином прослеживается также в лечении АФС, 6 причем показано, что применение препарата в дозе 4-6г в сутки на протяжении 4-6 месяцев практически не вызывает побочных эффектов (1, 10,17,25). Основные показания к применению гроприносина: лечение и профилактика в период эпидемической ситуации по заболеваниям вирусной этиологии (грипп, эпидемический паротит, корь, риновирусные инфекции); пузырьковые вирусные заболевания кожи и слизистых оболочек (простой герпес, опоясывающий герпес); цитомегаловирусная инфекция; острые вирусные поражения структур ЦНС (герпетические, вызванные вирусом Э-Б); вирусные гепатиты; афтозный стоматит; ВИЧ-ассоциированные заболевания; инфекционный мононуклеоз; вторичные иммунодефицитные состояния; аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, болезнь Рейтера); в комплексном лечении АФС (мягкие формы). Препарат малотоксичен, хорошо переносится даже при многолетнем использовании. Может применяться у пациентов всех возрастных групп с вирусной герпетической и (или) другой инфекцией. Препарат выпускается в таблетках по 500 мг. На практике используются различные схемы применения гроприносина в зависимости от клинической ситуации. Обычно препарат принимают внутрь, после еды, при необходимости – таблетки можно измельчать. Доза взрослых – по 2 таблетки 3-4 раза в день. Средний курс лечения для получения противовирусного эффекта – 5-7 дней; при необходимости курс лечения может быть продолжен до 3-5 недель и более. Для детей – по 1 таблетке в сутки с такой же продолжительностью терапии. Препарат может применяться и с профилактической целью у часто и длительно болеющих детей и подростков. Устойчивый иммуностимулирующий эффект достигается при приеме препарата в дозе 50мг/кг массы тела в сутки на протяжении 39 недель ежедневно или три раза в неделю (схема индивидуальна). Поскольку инозин выделяется в форме мочевой кислоты, при длительном применении рекомендуется время от времени проводить контроль уровня мочевой кислоты в сыворотке крови и моче. Гроприносин можно использовать в монотерапии острых и хронических вирусных инфекций, а также в комплексе с противовирусными препаратами. Причем, наилучшие результаты достигаются при назначении препарата в течение 24 часов с момента инфицирования. Применение гроприносина способствует нормализации иммунного статуса 7 организма, снижает необходимость применения антибиотиков и сокращает продолжительность заболевания. В заключение следует отметить, что хронические и рецидивирующие вирусные инфекции по-прежнему являются серъезной проблемой педиатрии. В связи с этим использование оптимальной терапии, в частности препаратов, обладающих комплексным противовирусным и иммуномодулирующим действием является весьма перспективным направлением в лечении и реабилитации категории пациентов, относящихся к группе часто и длительно болеющих. Литература: 1. Под ред. А.А.Баранова, Л.К.Баженовой Детская ревматология. Руководство для врачей. Москва. «Медицина», 2002, 336с. 2. Беляева Л.М. Артериальные гипертензии у детей и подростков. Минск, «Белорусская наука», 2006, 162с. 3. Буцель А.Ч. Клиническое обоснование применения лекарственного средства «Гроприносин» в лечении больных ангиной на фоне острой респираторной вирусной инфекции. Ж-л «Медицина», №2, 2007, с.40-41 4. Бовбель И.Э. Профилактика и лечение острых респираторных инфекций у детей в амбулаторных условиях. Учебно-метод. пособие.-Мн. БГМУ, 2005г.-40с. 5. Герпес – вирусная инфекция: клинические формы, патогенез, лечение. Руководство для врачей./ И.И.Мавров/, Харьков,1998,80с. 6. Запруднов А.М. Клинико-патогенитические аспекты заболеваний органов дыхания у часто болеющих детей. – М., 1999. 7. Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Чебуркин А.В., Захарова И.Н. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации (руководство для врачей). – М., 2001. 8. Киселев О.И., Маринич И.Г., Соминина А.А. Грипп и другие респираторные вирусные инфекции: эпидемиология, профилактика, диагностика и терапия. СПб., 2003). 9. Парамонова Н.С., Волкова О.А. Проблемы острых респираторных вирусных заболеваний в педиатрии. Ж-л «Медицина, №4, 2006, с.66-67. 10. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии под ред. Л.С. Руководство для Стручунского, Ю.Б.Белоусова, С.Н. Козлова. М.,2002. 11. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов практикующих врачей под ред. А.Г.Чучалина. М.,2005. дыхания. 8 12. Смирнов В.С. Современные средства профилактики и лечения гриппа и ОРВИ. СПб., 2004. 13. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста. – М.: Медицина, 1996.- 384 с. 14. Станулевич А.Е Оптимизация лечения герпетических поражений женских половых органов с использованием Гроприносина. /Рецепт/. – 2003.-№3.-с.46-47. 15. Чебуркин А.В., Чебуркин А.А. Причины и профилактика частых инфекций у детей раннего возраста. – М., 1994. – 34 с. 16. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы и некоторые аспекты их клинического применения. // Клиническая медицина, 1996,№8, с.7. 17. Эффективность гроприносина в комплексном лечении вирусных инфекционных заболеваний и иммунодефицитных состояний. Сборник научно-практичных и клиникоэкпериментальных работ. КМАПО им.П.Л.Шупика.,Киев 2002г.-28с. 18. Bellanti J.A., Recurrent respiratory tract infections in pediatric patients //Drugs.- 1997.- V.54.- Suppl.1.- P.1-4. 19. Berdeaux G., Hervie C., Smajda C., Marquis P. Parental quality of life and recurrent ENT infections in their children: development of a questionnaire. Rhinitis Survey Group. Qual-Life-Res. 1998, Aug; 7(6): 501-12. 20. Darlath W., Wybran J. Therapeutic experience with the immunostimulator inosine pranobex. Fortschr Med. 1984.4; 102 (37): 932-4. 21. DeaBerux G., Lafuma A., Perruchet A.M., Fagnani F. Cost effectiveness of immunoprophylax- is in the prevention of recurrent infections rhinitis in adults. Pharmacoeconomics. – 1998. – Vol.14. – P.313-322. 22. Koga T., Oshita Y., Kamimura N., Koga H., Aizawa H. Characterization of patient with exacer- bation of asthma. Respir. Med. 2006.V.100/P.273-278. 23. Ohnishi H., Kosuzume H., Inaba H.,Okura M., Tajima H., Suzuki Y. Protective effects of inosi- plex in viral infections. Comparison with other immunostimulants. 1991. 55 (8): 551-7. 24. Thorsen S, Pedersen C, Sandstrom E. Et al. Controlled, clinical trial of isoprinosine administra- tion to HIV-infected patients. Ressults of a Danish/Swedish multicenter study. The Scandinavian Isoprinosine Study Group. // Ugeskr Laeger 1994 May 30; 156 (22): 3314-8. 25. Hendley J.O. Epidemiology, pathogenesis and treatment of the common cold. Semin. Pediatr Infect Dis. 1998; 9: 50-55. 26. Nafstad P., Hagen J.A., Oie L. et al. Day care centers and respiratory health. Pediatrics, 1999, Apr; 103 (4 Pt 1): 753-8.