B- CRF : нутритивные нарушения B- CRF : сердечно-сосудистые осложнения E- 03 : Инфаркт миокарда Сердечно-сосудистые эффекты уремического токсина индол-3уксусной кислоты Laetitia Dou*, Marion Sallée*†, Claire Cerini*, Stéphane Poitevin*, et al. Сведения о принадлежности авторов * Aix Marseille University, Inserm, UMR 1076, Marseille, France; † Nephrology Dialysis Renal Transplantation Center, APHM, CHU Conception, Marseille, France; ‡ Biochemistry Laboratory, Aix Marseille University, Marseille, France; and § Biochemistry Laboratory, APHM, CHU Timone, Marseille, France Корреспонденцию направлять: Dr. Laetitia Dou, Aix Marseille Université, Inserm UMR_S 1076, UFR Pharmacie, 27 bld Jean Moulin, 13005, Marseille, France. Email: laetitia.dou@univ-amu.fr Журнал: JASN Год: 2015/Месяц: Апрель 2015 Том: 26 Стр.: 876-887 РЕЗЮМЕ При ХПН уремические токсины могут вызывать эндотелиальную дисфункцию, воспаление и окислительный (оксидативный) стресс, которые увеличивают риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Мы изучили, действительно ли уремический токсин индол-3-уксусная кислота (ИУК) позволяет прогнозировать клинические исходы у пациентов с ХБП и оказывает проокислительное и провоспалительное действие. Обследовано 120 пациентов с ХБП. За период наблюдения (медиана 966 дней) 29 пациентов умерли, у 35 – развились основные сердечно-сосудистые события. Анализ выживаемости по методу КапланаМейера показал, что смертность и частота сердечно-сосудистых событий были достоверно выше в группе с высоким уровнем ИУК (ИУК >3,73 мкМ) по сравнению с группой с низкой концентрацией ИУК (< 3,73 мкМ). После поправки на возраст, пол, холестерин, систолическое АД, курение, С-реактивный белок, фосфор, индекс массы тела, альбумин, диастолическое АД, наличие в анамнезе ССЗ, уремические токсины (р-крезил сульфат и индоксил сульфат), многофакторный регрессионный анализ Кокса показал, что уровень ИУК в крови является значимым предиктором смертности и сердечно-сосудистых событий. Примечательно, что уровень ИУК оставался предиктором смертности после поправки на стадию ХБП. Уровни ИУК положительно коррелировали с маркерами воспаления и окислительного стресса (С-реактивным белком и малондиальдегидом соответственно). В культуре эндотелиальных клеток человека ИУК активировал воспалительный сигнальный путь «негеномный арил-гидрокарбоновый рецептор (AhR)/p38MAPK/NF-κB», индуцирующий провоспалительный фермент циклооксигеназу-2. Кроме того, ИУК увеличивал продукцию в эндотелии активных форм кислорода. Таким образом, уровень ИУК в крови может быть независимым предиктором смерти и ССЗ у пациентов с ХБП. В условиях in vitro ИУК индуцирует процессы воспаления и оксидативного стресса в эндотелии и активирует провоспалительный путь, опосредуемый AhR/p38MAPK/NF-κB. Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, хроническая болезнь почек, эндотелиальные клетки, уремия КОММЕНТАРИИ Уремия при ХБП обусловлена прогрессирующим накоплением в организме уремических токсинов, которые в норме выводятся почками. Противоречивые результаты ставят под вопрос утверждение о том, что уровни некоторых уремических веществ могут коррелировать с ССЗ и смертностью у пациентов с ХБП. Все больше исследований демонстрируют связь между уремическими токсинами, оксидативным стрессом, воспалением и эндотелиальной дисфункцией. Данное исследование подтвердило ключевое значение так называемого уремического токсина индол-3-уксусной кислоты как маркера уремической токсичности. Уровни индол-3уксусной кислоты коррелировали с сердечно-сосудистым риском. ИУК – представляет собой связанный с белком уремический токсин, образующийся при метаболизме триптофана. При ХБП его уровни в сыворотке крови повышаются; средняя концентрация при уремии составляет примерно 5 мкМ, максимальная может достигать 50 мкМ. ИУК относится к семейству индоловых уремических токсинов (как и индоксил сульфат). ИУК является агонистом акрил-гидрокарбонового рецептора (AhR) – фактора транскрипции, который регулирует ответ клетки на экзогенные ксенобиотики, запускает сосудистое воспаление, оксидативный стресс и атеросклероз и вносит вклад в развитие ССЗ. Однако сердечно-сосудистая токсичность ИУК подробно не изучалась. Важным шагом была демонстрация того, что ИУК индуцирует экспрессию в эндотелии факторов, оказывающих прокоагулянтное действие и увеличивающих экспрессию мРНК фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), которая в первую очередь отвечает за синтез провоспалительных простагландинов. Исследование включало 120 пациентов с ХБП. В течение периода наблюдения, в среднем составившего 804±346 дней (медиана 966 дней [размах 9–1100]), 29 пациентов умерли (18 от ССЗ, 4 от инфекционных заболеваний и 7 от других причин). Среди умерших пациентов 27 находились на лечении диализом. У 35 пациентов возникли сердечно-сосудистые события, которые включали впервые возникшие нефатальные сердечно-сосудистые события (инфаркт миокарда, n=11; поражение периферических сосудов, потребовавшее ампутации или ангиопластики, n=2; инсульт, n=4) и смерть вследствие ССЗ (n=18). Общая смертность и частота сердечно-сосудистых событий были достоверно выше у пациентов с высокими уровнями ИУК (ИУК > 3,73 мкМ) по сравнению с пациентами с более низким уровнем ИУК (логранговый критерий для кривых выживаемости: Р=0,024 и Р=0,01 соответственно). В группе диализных пациентов частота летальных исходов у пациентов с высоким и низким уровнем ИУК не отличалась. В различных моделях, скорректированных по возрасту, мужскому полу, холестерину, систолическому АД, курению, СРБ, фосфору, индексу массы тела (ИМТ), альбумину, диастолическому АД, наличию в анамнезе ССЗ, уровень ИУК в сыворотке крови оставался достоверным предиктором повышенного риска смерти и сердечно-сосудистых событий. Кроме того, авторы получили экспериментальные данные, свидетельствующие о провоспалительном и прооксидантном эффекте ИУК в культуре эндотелиальных клеток. Несмотря на то, что прямая связь между уровнем ИУК и сердечно-сосудистым риском окончательно не установлена, это исследование позволило продвинуться в понимании физиологии уремической токсичности. ИУК оказывает провоспалительное и прооксидантное действие на эндотелиальные клетки и активирует сигнальные пути, приводящие к повышенной экспрессии ЦОГ-2. Возможно, в ближайшем будущем уремический токсин, например, ИУК, окажется более адекватным маркером уремической токсичности, чем мочевина, которая представляется суррогатным маркером уремических токсинов. Жак ШАНАР (Jacques CHANARD) Профессор нефрологии