Метаболическая терапия в контексте лечения больных с ишемической болезнью сердца... хронической сердечной недостаточностью

Метаболическая терапия в контексте лечения больных с ишемической болезнью сердца в сочетании с
хронической сердечной недостаточностью
д.мед.н., профессор Палий И.Г. *, д.мед.н. Заика С.В. *, к.мед.н. Чернова И.В. *, Скичко Н.С. **, Фальштинский М.В. **
* Винницкий национальный медицинский университет им. М.И. Пирогова
кафедра внутренней и семейной медицины,
** Винницкая городская поликлиника №2
Ключевые слова: Ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность,
триметилгидразиния
пропионат (тримедронат), метаболическая терапия.
Вступление:
Несмотря на значительный прогресс в понимании причины возникновения, успехи в исследовании патогенеза и путей
профилактики осложнений ишемической болезни сердца (ИБС), данное заболевание удерживается на первых позициях среди
причин смертности и развития инвалидности, как в развитых, так и в развивающихся странах.
Так, в Великобритании средняя частота возникновения стенокардии составляет 213 случаев на 100000 населения в
год, в США распространённость ИБС составляет 3,7%[1]. В Украине по состоянию на 2003 год распространённость ИБС среди
населения страны составляла 5,7%, при этом смертность от сердечно - сосудистых заболеваний в 3,5 раз превышала
смертность в странах Евросоюза, а для мужчин в возрасте 30-59 лет и женщин 45-59 лет в пять раз [1, 3]. В 2009 году в
Украине зарегистрировано 3 232 026 (процент населения) больных на стенокардию (среди трудоспособных - 1 084 457) [4].
Несмотря на выдающиеся успехи в лечении стабильной стенокардии за последние 20 лет, включая превентивную
терапию, фармакологические средства и раваскуляризацию, симптомы ИБС сохраняются у большинства больных, которые
находятся в группе высокого и очень высокого риска возникновения осложнений.
Медикаментозное лечение ИБС условно можно поделить на следующие основные направления:
І – Антитромбоцитарные и липидоснижающие препараты, влияющие на прогноз, но не являющиеся препаратами
быстрого действия, эффективность которых подтверждена методами доказательной медицины.
ІІ – Антиангинальные препараты гемодинамического действия уменьшают потребность миокарда в кислороде — это
b-адреноблокаторы, нитраты и блокаторы кальциевых каналов; две последние группы влияют и на проходимость коронарных
сосудов; кроме того, b-адреноблокаторы влияют на выживаемость и поэтому являются препаратами выбора при лечении
стабильной стенокардии; нитропрепараты применяются только как средство симптоматической терапии, не влияют на
продолжительность жизни и к ним достаточно быстро развивается толерантность. Из антагонистов кальция применяются
только снижающие частоту сердечных сокращений и пролонгированные дигидропиридины как препараты второй линии
терапии (кроме вазоспастической стенокардии).
ІІІ –Средства, которые приводят к оптимизации утилизации энергетических продуктов в самом кардиомиоците, что
способствует улучшению энергетического улучшения миокарда [9].
Ишемия миокарда представляет собой метаболическое повреждение, характеризующееся нарушением ионного
гомеостаза,
прогрессирующим
снижением
содержания
высокоэнергетических
фосфатов,
накоплением
потенциально
токсических продуктов метаболизма, таких как лактат, ионы Н+, свободные радикалы, а также ионов натрия и кальция, что
приводит к морфологическому повреждению и гибели кардиомиоцитов [6, 7]. В связи с этим, для достаточного обеспечения
сократительной способности, миокард требует постоянного и, главное, надёжного снабжения энергией.
В последние годы более глубокое понимание роли энергетического метаболизма сердца в патогенезе ишемии
миокарда стало основанием для разработки новых подходов к ее лечению.
Возникновение метаболического подхода в лечении ИБС традиционно связывают с глюкозо-инсулино-калиевой
смесью (ГИК), которую в 1962 году D. Sodi-Pallaris и соавт. впервые применили в нерандомизированном исследовании и
показали, что ГИК положительно влияет на динамику ЭКГ при остром инфаркте миокарда, улучшает раннюю выживаемость. В
последующих исследованиях было продемонстрировано, что ГИК, как и никотиновая кислота, снижает высвобождение
свободных жирных кислот (СЖК) адипоцитов, а это, в свою очередь, способствует снижению концентрации СЖК в зоне
ишемизированного миокарда.
Полученные данные позволили сделать вывод о том, что блокируя окисление СЖК, можно добиться значительной
активации окисления глюкозы.
Именно такой фармакологический подход получил наибольшее распространение в
метаболической терапии ИБС и стабильной стенокардии напряжения. Вот почему оптимальным эффектом метаболической
терапии считают улучшение эффективности поглощения кислорода миокардом в условиях ишемии [12, 13].
2
Таким образом, в основе энергетического обеспечения кардиомиоцитов лежит окислительное фосфорилирование
свободных жирных кислот и глюкозы. Кроме того, в качестве источников энергии для кардиомиоцитов (КМЦ) могут
быть использованы лактаты, кетоновые тела, аминокислоты [6].
В условиях нормального обеспечения кровоснабжения миокарда основным источником его энергообеспечения
являются свободные жирные кислоты. За счёт этого обеспечивается образование 80 – 90% аденозинтрифосфорной кислоты
(АТФ).
В условиях дефицита кислорода в кардиомиоците накопляются промежуточные продукты обмена свободных жирных
кислот, которые прекращают транспортировку АТФ через мембрану митохондрий и соответственно углубляют ишемию
миокарда.
К основным механизмам повреждающего действия продуктов свободных жирных кислот относят [7]:
1.
Угнетение утилизации глюкозы;
2.
Прекращение окислительного фосфорилирования в митохондриях;
3.
Подавление функции митохондрий и скорости синтеза АТФ;
4.
Повышение проницаемости мембран кардиомиоцитов для ионов кальция.
Учитывая негативное влияние свободных жирных кислот и продуктов их распада на функцию кардиомиоцитов в
условиях ишемии, встает вопрос об использовании фармакопрепаратов, которые улучшили бы утилизацию данных
компонентов обмена и, таким образом, прекратили негативное влияние на миокард. Такой принцип лечения получил название
«метаболическое ремоделирование миокарда» [9].
Блокируя транспорт недоокисленных продуктов свободных жирных кислот, он профилактирует повреждения мембран
кардиомиоцитов и переводит процесс образования энергии в миокарде из окисления свободных жирных кислот в анаэробный
гликолиз [5]. Более того триметилгидразиния пропионат профилактирует накопление токсических продуктов обмена веществ и
обеспечивает транспорт молекул АТФ к органеллам кардиомиоцита, адаптируя обмен веществ кардиомиоцита к условиям
ишемии [8, 11,].
Цель работы: Изучить влияние триметилгидразиния пропионат (тримедроната) на течение ИБС в сочетании с
хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
Материалы и методы: Нами обследовано 60 больных ИБС вместе с ХСН (29 мужчин и 21 женщина) в возрасте от
42 до 70 лет. Средний возраст больных составлял 54,6±2,8 года. В исследовании приняли участие пациенты со стабильной
стенокардией напряжения ІІ-ІІІ функционального класса по классификации NYHA.
Диагноз ишемической болезни сердца проверяли на основании жалоб пациентов и анамнеза заболевания (27 (45%)
больных ранее перенесли инфаркт миокарда), а также основываясь на инструментальных данных (ЭКГ, включая суточный
мониторинг ЭКГ, эхокардиографическое обследование, велоэргометрия).
Диагноз ХСН основывался на наличии клинических симптомов заболевания (одышка, цианоз, отёки, гепатомегалия), а
также на определении толерантности к физической нагрузке по результатам теста 6-минутной ходьбы [2]. Согласно тесту
толерантности к физической нагрузке ХСН (по классификации NYHA) ФК-0 определяли по шестиминутной ходьбе 551 м, для
ФК-І – 426-550 м, для ФК-ІІ – 301-425 м, для ФК-ІІІ – 151-300 м, для ФК-IV менее 150 м.
На момент начала проведения исследования все вошедшие в него больные не менее 2-х месяцев подвергались
терапии, которая состояла из: β-блокатора; статина, нитрата пролонгированного действия, ацетилсалициловой кислоты и
тиазидного диуретика. Кроме того, при приступе стенокардии больные принимали нитроглицерин под язык 0,0005 г и при
необходимости фуросемид в дозировке 0,04 г в сутки.
В соответствии с задачами исследования, больных разделили на две группы (основную и контрольную). По возрасту,
полу, длительности заболевания, количеству приступов боли или ощущению сдавленности за грудиной, а также по степени
тяжести проявлений ХСН основная и контрольная группы были сопоставимы.
Контрольная группа начала приём базисной терапии: бисопролол в дозе 0,01 г в сутки; аторвастатин 0,01 г в сутки,
изосорбида динитрат 0,02 г в сутки, ацетилсалициловая кислота 0,75 г в сутки и гидрохлортиазид в дозе 0,0125 г в сутки.
Кроме того, при приступе стенокардии больные принимали нитроглицерин под язык 0,0005 г, а также при необходимости
фуросемид в дозировке 0,04 г в сутки.
Всем больным, которые вошли в основную группу, в базисную терапию включили триметилгидразиния пропионат
(тримедронат – производства Вивимед Лабс ЛТД, Индия) в дозе 0,25 г 3 раза в сутки.
3
Для определения эффективности фармакотерапии мы провели оценку динамики симптоматики стабильной
стенокардии напряжения при помощи Сиэтлского опросника оценки качества жизни больных ИБС [15], оценили динамику
показателей общего холестерина и его фракций, параметры ультразвукового исследования сердца и провели сравнение теста
толерантности к физической нагрузке по результатам оценки шестиминутной ходьбы. Оценку состояния больных основной и
контрольной групп проводили в начале фармакотерапии и через 1 месяц после начала лечения тримедронатом.
Результаты исследования: По результатам анализа Сиэтлского опросника установлено, что через 1 месяц после
начала приёма тримедроната в основной группе наблюдалась положительная динамика в ответах на поставленные вопросы.
В частности, пациенты основной группы отметили, что они менее ограничены в собственной физической
деятельности. Если до начала приёма тримедроната подъём на ІІ этаж без остановки не вызвал дискомфорт только у 10 (13%)
пациентов, то через 1 месяц количество таких пациентов увеличилась до 23 (76,7%). Кроме того, пациенты основной группы
отметили, что у них улучшилась способность выполнять домашнюю работу (уборка квартиры с использованием пылесоса и
способность носить предметы умеренной тяжести). Увеличилось количество пациентов, которые в своих ответах отметили, что
могут без ограничений пройти более одного квартала быстрым шагом. Если до начала приёма тримедроната таких больных
было всего 7 (23,3%), то через месяц после начала лечения их количество увеличилось до 15 (50%).
В целом, положительные ответы на все вопросы относительно снижения ограничений со стороны собственной
физической активности получены у 14 (46,7%) обследованных больных основной группы, тогда как до начала лечения такие
ответы были только у 8 (26,7%) пациентов.
Положительная динамика ответов на вопрос Сиэтлского опросника наблюдалась и среди больных контрольной
группы, однако, положительные изменения были менее выраженными. Так, если до начала наблюдения подъём на ІІ этаж без
остановки не вызывал дискомфорт только у 12 (40%) больных контрольной группы, то через 1 месяц количество таких
пациентов увеличилась до 20 (66,7%). Также менее существенным оказалось увеличение количества больных контрольной
группы, которые в своих ответах отметили, что они без ограничения могут пройти быстрым шагом более одного квартала. Если
до начала наблюдения таких больных было 10 (33,3%), то через месяц их количество увеличилось до 15 (50%).
Положительные ответы на все вопросы относительно снижения ограниченности собственной физической активности
нами отмечены у 11 (36,7%) обследованных больных контрольной группы, тогда как до начала лечения такие ответы
присутствовали только у 9 (30%) пациентов (рисунок 1).
76,7%*
66,7%
50%* 50%
40%
33,8%
33,3%
23,3%
до лечения
после
лечения
Подъём на ІІ этаж
Основная группа
до лечения
после
лечения
Движение быстрым шагом
Контрольная группа
4
* - р<0,05.
Рис. 1 Динамика уменьшения ограниченности физической активности у больных ИБС совместно с ХСН во время
лечения тримедронатом на фоне бизисной терапии.
По результатам анализа ответов пациентов на вопросы в Сиэтлском опроснике через 1 месяц после начала приёма
тримедроната на фоне базисной терапии была отмечена положительная динамика относительно болевого синдрома. Так, около
11 (405) обследованных больных основной группы отметили уменьшение боли или сдавленности за грудиной во время
выполнения заданий, которые требовали как нервно-психической так и физической активности.
Пролеченные больные основной группы отметили уменьшение количества приступов боли или сдавленности за
грудиной, которые возникали в течение недели. Если до начала приёма тримедроната только 5 (16,7%) больных ИБС
совместно с ХСН отметили, что приступы боли или сдавленности за грудиной были 1-3 раза в неделю, то уже через месяц после
начала лечения количество таких пациентов составило 18 (60%). Кроме того, с ледует констатировать тот факт, что до начала
лечения в основной группе пациентов было 6 (20%) больных у которых приступы боли или сдавленности за грудиной
наблюдались 1-3 раза в сутки. А через месяц после начала приёма тримедроната на фоне базисной терапии такой ответ не
дал ни один из пролеченных пациентов.
Как результат положительных изменений относительно болевого синдрома и чувства сдавленности за грудиной мы
отметили существенное (р<0,05) уменьшение количеств приёма таблеток нитроглицерина для снятия приступов пациентами
основной группы таблеток. Так, если до начала приёма тримедроната количество таблеток нитроглицерина, принятых
пациентами, составляло 7,6±0,9 в неделю, то через 1 месяц после начала лечения их количество уже составило 5,2±0,5. В то
же время мы не получили существенного (р>0,05) уменьшения количества приёма таблеток нитроглицерина среди пациентов
контрольной группы: 7,3±0,5 до начала наблюдения и 6,8±0,7 через 1 месяц.
У больных основной группы через 1 месяц после начала лечения изменилось отношение к своему заболеванию. Если
до начала лечения только 5 больных констатировали, что заболевание практически не влияет на уровень их повседневной
жизнедеятельности, то через 1 месяц после начала приёма тримедроната такой ответ дали уже 18 обследованных больных
ИБС совместно с ХСН. А ответ, что данное заболевание существенно влияет на повседневность жизни пациента, не был
отмечен ни в одной анкете. При этом для больных контрольной группы такие изменения были менее существенными. Так, до
начала наблюдения 7 пациентов контрольной группы констатировали, что заболевание практически не влияет на уровень их
повседневной жизнедеятельности, а через 1 месяц количество таких больных составляло всего 14 человек.
На вопросы довольны ли пациенты тем, какое они получили лечение в течение последнего месяца, 28 (93,3%)
пациентов основной группы и 21 (70%) пациент контрольной группы дали положительный ответ. Разница между группами
была существенной (р<0,05).
В целом, при сравнении результатов ответов основной и контрольной групп в Сиэтлском опроснике через 1 месяц
после начала наблюдения установлено, что включение тримедроната в базисную терапию по сравнению с базисной терапией
без тримедроната, показало значительное (р<0,05) улучшение трудовой и физической активности больных ИБС вместе с ХСН,
и существенное (р<0,05) снижение количества приступов боли и чувства сдавленности за грудиной, а также существенное
(р<0,05) снижение количества принятых таблеток нитроглицерина за неделю
Подтверждением увеличения физической активности больных основной группы стали результат теста шестиминутной
ходьбы. Получили увеличение расстояния шестиминутной ходьбы на 29%, что соответственно составляет 528,4±7,6 м. Тогда
как у больных основной группы данное расстояние увеличилось всего на 17%.
Во время анализа результатов эхокардиографических исследований в динамике лечения тримедронатом на фоне
базисной терапии для обследованных пациентов, нами установлено положительную динамику параметров, которые
характеризуют насосную функцию сердца. Так, через 1 месяц после начала приёма тримедроната получили увеличение
фракции выброса на 5,9% у больных основной группы, тогда как у пациентов контрольной группы увеличение фракции
выброса составило 3,8%.
Более того, у больных основной группы, мы отметили значительное (р<0,05) снижение количества принятых
таблеток фуросемида в течение недели. Если до начала фармакотерапии с включением тримедроната больные основной
группы принимали 5,6±0,7 таблеток фуросемида в неделю, то через 1 месяц лечения их количество составило 3,4±0,8. Данный
эффект оказался менее выраженным у больных контрольной группы. Количество таблеток фуросемида до начала наблюдения
в этой группе составило 5,3±0,7 в неделю, а через 1 месяц лечения их количество составило 4,4±0,9 (р > 0,05).
Данные результаты являются также косвенным свидетельством улучшения насосной функции сердца как следствие
включения тримедроната в базисную фармакотерапию для больных ИБС совместно с ХСН.
5
Оценка определения уровня общего холестерина и его фракций, а также триглицеридов в динамике лечения
тримедронатом показала, что тримедронат имеет определённое положительное воздействие на липидный спектр крови у
данных пациентов (рис. 2). Так, нами не было установлено значительного снижения уровня общего холестерина (4,8±0,5
ммоль/л до начала лечения vs. 4,3±0,2 ммоль/л после лечения). Однако, при этом установлено существенное (р<0,05)
повышение уровня липопротеидов высокой плотности (1,1±0,1 ммоль/л до начала лечения vs. 1,54±0,18 ммоль/л после
лечения) с одновременным существенным снижением (р<0,05) уровня липопротеидов низкой плотности (2,89±0,14 ммоль/л до
начала лечения vs. 2,46±0,15 ммоль/л после лечения). Кроме того у больных основной группы наблюдается значительное
снижение (р<0,05)
уровня триглицеридов в сыворотке крови. Если до начала лечения уровень триглицеридов составлял
2,48±0,09 ммоль/л, то после лечения уровень триглицеридов составил 2,16±0,13 ммоль/л.
В контрольной группе также наблюдалась тенденция относительно снижения диспропорции ЛПВП и ЛПНП. Однако
полученные различия не были существенными (р> 0,05).
Если до начала наблюдения у больных контрольной группы уровень ЛПВП состаавил 1,2±0,1 ммоль/л, то через 1
месяц их уровень был 1,46±0,2 ммоль/л. До начала наблюдения уровень ЛПНП у больных контрольной группы составлял 2,76 ±
0,12 ммоль / л, а через 1 месяц их уровень был 2,58 ± 0,17 ммоль / л.
Кроме того, через 1 месяц после начала наблюдения в контрольной группе не было отмечено
значительного
снижения (р>0,05) уровня триглицеридов. Если до начала лечения уровень триглицеридов составлял 2,4±0,08 ммоль/л, то
после лечения их уровень составил 2,27±0,15 ммоль/л.
4,8
4,3
2,89
2,48
2,46*
2,16*
1,54*
1,1
Общий
холестерин
ЛПВП
До лечения
ЛПНП
Триглицериды
После лечения
* - р<0,05.
Рис. 2. Динамика показателей липидов сыворотки крови у пациентов с ИБС совместно с ХСН во время лечения
тримедронатом на фоне базисной терапии.
6
Таким образом, проведя анализ результатов лечения больных с ИБС совместно с ХСН следует отметить, что
включение тримедроната в базисную терапию (бисопролол, аторвастатин, изосорбид динитрат, ацетилсалициловая кислота и
гидрохлортиазид) показывает более выраженный положительный эффект на течение заболевания, нежели базисная терапия.
Заключения:
1. Включение тримедроната в дозе 0,25 г х 3 раза в сутки в базисную терапию больных с ишемической болезнью
сердца совместно с хронической сердечной недостаточностью оказывает положительное воздействие на течение как
ишемической болезни сердца, так и сердечной недостаточности в данной категории больных.
2. Тримедронат на фоне базисной терапии приводит к положительной динамике симптомов ишемической болезни
сердца и хронической сердечной недостаточности в виде уменьшения ограниченности физической активности пациентов;
снижение частоты приступов стенокардии и, как следствие, снижение количества принятых таблеток нитроглицерина в течение
недели.
3. Не менее важной составляющей лечения больных с ишемической болезнью сердца совместно с хронической
сердечной недостаточностью является улучшение качества жизни, которое удаётся достичь за счёт включения тримедроната
в базисную терапию данных пациентов.
4. По результатам исследования клинические эффекты использования тримедроната на фоне базисной терапии
больных с ишемической болезнью сердца вместе с хронической сердечной недостаточностью обусловлены улучшением
насосной функции сердца (увеличение фракции выброса на 5,9%).
Метаболическая терапия в контексте лечения больных ишемической болезнью сердца в сочетании с
хронической сердечной недостаточностью
д.мед.н., профессор Палий И.Г. *, д.мед.н. Заика С.В. *, к.мед.н. Чернова И.В. *, Скичко Н.С. **, Фальштинский М.В. **
* Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова
кафедра внутренней и семейной медицины, ** Винницкая городская поликлиника №2
Ключевые
слова:
Ишемическая
болезнь
сердца
(ИБС),
хроническая
сердечная
недостаточность
(ХСН),
триметилгидразиния пропионат (тримедронат), метаболическая терапия
Статья посвящена изучению влияния триметилгидразиния пропионата (тримедроната) на течение ИБС в сочетании
с ХСН при включении его в комплекс базисной терапией (бисопролол, аторвастатин, изосорбида динитрат, ацетилсалициловая
кислота и гидрохлортиазид). Было показано, что включение тримедроната в базисную терапию больных с ИБС в сочетании с
ХСН привело к улучшению показателей двигательной активности пациентов, к уменьшению количества приступов боли за
грудиной, а также к улучшению результатов теста шестиминутной ходьбы.
Кроме
того,
применение
тримедроната
на
фоне
проводимой
базисной
терапии
улучшало
параметры
эхокардиографических показателей работы сердца, а также способствовало оптимизации параметров липидов сыворотки
крови.
Литература:
1.
Безюк Н.Н. Современные стандарты фармакотерапии стабильной стенокардии // Здоров’я України XXI
сторіччя.- 2005.- №2(113).- С. 34.
2.
Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. М., 2000. 176 с.
3.
Волков В.И., Строна В.И. Гендерные и возрастные особенности Ишемической болезни сердца // Здоров’я
України XXI сторіччя.- 2007.- №12(1).- С. 33-35.
4.
Демографія і стан здоров’я народу України (Аналітично-статистичний посібник) / За ред. В.М. Коваленка, В.М.
Корнацького. – К., 2010. – 144 с.
5.
Ена Л.М., Чаяло П.П,. Христофорова А.М. Механизмы действия и перспективы применения препаратов для
метаболической терапии ишемической болезни сердца / Институт геронтологии АМН Украины, г. Киев.
6.
Ланкин В.З., Тихадзе А.К., Беленков Ю.Н. Свободнорадикальные процессы в норме и при патологических
состояниях (Пособие для врачей). Издание 2-е, исправленное и дополненное//М:РКНПК МЗ РФ 2001.- 78 с.
7.
Ланкин В.З., Тихадзе А.К., Осис Ю.Г. Моделирование каскада ферменных реакции в липосомах, включающих
свободнорадикальное окисление, восстановление и гидролиз полиеновых анилов фосфолипидов для исследования влияния
этих процессов на структурно-динамиеческие параметры мембраны //Биохимия.- 2002.- №5.- С. 679-689.
7
8.
Седова Э.В., Магницкая О.В. Опыт клинического применения таурина и триметазидина при хронической
сердечной недостаточности у женщин в перименопаузе // Кардиология.- 2010.- №1.- С. 66-67.
9.
Серкова В.К. Метаболическая кардиоцитопротекция в терапии больных ишемической болезнью сердца: роль
парциальных ингибиторов окисления жирных кислот // Рациональная фармакотерапия.- №1(6).- С. 48 -56.
10.
Серкова В.К., Монастирский Ю.И., Коновалов С.В. Опыт применения милдроната в комплексной терапии
больных ИБС // Вісник ВДМУ. - 2002. - № 1. - С. 210-211.
11.
Сыркин А.Л., Добровольский А.В. «Антиишемические препараты метаболического действия» //Consilium
Medicum.- 2002.- №11 (Т. 4).- С. 572-575.
12.
Чекман И.С., Горчакова Н.А., Загородний М.І. та ін. Кардіопротектори метаболічної дії: доцільність
експериментального і клінічного вивчення // Запорожский мед. журн. – 2003. – № 2. – С. 251-252.
13.
Lee L., Horowitz J., Frenneaux M. Metabolic manipulation in ischaemic heart disease, a novel approach to treatment
// Eur. Heart. J. – 2004. – № 25. – Р. 634-41.
14.
Spertus J.A., Winder J.A. et al Development and evaluation of the Seattle angina questionnaire: a new functional
status measure for coronary artery disease // JACC.- 1995.- N2 (vol. 25).- P. 333-341.