Разработка Концепции обеспечения качества лекарственных

ТОРГОВО-ПРОМЫШЛЕННАЯ ПАЛАТА
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
ОТЧЕТ О НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКОЙ РАБОТЕ
«Разработка Концепции обеспечения качества лекарственных
средств в Российской Федерации»
Выполнено Государственным образовательным учреждением
высшего профессионального образования Московская медицинская
академия им. И.М.Сеченова Росздрава
по заказу Торгово-промышленной палаты Российской Федерации
МОСКВА-2009
2
СПИСОК ИСПОЛНИТЕЛЕЙ
Руководитель темы
Заведующий
кафедрой
организации
производства и реализации лекарственных
средств ФППОП ММА им. И.М. Сеченова,
член-корр. РАМН, профессор
В.В. Береговых
Исполнители
Заместитель директора по научной работе НИИ
фармации ММА им. И.М. Сеченова,
к.ф.н., доцент
Н.В. Пятигорская
Главный научный сотрудник лаборатории
технологии лекарственных средств НИИ
фармации ММА им. И.М. Сеченова,
д.т.н., профессор
Э.А. Сапожникова
Ведущий инженер лаборатории технологии
лекарственных средств НИИ фармации
ММА им. И.М. Сеченова
С.В. Ушакова
3
РЕФЕРАТ
ПЕРЕЧЕНЬ КЛЮЧЕВЫХ СЛОВ: контроль качества, гармонизация,
фармацевтическая разработка, регистрация, валидация, риски, правила GMP.
ОБЪЕКТ ИССЛЕДОВАНИЯ: нормативные и правовые акты
Российской Федерации и международные рекомендации в области
производства и контроля качества лекарственных средств.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Целью
Работы
является
формулирование
требований
к
фармацевтической
разработке
лекарственного
средства;
опытнопромышленной отработке технологии и разработке исходных данных на
проектирование; организации производства лекарственных средств.
ЗАДАЧИ
Для достижения цели НИР необходимо решить следующие задачи:
1.
Разработать основы
«Концепции
обеспечения качества
лекарственных средств в Российской Федерации» (далее – Концепции).
2. Концепция должна предусматривать регуляторные подходы в
отношении конкретного продукта или производственного предприятия,
которые должны быть соизмеримы с уровнем понимания продукта и
процесса, результатами управления рисками качества и эффективностью
системы фармацевтического качества.
3.
Концепция должна предусматривать проверку эффективности
системы фармацевтического качества государственным регуляторным
органом.
4.
Концепция должна предусмотреть управление знаниями о
продукте, управление рисками качества и ответственность руководства
предприятия за установление и поддержание обязательств в области качества
на предприятии.
5.
Выполняемая работа должны основываться на едином научнотехническом заделе.
МЕТОДЫ ПРОВЕДЕНИЯ НИР
Были использованы методы: историко-аналитический, статистический,
структурно-логический, библиографический и системный, а также методы
теории рисков и фармацевтических разработок.
4
НОВИЗНА НИР
Выполнен системный анализ международных рекомендаций по
системам обеспечения качества лекарственных средств и анализ правовых и
нормативных актов Российской Федерации в сфере обращения
лекарственных средств. На основании проведенных исследований
предложена «Концепция обеспечения качества лекарственных средств в
Российской Федерации»
РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ
В результате проведенных исследований выполнен анализ
регуляторных подходов к обеспечению качества лекарственных средств в
мире и в России. Разработан проект «Концепция обеспечения качества
лекарственных средств в Российской Федерации».
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ВНЕДРЕНИЮ
Материалы могут быть использованы в целях совершенствования
законодательной и нормативной базы в области разработки и регистрации
лекарственных средств, а также их производства.
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
Государственное
регулирование
производства лекарственных средств.
разработки,
регистрации
и
ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Гармонизация правовой и нормативной базы Российской Федерации в
сфере обращения лекарственных средств
с международными
рекомендациями и правовыми и нормативными актами Европейского Союза
позволит обеспечить население России безопасными и эффективными
лекарственными средствами.
ПРОГНОЗНЫЕ
ПРЕДЛОЖЕНИЯ
РАЗВИТИЯ
ОБЪЕКТА
ИССЛЕДОВАНИЯ
Материалы исследования могут быть использованы при разработке
проектов закона «О лекарственных средствах», «Технического регламента по
безопасности лекарственных средств», а так же нормативных актов в их
развитие.
5
СОДЕРЖАНИЕ
Нормативные ссылки
7
Определения
10
Введение
19
Глава I. Анализ мирового опыта по функционированию систем
обеспечения качества лекарственных средств на государственном
уровне и уровне фармацевтического предприятия
1.1 Всемирная организация здравоохранения
22
1.1.1 Надлежащая производственная практика фармацевтической
продукции: главные принципы.
1.2 Руководства и рекомендации
23
1.3 Международная конференция по гармонизации (ICH)
25
1.4 Обеспечение качества лекарственного средства
34
1.4.1 Цель фармацевтической разработки
37
1.4.2 Опытно-промышленная проверка
40
1.4.3 Промышленное производство
42
1.4.4 Прекращение выпуска продукта
43
1.4.5 Факторы концепции обеспечения качества
44
1.4.6 Элементы системы фармацевтического качества
45
1.5 Мировой опыт регистрации фармацевтических препаратов
52
1.5.1 Общие соображения
52
1.5.2 Национальные и региональные особенности регистрации
лекарственных средств
1.5.3 Правовая основа
53
1.5.4 Регистрационная политика
55
1.5.5 Виды и формат заявок на регистрацию
56
1.5.6 Пакет регистрационных требований
57
22
25
54
6
1.5.7 Регистрационный орган
59
Глава II. Государственный контроль качества лекарственных средств
в Российской Федерации
2.1 Регистрация лекарственных средств
62
2.2 Сравнение требований к «Досье на регистрацию» в ЕС и России
64
2.3 О правилах GMP в России
86
2.4 Фармакопея России
88
2.5 Сопоставительный анализ системы обеспечения качества
лекарственных средств России с аналогичными системами мира.
Глава III. Концепция обеспечения качества лекарственных средств в
Российской Федерации.
3.1 Федеральный Закон «О лекарственных средствах» (новая
редакция) по аналогии с Директивой 2001/83/ЕС Европейского
парламента и Совета ЕС от 6 ноября 2001г.
3.2 Каждому предложенному блоку в структуре нового
Федерального закона «О лекарственных средствах» поставим в
соответствие нормативные документы (постановления Правительства
РФ) и национальные стандарты, которые должны быть разработаны
вновь или гармонизированы с документами ICH.
3.3. Система обеспечения качества на всех этапах жизненного цикла
лекарственного средства.
3.4. Развитие государственной системы контроля качества,
эффективности и безопасности лекарственных средств.
Заключение
89
Выводы
101
Литература
102
62
91
91
92
93
95
99
7
Нормативные ссылки
1. Федеральный Закон «О лекарственных средствах» от 22 июня 1998 г.
№ 86-ФЗ.
2. Федеральный Закон «О техническом регулировании» от 27 декабря 2002 г.
№ 184-ФЗ.
3. «О лицензировании отдельных видов деятельности» от 08.08.2001 № 128ФЗ
4. «Патентный закон РФ» от 23.09.92 № 3517-1
5. «О товарных знаках, знаках обслуживания и наименованиях мест
происхождения товаров» от 23.09.92 № 3520-1
6. Постановление
Правительства
Российской
Федерации
«О
государственном регулировании цен на лекарственные средства» от
08.08.09 №654 «О совершенствовании государственного регулирования
цен на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства»
7. Постановление Правительства Российской Федерации от 30.06.2004
№321 «Об утверждении Положения о Министерстве здравоохранения и
социального развития РФ»
8. Постановление Правительства Российской Федерации от 06.04.2004
№155 «Вопросы Федеральной службы по надзору в сфере
здравоохранения и социального развития»
9. Постановление Правительства Российской Федерации от 30.06.2004
№323 «Об утверждении Положения о Федеральной службе по надзору в
сфере здравоохранения и социального развития» (с изм. от 12.08.2004)
10. Постановление
Правительства
Российской
Федерации
от 6 июля 2006г. № 415 «Об утверждении Положения о лицензировании
производства лекарственных средств»
11. Приказ Минздравсоцразвития России от 30.10.2006г. №734 «Об
утверждении административного регламента федеральной службы по
надзору в сфере здравоохранения и социального развития исполнению
государственной функции по организации проведения экспертизы
качества, эффективности и безопасности лекарственных средств»
12. Приказ Минздравсоцразвития России от 30.10.2006г. №736 «Об
утверждении административного регламента федеральной службы по
надзору в сфере здравоохранения и социального развития по исполнению
государственной
функции
по
государственной
регистрации
лекарственных средств»
13. ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества
лекарственных средств (GMP)»
14. ГОСТ Р ИСО 19011-2003
« Руководящие указания по аудиту систем
менеджмента качества и/или систем экологического менеджмента
15. ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств.
Основные положения» приказ Минздрава России от 01.11.01 № 388
16. ГОСТ Р 52537-2006 «Производство лекарственных средств. Система
обеспечения качества»
8
17. ОСТ 64-02-003-2002 «Продукция медицинской промышленности.
Технологические регламенты производства. Содержание. Порядок
разработки, согласования и утверждения»
18. ГОСТ Р 52550-2006 «Производство лекарственных средств.
Организационно-технологическая документация»
19. ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества
лекарственных средств»
20. ГОСТ Р ИСО 9001-2001 «Системы менеджмента качества. Требования»
21. 2.1.4.1057-01 «Организация внутреннего контроля качества санитарномикробиологических исследований воды. Методические указания»
22.ОСТ 42-504-96 «Контроль качества лекарственных средств на
промышленных предприятиях и в организациях. Основные положения»
23.ОСТ 64-02-001-2002 «Контрольные лаборатории отделов контроля
качества
предприятий-производителей
лекарственных
средств.
Требования и порядок аккредитации на техническую компетентность»
24.СП 3.3.2.1288.03 «Надлежащая практика производства медицинских
иммунобиологических препаратов. Санитарные эпидемиологические
правила»
25.СП 3.3.2.561.96 «Государственные испытания и регистрация новых
медицинских иммунобиологических препаратов. Санитарные правила.»
26.СП
3.3.2.015.94
«Производство
и
контроль
медицинских
иммунобиологических препаратов для обеспечения их качества»
27.Приказ Минздрава России «Правила государственной регистрации
лекарственных средств» от 01.12.98 № 01/29-14 (в ред. дополнения от
23.02.2000)
28.Приказ Минздрава России от 29.06.2000 № 227 (единый порядок
оформления и выдачи регистрационных удостоверений на отечественные
и зарубежные ЛС)
29.Приказ Минздрава России от 20.11.2002 № 352 «Об утверждении
Положения об ускоренной процедуре регистрации ЛС»
30.Приказ Минздрава России от 28.05.2003 № 223 «Об утверждении
Положения о порядке проведения государственного контроля
эффективности и безопасности ЛС на территории РФ»
31.Приказ МЗ РФ от 28.05.2003 № 224 «Положение об информационной
системе, обеспечивающей субъекты обращения ЛС необходимой
информацией»
32.Приказ Росздравнадзора от 09.05.2005 № 470-ПР/05 «О внесении
изменений в нормативную документацию на ЛС»
33. Письмо Росздравнадзора от 19.04.2004 № 16 «О регистрации ЛС»
34.Письмо Росздравнадзора от 11.06.2004 № 292/04 «О предрегистрационной
экспертизе ЛС»
18. Письмо Росздравнадзора от 02.08.2004 № 1442/04 «Об оформлении
нормативной документации»
19. Письмо Росздравнадзора от 20.08.04 № 2091/04 «О перерегистрации ЛС»
9
20. Письмо Росздравнадзора от 01.11.2004 № 8754/04 «О переоформлении
регистрационных удостоверений на ЛС»
21. Письмо Росздравнадзора от 01.11.2004 № 8755/04 «Об оформлении
документации для государственной регистрации ЛС»
22. Письмо Росздравнадзора от 01.11.2004 № 8950/04 «О включении
сертификата качества ЛС в комплект документов для регистрации ЛС»
23. Письмо Росздравнадзора от 24.01.2005 №01И-19/05 «О внесении
изменений»
24. Письмо Росздравнадзора от 11.03.2005 № 01И-98/05 «О формате
регистрационных удостоверений на ЛС»
25. Письмо Росздравнадзора от 25.03.2005 № 01И-2361/05 «О представлении
макетов упаковки»
26. Письмо Росздравнадзора от 13.04.2005 № 01И-3074/05 «О
переоформлении
документов,
подтверждающих
государственную
регистрацию ЛС»
27. Письмо Росздравнадзора от 04.07.2005 № 01И-316/05 «О предоставлении
образцов»
28. Письмо Росздравнадзора от 10.11.2005 № 01И-646/05А «О доведении
информации о ЛС до покупателя»
29. Письмо Росздравнадзора от 26.09.2008
№01 И – 628/08 «О
государственной регистрации фармацевтических субстанций»
30. Письмо Росздравнадзора от 13.08.2008 №01 И – 516/08 «Об оформлении
изменений к нормативной документации»
31. Письмо Росздравнадзора от 05.08.2008
№01 И – 493/08 «О
классификации изменений, вносимых в регистрационную документацию»
32. Письмо Росздравнадзора от 05.08.2008 №01 И – 494/08 «Об экспертизе
качества лекарственных средств»
33. Письмо Росздравнадзора от 15.05.2008 №01 И – 219/08 «О порядке
внесения изменений в регистрационную документацию»
34.
Письмо
Росздравнадзора
от
30.07.2009
№01И-445/09
«О внесении изменений в регистрационную документацию лекарственных
средств, связанных с их эффективностью и безопасностью»
10
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Лицо (лица),
принимающее
решения:
Выявляемость:
Вред:
Опасность:
Жизненный цикл
продукта:
Качество:
Управление
рисками качества:
Система качества:
Требования:
Риск:
Признание
(приемка) риска:
Анализ риска:
Систематическая
оценка риска:
Лицо
(лица),
компетентное
и
наделенное
полномочиями принимать соответствующие и
своевременные решения по управлению рисками
качества.
Способность обнаруживать или определять
существование, присутствие, или факт опасности.
Ущерб для здоровья, включая повреждения, которые
могут произойти в результате потери качества или
доступности продукта.
Потенциальный источник вреда [17].
Все фазы жизненного цикла с первоначальной
разработки, включая сбыт, вплоть до окончания
производства и использования продукта.
Степень, в соответствии с которой набор
неотъемлемых свойств продукта, системы или
процесса удовлетворяет требованиям.
Систематический процесс оценки, контроля, передачи
информации и мониторинга рисков в отношении
качества лекарственного продукта на протяжении его
жизненного цикла.
Совокупность всех аспектов системы, реализующей
политику качества и обеспечивающей достижение
целей в сфере качества.
Заявленные или подразумеваемые нужды и ожидания
пациентов или тех, кто их заменяет (например,
специалистов
здравоохранения,
работников
регуляторных органов, законодателей). В этом
документе термин «требования» касается не только
правовых, юридических или регуляторных требований,
но также упомянутых нужд и ожиданий.
Комбинация вероятности причинения вреда и тяжести
этого вреда [17].
Решение принять риск [18]
примерное определение уровня риска, связанного с
идентифицированной опасностью.
Систематический процесс организации информации
для поддержки принятия решения по риску в рамках
процесса
управления
риском.
Состоит
из
идентификации опасностей, анализа и оценки риска,
11
Информирование о
риске:
Контроль риска:
Оценивание риска:
Идентификация
риска:
Управление
риском:
Сокращение риска:
Обзор риска:
Тяжесть:
Заинтересованная
сторона:
Тенденция:
Активный
фармацевтический
ингредиент.
связанного с воздействием этих опасностей.
Обмен или передача информации о риске и
управлении риском между лицом, принимающим
решение, и другими участниками деятельности.
Действия по реализации решения по управлению
риском [4].
Сравнение приблизительно оцененного риска с
заданными критериями риска с использованием
количественной или качественной шкалы для
определения значимости риска.
Систематическое использование информации для
определения потенциальных источников вреда,
относящихся к вопросу риска или описанию
проблемы
Систематическое применение политики управления
качеством, процедур и методов для решения задач по
оценке и контролю риска, передаче информации о
риске и обзору результатов.
Действия, принятые по снижению вероятности
причинения вреда и тяжести этого вреда
Рассмотрение или мониторинг результатов процесса
управления риском с учетом (там, где это применимо)
новых знаний и опыта в отношении риска.
Мера возможных последствий опасности.
Лицо, группа или организация, способная повлиять,
подвергнуться воздействию или осознающая себя
подвергнутой воздействию риска. Лица, принимающие
решения, также могут быть заинтересованной
стороной.
Для
целей
данного
руководства
важнейшими заинтересованными сторонами являются:
пациент, работник здравоохранения, контролирующий
орган и промышленность.
Статистический термин, относящийся к направлению
или скорости изменения переменных параметров.
Вещество (или соединение), которое предназначено
для использования в производстве фармацевтического
препарата в качестве фармакологически активного
ингредиента (см. субстанция).
12
Антисептики
Готовое
лекарственное
средство,
(лекарственный
препарат)
Неактивное
фармацевтическое
вещество
Производственный
регламент
Стандартная
операционная
процедура (СОП)
Антисептические средства – химические вещества,
вызывающие гибель микробов при соприкосновении с
ними.
В фармацевтической
промышленности
применяются
для
дезинфекции
помещений,
оборудования, рук персонала и т.д.
Лекарственное средство, прошедшее все стадии
производственного процесса, включая маркировку,
упаковку, лабораторный контроль и предназначенное
для отпуска индивидуальному потребителю в удобной
для применения (дозированной) форме.
Вещества или смесь веществ, помимо лекарственного
вещества, используемые в процессе производства
готовых (дозированных) лекарственных форм,
включая те, которые не присутствуют в готовой
продукции. Обычно это индифферентные химические
вещества, не обладающие каким-либо воздействием
на организм.
Документ или ряд документов, в которых
установлены все виды исходного сырья (с указанием
их количества) и упаковочные материалы, а также
подробное описание методик производства, контроля
качества для каждого активного фармацевтического
ингредиента и требуемых мер предосторожности для
производства определенного количества готовой
продукции. Здесь же должны быть данные об
ожидаемом выходе готовой продукции с указанием
допустимых пределов и выходы соответствующей
промежуточной продукции, а также технологические
инструкции,
включая
контроль
в
процессе
производства.
Подробная письменная инструкция, касающаяся
стандартных действий и/или операций, выполняемых
на предприятии, и составленная по унифицированной
форме.
Средства,
применяемые
для
уничтожения
членистоногих,
являющихся
переносчиками
инфекционных заболеваний.
средства,
применяемые
для
Дезинфицирующие Противомикробные
обеззараживания помещений, каких либо предметов или
средства
частей тела.
Лекарственное
средство,
являющееся
аналогом
Дженерик
оригинального препарата и поступившее в обращение
Дезинсицирующие
средства
13
Испытания
стабильности
лекарственных
препаратов
Лекарственные
средства
после истечения срока действия исключительных
патентных прав на оригинальное лекарственное
средство.
Общей целью испытания стабильности лекарственных
препаратов
является
получение
информации
относительно того, каким образом меняется их качество
с течением времени под влиянием факторов
окружающей
среды
(температуры,
влажности,
освещения). Для этого используются различные методы:
стресс испытания, ускоренные испытания стабильности
и исследования в реальном времени,
иначе –
долгосрочные. Полученные данные используются для
установления периодов переконтроля, сроков годности и
рекомендаций относительно условий хранения.
Вещества,
применяемые
для
профилактики,
диагностики, лечения болезней, предотвращения
беременности; полученные из крови, плазмы крови, а
так же органов, тканей человека или животного,
растений, микроорганизмов, минералов, методами
синтеза или с применением биологических технологий.
К лекарственным средствам относятся так же вещества
растительного,
животного
или
синтетического
происхождения,
обладающие
фармакологической
активностью и предназначенные для изготовления
лекарственных препаратов.
Организация,
осуществляющая
производство
лекарственных средств (препаратов) в соответствии с
требованиями федерального закона «О лекарственных
средствах».
Предприятиепроизводитель
продукции
медицинского
назначения
Установленная
законом
система
одобрения,
Регистрация
необходимая в качестве предварительного условия для
лекарственных
введения лекарственных препаратов (фармацевтических
препаратов
(фармацевтически продуктов) в продажу (на рынок).
х продуктов)
Подробный письменный перечень критериев для
Спецификация
испытания материалов и продуктов. Спецификации
качества
содержат физические, химические и биологические
характеристики исходных и упаковочных материалов,
продуктов в массе и готовых продуктов. Подробный
письменный перечень критериев для испытания
материалов и продуктов. Спецификации содержат
физические,
химические
и
биологические
характеристики исходных и упаковочных материалов,
14
Срок годности
Срок хранения
Стабильность
Таблетки
продуктов в массе и готовых продуктов.
Период времени, в течение которого фармацевтический
продукт, при условии правильного хранения, должен
отвечать требованиям соответствующего стандарта
качества.
Период времени, в течение которого свойства
фармацевтического продукта, при правильном хранении
(в соответствии с указаниями на этикетке), должны
оставаться в пределах спецификации.
Способность лекарственного препарата сохранять
свойства (химические, физические, микробиологические
и биофармацевтические) в пределах спецификации в
течение срока хранения.
Твердая
дозированная
лекарственная
форма,
предназначенная для внутреннего, наружного или
сублингвального применения, получаемая прессованием
порошков и гранул лекарственных веществ или смеси
лекарственных и вспомогательных веществ.
Среди таблеток различают: непокрытые, покрытые,
шипучие,
желудочно-резистентные,
с
модифицированным
высвобождением,
для
использования в полости рта.
Желудочно-резистентные
таблетки.
Таблетки
устойчивые в желудочном соке и высвобождающие
лекарственное вещество или вещества в кишечном соке.
Получают путем покрытия таблеток желудочнорезистентной оболочкой
(кишечно-растворимые
таблетки) или прессованием гранул и частиц,
предварительно покрытых желудочно-резистентной
оболочкой или прессованием лекарственных веществ в
смеси
с желудочно-резистентным наполнителем
(дурулы).
Непокрытые
таблетки.
Однослойные
или
многослойные таблетки, получаемые однократным или
многократным
прессованием.
В
многослойных
таблетках каждый из слоев может содержать разные
лекарственные вещества.
Покрытые таблетки. Покрытые одним или более
слоями различных веществ, такими как природные и
синтетические материалы, углеводы, возможно с
добавлением поверхностно – активных веществ. Тонкое
покрытие (составляющее менее 10% от массы таблеток)
обычно называют пленочными. Сахарное покрытие,
15
Технология
Фармакопейная
статья
предприятия
Возможности
процесса
Управление
изменениями
Постоянное
улучшение
Стратегия
контроля
содержащее одно или несколько лекарственных веществ
и наносимое на микрочастицы инертных носителей,
позволяет получить лекарственную форму – драже.
Шипучие таблетки. Непокрытые таблетки, обычно
содержащие кислотные вещества и карбонаты
(гидрокарбонаты), которые быстро реагируют в воде с
выделением двуокиси углерода; они предназначены для
растворения и диспергирования лекарственного средства
в воде непосредственно перед приемом.
Таблетки для использования в полости рта. Обычно
непокрытые таблетки, полученные по специальной
технологии с целью высвобождения лекарственного
вещества или веществ в полости рта и обеспечения
местного или обще резорбтивного действия (таблетки
защечные, сублингвальные и др.).
Таблетки с модифицированным высвобождением.
Покрытые или непокрытые таблетки, содержащие
специальные
вспомогательные
вещества
или
полученные по особой технологии, что позволяет
программировать скорость или место высвобождения
лекарственного вещества.
Совокупность методов обработки, изготовления,
изменения состояния, свойств формы сырья, материала
или полпродукта в процессе производства.
Стандарт качества лекарственного средства на
лекарственное средство под торговым названием,
содержащий перечень показателей и методов контроля
качества
лекарственного
средства
производства
конкретного предприятия, учитывающий конкретную
технологию данного предприятия, и прошедший
экспертизу и регистрацию в установленном порядке.
Способность процесса давать продукт, который будет
соответствовать требованиям к этому продукту.
Концепция возможности процесса может быть также
определена в статистических терминах (ISO 9000:2005)
Систематический подход к предложению, оценке,
санкционированию, введению и анализу изменений (ICH
Q10)
Непрерывная деятельность, направленная на увеличение
способности выполнять требования (ISO 9000:2005)
Запланированный набор видов контроля, исходящий из
текущего понимания продукта и процесса, который
обеспечивает функционирование процесса и качество
16
продукта. Виды контроля могут включать параметры и
свойства, относящиеся к активной субстанции и
материалам и компонентам лекарственного продукта,
условиям
функционирования
производственного
участка и оборудования, внутрипроизводственному
контролю, спецификациям готового продукта и
связанным с ними методам, и к частоте мониторинга и
контроля (ICH Q10)
Действие, направленное на устранение причины
Корректирующее
обнаруженного
несоответствия
или
другой
действие
нежелательной ситуации. Корректирующее действие
предпринимается для предотвращения повторения
отклонения, в то время как предупреждающее действие
проводится для предупреждения его появления (ISO
9000:2005)
Многомерная комбинация и взаимодействие входных
Пространство
переменных (например, свойства материала) и
проекта
параметров
процесса,
которые,
как
было
продемонстрировано, обеспечивают качество (ICH Q8)
Инструмент или процесс, который предоставляет
Способствующий
средство для достижения цели (ICH Q10)
фактор
Обратная связь / Обратная связь: Модификация или управление
процессом или системой по его результатам или
упреждение
эффектам.
Упреждение: Модификация или управление процессом,
использующее его упреждающие результаты или
эффекты (Оксфордский словать английского языка,
Oxford University Press; 2003)
Обратная связь / упреждение может применяться
технически в стратегиях управления процессом и
концептуально в менеджменте качества (ICH Q10).
Введение новых технологий или методов (ICH Q10)
Инновация
Систематический подход к приобретению, анализу,
Управление
сохранению
и
распространению
информации,
знаниями
относящейся к продуктам, процессам и компонентам
(ICH Q10)
Действия, проводимые исполнителем по договору с
Аутсорсинг
заказчиком на основе письменного соглашения (ICH
Q10)
Измеряемые
значения,
используемые
для
Индикаторы
функционировани количественного выражения качественных целей для
отображения характеристик организации, процесса или
я
системы, также известные в некоторых регионах как
17
Система
фармацевтическог
о качества (PQS)
Предупреждающее
действие
Воплощение
продукта
Качество
Руководство
по
качеству
Цели в области
качества
Планирование
качества
Политика
в
области качества
Управление
рисками качества
Высшее
руководство
Контролируемое
«метрологические характеристики» (ICH Q10).
Система менеджмента для руководства и контроля
фармацевтической компании в области качества (ICH
Q10 на основе ISO 9000:2005)
Действие, направленное на устранение причины
потенциального
несоответствия
или
другой
нежелательной
потенциальной
ситуации.
Предупреждающее
действие
проводится
для
предупреждения появления отклонения, в то время как
корректирующее действие предпринимается для
предотвращения его повторения (ISO 9000:2005)
Разработка и получение продукта с характеристиками
качества, отвечающими потребностям пациентов,
специалистов здравоохранения и регуляторных органов
(включая соответствие условиям регистрации) и
требованиям внутренних потребителей (ICH Q10)
Степень,
в
которой
совокупность
присущих
характеристик продукта, системы или процесса
соответствует требованиям (ICH Q9)
Документ, устанавливающий систему менеджмента
качества организации (ISO 9000:2005)
Средства перевода политики и стратегии качества в
измеряемые виды деятельности (ICH Q10)
Часть менеджмента качества, сосредоточенная на
установлении целей в области качества и определяющая
необходимые функциональные процессы и относящиеся
к ним ресурсы для выполнения целей в области качества
(ISO 9000:2005)
Общие намерения и направления деятельности
организации, относящиеся к качеству и официально
сформулированные
высшим
руководством
(ISO
9000:2005)
Систематический процесс для оценки, управления,
коммуникации и анализа рисков качества лекарственных
средств в течение всего жизненного цикла продукта
(ICH Q9)
Лицо(а), руководящее(ие) и контролирующее(ие)
компанию или участок на высшем уровне, имеющее(ие)
полномочия и ответственность для мобилизации
ресурсов внутри компании или участка. (ICH Q10 на
основе определения ISO 9000:2005)
Условие, при котором набор методов контроля
18
состояние
постоянно дает гарантию стабильности параметров
процесса и качества продукта (ICH Q10)
19
Введение
Лекарственные
средства
являются
универсальным
товаром,
востребованным во всех странах мира и его качественные показатели
вытекают из безопасности и эффективности действия на организм человека.
Мировой рынок лекарственных средств к 2009 году оценивается в более чем
600 миллиардов долларов США. Причем 12 % транснациональных
фармацевтических компаний обеспечивают своей продукцией более 80 %
мирового рынка лекарств. В связи с чем можно говорить о лекарственных
средствах как о товаре мирового значения. Всё это обусловило
необходимость гармонизации законодательных и нормативных актов сферы
обращения лекарственных средств между различными регионами и
странами. Созданные международной организацией по регулированию
документов в сфере обращения лекарственных средств имеют общемировой
характер, так например, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ),
международная ассоциация фармацевтического инженеринга (ISPE), «схема
сотрудничества
по
фармацевтическим
инспекциям»
(PIC/S),
фармацевтическая международная организация (FIP), так и региональный
характер - Международная конференция по гармонизации технических
требований к регистрации медицинских лекарственных средств (ICH),
организация содружества стран юго-восточной Азии (ASEAN), Конвенция о
создании Европейской Фармакопеи. На международном уровне
разрабатывается документы рекомендательного характера, которые
охватывают сферу обращения лекарственных средств всех этапов
жизненного цикла лекарственного средства (фармацевтическая разработка,
регистрация лекарственного средства, опытно-промышленная отработка
технологии
лекарства, проектирование и создание фармпредприятия,
промышленное
производство
лекарственного
средства,
продажа
лекарственного
средства,
фармаконадзор,
завершение
выпуска
лекарственного средства).
Наибольшую популярность и действенность получили документы ICH.
Наравне с документами ВОЗ они носят общемировой характер и служат
основой для национальных законодательных и нормативных актов
большинства стран мира.
В международной фармации используется широкое понятие термина
«качества», практически совпадающее с определением Американского
общества качества (AQS) «Качество - пригодность субстанции и
лекарственной
формы
к
предназначенному
использованию»1
и
подчеркивающее тесную связь параметров качества с безопасностью и
эффективностью продукта.
В Федеральном законе № 86-ФЗ «О лекарственных средствах» качество
определяется как соответствие лекарственных средств государственному
стандарту качества лекарственных средств. В итоге качество лекарственного
препарата определяется:
1
ICH Q6a.
20
- степенью безопасности активного действующего вещества (веществ) и
его физических характеристик;
- механизмом действия активного действующего вещества (веществ);
- способом получения субстанции и лекарственной формы;
- путем введения лекарственной формы;
- функциональными параметрами лекарственной формы.
С
позиции рисков, лекарственные
средства относятся к
потребительской продукции наибольшего риска и подлежат (ASEAN)
жесткому контролю со стороны государства.
Механизмы государственного контроля лекарственных средств
включают:
- регистрацию лекарственных средств;
- лицензирование производства лекарственных средств
- пострегистрационный мониторинг, включая сертификацию
лекарственных средств.
Механизм регистрации лекарственных средств используется
практически во всех странах мира. Часто, причиной введения этого способа
регулирования продукции была серьезная угроза жизни потребителей. Так, в
США соответствующее законодательство появилось в 30-е годы прошлого
столетия после трагической ошибки в составе детского сиропа, в Европе – в
60-е годы после истории с талидомидом. В России обязательная регистрация
лекарственных средств была введена в 19 веке, а после октябрьской
революции подтверждена в 1923 году.
То есть, на протяжении всего жизненного цикла продукта государство
осуществляет надзор за соответствием лекарственного средства
определенным критериям, установленным государством при его
регистрации.
Следует отметить, форма перечисления параметров качества
лекарственного средства практически одинакова во всех странах, и
представляет собой спецификацию на продукт, а формат документации,
описывающей качество, различен.
Так, для стран, входящих в Международную конференцию по
гармонизации (International Conference of harmonization, www.ich.org), это
модуль 3 «Качество» общего технического документа. В Российской
Федерации – это фармакопейные статьи предприятий (с пояснительными
записками) и нормативная документация (с дополнительными материалами).
В настоящее время в большинстве стран мира государство применяет 2
способа установления обязательных стандартных требований:
- фармакопея;
- руководства или другие подзаконные нормативные акты,
рекомендации.
В Российской Федерации сфера обращения лекарственных средств в
значительной степени ещё регулируется нормативными актами СССР.
Принятые после 1992 года по 2009 год законодательные и нормативные акты
21
России принципиально отличаются от аналогичных актов международного
сообщества. В связи с чем, имеется необходимость решения актуальной
проблемы по гармонизации законодательных нормативных актов России с
международно-принятыми документами. В первую очередь это касается
Концепции обеспечения качества лекарственных средств в Российской
Федерации.
22
Глава I
Анализ мирового опыта по функционированию систем обеспечения
качества лекарственных средств на государственном уровне и уровне
фармацевтического предприятия
1.1 Всемирная организация здравоохранения
Всемирная организация здравоохранения была основана в 1948 г, как
специализированное учреждение Организации Объединенных Наций,
действующее в качестве направляющего и координирующего агентства по
международным проблемам здравоохранения и здоровья наций. Одна из
конституционных функций ВОЗ заключается в том, чтобы обеспечивать
объективной и надежной информацией и рекомендациями в области
здравоохранения, это частично осуществляется посредством обширной
программы публикаций.
Прогресс в направлении всеобщего здоровья людей требует
глобального распространения и обмена информацией, источником которой
являются знания и опыт всех государств-членов, а также сотрудничество
между мировыми лидерами в области здравоохранения и биомедицинскими
науками.
Для того чтобы гарантировать наиболее широкую доступность к
достоверной информации и к руководству по вопросам здравоохранения,
ВОЗ обеспечивает обширное международное распространение своих
публикаций и содействует в их переводе и адаптации. Помогая продвигать и
защищать здоровье людей, контролировать и предотвращать заболевания во
всем мире, работы ВОЗ вносят свой вклад в достижение главной целиприобретения всеми людьми максимально возможного уровня здоровья.
В 1975 году Всемирная ассамблея здравоохранения (ВАЗ) своей
резолюцией WHA28.66 призвала Всемирную организацию здравоохранения
(ВОЗ) оказать помощь входящим в ее состав государствам в разработке
национальной политики в сфере лекарственных средств (ЛС). Ассамблея
также призвала ВОЗ содействовать странам, входящим в ее состав, во
внедрении
стратегий в отношении отбора основных ЛС, надлежащей
практики закупки качественных ЛС, основанной на потребностях
здравоохранения, а также в обеспечении образовательных и учебных
программ для различных компонентов фармацевтической отрасли.
Качество фармацевтических препаратов беспокоило ВОЗ с момента её
создания. Общемировые стандарты регламентирует 2 статья конституции
ВОЗ, в функции которой также входит развитие, установка и продвижение
международных стандартов к пищевым, биологическим и фармацевтическим
продуктам. Каждое правительство выделяет существенную часть бюджета на
здравоохранение и фармацевтическую промышленность. Если нет гарантии,
что выпускаемые лекарства соответствуют потребностям пациента, отвечают
надлежащим стандартам качества, безопасности и эффективности, то это
может
скомпрометировать
любую
службу
здравоохранения.
В
развивающихся странах значительные административные и технические
23
усилия направлены на обеспечение пациента эффективными лекарствами
надлежащего качества. Критическим этапом для осуществления этой цели во
всем мире является система обеспечения качества лекарств, используемая в
каждой стране.
Проблема поставки лекарств надлежащего качества была основной на
Международной Конференции по здравоохранению в Алма-Ате в 1978 г.
Конференция экспертов по рациональному использованию лекарств,
прошедшая в Нейроби в 1985 г., и ВОЗ пересматривая стратегию
здравоохранения в мае 1986 г., признала эффективность национального
регулирования качества лекарств и систем управления качеством как
единственное средство обеспечивающее безопасность и качество лекарств.
Все же всемирная ассоциация здравоохранения продолжает выражать
сильное беспокойство относительно качества, безопасности и эффективности
препаратов, сделанных и импортируемых из развивающихся стран. В
последние годы фармацевтический рынок наводнили поддельные препараты.
Начиная с момента своего основания, ВОЗ и всемирная ассоциация
здравоохранения приняли множество решений относительно создания
международных стандартов, для проверки качества лекарств, произведенных
в самом государстве или импортированных в него.
В ответ на эти решения ВОЗ, опытный комитет по спецификациям для
фармацевтической продукции, который первоначально был создан для
подготовки международной фармакопеи, выпустил множество рекомендаций
по поверке и контролю качества. Большинство этих рекомендаций, даже
притом, что они были выпущены несколько лет назад, действуют и сейчас. К
настоящему времени, однако, они были доступны как отдельные наборы
рекомендаций, содержащиеся в приложениях технических сообщений ВОЗ.
Рекомендации, относящиеся к проверке качества лекарств, являются частью
общей системы обеспечения качества.
1.1.1 Надлежащая производственная практика фармацевтической
продукции: главные принципы.
Первое руководство ВОЗ по GMP (правилам надлежащей
производственной практики) было издано в 1967 г. группой консультантов
по требованию двадцатого съезда всемирной ассоциации здравоохранения.
Впоследствии это руководство было представлено и принято 21 съездом
WHA под названием «требования GMP для изготовления и проверки
качества лекарственных средств».
Затем этот текст пересматривал комитет по спецификациям
фармацевтических препаратов в 1968 г., и издал к нему приложения. После
этого текст был воспроизведен (с небольшим количеством дополнений) в
1971 г. в приложении ко второму выпуску международной Фармакопеи.
24
В 1969 г., когда WHA рекомендовало первую версию правил GMP, в то
же самое время правила надлежащей производственной практики были
приняты как неотъемлемая часть системы обеспечения качества.
Пересмотренные и дополненные правила GMP были приняты в 1975 г.
решением WHA. С тех пор система контроля качества была расширена и
включила:
 ветеринарные препараты для животных, предназначенных в пищу;
 сырье, используемое для производства дозированных форм, проверка
его соответствия государственными требованиями экспортера и
импортера;
 информация относительно безопасности и эффективности (resolution
WHA41.18, 1988).
В 1992 г. пересмотренные требования GMP были изданы в трёх частях
«Управление качеством на производстве: философия и основные
элементы» выделяет общие понятия проверки качества, а также основные
компоненты и подсистемы GMP, за которые несёт ответственность высшее
исполнительное руководство управления качеством и контроля качества на
производстве. Они включают гигиену, валидацию, самоинспекцию,
персонал, помещение, оборудование, материалы и документацию.
«Надлежащие методы производства» (часть 16) и «надлежащие методы
контроля качества» (часть 17), являются руководствами к действию
персоналу, осуществляющему проверку качества, и общими рекомендациями
по контролю качества.
Эти две части были впоследствии были дополнены в соответствии с
руководящими принципами, которые являются неотъемлемой частью
надлежащей производственной практики для фармацевтической продукции.
Все эти документы доступны на веб-странице ВОЗ:
http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/production/e
n/index.html.
Лицензированные фармацевтические продукты (разрешенные) должны
быть изготовлены только лицензированными производителями (держателями
лицензии), чьи действия регулярно инспектируются национальными
властями. Это требование должно неукоснительно исполняться. Правила
GMP должны использоваться на таких производствах как стандарт, т.к. это
является
важным
моментом
в
системе
обеспечения
качества
фармацевтической продукции при получении разрешения на международную
торговлю. Также правила GMP могут использоваться правительственными
инспекторами, проверяющими производство и качество выпускаемой
продукции.
Руководство применимо на производствах готовых лекарственных
форм, включая крупномасштабные процессы, связанные с подготовкой и
проведением клинических испытаний.
Надлежащие методы, следует считать общим руководством, при
необходимости они могут быть адаптированы и скорректированы в
25
зависимости от индивидуальных особенностей производства. Однако
необходимо подтвердить эквивалентность альтернативных подходов к
проверке качества. Руководство в целом не включает требований к
безопасности для персонала и защите окружающей среды: их обычно
регламентирует национальное законодательство
1.2 Руководства и рекомендации
Руководства, используются государством для уточнения тех или иных
требований к уровню качества, объяснения специфических подходов к
регулированию отдельных групп препаратов (например, синтетические
пептиды или комбинированные препараты) или разъяснения позиции
государства при проведении экспертизы представленных заявителем
документов (например, оценка данных по стабильности).
Также существуют международные руководства, отражающие процесс
гармонизации требований различных государств к качеству лекарственных
средств – руководства ВОЗ и Международной конференции по гармонизации
(ICH).
1.3 Международная конференция по гармонизации (ICH)
Стремительное развитие международной фармацевтической отрасли в
70-80 гг. 20 века и глобализация фармацевтического рынка стали
тормозиться разобщенными национальными системами регистрации
лекарственных средств, в первую очередь различиями в технических
требованиях. Наряду с этим, рост стоимости затрат на здравоохранение, на
научно-исследовательские работы по созданию новых лекарственных
средств, необходимость быстрого доступа населения к современным более
эффективным препаратам требовали проведения гармонизации регуляторных
требований.
В 1989 году на Парижской конференции органов по регулированию
лекарственных средств, ежегодно проводимой ВОЗ, этот вопрос начал
решаться регуляторными органами США, ЕС и Японии.
В апреле 1990 года представители агентств этих стран и ассоциаций
производителей создали Международную конференцию по гармонизации,
секретариат которой расположен в Женеве в штаб-квартире Международной
федерации фармацевтических производителей ассоциаций. (IFPMA).
Первоначальной задачей ICH была гармонизация технических
требований к регистрационному досье, подаваемому в ЕС, США и Японии.
По мере успешной работы конференции ее задачи были расширены.
Основные задачи ICH на текущее десятилетие были определены на ее
5-ой конференции в Сан-Диего в 2000 году:
 создание форума для конструктивного диалога между регуляторными
органами и фармацевтической промышленностью в части
действующих и объективных различий в регистрационных требованиях
26
в США, ЕС и Японии с целью обеспечить более быстрое внедрение в
практику новых медицинских продуктов и доступ к ним пациентов;
 участие в защите общественного здоровья с международных
перспектив;
 мониторинг
и
обновление
гармонизированных
технических
требований, ведущих к большему взаимному признанию данных по
исследованиям и разработке лекарственных средств;
 исключение в будущем различных требований путем гармонизации
выбранных областей, необходимых для дальнейшего развития терапии
и новых технологий производства медицинской продукции;
 обеспечение распространения и
понимания гармонизированных
руководств и походов, которые обновляют или заменяют текущие
положения и позволяют более экономно использовать человеческие и
материальные ресурсы без ущерба безопасности;
 обеспечение распространения и
понимания гармонизированных
руководств, их использования для внедрения и объединения общих
стандартов.
На сегодняшний день в ICH входит 6 членов, 3 наблюдателя (без права
голосования) и IFPMA.
Члены ICH представлены регуляторными органами ЕС, США и Японии
и ассоциациями фармацевтических производителей этих стран (регионов),
где разрабатывается, производится и продается наибольшее количество
лекарственных средств:
 От Европейского Союза в работе ICH принимает участие Европейское
агенство по медицинским продуктам (EMEA) и Европейская
Федерация фармацевтических производителей и ассоциаций (EFPIA).
 От США в ICH входят Администрация по пищевым продуктам и
лекарственным
средствам
(FDA)
США
и
Ассоциация
фармацевтических разработчиков и производителей США (PhRMA).
 От Японии в работе по гармонизации участвуют Агентство по
лекарственным средствам и медицинским изделиям Министерства
здравоохранения, труда и социальных вопросов Японии и
Национальный институт наук в области здоровья, а также Ассоциация
японских фармацевтических производителей (JPMA).
Наблюдатели в ICH рассматриваются как посредники со странами и
регионами, не входящими в ICH.
В первую очередь, это Всемирная организация здравоохранения,
Европейская Ассоциация свободной торговли, представленная Swissmedic
Switzerland, и Канада в лице Министерства здравоохранения Канады.
Также
работе
ICH
помогает
Международная
федерация
фармацевтических производителей и ассоциаций, на базе которой работает
секретариат ICH.
Деятельность ICH организуется Исполнительным комитетом, в
котором каждый из 6 членов имеет по 2 места с правом голоса, а
27
наблюдатели и IFPMA назначают участников комитета без права голоса.
Технические функции по организации работы выполняет секретариат ICH.
Основным методом разработки руководств является использование
экспертных рабочих групп (EWG), рабочих групп по внедрению (IWG) и
неформальных рабочих групп, в дальнейшем также предполагается
использование видеоконференций и электронных коммуникаций.
На сегодняшний день руководства ICH разделены на 4 основных
раздела:
 безопасность (safety)
Код
Название руководства
документа
Исследования на мутагенность
S1A
Необходимость в исследовании мутагенности препаратов
S1B
Проверка на мутагенность препаратов
S1C(R1)
Отбор доз для исследований мутагенности препаратов и
дозовый предел
S2A
Руководство по специфическим аспектам испытаний
регулятивной генотоксичности для препараов
S2B
Генотоксичность: A Standard Battery for Genotoxicity
Testing of Pharmaceuticals
S3A
Примечание к руководству Токсикокинетики: Оценка
общей экспозиции в исследованиях токсичности
S3B
Фармакокинетика:
Руководство
по
исследованию
распределения повторной дозы в тканях
Проверка на токсичность
S4
Испытания токсичности однократной дозы
S4A
Продолжительность испытаний постоянной токсичности
на животных (Испытание токсичности на грызунах и не
грызунах)
Генеративная токсикология
S5(R2)
Обнаружение токсичности медицинских продуктов для
репродуктивности и токсичность к воспроизведению
потомства у мужчин
S5A
Поддержка ICH Нормативы токсичности для мужской
плодовитости
Биотехнологические продукты
S6
Оценка доклинической безопасности биотехнологически
полученных лекарств
Исследования фармакологии
S7A
Исследования фармакологии безопасности для лекарств
людей
S7B
Неклиническая оценка потенциала для запаздывающей
желудочковой
реполяризации
(QT
промежуточная
пролонгация) лекарств для людей
28
Код
документа
S8
Название руководства
Иммунотоксикологические исследования
Иммунотоксикологические исследования на лекарствах
для людей
 эффективность (efficacy)
Безопасность клинических исследований
E1
Количество
пациентов,
которые
подвергаются
клиническому
изучению
безопасности
лекарств,
предназначенных для длительного лечения состояний не
угрожающих жизни
E2A
Управление данными по клинической безопасности:
определения и стандарты для срочного отчета
E2B(R3)
Управление данными по клинической безопасности:
элемент данных для переноса сообщений безопасности
особого случая
E2C(R1)
E2D
E2E
E3
E4
E5(R1)
E6(R1)
E7
E8
E9
E10
Управление
данными
клинической
безопасности:
Периодическое обновление отчетности по безопасности
для продаваемых лекарств
Приложение к E2C: Периодическое обновление отчетности
по безопасности для продаваемых лекарств в E2C(R1))
Управление данными о безопасности после вывода на
рынок: Определения и стандарты для отчетов
Планирование фармаконадзора
Отчеты по клиническим исследованиям
Структура и содержание Отчетов по клиническим
исследованиям
Исследования эффекта в зависимости от дозы
Доза-эффект информация для внесения данных в досье по
регистрации
Этнические факторы
Этнические факторы в приемлемости иностранных
клинических данных
GCP (Надлежащая клиническая практика)
GCP (Надлежащая клиническая практика)
Клинические испытания
Исследования в подтверждение по специфическим
популяциям: гериатрия
Основное рассмотрение клинических испытаний
Статистические принципы для клинических испытаний
Выбор контрольной группы и связанных данных в
клинических испытаниях
29
Клиническое исследование медицинских продуктов на
детей
Нормативы клинической оценки по терапевтической категории
E12
Принципы
клинической
оценки
новых
антигипертензивных препаратов
Клиническая оценка
E14
Клиническая оценка QT/QTc интервала пролонгации и
проаритмического потенциала для неантиаритмических
препаратов
Фармакогеномика
E15
Терминология в фармакогеномике
E11
 качество (quality)
Перечень документов ICH в разделе «Качество»
Код
Название руководства
документа
Стабильность
Q1A(R2)
Stability Testing of New Drug Substances and Products
«Испытание стабильности новых фармацевтических
субстанций и препаратов»
Q1B
Stability Testing : Photostability Testing of New Drug
Substances and Products
«Испытание фотостабильности новых фармацевтических
субстанций и препаратов»
Q1C
Stability Testing for New Dosage Forms
«Испытание стабильности новых лекарственных форм»
Q1D
Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New
Drug Substances and Products
«Методы группировки
для проведения испытания
стабильности новых фармацевтических субстанций и
препаратов»
Q1E
Evaluation of Stability Data
«Оценка данных по стабильности»
Q1F
Stability Data Package for Registration Applications in
Climatic Zones III and IV
«Объем данных по стабильности для регистрационных
досье на препараты, использующиеся в климатических
зонах III и IV»
Валидация
Q2(R1)
New title: Validation of Analytical Procedures: Text and
Methodology Previously: Text on Validation of Analytical
Procedures
Новое название: «Валидация аналитических методик:
Содержание
и
методология»
взамен
руководств
30
Код
документа
Название руководства
«Содержание валидации аналитических методик»
«Валидация аналитических методик: методология»
Примеси
Q3A(R2)
Q3B(R2)
Q3C(R2)
и
Impurities in New Drug Substances
«Примеси в новых фармацевтических субстанциях»
Impurities in New Drug Products
«Примеси в новых лекарственных препаратах»
Impurities: Guideline for Residual Solvents
«Примеси: руководство по остаточным растворителям»
Фармакопея
Q4
Pharmacopoeias
«Фармакопеи»
Q4A
Pharmacopoeial Harmonisation
«Гармонизация фармакопей»
Q4B
Regulatory Acceptance of Analytical Procedures and/or
Acceptance Criteria (RAAPAC)
«Признание регуляторными органами аналитических
методик и/или критериев приемлемости»
Качество биотехнологических препаратов
Q5A(R1)
Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived
from Cell Lines of Human or Animal Origin
«Оценка вирусной безопасности биотехнологических
продуктов, полученных из штаммов клеток человека и
животных»
Q5B
Quality of Biotechnological Products : Analysis of the
Expression Construct in Cells Used for Production of r-DNA
Derived Protein Products
«Качество биотехнологических препаратов: анализ
экспрессирующих генных конструкций в клетках,
использующихся для получения протеиновых препаратов с
использованием рекомбинантной ДНК»
Q5C
Quality of Biotechnological Products : Stability Testing of
Biotechnological/Biological Products
«Качество биотехнологических препаратов; оценка
стабильности
биотехнологических/биологических
препаратов»
Q5D
Derivation and Characterisation of Cell Substrates Used for
Production of Biotechnological/Biological Products
«Получение и характеристики клеточных субстратов,
используемых
в
производстве
биотехнологических/биологических препаратов»
Q5E
Comparability of Biotechnological/Biological Products Subject
31
Код
документа
Название руководства
to Changes in their Manufacturing Process
«Сравнимость
(идентичность)
биотехнологических/биологических препаратов в случае
изменений в технологическом процессе их получения»
Спецификации
Q6A
Specifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for
New Drug Substances and New Drug Products: Chemical
Substances (including Decision Trees)
«Спецификации: Параметры качества и критерии
приемлемости для новых фармацевтических субстанций и
лекарственных препаратов: химические субстанции
(включая алгоритмы)»
Q6B
Specifications : Test Procedures and Acceptance Criteria for
Biotechnological/Biological Products
«Спецификации: Параметры качества и критерии
приемлемости для биотехнологических/биологических
препаратов»
Надлежащая производственная практика
Q7
Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical
Ingredients
«Руководство по надлежащей производственной практике
для активных фармацевтических компонентов»
Разработка фармацевтических продуктов
Q8
Pharmaceutical Development
«Разработка фармацевтических продуктов»
Управление рисками, связанными с качеством
Q9
Quality Risk Management
«Управление рисками, связанными с качеством»
Q10
Pharmaceutical Quality system
«Система качества на фармацевтическом предприятии»
Стадия 3.
 междисциплинарные документы (m)
M1
Медицинская терминология
M2
Электронные образцы для переноса регулятивной
информации
Синхронизация доклинических исследований в отношении
M3(R1)
к клиническим испытаниям
M4
Общий технический документ (ОТД)
M5
Элементы данных и образцов для Лекарственных словарей
32
Первым
руководством
ICH,
гармонизировавшим
формат
представляемых данных, стало руководство Е3 «Содержание и формат
отчетов о клинических исследованиях».
Все работы ICH делятся на 4 категории:
1. Формальные процедуры ICH по разработке новых руководств
2. Процедуры по созданию перечня «Вопросов и ответов» для
облегчения использования действующих руководств
3. Процедуры пересмотра или внесения изменений в действующие
руководства
4. Процедуры актуализации, т.е. добавления стандартов в существующие
руководства и/или рекомендации.
Разработка нового документа ICH начинается с подачи предложения о
разработке руководства. Несмотря на то, что предложения о разработке
могут поступать из различных источников, формальное предложение о
разработке должен член или наблюдатель ICH. В предложении
(концептуальная записка) указывается тип предлагаемой работы, состояние
обсуждаемой проблемы, краткое описание технических и научных вопросов,
требующих гармонизации, дополнительная информация, тип экспертной
рабочей группы. Исполнительный комитет рассматривает предложение и
принимает решение о принятии или непринятии новой темы. Для решения
может потребоваться переработка предложения и/или разработка плана работ
по установленному ICH образцу. В зависимости от типа предлагаемых работ
Исполнительный комитет может организовать экспертную рабочую группу
(EWG) или рабочую группу по внедрению (IWG), которой может быть
поручено доработать предложение о разработке и/или план разработки.
Рабочая группа формируется из 2-х официально назначенных представителей
от каждого из 6 членов ICH, и по одному представителю могут предложить
наблюдатели и заинтересованные стороны, если это применимо.
Рисунок 1 иллюстрирует процесс разработки новых руководств, их
согласования и введения в действие.
33
1 этап. Достижение согласия между всеми
членами группы по проекту руководства
Передача в Исполнительный
комитет документа, подписанного
всеми членами рабочей группы
Продолжить
согласование
При отсутствии полного
согласия в Исполнительный
комитет подается отчет
Завершить
2 этап. Согласование текста проекта руководства
Исполнительным комитетом
3-а.Обсуждение проекта руководства на
региональном уровне и через ВОЗ
3-б. Обсуждение комментариев, полученных в
ходе обсуждения проекта в регионах
Передача в Исполнительный комитет
документа, подписанного всеми членами
рабочей группы или подтверждение ранее
достигнутого согласия
Продолжить
согласование
При отсутствии полного
согласия в Исполнительный
комитет подается отчет
Завершить
4 этап. Принятие руководства регуляторными
органами
5 этап. Внедрение
Рис. 1 процесс разработки новых руководств
34
Как уже упоминалось ранее, для улучшения практического внедрения
руководства обычно разрабатываются рекомендации в виде перечня
вопросов и ответов. При разработке такого типа документов собираются
вопросы (и поступающие на сервер ICH, и получаемые членами ICH) и
направляются в рабочую группу по внедрению (IWG). Они обрабатываются,
переформулируются и вместе с предлагаемыми ответами представляются
Исполнительному комитету. Затем документ проходит этап 2 и этап 4 по
схеме, описанной ранее.
Если принятое руководство нуждается в пересмотре, то используется
вышеописанная процедура принятия руководства, стоящая из 5 этапов.
Единственное различие – окончательный документ будет представлять собой
пересмотренную версию уже действующего документа с дополнительным
индексом R1, R2 и т.д.
При необходимости актуализации руководства, например в связи с
появлением новых данных, процесс также будет включать оценку данных
экспертной рабочей группой, обсуждение и согласование членами ICH.
1.4 Обеспечение качества лекарственного средства
Обеспечение качества лекарственного средства – это широкое понятие,
охватывающее все факторы, которые по отдельности или вместе влияют на
качество продукции.
Создание системы качества, предназначенной для гарантии безопасности
и эффективности препарата, основанной на научных исследованиях и
анализе рисков, на каждой стадии жизненного цикла, будет способствовать
качеству и его улучшению в течение всего жизненного цикла продукта.
Жизненный цикл продукта включает следующие виды деятельности для
новых и существующих лекарственных средств:
• Фармацевтическая разработка
• Опытно-промышленная проверка и перенос технологии
• Промышленное (серийное) производство
• Продажа и применение препарата
• Прекращение выпуска продукта
35
1
2
Фармацевтическая
разработка
3
Перенос
технологии
7
4
Опытнопромышленная
отработка
технологии
Перенос
технологии
6
Фармаконадзор
5
Продажа,
применени
е
Промышленное
производство
8
Прекращение
производства
Рис.2 Обеспечение качества на всех этапах жизненного цикла лекарства
Фармацевтическая
разработка
Опытнопромышленная
отработка
технологии
Промышленное
производство
Продажа,
применение
Управление рисками
качества
Валидация
Рис.3 Управление рисками и валидация на этапах жизненного цикла
лекарства
Управление рисками качества является неотъемлемой составной
частью эффективной системы фармацевтического качества. Оно может
предоставлять действенный подход для идентификации, научно
обоснованной оценки и управления потенциальными рисками в отношении
36
качества. Оно облегчает постоянное улучшение эффективности процесса и
качества продукции в течение жизненного цикла продукта.
Инструменты теории рисков:
• Элементарные методики помощи в управлении рисками (сетевые графики,
контрольные карты и т.д.);
• Анализ характера и последствий отказа (FMEA);
• Анализ характера, последствий и критичности отказа (FMECA);
• Анализ дерева ошибок (FTA);
• Анализ опасности и критические контрольные точки (HACCP);
• Исследования опасности и пригодности к эксплуатации (HAZOP);
• Предварительный анализ опасности (PHA);
• Ранжирование и фильтрация рисков;
• Поддерживающие статистические инструменты
ПЛАН ВАЛИДАЦИИ
Анализ
рисков (RA)
Квалификация проекта
(DQ)
Квалификация монтажа
(IQ)
Ревалидация
Квалификация
функционирования (OQ)
Контроль
изменений
Мониторинг
параметров
Квалификация
эксплуатации (PQ)
Валидация аналитических
методов
Валидация очистки
ВАЛИДАЦИЯ ПРОЦЕССА
Компьютерная валидация
Рис.4 Алгоритм валидации
Документы валидации:
• валидационный план;
• валидационный протокол;
• отчет о проведении валидации;
• документация, прилагаемая к отчету (применявшиеся инструкции,
первичные данные измерений, распечатки, отчеты о калибровке,
диаграммы расстановки оборудования и схемы этапов работ, полные
аналитические и измерительные протоколы).
37
1.4.1 Цель фармацевтической разработки
Создать
продукт
высокого
качества
и
соответствующий
производственный процесс, обеспечивающий клиническое действие
продукта, предусмотренное его дизайном.
Фармацевтическая разработка включает:
• Определение параметров качества целевого продукта
• Идентификацию критических свойств качества препарата
• Влияние вспомогательных веществ
• Разработку технологического процесса
• Идентификацию и оценку рисков, свойств материалов и параметров
процесса, которые могут иметь влияние на критические свойства
продукта
– Определение функциональных отношений, связывающих
свойства материала и параметры процесса с критическими
свойствами продукта
• Использование понимания продукта и
процесса в комбинации с
управлением рисками качества.
Сведения о лекарственной субстанции
• физико-химические свойства,
• биологические свойства,
• содержание влаги,
• размер частиц,
• свойство кристаллов,
• биологическая активность,
• способность проникать сквозь биологические мембраны.
Вспомогательные вещества
• Концентрация,
характеристики,
влияющие
на
стабильность,
биодоступность, технологичность;
• Функциональные
возможности
антиоксидантов,
веществ,
увеличивающих всасывание, способствующие распадаемости и
высвобождению.
Технологический процесс
Параметры технологического процесса, их влияние на технологичность
и качество продукта, функционирование процесса в различных режимах,
масштабах с использованием различного оборудования.
Пространство дизайна
Многофакторное сочетание и взаимодействие входящих переменных
(свойства материалов) и параметров процессов способных обеспечить
38
качество продукта.
Рис. 5: Предложенное пространство дизайна, включающее пересечение
областей диапазонов рыхлости и растворения таблетки
Рис.6 Диаграмма Ишихавы для определения рисков в производстве таблеток
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ РАЗРАБОТКА
Дизайн
продукта
Доклинические
исследования
Клинические
исследования
GLP
GCP
Досье на регистрацию
Свойства:
субстанции
вспомог.веществ
полупродукта
продукта
Фармакопея
Регистрацио
нное
удостоверен
ие
ФСП
Лабораторный
технологический
регламент
Рис.7 Структура этапов фармацевтической разработки
Досье на регистрацию
В соответствии с Общим техническим документом –ICH (М4)
структура досье на регистрацию в США, ЕС и Японии идентична (сравнение
с российскими требованиями к досье на регистрацию дано во второй главе).
1.4.2. Опытно-промышленная проверка
 Опытно-промышленная проверка позволяет разработать исходные
данные на проектирование и опытно-промышленный регламент;
 Провести масштабирование технологического процесса;
 Обеспечить перенос зарегистрированного продукта.
Перенос технологии
Целью деятельности по переносу технологии является передача знаний
о продукте и процессе между стадией разработки и стадией производства, и
внутри или между производственными участками. Эти знания образуют
основу технологического процесса, стратегии управления и контроля,
подходов к валидации процесса.
Надлежащая инженерная практика(GEP)
Проверенные инженерные методы и стандарты, которые применяются
41
в течение создания и эксплуатации производства с целью получения
адекватных и эффективных по цене решений.
Перенос технологии с лабораторного уровня
Опытно-промышленная отработка
Масштабирование
Техника
безопасности
Квалификация
персонал
а
Аналитические
методы
Экология
Токсикологические
свойства
материалов и
продуктов
Гигиена
Технология
Оценка
рисков
критических
стадий
Охрана
труда и
здоровья
Оборудование
Валидация
Рис. 8 Структура документов, получаемых на этапе опытно-промышленной
отработки
42
Перенос технологии с пилотной установки на
промышленное производство
Опытно-промышленный
регламент
Исходные данные
на проектирование
Проект производства
Валидация проекта
Утверждение проекта
Создание установки, цеха, завода
Валидация (квалификация) монтажа, эксплуатации
Валидация процессов и аналитических методик
Пусковой технологический регламент
Рис. 9 Перенос технологии в промышленное производство
1.4.3. Промышленное производство
Цели производственной деятельности включают достижение
концепции
заданного
продукта,
обоснование
и
поддержание
контролируемого состояния и содействие постоянному улучшению. Система
фармацевтического качества должна обеспечивать постоянное достижение
заданного уровня качества продукта, подходящих параметров процесса,
соответствующего набора методов контроля, идентификацию и оценку
возможностей улучшения и постоянное расширение базы имеющихся
знаний.
При производстве лекарственного средства обязательным является:
• Разработка и утверждение пускового или промышленного регламента;
• Разработка локальных актов (документов) системы обеспечения
качества производства;
• Обучение по GMP;
• Валидация;
• Закупка и контроль материалов;
• Система хранения сырья и материалов;
43
•
•
•
•
Система карантина;
Контроль и обеспечение качества;
Выпуск на реализацию;
Годовой отчет по качеству;
Промышленное производство продукта
Технологический
регламент:
•Характеристика готового
продукта
•Технологический процесс
•Материальный баланс
•Обезвреживание отходов
•Контроль производства
•Безопасная эксплуатация
производства
Система обеспечения качества GMP:
•Управление качеством
•Персонал
•Помещения и оборудование
•Документация
•Производство
•Контроль качества
•Работа по контракту
•Рекламации
•Самоинспекция
Лицензия на производство
Досье на серию и выпуск
продукта на реализацию
Рис. 10 Основные факторы, обеспечивающие промышленное производство
1.4.4.Прекращение выпуска продукта должно обеспечить:
 сохранение документации;
 сохранение образцов;
 продолжение оценки качества продукта и оформление отчетов;
 продолжение изучения стабильности.
Продажа лекарственного средства руководствуется следующими
системами:
 Система оптовой продажи – GDP.
 Система розничной продажи – GPP.
 Система контроля качества и фармаконадзор.
44
1.4.5.Факторы концепции обеспечения качества
• Концепция, организация и документация системы фармацевтического
качества должны быть хорошо структурированными и ясными для того
чтобы облегчить общее понимание и последовательное применение.
• Элементы концепции должны применяться таким образом, чтобы они
были подходящими и соразмерными для каждой из стадий жизненного
цикла продукта, с учетом разницы между ними и различных целей на
каждой стадии.
• Система фармацевтического качества должна включать следующие
элементы:
 мониторинг параметров процесса и качества продукта,
 корректирующие и предупреждающие действия,
 управление изменениями и анализ со стороны руководства.
• Должны
быть
установлены
и
использованы
индикаторы
функционирования для мониторинга эффективности процессов в
рамках системы фармацевтического качества.
Реализация качества на этапах жизненного цикла
Аспект
Качество по дизайну
Фармацевтическая
разработка
Систематическое, связывающее механистическое
понимание свойств материала и параметров процесса с
качеством лекарственного продукта.
Проведение многофакторных экспериментов для того,
чтобы понять продукт и процесс.
Создание пространства дизайна.
Производство
Корректируется в пределах пространства дизайна.
Подход к валидации учитывает жизненный цикл и, в
идеале, непрерывную верификацию процесса.
Сосредоточен на стратегии контроля и надежности.
Использование статистических методов контроля
процесса.
Контроль процесса Используются инструменты PAT с соответствующими
методами предшествующего и последующего контроля.
Операции процесса даже после утверждения
отслеживаются и имеют тенденцию к последующему
непрерывному совершенствованию.
Спецификации
Продукта
Часть общей стратегии контроля качества.
Основаны на требуемых характеристиках продукта с
соответствующими опорными данными.
45
Контроль качества
продукта
Качество лекарственного продукта гарантируется
стратегией контроля, основанной на риске, для хорошо
изученного продукта и процесса.
Контроль качества сдвинут на восходящий поток, с
возможностью тестирования выпуска в реальном
времени или уменьшенным тестированием конечного
продукта.
1.4.6.Элементы системы фармацевтического качества
• Система мониторинга параметров процессов и качества продуктов.
• Система корректирующих и предупреждающих действий (CAPA).
• Система управления изменениями.
• Анализ со стороны руководства в отношении параметров процессов и
качества продуктов.
• Эти элементы должны применяться таким образом, чтобы они были
соразмерными и подходящими к каждой стадии жизненного цикла
продукта с учетом различий между ними и различных целей на каждой
стадии. В течение жизненного цикла продукта компании должны
оценивать возможности инновационных подходов для улучшения
качества продукта.
• Каждый элемент сопровождается таблицей с примерами его
применения на конкретной стадии фармацевтического жизненного
цикла.
Система мониторинга параметров процессов и качества продуктов
Фармацевтические компании должны планировать и разрабатывать
систему для мониторинга параметров процессов и качества продуктов, чтобы
обеспечить поддержание контролируемого состояния. Эффективная система
мониторинга дает гарантию постоянной способности процесса и методов
контроля производить продукт желаемого качества, и определяют области
для постоянного улучшения.
Система мониторинга параметров процессов и качества продуктов
должна:
• Использовать управление рисками качества для установления
стратегии контроля, которая может включать параметры и атрибуты,
относящиеся к материалам и компонентам активных фармацевтических
субстанций
и
готовых
лекарственных
средств,
условиям
функционирования
помещений
и
оборудования,
внутрипроизводственному контролю, спецификациям готового
продукта и к связанным с ними методам и частоте мониторинга и
контроля. Стратегия контроля должна облегчить своевременную
прямую и обратную связь с потребителями и поставщиками и
соответствующие корректирующие и предупреждающие мероприятия.
• Предоставить инструменты для измерения и анализа параметров и
атрибутов, определенных в стратегии контроля (например, управление
46
•
•
•
•
данными и статистические методы).
Анализировать параметры и атрибуты, определенные в стратегии
контроля для проверки непрерывного функционирования в пределах
контролируемого состояния.
Определить источники отклонений, влияющие на параметры процесса
и качество продукта, для действий по возможному постоянному
улучшению в целях снижения или управления отклонениями.
Включать обратную связь с потребителями в отношении качества
продукта, как из внутренних, так и из внешних источников, например,
рекламации,
отбраковка
продукта,
несоответствия,
отзывы,
отклонения, аудиты, инспекции регуляторных органов и заключения по
ним.
Предоставлять сведения для расширения понимания процесса,
обогащения области разработки (там, где это применимо) и
способствовать использованию инновационных подходов при
валидации процессов.
Применение системы мониторинга параметров процесса и качества
продукта в течение жизненного цикла продукта
ФармацевтиПеренос
Серийное
Прекращение
ческая
технологии
производство
выпуска
разработка
продукта
Сведения,
Мониторинг
Должна
После
полученные о процессов
применяться
прекращения
продукте и
масштабирования хорошо
производства
процессе и их может предоставить проработанная должен
мониторинг,
предварительные система для
продолжаться
проводимые в показатели
мониторинга
мониторинг в
течение стадии параметров
параметров
объеме контроля
разработки,
процесса и
процесса и
стабильности
могут быть
успешную
качества
вплоть до
использованы интеграцию в
продукта, чтобы завершения этих
для
производство.
гарантировать
исследований.
установления Сведения,
производительно Должны
стратегии
полученные в
сть в пределах
продолжаться
управления
процессе переноса и контролируемого необходимые
производством масштабирования, состояния и
действия в
могут быть
идентифицироват отношении
использованы в
ь области для
выпущенного
дальнейшем
улучшения.
продукта в
развитии стратегии
соответствии с
управления.
национальными
регуляторными
требованиями.
47
Система корректирующих и предупреждающих действий (САРА)
Фармацевтическая компания должна иметь систему для проведения
корректирующих и предупреждающих действий, вытекающих из
расследования рекламаций, отбраковки продукта, несоответствий, отзывов,
отклонений, аудитов, регуляторных инспекций и наблюдений и тренданализов мониторинга параметров процесса и качества продукта. В процессе
расследования должен применяться структурный подход с целью
определения исходных причин. Уровень усилий и степень формализации
расследования должны быть соразмерными уровню риска согласно ICH Q9.
Методология САРА должна приводить к улучшениям продукта и процесса и
расширению понимания продукта и процесса.
Применение системы корректирующих и предупреждающих действий в
течение жизненного цикла продукта
Фармацевтическая
Перенос
Серийное
Прекращение
разработка
технологии
производство
выпуска
продукта
Изучается
САРА может
Должна
Использование
вариабельность
использоваться использоваться САРА должно
продукта или
как эффективная САРА и
продолжаться
процесса.
система для
оцениваться
после
Методология САРА
прямой и
эффективность прекращения
может использоваться обратной связи с действий.
выпуска
там, где
поставщиками и
продукта.
корректирующие и
потребителями и
Должно
предупреждающие
для постоянного
оцениваться
действия встроены в улучшения.
влияние на
повторяющийся
продукт,
процесс
остающийся на
проектирования и
рынке, а также на
разработки.
другие продукты,
которые это
может затронуть.
Система управления изменениями
Инновация, постоянное улучшение, результаты мониторинга
параметров процесса и качества продукта и САРА побуждают изменения.
Для того чтобы оценивать, санкционировать и внедрять эти изменения
надлежащим образом, компания должна иметь эффективную систему
управления изменениями. В общем случае имеется разница в формальном
подходе к процессам управления изменениями до первоначального
представления документов в регуляторные органы и после представления,
когда могут потребоваться изменения регуляторной заявки в соответствии с
48
национальными требованиями.
Система управления изменениями обеспечивает своевременное и
эффективное проведение постоянного улучшения. Она должна предоставить
высокую степень уверенности, что не появятся непреднамеренные
последствия внедренного изменения.
Система управления изменениями должна включать следующие
моменты в соответствии со стадиями жизненного цикла продукта:
 Для оценки предлагаемых изменений должно использоваться
управление рисками качества. Уровень усилий и формальности оценки
должен быть соизмеримым с уровнем риска.
 Все изменения должны быть надлежащим образом оценены.
Предлагаемые изменения должны оцениваться в отношении
разрешения на выпуск продукта в продажу (регистрационного
удостоверения), включая пространство проекта (дизайна), там где оно
установлено, и/или понимание текущего продукта и процесса. Должна
проводиться оценка для определения того, требуется ли изменение
документов регистрационного досье в соответствии с национальными
требованиями. Как указывается в документе ICH Q8, рабочее движение
в пределах пространства проекта не рассматривается как изменение (с
позиций перспективы новой подачи документов для регистрации
лекарственного средства). Однако, с точки зрения системы
фармацевтического качества, все изменения должны оцениваться
системой управления изменениями внутри компании.
 Предлагаемые изменения должны оцениваться командой экспертов,
предоставляющих
надлежащие
знания
и
компетенции
из
соответствующих областей, например, фармацевтической разработки,
производства, качества, регуляторных и медицинских вопросов, и для
гарантии того, что изменения технически обоснованы. Должны быть
заранее установлены критерии оценки предполагаемых изменений.
 После введения должна быть проведена оценка изменения для
подтверждения того, что были достигнуты цели изменения и что нет
опасного влияния на качество продукта.
49
Применение системы управления изменениями в течение жизненного
цикла продукта
Фармацевтическая
Перенос
Серийное
Прекращение
разработка
технологии
производство
выпуска
продукта
Изменение является Система
При коммерческом Любые
неотъемлемой
управления
производстве
изменения
частью процесса
изменениями
должна быть в
после
разработки и
должна
наличии формальная прекращения
должно быть
обеспечивать
система управления выпуска
документировано
управление и
изменениями.
продукта
формальность
документирование Надзор со стороны должны
процесса
корректировок,
службы качества
проходить
управления
сделанных в
должен давать
через
изменениями
отношении
гарантию оценки,
надлежащую
должна
процесса во время основанной на
систему
согласовываться со переноса
научном подходе и управления
стадией
технологии.
анализе рисков
изменениями.
фармацевтической
разработки.
Анализ со стороны руководства параметров процесса и качества
продукта
Анализ со стороны руководства должен давать гарантию того, что
управление параметрами процесса и качеством продукта осуществляется в
течение всего жизненного цикла. В зависимости от размера и сложности
компании анализ со стороны руководства может представлять собой серию
обзоров на различных уровнях менеджмента и должен включать
своевременный и эффективный процесс обсуждения и продвижения
вопросов о надлежащем качестве до рассмотрения на уровне высшего
руководства.
Система анализа со стороны руководства должна включать:
(1) Результаты регуляторных инспекций и замечаний, аудитов и других
оценок и обязательств, взятых на себя по отношению к регуляторным
органам.
(2) Периодические обзоры качества, которые могут включать:
– Измерения удовлетворенности потребителей, как, например,
рекламации со стороны клиентов и отзывы продукта;
– Заключения мониторинга параметров процесса и качества
продукта;
– Эффективность изменений процесса и продукта, включая также
изменения вследствие корректирующих и предупреждающих
действий.
(3) Любые последующие действия, исходящие из предыдущего анализа со
50
стороны руководства.
Система
анализа
со
стороны
руководства
должна
идентифицировать соответствующие действия, такие как:
(1) Улучшения технологических процессов и продуктов.
(2) Предоставление и/или перегруппировка ресурсов, обучение персонала.
(3) Получение и распространение знаний.
Применение анализа со стороны руководства в отношении
параметров процесса и качества продукта в течение жизненного цикла
продукта
Фармацевтическая
Перенос
Серийное
Прекращение
разработка
технологии
производство
выпуска
продукта
Могут быть
Должны быть
Анализ со стороны Анализ со
выполнены
выполнены
руководства должен стороны
некоторые аспекты аспекты анализа представлять собой руководства
анализа со стороны со стороны
структурированную должен
руководства для
руководства для систему, как описано включать такие
гарантии
обеспечения
выше, и должен
пункты, как
адекватности
того, что
поддерживать
стабильность
разработки
разработанный постоянное
продукта и
продукта и
продукт и
улучшение.
рекламации на
процесса.
процесс можно
продукт.
производить в
промышленном
масштабе.
Постоянное улучшение системы фармацевтического качества
Этот раздел описывает действия, которые должны выполняться для
управления и постоянного улучшения системы фармацевтического качества.
• Анализ системы фармацевтического качества со стороны руководства.
• Мониторинг внутренних и внешних факторов, влияющих на систему
фармацевтического качества.
• Результаты анализа и мониторинга со стороны руководства.
Анализ системы фармацевтического качества со стороны руководства
• Измерение достижения целей системы фармацевтического качества.
• Оценка
индикаторов
функционирования,
которая
может
использоваться для наблюдения за эффективностью процессов,
входящих в систему фармацевтического качества, таких как:
(1) жалобы, отклонения, САРА и процессы управления изменениями;
(2) обратная связь с аутсорсинговой деятельностью;
(3) процессы самооценки, включая оценку риска, анализ тенденций и
аудиты;
51
(4) внешние оценки, такие как инспекции и заключения регуляторных
органов и аудиты со стороны клиентов.
Мониторинг внутренних и внешних факторов, влияющих на
систему фармацевтического качества
Факторы, входящие в мониторинг со стороны руководства, могут
включать:
• Появляющиеся регуляторные предписания, руководства и публикации
в отношении качества, которые могут влиять на систему
фармацевтического качества.
• Инновации, которые могут расширять систему фармацевтического
качества.
• Изменения стратегий и целей бизнеса.
• Смена владельца продукта.
Результаты анализа и мониторинга со стороны руководства
Результат анализа системы фармацевтического качества и
мониторинга внутренних и внешних факторов со стороны руководства
может включать:
• Усовершенствования системы фармацевтического качества и
связанных процессов.
• Распределение или перераспределение ресурсов и/или обучение
персонала.
• Пересмотр политики качества и целей качества.
• Документирование и своевременное и эффективное обсуждение
результатов анализа со стороны руководства и действия, включая
доведение соответствующих проблем до сведения высшего
руководства.
52
1.5 Мировой опыт регистрации фармацевтических препаратов
1.5.1 Общие соображения
Регистрация фармацевтических препаратов является центральным
звеном государственного регулирования лекарственного рынка по всем
параметрам: номенклатура допущенных к продаже средств, их
эффективность, безопасность и фармацевтические аспекты качества,
информация для врачей и потребителей, условия реализации, во многих
странах – также цены. В итоговом докладе Конференции международных
экспертов по рациональному использованию лекарств (Найроби, Кения, 2529 ноября 1985 г.), следующим образом была сформулирована одна из
первоочередных
обязанностей всех правительств:
«создание или
укрепление органов нормативного контроля лекарств в целях обеспечения
адекватной регистрации лекарств приемлемого качества и безопасности».
По данным ВОЗ, из 192 государств-членов этой организации лишь
около одной пятой части (35-40 стран) имеет достаточно эффективную
контрольно-разрешительную систему в сфере обращения фармацевтических
препаратов. Около одной трети, т.е. примерно 55-60 государств практически
не располагают какими-либо возможностями в данной области. В остальных
90-100 странах существующие механизмы государственного регулирования
лекарственного рынка недостаточно эффективны.
Современная регистрационная система носит комплексный и
профилактический характер. Ее
цель: на основании представленных
заявителем (спонсором нового препарата) материалов оценить соотношение
польза/риск по этому препарату для решения вопроса о его допуске в
продажу. Если говорить о фармацевтических аспектах качества препаратов,
регистрация (вместе с порядком лицензирования производителей)
направлена на определение надежности процессов их производства, а не на
проверку качества отдельных образцов. Последняя функция является
обязанностью, прежде всего, самого производителя.
Именно по этой причине фармацевтический анализ представленных на
регистрацию образцов в индустриальных странах не играет существенной
роли. Исключение могут составлять образцы, отобранные в ходе
предрегистрационных обследований производителя. В этой связи
необходимо напомнить, что последующий государственный контроль
качества в мировой практике рассматривается не как самостоятельное
направление работы, но как форма проверки соблюдения условий, на
которых препарат был зарегистрирован.
Эффективная система регистрации препаратов тесно связана с
правилами GMP. Вся технологическая и контрольная документация на
производстве должна соответствовать материалам, приложенным к заявкам
на регистрацию и одобренным регистрационным органом. Следует ожидать,
что в дальнейшем эта связь будет еще более укрепляться. В то же время
система регистрации полностью отделена от фармакопейной программы в
том смысле, что члены фармакопейных комиссий и комитетов не имеют
53
доступа к регистрационным материалам и не участвуют в процедуре
регистрации, кроме России.
В странах, имеющих эффективную контрольно-разрешительную
систему (это страны т.н. «золотого миллиарда»), регуляторный механизм в
целом, в т.ч. и порядок регистрации, основан на единых подходах и
принципах. Ниже рассматриваются следующие основные аспекты
современной регистрационной системы:
 правовая основа,
 регистрационная политика,
 виды и формат заявок на регистрацию,
 инструктивно-методические указания по подготовке регистрационных
материалов,
 процедура регистрации,
 пост-регистрационные изменения,
 регистрационный орган.
1.5.2 Национальные и региональные особенности регистрации
лекарственных средств
Вместе с тем в деталях порядка регистрации имеются национальные и
региональные различия. В этом плане можно выделить несколько моделей, в
частности американскую (США), европейскую (Евросоюз) и независимую
(Канада, Австралия, Швейцария, Норвегия и т.п.). Иногда выделяют, кроме
того, японскую модель, однако в настоящее время это не целесообразно,
поскольку в Японии проводится глубокая реорганизация регуляторных
функций в данной области. По имеющимся данным, эта реорганизация
направлена в сторону сближения с европейской и американской моделями на
основе материалов ICH.
Национальные
и
региональные
особенности
регистрации
лекарственных средств отражаются прежде всего в терминологии. В одних
странах этот процесс именуется лицензированием фармацевтических
продуктов [product licensing], в других выдачей разрешений на сбыт или
продажу [Marketing Authorization]. В США процедура допуска новых
препаратов в обращение именуется одобрением [approval].
Европейский вариант регистрационной системы отличает сочетание
союзных (региональных) и национальных процедур. В рамках ЕС
гармонизированы формат и требования к заявке на регистрацию (досье).
Входящее в Еврокомиссию Агентство по оценке медикаментов (EMEA)
рассматривает т.н. «централизованные заявки» на инновационные и
высокотехнологичные препараты и координирует общие подходы к
процедуре регистрации. Решения Агентства обязательны для всех стран ЕС.
Вместе с тем основной объем работы по регистрации, в частности в
отношении дженериков, выполняют национальные регуляторные органы. Их
54
решения, как правило, действуют в других государствах Сообщества по
принципу взаимного признания.
Важной особенностью Европейской системы является представление
заключений независимых экспертов по основным разделам досье:
«Качество»,
«Безопасность»
и «Эффективность» вместе с заявкой на
регистрацию. Такой порядок позволяет самым существенным образом
сократить объем работы регистрационных органов в части экспертизы
материалов заявок.
Другими особенностями европейской модели являются:
 подраздел «Фармацевтическая разработка» раздела «Качество», в
котором излагаются основания выбора прописи дозированной формы,
 оценка спецификаций в разделе досье: «Качество» с учетом требований
Европейской фармакопеи,
 специфические
формы
обеспечения
качества
субстанций,
используемых в производстве дозированных форм: - Европейский
вариант «мастер-файла» (DMF) и «сертификаты Европейской
фармакопеи».
В США, строго говоря, системы регистрации нет, поскольку
отсутствует единый регистр или реестр разрешенных препаратов. По этой
причине неизвестно, сколько всего наименований было допущено на
американский рынок. Действующая в стране система допуска новых лекарств
в обращение теоретически распространяется лишь на рецептурные
препараты, предназначенные для торговли между отдельными штатами
федерального государства. На практике же эти отличия можно считать
несущественными. Процедуру допуска фактически проходят нерецептурные
препараты. По понятным причинам любой спонсор нового препарата
стремится выйти на весь американский рынок, не ограничиваясь пределами
какого-либо одного штата, а потому направляет заявку в соответствующий
федеральный орган.
Американскими требованиями к материалам заявки не предусмотрен
подраздел «Фармацевтическая разработка» раздела «Качество». Не требуется
заключений независимых от спонсора экспертов по основным разделам
досье. Общая оценка (экспертиза) заявок осуществляется чиновниками, а не
экспертными органами, как во всех других странах.
1.5.3 Правовая основа
Основные параметры системы регистрации * в большинстве стран
входят центральной частью в законодательство о лекарствах. Законом
определяются цели и задачи регистрации. Эта процедура, как правило,
необходима для выпуска препарата на рынок. Она, следовательно, не
является разрешением к «медицинскому применению». Иначе говоря,
Термин «государственная регистрация» за рубежом не применяется, поскольку никаких иных форм
регистрации, например частной, общественной, муниципальной, не существует.
*
55
государство регулирует, прежде всего, торговлю медикаментами, а не
медицинскую практику. Закон устанавливает категории лекарственных
средств, для которых необходима регистрация.
В
индустриальных странах объектом регистрации являются не
«лекарственные
средства»
вообще,
но
фармацевтические
(или
лекарственные) продукты, т.е. ГЛС конкретного производителя.
Соответственно лекарственные субстанции регистрации не подлежат. Их
качество регулируется фармакопейными требованиями и другими
организационными формами («мастер-файл» и др.). В законе фиксируется
название и полномочия регистрационного органа, важнейшие требования к
регистрационным материалам, порядок их рассмотрения (сроки,
возможности обжалования) и т.п.
По имеющимся данным впервые закон, предусматривающий
предварительную оценку лекарств до их выпуска в продажу, был принят в
США в 1938 г. В большинстве других индустриальных стран такие законы
появились в 60-ые годы (в Японии - в 1961г. в Великобритании – в 1968г.).
Ко многим из них приняты дополнения, уточняющие порядок регистрации (в
США поправки Кефовера-Хариса от 1962 г., Ваксмана-Хатча от 1984 г. и
др.). Регистрационная система ЕС базируется на Директивах
Сообщества/Союза, первая из которых была принята в 1965 г. (Директива
65/65/ЕЕС). В последующем было принято еще около дюжины региональных
директив по различным аспектам регистрации медицинских и ветеринарных
препаратов. В конце 2001 г. они были объединены в один документ,
получивший название Кодекс или свод законов Сообщества в отношении
лекарственных препаратов (Директива 2001/83/ЕС от 6 ноября 2001 г.). В
дальнейшем в нее было внесено несколько изменений и дополнений
(Директивы 2003/63/ЕС от 25 июля 2003 г., 2003/94/ЕС от октября 2003 г и
др.).
1.5.4 Регистрационная политика
Официальная регистрационная политика, как правило, отражена в
законодательстве о лекарственных средствах. Она определяет общие
принципы отбора препаратов для допуска на рынок. Политика может быть
либеральной, как, например, в странах ЕС, или ограничительной. В первом
случае, согласно Европейским директивам, основанием для отклонения
заявки могут быть только претензии, связанные с эффективностью,
безопасностью или с фармацевтическими аспектами качества препарата.
Иными словами, заявку нельзя отклонить на том основании, что на данном
рынке уже имеется значительное число аналогов нового препарата, или в
связи с его высокой ценой. В странах с такой политикой в обращении
находится порядка 20-25 тыс. наименований препаратов.
Иной подход отмечается, например, в Норвегии, где законодательство
содержит т.н. «положение о нужности» (need clause), ограничивающее выход
на рынок многочисленных аналогов. В этой стране в перечне
56
зарегистрированных средств около 5 тыс. лекарственных средств. Для
сравнения - в России зарегистрировано около 19 тыс. наименований
лекарственных средств.
1.5.5 Виды и формат заявок на регистрацию
Различают три основных вида заявок, подаваемых в регистрационные
органы:
 Полная заявка (на инновационный, иначе говоря, оригинальный
препарат),
 Сокращенная заявка (на воспроизведенный препарат, иначе дженерик),
 Изменение или дополнение к заявке на зарегистрированный препарат.
Согласно широко распространенной практике, воспроизведенные
препараты (дженерики) регистрируются на основании т.н. «сокращенной
заявки», без представления материалов по разделам «Безопасность»
и
«Эффективность».
Подготовка и рассмотрение регистрационных материалов облегчаются
благодаря унифицированной структуре заявки и прилагаемых к ней
материалов. В мировой практике комплект представляемых на регистрацию
документов часто именуется «регистрационным досье». Досье обычно
делится на 4 основных раздела, условно именуемых: «Резюме досье» (общая
информация о продукте, его производителе); «Качество» (результаты
химических, фармацевтических и биологических испытаний, данные о
производстве и контроле); «Безопасность» (в основном результаты
доклинических исследований: изучение медико-биологических свойств на
лабораторных животных, культурах тканей и т.п.) и «Эффективность»
(результаты клинических испытаний).
Понятие «регистрационное досье» отличается от понятия
«регистрационная документация» или «пакет регистрационных документов»
следующими особенностями:
 Содержащиеся в досье документы готовятся в соответствии с весьма
детальными инструктивно-методическими указаниями,
 Документация четко структурирована, т.е. делится на установленные
разделы
и
подразделы,
каждый
из
которых
обозначен
соответствующим индексом. Например, в Европейской системе
регистрации подраздел досье «Часть 2 D» содержит описание методов
контроля производства, «Часть 3, IIA» - данные по токсичности (как
отмечено ниже, в настоящее время эта структура заменяется форматом
ОТД).
 В случае разрешения препарата к продаже важнейшие сведения из
раздела «Качество» (условия производства, спецификации, сроки
хранения и др.) и из раздела общей информации (порядок применения,
показания, противопоказания и т.п.) считаются утвержденными. Иначе
говоря, производитель не имеет права отступать от изложенных в досье
положений без согласия регистрационного органа. Соответствующее
57
положение часто вносится в сертификат регистрации или аналогичный
документ. Возможность исключений оговаривается специальными
инструкциями.
В настоящее время наибольшее практическое значение имеет формат,
согласованный в рамках ICH, т.н. «Общий технический документ» (ОТД).
Директива Евросоюза
2003/63/ЕС от 25 июля 2003 г. об изменениях к
Директиве 2001/83/ЕС от 6 ноября 2001 г. содержит пересмотренное
приложение № 1 - требования к регистрационным материалам в соответствии
с ОТД. США и Япония, очевидно, в ближайшее время перейдут к
использованию ОТД в качестве обязательного формата регистрационного
досье. Ожидается, что по этому пути пойдут и другие страны.
ОТД состоит из 5 модулей следующего содержания:
Модуль 1 - региональая административная информация; требования к
ее объему и содержанию еще не гармонизированы на международном
уровне;
Модуль 2 - резюме и обзоры по качеству, доклинике и клинике;
Модуль 3 – раздел «Качество»;
Модуль 4 - отчеты о доклинических исследованиях;
Модуль 5 - отчеты о клинических испытаниях.
В этой связи необходимо уточнить различие между резюме и
обзором. Обзор составляется заявителем и суммирует содержание
соответствующего раздела досье.
Резюме составляется и подписывается независимым экспертом; оно
содержит оценку пригодности материалов соответствующего раздела для
целей
регистрации.
Мнение
эксперта
значительно
облегчает
регистрационному органу экспертизу досье.
1.5.6 Пакет регистрационных требований
Требования к объему и содержанию документов, прилагаемых к
заявке на регистрацию, тесно связаны со структурой регистрационного досье.
Так, каждому модулю и разделу формата ОТД соответствуют определенные
методические указания о порядке подготовки, оформления и представления
требуемых материалов.
В большинстве стран детальные требования к содержанию и объему
регистрационных материалов, а также методические указания по их
подготовке, устанавливаются подзаконными актами. Пакет соответствующих
инструктивно-методических документов является, пожалуй, важнейшим
элементом всей системы, поскольку его содержание во многом определяет
лицо лекарственного рынка страны. Подробные и тщательно проработанные
требования к характеру и объему представляемых на регистрацию
документов по каждому разделу и подразделу досье с одной стороны
облегчают и ускоряют процедуру регистрации, с другой - значительно
ограничивают административный произвол при рассмотрении заявок.
58
Руководства этого плана можно разделить на две категории:
относящиеся к порядку составления регистрационных материалов на основе
уже имеющихся данных, например, описание процесса производства, и
методики проведения исследований, результаты которых необходимо
представить в поддержку заявки, например, в части изучения стабильности,
биодоступности, фармакологических, токсикологических и других
исследований.
Наиболее известны инструктивно-методические указания Евросоюза:
«Правила, регулирующие лекарственные препараты в Европейском союзе,
т. 2. Информация для заявителей». Они изложены в нескольких томах (А, В,
С и т.п.) и включают многие десятки документов, охватывающих проблемы
фармацевтических, фармакологических, токсикологических и клинических
исследований новых препаратов, а также подготовки их производства и
обеспечения качества. Этот пакет постоянно расширяется и обновляется.
Аналогичные требования существуют в США, Японии, Канаде, Австралии.
В ходе развития и модернизации регистрационных требований и
методик их реализации в индустриальных странах широко используются
результаты
международного
сотрудничества,
в
особенности
на
многосторонней основе. В государствах Евросоюза регистрационные
требования в высокой степени сближены. Активно ведется согласование
этих требований с США и Японией в рамках Международной конференции
по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических
продуктов для человека (ICH). В настоящее время подготовлено около 40
таких документов, практически завершена разработка унифицированного
формата заявки (ОТД).
На глобальном уровне сотрудничество осуществляется через
механизмы ВОЗ. В этом плане хотелось бы особенно выделить вышедшее в
1999 г. «Руководство по регистрации». По значимости и степени проработки
этот документ может быть поставлен в один ряд с правилами GMP, GCP,
GLP и т.п.
Огромный объем действующих в мировой практике инструктивных
документов не позволяет рассмотреть их даже в общих чертах. Можно лишь
попытаться выделить те их них, которые представляются наиболее
актуальными
для
совершенствования
отечественной
контрольноразрешительной системы. Если говорить о разделе «Качество», следует
упомянуть об указаниях в части валидации технологических и контрольных
операций, стабильности, биодоступности, мер по обеспечению качества
лекарственных субстанций (Drug Mаster File), описания процессов
производства, спецификаций качества исходных продуктов и полупродуктов
в изготовлении фармацевтической субстанции, спецификаций самих
фармацевтических субстанций, а также
вспомогательных веществ и
упаковочных материалов. Цель этих требований - обеспечить
воспроизводство технологического процесса в процессе серийного
изготовления.
59
Исследования, результаты которых представлены в разделах
«Безопасность» и «Эффективность», должны быть проведены с соблюдением
правил GLP и GCP (входящих в пакет инструктивных материалов), что
предусматривает возможность инспекционных и документальных проверок
представленных данных. Достоверность материалов раздела «Качество»,
прежде всего в части условий производства, все чаще проверяется в ходе
пред-регистрационных обследований.
В практическом плане наиболее важными для отечественных
фармацевтических
производителей
представляются
инструктивнометодические указания по изучению стабильности.
1.5.7 Регистрационный орган
Практика «цивилизованных стран» и рекомендации ВОЗ указывают
на то, что результативное регулирование лекарственного рынка возможно
лишь
при
наличии
независимого
специализированного
органа
исполнительной власти (Drug regulatory authority), находящегося в системе
здравоохранения и объединяющего в своих руках все основные направления
работы в данной области.
В промышленно-развитых странах в последние 10-15 лет наметилась
четкая тенденция к созданию достаточно самостоятельных органов по
нормативному контролю лекарств, первейшей функцией которых является
регистрация продуктов. Их принципиальное отличие от традиционных в том,
что они хотя и входят в систему охраны общественного здоровья, но
выделены в самостоятельные учреждения в виде агентств или институтов.
Независимость таких органов обеспечивается различными механизмами.
Часто название и основные функции контрольного органа утверждаются
законодательно; его бюджет утверждается парламентом; руководитель
назначается и освобождается от должности на уровне, боле высоком, чем
министерство здравоохранения.
Соответственно
руководство
ведомства
общественного
здравоохранения не имеет возможности ни pасфоpмиpовать контpольный
оpган (напpимеp pазбив его на несколько кусков), ни «удушить» его путем
сокpащения финансиpования, ни уволить непокоpного начальника, заменив
его «своим человеком». Отсюда - невозможность вмешиваться в
повседневную деятельность контpольного оpгана, напpимеp давать указания
заpегистpиpовать тот или иной пpепаpат или отказать в pегистpации.
Хаpактеpным пpимеpом в этом плане является Администpация по
пищевым и лекарственным продуктам в США (FDA). Закон 1988 г.
окончательно опpеделил, что Администpация входит в состав американского
Депаpтамента здpавохpанения и социальных служб (минздрава). Вместе с
тем pуководитель Администpации (Комиссаp) назначается Пpезидентом
США с последующим утвеpждением веpхней палатой паpламента (Сенатом).
Для сравнения в России подобным образом утверждаются лишь некоторые
высшие должностные лица, например Генеральный прокурор. Бюджет
60
Агентства утвеpждается отдельной стpокой паpламентом (Конгpессом), по
тpадиции - в pамках бюджета минсельхоза (в котоpый Администpация pанее
входила). Аналогичного рода независимые агентства по контролю лекарств
существуют в Великобритании, Франции, Швеции, Австралии, Венгрии и
pяде дpугих стpан c pазвитой фаpмацевтической пpомышленностью.
В
этих
условиях
pуководство
ведомства
общественного
здравоохранения (условно – минздрав) осуществляет общий контроль и
надзор за деятельностью
оpгана по pегламентации лекаpств. Внимание
обpащается, пpежде всего, на сpоки pассмотpения заявок на pегистpацию и
качество пpинимаемых pешений. Иначе говоpя, минздрав следит за тем,
чтобы нужные здpавоохpанению пpепаpаты не отклонялись, а опасные или
малоэффективные - не pегистpиpовались. Здесь можно пpовести аналогию с
министеpством юстиции, осуществляющим общий надзоp за деятельностью
судов, не имея пpава вмешиваться в каждый отдельный судебный пpоцесс.
Кpоме того pуководство минздрава играет ведущую роль в подготовке
новых законопpоектов по лекаpственной тематике, в их защите в паpламенте,
в улаживании возникающих конфликтов между контpольным оpганом и
pегулиpуемой пpомышленностью, обеспечивает взаимодействие с дpугими
ведомствами, напpимеp с МИД в части оpганизации междунаpодного
сотpудничества, с министеpством экономики в части цен на лекаpства и т.п.
Учитывая значительный коррупционный потенциал регистрационных
органов, в последние годы организация надзора за лекарственным рынком
индустриальных стран совершенствуется за счет внедрения элементов т.н.
«надлежашей регуляторной практики». В это понятие входят меры по
повышению «прозрачности» деятельности, подотчетности государству и
обществу, по профилактике коррупции и т.п. Получает распространение
регулярная публикация оснований принятия важнейших решений в данной
области (положительных или отрицательных), сроков рассмотрения заявок
на регистрацию и другой информации, ранее считавшейся внутренней.
Важным аспектом деятельности регистрационных органов является
обеспечение
конфиденциальности
представляемой
производителями
документации. С этой целью их сотрудники подписывают обязательства не
разглашать содержание материалов, к которым они получают доступ в
рамках выполнения служебных функций. Принцип конфиденциальности
соблюдается настолько строго, что к процессу регистрации обычно не
привлекаются даже фармакопейные комиссии и комитеты, несмотря на то,
что соответствующие специалисты могли бы участвовать в рассмотрении
проектов спецификаций качества. С тем, чтобы по возможности избежать
конфликта интересов у лиц, участвующих в регистрации, сотрудниками и
внешними
экспертами
регистрационных
органов
подписываются
специальные контракты или заявления.
В последние годы укрепляется мнение относительно необходимости
внедрять системы качества в деятельность органов нормативного контроля
лекарств. Первым шагом на этом пути является разработка внутреннего
руководства по качеству работы (Канада, др. страны). В отдельных случаях
61
такие системы качества сертифицируются независимыми организациями
(Великобритания, некоторые Скандинавские страны).
Коль скоро в ряде стран руководителей агентств по контролю лекарств
утверждают в должности органы представительной власти, практикуется
парламентский контроль за их деятельностью в форме открытых слушаний и
т.п. Информация об этом имеется в публикациях и на сайтах ведущих
регуляторных агентств, таких как FDA в США, MHRA в Великобритании
(Регулятоpное агентство по медикаментам и пpодуктам медицинского
назначения (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) и др., а
также в документах ВОЗ.
62
Глава II. Государственный контроль качества
лекарственных средств в России
2.1 Регистрация лекарственных средств
в Российской Федерации
Статья 5 Федерального закона «О лекарственных средствах» говорит,
что государственное регулирование отношений, возникающих в сфере
обращения лекарственных средств, осуществляется путем:
1) государственной регистрации лекарственных средств;
2) лицензирования отдельных видов деятельности в сфере обращения
лекарственных средств;
3) аттестации и сертификации специалистов, занятых в сфере обращения
лекарственных средств;
4) государственного контроля производства, изготовления, качества,
эффективности, безопасности лекарственных средств;
5) государственного регулирования цен на лекарственные средства.
Регистрация лекарственных средств является одним из компонентов
системы защиты здоровья и жизни населения от небезопасных,
неэффективных и некачественных лекарственных средств (ЛС). Регистрация
лекарственных средств используется государствами во всех странах мира и
осуществляется государственными органами исполнительной власти в
области здравоохранения.
Производство лекарственных средств - серийное получение
лекарственных средств в соответствии с правилами организации
производства и контроля качества лекарственных средств, утвержденными
федеральным органом исполнительной власти, в компетенцию которого
входит осуществление функций по выработке государственной политики и
нормативно-правовому регулированию в сфере обращения лекарственных
средств (статья 13 ФЗ «О лекарственных средствах»).
Производство лекарственных средств осуществляется организациямипроизводителями лекарственных средств, имеющими лицензии на
производство лекарственных средств.
Запрещается производство лекарственных средств:
1) не прошедших государственную регистрацию в Российской
Федерации, за исключением лекарственных средств, предназначенных для
проведения клинических исследований;
2) без лицензии на производство лекарственных средств;
3) с нарушением правил организации производства и контроля качества
лекарственных
средств,
утвержденных
федеральным
органом
исполнительной власти, в компетенцию которого входит осуществление
функций по выработке государственной политики и нормативно-правовому
регулированию в сфере обращения лекарственных средств.
Производство лекарственных средств подлежит лицензированию на
территории Российской Федерации в соответствии с Федеральным законом
«О лицензировании отдельных видов деятельности» от 08.08.2001 г. № 128-
63
ФЗ. В соответствии с Федеральным законом «О лицензировании отдельных
видов деятельности» Правительство Российской Федерации 06.07.2006 г.
утвердило «Положение о лицензировании производства лекарственных
средств» № 415.
Минздравсоцразвития России в соответствии с Постановлениями
Правительства Российской Федерации от 11 ноября 2005 г. N 679 «О порядке
разработки и утверждения административных регламентов исполнения
государственных функций и административных регламентов предоставления
государственных услуг» утвердило «Административный регламент
Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального
развития по исполнению государственной функции по лицензированию
деятельности по производству лекарственных средств» (Приказ
Минздравсоцразвития России от 31.12.2006 г. № 904).
В соответствии со статьей 19 Федерального закона «О лекарственных
средствах» в Российской Федерации для использования в медицинской
практике лекарственных средств (как отечественных, так и зарубежных)
необходима их государственная регистрация:
Лекарственные средства могут производиться, продаваться и
применяться на территории Российской Федерации, если они
зарегистрированы федеральным органом контроля качества лекарственных
средств.
Государственная регистрация наркотических средств и психотропных
веществ, применяемых в медицине в качестве лекарственных средств и
подлежащих государственному контролю в соответствии с Федеральным
законом «О наркотических средствах и психотропных веществах»,
сопровождается внесением указанных средств и веществ в соответствующие
списки в порядке, определенном Федеральным законом «О наркотических
средствах и психотропных веществах».
Государственной регистрации подлежат:
1) новые лекарственные средства;
2) новые комбинации зарегистрированных ранее лекарственных средств;
3)
лекарственные
средства,
зарегистрированные
ранее,
но
произведенные в других лекарственных формах, с новой дозировкой или
другим составом вспомогательных веществ;
4) воспроизведенные лекарственные средства.
Государственной регистрации не подлежат лекарственные средства,
изготовляемые в аптеках по рецептам врачей.
Допускается применение незарегистрированных лекарственных средств
при клинических исследованиях лекарственных средств или испытаниях
лекарственных средств, предназначенных для лечения животных.
Не допускается государственная регистрация различных лекарственных
средств под одинаковым названием, равно как и многократная
государственная регистрация одного и того же лекарственного средства под
одним или различными названиями.
64
Государственную регистрацию лекарственного средства проводит
федеральный орган контроля качества лекарственных средств в срок, не
превышающий шесть месяцев со дня подачи заявления о государственной
регистрации лекарственного средства.
Федеральный орган контроля качества лекарственных средств
определяет степень изменения дозировки, состава вспомогательных веществ
зарегистрированного лекарственного средства, которая влечет за собой
необходимость его государственной регистрации как лекарственного
средства с другим названием.
Государственная регистрация лекарственных средств представляет
собой государственную контрольно-надзорную функцию, исполняемую
Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального
развития с целью допуска лекарственных средств к производству, импорту,
продаже и применению на территории Российской Федерации. Процедуру
государственной регистрации прописана в «Административном регламенте
Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального
развития по исполнению государственной функции по государственной
регистрации лекарственных средств» (Приказ Минздравсоцразвития России
от 30.10.2006 г. N 736).
В целях организации проведения экспертизы качества, эффективности и
безопасности лекарственных средств Федеральная служба по надзору в сфере
здравоохранения и социального развития привлекает научные, иные
организации, ученых и специалистов, для проработки вопросов качества,
эффективности и безопасности лекарственных средств посредством
проведения исследований, анализа и оценки объектов экспертизы,
подготовки заключений относительно этих объектов. Процедура проведения
экспертизы качества, эффективности и безопасности лекарственных средств
прописана в «Административном регламенте Федеральной службы по
надзору в сфере здравоохранения и социального развития по исполнению
государственной функции по организации проведения экспертизы качества,
эффективности и безопасности лекарственных средств» (Приказ
Минздравсоцразвития России от 30.10.2006 г. N 734).
Проведенный анализ (таблица 1) сравнения требований к «Досье на
регистрацию» в ЕС и России показывает значительно заниженные
требования к материалам «Досье на регистрацию» в России по отношению к
таким же требованиям в Европейском Союзе.
2.2.Сравнение требований к «№Досье на регистрацию» в ЕС и России
Таблица 1
Модуль качество
М 4 Q (R1) ICH от 12.09.2002 г.
Приказ Минздравсоцразвития России №
736 от 30.10.2006 г. (Административный
регламент), перечень документов
согласно
письма Росздравнадзора от 29.01.2007 г.
№ 01И-61/07
Модуль 1. Региональная административная информация
65
1.1 Полное содержание
(модуль 1-5)
1.2 Форма заявки
Шаблоны
опубликованные
для
административных данных, используемых
для современных заявок, необходимо также
применять для подготовки ОТД, модуль 1.2,
так как административная информация для
обоих типов досье не отличается. Модуль
1.2 необходимо использовать для заявки на
получение торговой лицензии на ЛП для
применения в медицине, продаваемой:
 В Европейское агентство по оценке
ЛП по централизованной процедуре
или
 В государство – член Сообщества (а
также в Исландию, Лихтенштейн и
Норвегию) по процедуре взаимного
признания.
1.3 Краткая характеристика лекарственного
препарата (ЛП), маркировка и аннотациявкладыш в упаковку.
1.3.1 Краткая характеристика ЛП:
 Название ЛП;
 Качественный и количественный
состав;
 Лекарственная форма;
 Клинические
характеристики
(Терапевтические показания, дозы и
способ
применения,
противопоказания,
специальные
предостережения и особые меры
предосторожности
при
использовании,
лекарственные
взаимодействия и другие формы
взаимодействия, беременность и
кормление грудью, влияние на
способ управлять транспортным
средствам и другими механизмами);
1.3.2 Маркировка
1.3.3 Аннотация-вкладыш в упаковку
1.3.4 Макеты и образцы
1.3.5 Краткие характеристики препарата,
которые уже утверждены в государствах –
членах ЕС
1.4 Информация об экспертах
1.4.1 Информация об эксперте – Качество
1.4.2
Информация
об
эксперте
–
Доклинические данные
1.4.3
Информация
об
эксперте
–
Клинические данные
1.5 Специальные требования к различным
66
типам заявок
1.5.1 Информация по библиографическим
заявкам в соответствии со статьей 4.8 (а) (ii)
Директивы 65/65/ЕЕС
1.5.2 Информация по сокращенным заявкам
в соответствии со статьей 4.8 (а) (ii)
Директивы 65/65/ЕЕС, 1-й и 2-й абзацы
Приложение к модулю 1 (оценка опасности
для окружающей среды)
Модуль 2. Резюме Общего технического документа
2.1 Содержание ОТД
(модули 2-5)
2.2 Введение в ОТД
Общее
введение
должно
включать
информацию о фармакологическом классе
лекарственного препарата, его механизм
действия и предполагаемом клиническом
применении. Как правило, объем введения
не должен превышать одной страницы.
2.3 Общее резюме по качеству.
Общее резюме по качеству (Quality Overall
Summary - QOS) – это резюме, которое
придерживается
масштаба
и
плана
основных данных, приведенных в модуле 3.
В QOS не следует включать информацию,
данные или обоснование, которые не были
включены
в
документацию,
сопровождающую заявку.
2.3.S Лекарственная субстанция
2.3.S.1 Общая информация
2.3.S.2 Производство
 Информация о производителе
 Краткое
описание
производственного процесса;
 Описание исходного материала и
исходного сырья, а также сырья
биологического
происхождения
используемого
в
производстве
лекарственной субстанции;
 Осуждение выбора и обоснование
критических этапов производства,
контролей
производственного
процесса,
а
также
критериев
приемлемости.
Обязательно
указание
критической
промежуточной
продукции,
получаемой в ходе процесса;
 Описание валидации процесса и/или
его оценка;
 Краткое изложение существенных
изменений
в
производственном
процессе на протяжении разработки,
а также выводы, сделанные при
67
изучении, проведенном в целях
оценки
постоянства
качества
продукции. В QOS должны быть
приведены перекрестные ссылки на
доклинические
исследования
и
клинические исследования, при
выполнении
которых
использовались
серии,
произведенные
при
таких
изменениях, в соответствии с
модулями CTD-S и CTD-E.
2.3.S.3 Характеристики
 Для нового химического соединения
(new chemical entity - NCE)
 Для вещества, полученного с
помощью биотехнологии (Biotech)
 Для NCE и Biotech
2.3.S.4
Контроль
лекарственной
субстанции.
Следует включить краткое изложение
обоснований
спецификации
(ий),
аналитических методик и валидации.
2.3.S.5 Стандартные образцы или вещества.
2.3.S.6 Система упаковка/укупорка.
Следует привести краткое описание и
обсуждение
2.3.S.7. Стабильность (название,
производитель).
В этой секции должно быть включено
краткое
описание
проведенных
исследований ( условия, серии, методики),
краткое
обсуждение
результатов
и
заключения,
предлагаемый
условия
хранения, дата ре-теста или срок годности,
что приемлемо. Должен быть приложен
Протокол
пострегистрационных
исследований стабильности.
2.3.P. Лекарственный препарат (название,
лекарственная форма)
2.3.P.1. Описание и состав лекарственного
препарата (название, лекарственная форма)
Должна быть представлена информация.
2.3.Р.2.
Фармацевтичская
разработка
(название, лекарственная форма)
Следует привести обсуждение информации
и данных. Сводная таблица состава
препаратов, использованных в клинических
исследованиях и профили растворения
должны быть приведены, где необходимо.
2.3.Р.3.
Производитель
(название,
лекарственная форма)
 Информация о производителе.
68

Краткое описание технологического
процесса и контрольных точек,
обеспечивающих
получение
рутинного
и
однородного
производства
продукта
соответствующего качества.
 Краткое
описание
валидации
процесса и/или его оценки.
2.3.Р.4. Контроль вспомогательных веществ
(название, лекарственная форма)
Краткое
описание
качества
вспомогательных веществ.
2.3.Р.5.Контроль лекарственного препарата
(название, лекарственная форма)
Приводится
краткое
обоснование
спецификации(ций), обобщение методик
контроля и их валидации, характеристика
примесей.
2.3.Р.6. Стандартные образцы или вещества
(название, производитель)
2.3.Р.7. Первичная упаковка: система
контейнер/укупорка
(наименование,
лекарственная форма)
Должно быть приведено краткое описание и
обсуждение информации
2.3.Р.8.
Стабильность
(название,
лекарственная форма)
В этой секции должно быть включено
краткое
описание
проведенных
исследований ( условия, серии, методики),
краткое обсуждение результатов, выводы
по исследованиям стабильности и анализ
данных. Заключения в отношении условий
хранения и срока годности, и если
применимо,
условия
хранения
при
использовании и срок годности.
Должен
быть
приложен
Протокол
пострегистрационных
исследований
стабильности.
2.3.А Приложения
2.3.А.1.
Технические
средства
и
оборудование
(наименование,
производитель)
Биотехнологические продукты:
Краткая информация о производственном
участке, должна быть включена.
2.3.А.2. Оценка безопасности посторонних
микроорганизмов (название, лекарственная
форма, производитель).
Обсуждение мер, установленных для
мониторинга эндогенных и посторонних
69
агентов при производстве должно быть
включено. Сводная таблица reduction factors
для вирусной чистоты должна быть
включена.
2.3.А.3. Новые вспомогательные вещества.
2.3.R. Региональная информация
Краткое описание информации, требуемой
отдельным
регионом
должно
быть
включено, где применимо.
2.4 Обзор доклинических данных
Обзор доклинических данных должен
давать
комплексный всеобъемляющий
анализ информации, содержащейся в ОТД.
Как правило, объем данного обзора не
должен превышать 30 страниц.
2.5 Обзор клинических данных
2.6 Резюме доклинических данных в
текстовом формате и в идее таблиц
 Фармакология
 Фармакокинетика
 Токсикология
2.7 Резюме клинических данных
 Биофармация и связанные с ней
аналитические методы
 Исследования
по
клинической
фармакологии
 Клиническая эффективность
 Клиническая безопасность
 Краткие
обзоры
отдельных
исследовании.
Модуль 3. Качество
3.1 Содержание Модуля 3
3.2 Основные данные
3.2.S Субстанция
3.2.S.1. Общая информация.
Б.I.7 Название лекарственного средства,
3.2.S.1.1. Название
включая международное непатентованное
Должна быть указана информация по название, научное название на латинском
номенклатуре
фармацевтической языке, основные синонимы
субстанции. Например:
 рекомендованное
международное
непатентованное название (INN);
 фармакопейное
название,
если
необходимо;
 химическое(ие) название(я);
 код, присвоенный компанием или
лабораторией;
 другое(ие)
непатентованное(ые)
название(я), например национальное
название, название, принятое в США
(USAN), название, принятое в
Японии (JAN), название, принятое в
70
Великобритании (BAN)
регистрационный
номер
CAS
(Chemical Abstracts Service
3.2.S.1.2. Структура.
 Новое химическое вещество (NCE):
Должны
быть
представлены
структурная
формула,
включая
относительную
и
абсолютную
стереохимию,
молекулярная
формула
и
относительная
молекулярная масса.
 Биотехнологические
субстанции
(Biotech):
В соответствующих случаях должна
быть представлена схематическая
последовательность аминокислот с
указанием
участков
гликозилирования
и
других
посттрансляционных модификаций,
а также относительная молекулярная
масса
3.2.S.1.3. Общие свойства.
Должен быть представлен перечень физикохимических и других соответствующих
характеристик
фармацевтической
субстанции,
включая
биологическую
активность
для
биотехнологических
продуктов.
3.2.S.2 Производство
3.2.S.2.1 Производитель (название, адрес и
сфера
ответственности
каждого
производителя, каждого производственного
участка или объекта)

Б.II.13 Номенклатурное название (IUPAC),
структура, описание
Б.I.10
Сертификат
качества
лекарственного средства (заверенная копия
с приложением перевода, подписанного
уполномоченным
лицом
организации
заявителя)
Б.II.13 Общие свойства, примеси
Б.III.14 Юридический адрес организациипроизводителя лекарственного средства
(подтверждение страны производства)
Б.III.15
Место(-а)
производства
(подтверждение соответствия производства
фармацевтической субстанции правилам
организации производства)
Б.III.16 Краткая схема производственного
и
внутрипроизводственного
Описание производственного процесса
контроля
и
внутрипроизводственного
3.2.S.2.2.
процесса
контроля.
Описание
процесса
производства
субстанции с выходами. Должна быть
представлена схема процесса синтеза и
указание технологических режимов и
растворителей.
Описание
производственного
процесса
должно
содержать
количества
исходных
материалов, растворителей, катализаторов и
реактивов,
использующихся
для
промышленного получения серии, указание
критических стадий, контрольных точек,
71
оборудования и технологических режимов
3.2.S.2.3 Контроль материалов
Должны быть перечислены все материалы,
используемые в производстве субстанции
(сырье, исходные материалы, растворители,
реактивы, катализаторы) с указанием
стадии процесса, в котором используется
каждый из этих материалов. Необходима
информация о качестве и контроле
материалов. Для биологических материалов
необходимо
представить
информацию
относительно источника, производства и
характеристики, с данными контроля
3.2.S.2.4 Контроль критических стадий и
полупродуктов.
Должны быть указаны методики и критерии
приемлемости по испытаниям (нормы),
проводимым на критических стадиях
производственного процесса. Необходима
информация о качестве и контроле
полупродуктов
3.2.S.2.5 Валидация процесса и/или его
оценка.
Необходимо
представить
информацию о валидации и исследованиях
по оценке процесса, обосновать выбор
контрольных точек и предельных значений
параметров
для критических стадий
производства
3.2.S.2.6 Разработка производственного
процесса.
Необходимо
представить
описание изменений, произошедших в
технологическом процессе по производству
субстанции при изготовлении серий для
доклинических
и
клинических
исследований,
при
масштабировании,
опытно-промышленных и промышленных
серий.
3.2.S.3 Основные параметры
3.2.S.3.1 Доказательство структуры и др.
характеристики.
 Новая химическая молекула (NCE):
Необходимо представить данные,
подтверждающие
структуру,
с
использованием, например, пути
синтеза и спектральных анализах.
Также следует включить такую
информацию, как
возможность
изомерии, описание стереохимии
или
возможность
образования
полиморфных модификаций.
 Биотехнологические
продукты
(Biotech):
Б. III.17 Контроль исходных веществ и
материалов
(копия
сертификата
производителя с приложением заверенного
перевода)
Б. III.18 Внутрипроизводственный
контроль этапов производства и
промежуточных продуктов
Б.III.19 Валидация и/или квалификация
процесса
Б.III.20
обоснование
Опытно-промышленное
72
Должны
быть
представлены
подробные сведения о первичной,
вторичной структуре и структуре
более
высокого
порядка,
посттрансляционных
формах
(например,
гликоформах),
биологической активности, чистоте,
а также, если приемлемо, об
иммунохимических
свойствах
получаемого
продукта
и
родственных соединениях.
3.2.S.3.2
Примеси.
Необходимо
предоставить информацию о примесях.
3.2.S.4
Контроль
фармацевтической
субстанции
3.2.S.4.1Спецификация.
Обоснование
спецификации Должна быть представлена
спецификация на субстанцию.
3.2.S.4.2
Аналитические
методики,
используемые при проверке качества
субстанции.
Должны быть представлены аналитические
методики, используемые при проверке
качества субстанции.
3.2.S.4.3 Валидация аналитических методик
Необходимо предоставить аналитическую
информацию
о
валидации,
включая
экспериментальные
данные
по
аналитическим методикам, используемым
при контроле субстанции.
3.2.S.4.4 Анализы серий.
Необходимо представить описание серий и
результаты анализов серий.
3.2.S.4.5 Обоснование спецификации .
Необходимо
представить
обоснование
спецификации на субстанцию.
3.2.S.5 Стандартные образцы или вещества.
Необходимо предоставить информацию о
референс-стандартах
или
веществах,
используемых
при
испытаниях
фармацевтической субстанции.
3.2.S.6 Система упаковка/укупорка.
Следует представить описание системы
(систем)
упаковка/укупорка,
включая
указание
материалов,
из
которых
изготовлен каждый компонент первичной
упаковки, а также спецификации на них.
Спецификации должны включать описание
и идентификацию (а также критические
размеры с чертежами, если приемлемо).
Если приемлемо, необходимо включать
Б. IV.25 Обоснование спецификации
Б.IV.22
Методы
контроля
(аналитические процедуры)
качества
Б.IV.23 Валидация аналитических процедур
Б. IV.24 Посерийный анализ
Б.IV.26
Стандарты
или
материалы
сравнения (для стандартов - ссылка на
производителя, для материалов сравнения
копия сертификата производителя с
приложением заверенного перевода)
Б.IV.28 Упаковка первичная, вторичная
(подтверждение разрешения использования
в стране производства)
Б.IV.29 Макеты этикеток первичной и
вторичной упаковок
73
нефармакопейные методы (с валидацией).
Для
нефункциональных
компонентов
вторичной упаковки (например, для тех,
которые не обеспечивают дополнительной
защиты) может быть представлено только
краткое описание. Для функциональных
компонентов вторичной упаковки должна
быть
приведена
дополнительная
информация.
Необходимо обсудить пригодность системы
упаковка/укупорка, например, с точки
зрения выбора материалов, защиты от влаги
и света, совместимости конструкционных
материалов с
субстанцией, включая
сорбцию контейнером или выделение
веществ, и/или безопасности материалов
конструкции.
3.2.S.7 Стабильность
3.2.S.7.1 Резюме по стабильности и выводы.
Должно быть приведено краткое обобщение
видов проведенных исследований и
полученных результатов. Резюме должно
включать
результаты,
например,
исследований при ускоренном старении и
при стрессовых условиях, выводы в
отношении условий хранения, а также дату
повторного контроля или срок хранения (в
зависимости от ситуации).
3.2.S.7.2 Протокол пострегистрационного
изучения стабильности и обязательства в
отношении стабильности.
Следует
предоставить
протокол
пострегистрационного
изучения
стабильности и обязательства в отношении
стабильности.
3.2.S.7.3 Данные о стабильности.
В приемлемой форме, такой, как таблицы,
графики или повествовательное изложение,
должны быть представлены результаты
исследований стабильности (например,
исследований ускоренного хранения и при
стрессовых
условиях).
Необходимо
включить информацию об аналитических
методиках,
использовавшихся
для
получения данных, а также о валидации
этих методик.
3.2.Р Лекарственный препарат (название,
лекарственная форма)
3.2.P.1 Описание и состав лекарственного
препарата
Необходимо
представить
описание
лекарственного препарата и его состав.
Б.IV.30
Результаты
исследований
стабильности в заявленном виде первичной
упаковки.
В.I.9 Перечень компонентов, входящих в
состав
лекарственного
средства,
их
количество
74
Представленная
информация
должна
включать, например:
 описание (2) лекарственной формы;
 состав,
т.е.
перечень
всех
компонентов лекарственной формы
и их количества на единицу
продукта (включая излишки, если
имеются);
функциональное
назначение компонентов и ссылки на
стандарты их качества (например,
фармакопейные монографии или
спецификации производителей);
 описание
прилагаемых
растворителя(лей); а также
 тип
упаковки
и
укупорки,
используемых
для
данной
лекарственной
формы
и
прилагаемого растворителя (если
приемлемо).
3.2.P.2
Фармацевтическая
разработка
(название, лекарственная форма)
Раздел «Фармацевтическая разработка»
должен
содержать
информацию
об
исследованиях в процессе разработки,
проведенных
для
подтверждения
пригодности
лекарственной
формы,
состава,
производственного
процесса,
системы
упаковка/укупорка,
микробиологических
характеристик
и
инструкции по применению назначению,
указанному в регистрационному досье.
Описываемые в этом разделе исследования
отличаются от
рутинного контроля
качества, проводимого в соответствии со
спецификациями. Кроме того, в этом
разделе следует указать и описать состав, а
также
характеристики
процесса
(критические параметры), которые могут
влиять на воспроизводимость (от серии к
серии), функциональные характеристики и
качество
лекарственного
препарата.
Подтверждающие данные и результаты
специальных исследований или публикации
в литературе могут быть включены
непосредственно
в
раздел
«Фармацевтическая
разработка»
или
приложены к нему. Дополнительные
подтверждающие данные могут быть
приведены
в
виде
ссылок
на
Для лекарственного препарата, поставляемого в комплекте с растворителем(лями), информация о
растворителях должна быть представлена в отдельном разделе «Р», если приемлемо
2
75
соответствующие
разделы
досье
по
доклиническим
или
клиническим
исследованиям.
3.2.P.2.1 Компоненты
лекарственного
препарата (название, лекарственная форма)
3.2.P.2.1.1 Фармацевтическая субстанция
(название, лекарственная форма)
Необходимо
обсудить
совместимость
фармацевтической
субстанции
со
вспомогательными
веществами,
перечисленными
в
разделе
3.2.Р.1.
Дополнительно следует обсудить ключевые
физико-химические
характеристики
(например,
содержание
воды,
растворимость, распределение частиц по
размерам, полиморфные формы или
твердое
состояние)
фармацевтической
субстанции, которые могут повлиять на
функциональные
характеристики
лекарственного препарата.
Для комбинированных препаратов следует
обсудить совместимость субстанций друг с
другом.
3.2.Р.2.1.2
Вспомогательные
вещества
(название, лекарственная форма)
Необходимо
обсудить
выбор
вспомогательных веществ, перечисленных в
разделе 3.2.Р.1, их концентрацию и
характеристики, которые могут повлиять на
функциональные
характеристики
лекарственного препарата, в соответствии с
функциями этих веществ.
3.2.P.2.2
Лекарственный
препарат
(название, лекарственная форма)
3.2.P.2.2.1 Разработка состава (название,
лекарственная форма)
Следует предоставить краткое описание
разработки лекарственного препарата с
учетом предлагаемого пути введения и
применения.
Необходимо
обсудить
различия
между
составами,
использовавшимися
при
клинических
испытаниях, и составом, приведенным в
разделе 3.2.Р.1. При необходимости следует
обсудить
результаты
сравнительных
исследований
in
vitro
(например,
растворение)
или
сравнительных
исследований
in
vivo
(например,
биоэквивалентность).
3.2.Р.2.2.2 Излишки
Должны быть обоснованы любые излишки
в составе(ах).
В.II.14
Компоненты
препарата
лекарственного
В.II.15
Активная
субстанция(и)
(сертификат производителя)
В.II.16
Вспомогательные
(сертификат производителя)
вещества
В.II.17
Готовая лекарственная форма
(содержание
основных
действующих
веществ; допустимые пределы отклонений;
физико-химические
и
биологические
свойства); обоснование выбора способа
производства и упаковки (первичной и
вторичной); микробиологические свойства
76
3.2.Р.2.2.
Физико-химические
и
биологические
свойства
(название,
лекарственная форма)
Должны
быть
описаны
параметры,
имеющие отношение к функциональным
характеристикам
(performance)
лекарственного препарата, такие, как рН,
ионная сила, растворение (высвобождение),
редиспергирование,
растворение
в
растворителе, распределение частиц по
размерам,
агрегация,
полиморфизм,
реологические свойства, биологическая
активность или активность (действие) и/или
иммунологическая активность.
3.2.Р.2.3 Разработка производственного
процесса (название, лекарственная форма)
Должны быть объяснены выбор и
оптимизация производственного процесса,
в особенности его критические аспекты. В
соответствующих случаях должен быть
объяснен и обоснован метод стерилизации.
Необходимо обсудить те различия между
производственным процессом (процессами)
получения опытных серий для клинических
исследований, и процессом, которые могут
повлиять на действие (функциональные
характеристики) препарата.
3.2.Р.2.4
Система
упаковка/укупорка
(название, лекарственная форма)
Следует обсудить пригодность системы
упаковка/укупорка,
используемой
для
хранения, транспортирования (перевозки) и
применения лекарственного препарата. В
этом обсуждении следует рассмотреть,
например, выбор материалов, защиту от
влаги и света, совместимость материалов
конструкции с лекарственной формой
(включая
сорбцию
контейнером
и
высвобождение веществ из контейнера),
безопасность материалов конструкции и
эксплуатационные качества (такие, как
воспроизводимость
дозы,
выдаваемой
устройством, которое является частью
лекарственного препарата).
3.2.Р.2.5
Микробиологические
характеристики (название, лекарственная
форма)
При
необходимости
должны
быть
обсуждены
микробиологические
характеристики лекарственной формы,
включая,
например,
обоснование
отсутствия в спецификации испытания на
77
микробиологическую
чистоту
для
нестерильных препаратов, а также выбор и
эффективность консервирующих систем в
препаратах, содержащих антимикробные
консерванты. Для стерильных препаратов
необходимо установить целость системы
упаковка/укупорка для предотвращения
микробной контаминации.
3.2.P.2.6
Совместимость
(название,
лекарственная форма)
Следует
обсудить
совместимость
лекарственного
препарата
с
растворителем(ями) или устройствами для
дозирования (например, выпадение в
растворе фармацевтической субстанции в
осадок, сорбция на сосудах для инъекций,
стабильность),
чтобы
предоставить
соответствующую
и
дополнительную
информацию для маркировки.
3.2.Р.З
Производство
(название,
лекарственная форма)
3.2.Р.3.1
Производитель(и)
(название,
лекарственная форма)
Необходимо указать название, адрес и
ответственность каждого производителя,
включая работающих по контракту, и
каждого предлагаемого производственного
участка или объекта, имеющих отношение к
производству или проведению испытаний.
3.2.P.3.2 Состав на серию (название,
лекарственная форма)
Должен быть представлен состав загрузки
для
получения
серии
препарата,
содержащий перечень всех компонентов
лекарственной формы, используемых в
производственном процессе, их количества
на серию (включая избытки), а также
ссылки на стандарты их качества.
3.2.Р.3.3.Описание
производственного
процесса и контрольных точек (название,
лекарственная форма)
Должна быть представлена схема стадий
процесса, на которой указано, когда
материалы вводят в процесс. Должны быть
обозначены
критические
стадии
и
контрольные точки (проведения контроля
процесса), испытаний полупродуктов или
контроля готового препарата.
Также
должно
быть
представлено
повествовательное
описание
производственного
процесса,
включая
операцию упаковки, которое отражает
В.III.18 Юридический адрес организации производителя лекарственного средства
(подтверждение страны производства)
В.III.19
Место(-а)
производства
(подтверждение соответствия правилам
организации производства)
В.III.20 материальный баланс
В.III.21 Краткая схема производственного
процесса и методов контроля процесса
78
последовательность стадий и масштаб
производства.
Новые
нестандартные
процессы или технологии и операции по
упаковке, которые непосредственно влияют
на качество препарата, должны быть
описаны более подробно. Должно быть
указано оборудование, по меньшей мере,
его тип (например, барабанный смеситель,
встроенный (в линию) гомогенизатор) и в
соответствующих
случаях
рабочую
емкость.
Для этапов процесса необходимо указать
соответствующие
технологические
параметры, такие, как время, температура
или рН. Числовые значения должны быть
представлены как ожидаемый диапазон.
Числовые диапазоны для критических
стадий должны быть обоснованы в разделе
3.2.Р.3.4. В некоторых случаях необходимо
указать условия окружающей среды
(например, низкая влажность для шипучего
препарата).
Необходимо обосновать предложения по
повторной обработке материалов. Любые
данные, подтверждающие это обоснование,
должны содержаться в этом разделе
(3.2.Р.3.3) или на них должны быть сделаны
ссылки.
Для
биотехнологических
препаратов
(Biotech) дополнительно см. раздел 3.2.А. 1
для производственных мощностей.
3.2.P.3.4 Контроль критических стадий и
полупродуктов (название, лекарственная
форма)
Критические
стадии:
Должны
быть
представлены критерии приемлемости и
испытания (с обоснованием, включая
экспериментальные данные), выполняемые
на критических стадиях производственного
процесса,
обеспечивающие
контролируемость
технологического
процесса.
Полупродукты:
Следует
предоставить
информацию о качестве и контроле
полупродуктов, получаемых во время
производства.
3.2.P.3.5 Валидация процесса и/или его
оценка (название, лекарственная форма)
Для критических стадий или критических
испытаний количественного определения,
применяемых
при
производственном
процессе, должны быть представлены
В.III.22 Контроль этапов производства и
промежуточных продуктов
В.III.23 Валидация и/или квалификация
процесса
79
описание, документация и результаты
валидации и/или исследований по оценке
(например,
валидация
процесса
стерилизации
либо
асептического
производства или наполнения). При
необходимости
следует
предоставить
оценку вирусной безопасности в разделе
3.2.А.2.
3.2.P.4 Контроль вспомогательных веществ
(название, лекарственная форма)
3.2.P.4.1
Спецификации
(название,
лекарственная форма)
Должны быть представлены спецификации
на вспомогательные вещества.
3.2.P.4.2
Аналитические
методики
(название, лекарственная форма)
Если
приемлемо,
должны
быть
представлены аналитические методики для
контроля вспомогательных веществ.
3.2. P. 4.3 Валидация аналитических
методик (название, лекарственная форма)
Если приемлемо, должна быть приведена
аналитическая информация по валидации
аналитических методик, используемых для
контроля
вспомогательных
веществ,
включая экспериментальные данные.
3.2.P.4.4
Обоснование
спецификаций
(название, лекарственная форма)
При необходимости следует предоставить
обоснование
для
предлагаемых
спецификаций
на
вспомогательные
вещества.
3.2.P.4.5
Вспомогательные
вещества
человеческого и животного происхождения
(название, лекарственная форма)
В случае использования вспомогательных
веществ человеческого или животного
происхождения необходимо предоставить
информацию в отношении посторонних
микроорганизмов
(т.е.
источники,
спецификации;
описание
проводимых
испытаний;
данные
о
вирусной
безопасности).
3.2.P.4.6
Новые
(нестандартные)
вспомогательные
вещества
(название,
лекарственная форма)
Для вспомогательного вещества (веществ),
используемого впервые в лекарственном
препарате или впервые при указанном пути
введения, необходимо представить полное
подробное описание производства и
контроля, а также характеристику с
80
ссылками на данные, подтверждающие
безопасность
(доклинические
и/или
клинические исследования) в том же
формате, что и
для фармацевтической
субстанции
3.2.Р.5 Контроль лекарственного препарата
(название, лекарственная форма)
3.2.P.5.1 Спецификация (и) (название,
лекарственная форма)
Необходимо представить спецификацию (и)
на лекарственный препарат.
3.2. P. 5.2 Аналитические методики
(название, лекарственная форма)
Следует
представить
аналитические
методики, используемые при испытаниях
лекарственного препарата.
3.2.P.5.3 Валидация аналитических методик
(название, лекарственная форма)
Для аналитических методик, используемых
при испытаниях лекарственного препарата,
должна быть предоставлена аналитическая
информация
о
валидации,
включая
экспериментальные данные.
3.2.P.5.4
Анализы
серий
(название,
лекарственная форма)
Необходимо представить описание серий и
результаты анализов серий.
3.2.P.5.5
Характеристика примесей
(название, лекарственная форма)
Необходимо предоставить информацию о
характеристике примесей, если она не была
ранее приведена в разделе 3.2.S.3.2
«Примеси».
3.2.P.5.6 Обоснование спецификации(ий)
(название, лекарственная форма)
Следует
предоставить
обоснование
предлагаемой(ых) спецификации(ий) на
лекарственный препарат.
3.2.P.6 Референс-стандарты или материалы
(название, лекарственная форма)
Необходимо предоставить информацию о
референс-стандартах
или
материалах,
используемых
при
испытаниях
лекарственного
препарата,
если
эта
информация не была ранее приведена в
разделе 3.2.S.5 «Референс-стандарты или
материалы».
3.2.P.7
Система
упаковка/укупорка
(название, лекарственная форма)
Следует представить описание систем
упаковка/укупорка,
включая
указание
материалов, из которых изготовлен каждый
В.IV.25
Методы
контроля
качества
лекарственного средства; спецификации;
аналитические процедуры; посерийный
анализ;
характеристика
примесей;
обоснование спецификаций
В.IV.26
Стандарты
или
материалы
сравнения (для стандартов – ссылка на
производителя, для материалов сравнения –
копия сертификата производителя с
приложением заверенного перевода)
81
компонент первичной упаковки, а также
спецификацию.на
него
Спецификации
должны
содержать
описание
и
идентификацию (а также критические
размеры, при необходимости с чертежами)
Если приемлемо, необходимо включать
нефармакопейные методы (с валидацией).
Для
нефункциональных
компонентов
вторичной упаковки (например, для тех,
которые не обеспечивают дополнительную
защиту и не служат для доставки препарата)
следует представлять только краткое
описание.
Для
функциональных
компонентов вторичной упаковки следует
приводить дополнительную информацию.
Информация о пригодности системы
должна быть размещена в разделе 3.2.Р.2.
3.2.Р.8
Стабильность
(название,
лекарственная форма)
3.2.P.8.1 Резюме и вывод о стабильности
(название, лекарственная форма)
Следует кратко описать виды проведенных
исследований, использованные протоколы,
а также результаты исследований. Резюме
должно включать, например, выводы в
отношении условий хранения и срока
хранения, а также, при необходимости,
условий хранения и срока хранения в
течение применения препарата.
3.2.P.8.2 Протокол пострегистрационного
изучения стабильности и обязательства в
отношении стабильности ( название,
лекарственная форма)
Следует
предоставить
протокол
пострегистрационного
изучения
стабильности и обязательства в отношении
стабильности.
3.2.P.8.3 Данные о стабильности (название,
лекарственная форма)
В соответствующей форме (например,
таблицы, графики или повествовательное
изложение) должны быть представлены
результаты исследований стабильности.
Необходимо включить информацию об
аналитических
методиках,
использовавшихся для получения данных, а
также о валидации этих методик.
Информация о характеристике примесей
должна быть размещена в разделе З.2.Р.5.5.
3.2.А ПРИЛОЖЕНИЯ
3.2 А. 1. Производственные помещения и
оборудование (название, производитель)
В.IV.28 Упаковка лекарственного средства
первичная и вторичная (подтверждение
разрешения использования в стране
производства)
В.IV.30
Результаты
исследований
стабильности в заявленном виде первичной
упаковки
82
Биотехнологическая продукция (Biotech):
Следует представить схему, которая
иллюстрирует
ход
производственного
процесса, включая движение сырья,
персонала, отходов и полупродуктов
внутри и вне производственных зон.
Должна быть предоставлена информация по
прилегающим зонам или помещениям,
которые могут иметь отношение к
сохранению чистоты препарата.
Должна быть включена информация о
любых препаратах, разрабатываемых или
лицензированных, которые производятся
или с которыми работают в тех же
производственных зонах, что и заявляемый
продукт.
Необходимо
предоставить
краткое
описание оборудования, контактирующего
с продуктом, и его назначение (специально
предназначенное
или
многофункциональное). Если приемлемо,
следует
включить
информацию
о
подготовке, очистке, стерилизации и
хранении конкретного оборудования и
материалов.
Следует
включить
информацию
о
процедурах (например, графики очистки и
графики
производства),
а
также
конструктивные
характеристики
производственных мощностей (например,
классификация зон), предназначенных для
предотвращения
контаминации
или
перекрестной
контаминации
зон
и
оборудования, в которых осуществляют
работы по подготовке банков клеток и
производству препарата.
3.2.А.2 Оценка безопасности в отношении
посторонних микроорганизмов (название,
лекарственная форма, производитель)
Данный
раздел
должен
содержать
информацию, позволяющую оценить риск
возможной контаминации посторонними
микроорганизмами.
Для
посторонних
микроорганизмов
невирусной природы:
Необходимо
предоставить
подробную
информацию о мерах по предотвращению
контаминации
посторонними
микроорганизмами невирусной природы
(например, возбудителями трансмиссивной
губчатой
энцефалопатии,
бактериями,
микоплазмами, грибами) и контролю за
83
ними. Эта информация может включать,
например, сертификат и/или испытания
исходного сырья и вспомогательных
веществ,
а
также
контроль
технологического процесса в зависимости
от ситуации в отношении материала,
процесса и микроорганизма.
Для
посторонних
микроорганизмов
вирусной природы:
В данном разделе необходимо привести
подробную информацию об исследованиях
по
оценке
вирусной
безопасности.
Исследования
по
оценке
вирусной
безопасности
должны
показать, что
используемые в производстве материалы
считаются безопасными и что подходы к
испытанию,
оценке
и
устранению
потенциального
риска
во
время
производства являются приемлемыми.
Материалы биологического происхождения
Должна быть предоставлена информация,
необходимая
для
оценки
вирусной
безопасности материалов животного или
человеческого происхождения (например,
биологических жидкостей, тканей, органов,
клеточных линий). Кроме того, в
отношении клеточных линий должна быть
предоставлена информация по отбору,
испытаниям и оценке безопасности в
отношении
возможной
контаминации
клеток вирусами, а также по вирусной
квалификации банков клеток. Испытания на
соответствующих
стадиях
технологического процесса
Необходимо
обосновать
выбор
вирусологических испытаний, проводимых
во
время
производства
(например,
клеточного субстрата, необработанной
нерасфасованной
продукции
или
испытаний после очистки от вирусов). В
раздел должны быть включены тип
испытания,
чувствительность
и
специфичность теста, и, если приемлемо,
указана частота проведения испытания.
Следует
представить
результаты
испытаний, подтверждающие, что на
соответствующей стадии производства
продукция неконтаминирована вирусами.
Испытание на вирусы необработанной
нерасфасованной продукции
Должны быть включены результаты
испытаний на вирусы необработанной
84
нерасфасованной продукции в соответствии
с руководствами Q5D и Q6B.
Исследования по очистке от вирусов
В соответствии с руководством Q5A
следует привести обоснование и план
действий по оценке очистки от вирусов, а
также
результаты
исследований
по
устранению вирусов и их оценка. Должны
содержаться
данные,
которые
демонстрируют обоснованность модели по
сравнению с процессом промышленного
масштаба;
адекватность
процедур
инактивации или удаления вирусов в
отношении производственного оборудования и материалов, а также способность
удалять или инактивировать вирусы на
производственных этапах.
3.2.A.3 Вспомогательные вещества
3.2.R Региональная информация
В разделе R досье должна быть приведена
любая дополнительная информация о
фармацевтической субстанции
и/ или
лекарственном препарате, специфичная для
каждого из регионов. Для дополнительных
руководств
заявителям
следует
руководствоваться
соответствующими
региональными
руководствами
и/или
получить консультацию в регуляторных
органах.
Ниже приводятся несколько примеров:
 данные по произведенным сериям
(только США)
 метод валидации упаковки (только
США)
 Схема валидации процесса для
лекарственного препарата (только
ЕС)
В случае, если валидация только должна
быть завершена, следует представить
краткое
описание
предполагаемых
исследований.
I. Изделие медицинского назначения
(только ЕС).
3.3. Список литературы
Если
приемлемо,
следует
вставить
основные литературные источники.
Модуль 4. Отчеты о доклинических исследованиях.
4.1 Содержание
4.2 Отчеты об исследованиях
B.V.32 Вводный краткий обзор
4.2.1 Фармакология
проведенных доклинических исследований
4.2.1.1 Первичная фармакодинамика
Обзор доклинических данных должен
4.2.1.2 Вторичная фармакодинамика
содержать собой комплексную объективную
85
4.2.1.3 Фармакология безопасности
оценку
фармакологических,
4.2.1.4
Фармакодинамические фармакокинетических и токсикологических
взаимодействия лекарств
исследований лекарственного препарата.
4.2.2 Фармакокинетика
B.V.33
Отчеты
о
проведенных
4.2.2.1 Аналитические методы и отчеты о исследованиях: (в досье, подаваемых по
валидации (при наличии
отдельных п.1.2.-1.4. допускается приведение обзора
отчетов)
литературных данных (в приведенной ниже
4.2.2.2. Адсорбция
последовательности) и, при необходимости,
4.2.2.3 Распределение
данных собственных исследований).
4.2.2.4 Метаболизм
B.V.34 Фармакология – результаты
4.2.2.5 Выделение
исследований,
подтверждающих
4.2.2.6
Фармакокинетические фармакологическую активность препарата.
взаимодействия лекарств (неклинические)
B.V.35 Фармакокинетика – абсорбция;
4.2.2.7
Другие
фармакокинетические распределение; метаболизм; экскреция;
исследования
взаимодействие с другими лекарственными
4.2.3 Токсикология
средствами.
4.2.3.1 Токсичность при однократном B.V.36 Токсикология – общая токсичность,
введении (по видам животных, пути специфическая токсичность.
введения)
4.2.3.2
Токсичность
при
введении
повторных доз (по видам животных, пути
введения,
продолжительность
эксперимента, включая дополнительную
оценку с точки зрения токсикокинетики)
4.2.3.3 Генотоксичность
4.2.3.4
Канцерогенность
(включая
дополнительную оценку с точки зрения
токсикокинетики)
4.2.3.5 Репродуктивная и онтогенетическая
продолжительности
(включая
дополнительные
исследования
по
диапазону доз и дополнительную оценку с
точки зрения токсикокинетики). (Если
используется план исследований, то
соответствующим образом должны быть
изменены и последующие подзаголовки)
4.2.3.6 Местная переносимость
4.2.3.7
Другие
токсикологические
исследования (при их наличии)
4.3 Копии источников литературы, на
B.V.37 Перечень используемой
которые приведены ссылки
научной литературы.
Модуль 5. Отчеты о клинических исследованиях
5.1 Содержание отчетов клинических
B.VI. Сведения о результатах
исследований
клинических исследований лекарственного
средства. В досье, подаваемых по п.1.2.-1.4.
допускается
приведение
обзора
литературных данных (в приведенной ниже
последовательности) и, при необходимости,
данных собственных исследований.
5.2
Перечень
всех
клинических
исследований в виде таблиц
5.3 Отчеты клинических исследований
B.VI.38
Обобщенный
анализ
86
5.3.1 Отчеты о биофармацевтических
исследованиях
5.3.2
Отчеты
об
исследованиях,
касающихся
фармакокинетики
при
использовании человеческого биоматериала
5.3.3 Отчеты о фармакокинетических
исследованиях у человека
5.3.4 Отчеты о фармакодинамических
исследованиях у человека
5.3.5
Отчеты
об
исследованиях
эффективности и безопасности
5.3.6 Отчеты о пострегистрационном опыте
применения
5.3.7
Образцы
индивидуальных
регистрационных форм и индивидуальные
списки пациентов
5.4 Литература
результатов исследований эффективности и
безопасности лекарственного средства.
Обобщенные
результаты
отдельных
исследований;
сравнительный
анализ
результатов
отдельных
исследований;
исследуемые
популяции;
сравнение
результатов эффективности, полученных в
различных
исследованиях;
сравнение
результатов у отдельных групп пациентов;
анализ
результатов
исследований
рекомендуемого режима дозирования.
B.VI.39
Обобщенный
анализ
результатов безопасности. Методы оценки
безопасности;
характер
и
частота
нежелательных
явлений;
клинически
значимые
изменения
лабораторных
показателей; взаимодействия с другими
лекарственными
средствами;
развитие
«синдрома отмены».
B.VI.40 Перечень используемой научной
литературы.
2.3. О правилах GMP в России
Комплекс мер по обеспечению эффективности и безопасности
фармацевтических продуктов, а также их соответствия официальным
требованиям по показателям качества для краткости часто именуется
«системой обеспечения качества». На национальном уровне такая система
включает фармацевтическое законодательство, порядок регистрации
продуктов и лицензирования предприятий по производству, импорту,
оптовой и розничной торговле, фармакопейную программу, лабораторную
службу (независимые от производства контрольно-аналитические
лаборатории, институты, центры), инспекторат, программу мониторинга
неблагоприятных реакций лекарств. На уровне производственного
предприятия, интегрированного с научными исследованиями,
центральным элементом системы обеспечения качества являются правила
надлежащей производственной практики - GMP. К другим элементам этой
системы относятся НИОКР - разработка прописи, технологии и
спецификаций качества, масштабирование/валидация, оценка и выбор
поставщиков. По аналогии с другими отраслями для обозначения этих
элементов употребляется также термин «Управление качеством».
Специфические меры по обеспечению качества применяются и в сети
распределения лекарств.
В последние десятилетия содержание понятия «Качество
фармацевтических продуктов» расширилось. Если раньше оно сводилось, в
основном, к соответствию фармакопейным или иным официальным
стандартам, то в настоящее время под качеством фармацевтических
продуктов понимают их соответствие всем условиям регистрации по
87
прописи, условиям изготовления (технология, производственная
площадка, кадры) и свойствам. Лишь в этом случае можно рассчитывать на
то, что каждая дозированная форма - таблетка, ампула и т.п., вызовет
предсказуемый терапевтический или профилактический эффект - именно
такой, на который рассчитывал врач, или описанный в инструкции по
применению.
В 1990 году коллективом авторов ГНЦА и ЦХЛС-ВНИХФИ при
участии ГНЦЛС и под руководством профессора Береговых В.В. были
созданы первые отечественные «Правила организации производства и
контроля качества лекарственных средств (GMP)» (РД 64-125-91). При
разработке документа авторами были обобщены результаты собственных
исследований, проводившихся в течение 15 лет, и анализа действовавшей
нормативной и технологической зарубежной документации, а также опыт
работы зарубежных предприятий по внедрению правил GMP и данные
научной литературы. Документ соответствовал требованиям, принятых в те
годы аналогичных зарубежных норм проектам правил GMP Европейского
Союза и Всемирной Организации Здравоохранения.
В 1996 году по заданию Департамента государственного контроля
качества, эффективности и безопасности лекарственных средств (Хабриев
Р.У.) была проведена работа по пересмотру действовавшего документа; были
учтены результаты детальной проработки правил GMP многих стран и
реальное состояние производства на фармацевтических предприятиях
России. Документ был направлен на отзыв в Управление по контролю
качества пищевых и лекарственных средств США (FDA) и экспертизу ВОЗ.
Учитывая общую положительную оценку, в феврале 1998 г. проект
документа был утвержден в виде ОСТ 42-510-98 «Правила организации
производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)», а с 1 июля
2000 г. совместным приказом от 03.12.99 № 432/512 Министра
здравоохранения и Министра экономики Российской Федерации документ
введен в действие.
Постановлением Госстандарта России от 10 марта 2004 г. N 160-ст
введен в действие Национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р
52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных
средств (GMP)», который подготовлен Ассоциацией инженеров по контролю
микрозагрязнений (АСИНКОМ) по собственному аутентичному переводу
Правил производства лекарственных средств Европейского Союза (ЕС Guide
to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products). Приказом
Федерального Агентства по техническому регулированию и метрологии от
20.05.2009 № 159-ст «Об утверждении национального стандарта» готовится
введение в действие с 01.01.2010 новой версии ГОСТ Р 52249-2009 «Правил
производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)».
В связи с введением в действие Федерального закона от 27.12.2002
№ 184-ФЗ «О техническом регулировании», требования отраслевых и
национальных стандартов перешли в раздел рекомендательных документов.
88
Технический регламент, регламентирующий требования к безопасности
лекарственных средств отсутствует.
В апреле 2007 г. Росздравнадзором был подготовлен проект приказа
«Правила производства и контроля качества лекарственных средств» и
направлен на рассмотрение в Минздравсоцразвития России. До настоящего
времени данный документ находится на рассмотрении.
Отсутствие обязательных правил производства и контроля качества
(GMP) пересекается с проблемой отсутствия эффективных государственных
мер воздействия на производителей, деятельность которых не соответствует
современным требованиям.
2.4. Фармакопея России
Государственная фармакопея (ГФ) является сборником основных
стандартов, применяемых в фармакопейном анализе и производстве
лекарственных
средств.
Государственная
фармакопея
имеет
законодательный характер. Основу Государственной фармакопеи составляют
общие фармакопейные статьи (ОФС) и фармакопейные статьи (ФС). ОФС
описывает принятые в фармакопейном анализе общие положения, методы
анализа или включает в себя перечень нормируемых показателей и методов
испытаний определенной лекарственной формы. ФС определяет уровень
требований к конкретным лекарственным средствам.
Особенностью современного этапа стандартизации лекарственных
средств является необходимость гармонизации требований к качеству
лекарственных средств и методам их испытаний, предъявляемых
фармакопеей России и ведущими зарубежными фармакопеями.
XII издание Государственной фармакопеи Российской Федерации будет
включать пять частей.
В первой части описаны общие положения, методы анализа, требования,
предъявляемые к фармацевтическим субстанциям, и фармакопейные статьи
на субстанции.
Последующие части будут посвящены:
- продолжению описания физических, физико-химических и химических
методов анализа. В эту часть войдут статьи «Статистическая обработка
результатов химического эксперимента и биологических испытаний»,
«Валидация аналитических методик», а также фармако-технологические и
другие испытания;
- описанию общих требований к лекарственным формам, перечень
которых по сравнению с ГФ XI будет расширен;
- лекарственному растительному сырью и препаратам на его основе:
методам анализа и предъявляемым требованиям.
Впервые в Государственную фармакопею предполагается включить
стандарты качества на гомеопатические лекарственные препараты, которым
будет посвящена одна из частей.
89
1 часть ГФ XII содержит 45 ОФС и в отличие от ГФ XI издания - 77
фармакопейных статей (ФС) на фармацевтические субстанции, наиболее
часто используемые в России, в том числе входящие в Перечень жизненно
необходимых и важнейших лекарственных средств.
По сравнению с ГФ XI в первую часть включены новые ОФС:
«Оборудование»,
«Осмолярность»,
«Ионометрия»,
«Остаточные
органические растворители», «Бактериальные эндотоксины», «Определение
эффективности антимикробных консервантов лекарственных средств»,
«Радиофармацевтические препараты», «Фармацевтические субстанции»,
«Сроки годности лекарственных средств».
Остальные ОФС переработаны и дополнены с учетом современных
требований и достижений в области фармацевтического анализа.
Вместе с тем вышедшая первая часть ГФ IIX затрагивает меньшую часть
необходимых стандартов в обеспечении качества лекарственных средств. В
отличии от фармакопей США и ЕС в России отсутствуют официальные
фармакопейные стандартные образцы. Отсутствует ясность когда выйдут
остальные части ГФ IIX. Несмотря на что Россия является членом Совета
Европы, В рамках этой организации российские специалисты не принимают
участия в разработке материалов для европейской фармакопеи. При этом,
специалисты сферы обращения лекарственных средств регулярно
обращаются к Европейской Фармакопее. ГФ IIX не гармонизирована с
Европейской Фармакопеей. Надо также отметить, что в Европе и США
разделены функции организаций, осуществляющих написание фармакопей и
регистрацию лекарственных средств. В России эти функции совмещены в
Росздравнадзоре, что приводит к многочисленным недоразумениям,
связанным с разработкой спецификаций на готовые лекарственные формы.
Можно отметить, что в России на государственном уровне отсутствует
фармакопейная программа, которая должна включать как разработку
стандартов качества лекарственных средств, так и создание и поддерживание
официальных фармакопейных стандартных образцов. Требования же к
регистрации субстанций в России противоречит сложившейся мировой
практике. В соответствии с которой требования к качеству субстанций
фиксируется в соответствующих национальных или региональных
фармакопеях.
2.5. Сопоставительный анализ системы обеспечения качества
лекарственных средств России с аналогичными системами мира.
В отличие от сложившейся мировой практики по гармонизации
требований к системам обеспечения качества лекарственных средств, в
Российской Федерации при наличии Федерального Закона «О лекарственных
средствах» отсутствует система подзаконных нормативных актов
аналогичных системе, предложенной международной организацией ICH.
Существующие нормативные акты сферы обращения лекарственных средств
не гармонизированы с аналогичными документами Европейского Союза. Всё
90
это создает непреодолимые барьеры для экспорта продукции
фармацевтической промышленности, а зачастую и биоэквивалентности
производимых лекарственных средств отечественными фармацевтическими
предприятиями.
91
Глава III. Концепция обеспечения качества лекарственных средств в
Российской Федерации.
За основу концепции обеспечения качества лекарственных средств в
Российской Федерации необходимо принять идеологию Международной
конференции по гармонизации технических требований к регистрации
медицинских лекарственных средств (ICH), поскольку документы ICH
сегодня принимаются виде нормативных документов всех развитых стран
мира. Структурно концепцию обеспечения качества лекарственных средств в
Российской Федерации можно представить:
3.1 Федеральный Закон «О лекарственных средствах» (новая
редакция) по аналогии с Директивой 2001/83/ЕС Европейского
парламента и Совета ЕС от 6 ноября 2001г.
Новый ФЗ «О лекарственных средствах» должен содержать следующие
блоки:
1 Блок - Общие положения;
2 Блок - Государственное регулирование отношений, возникающих в
сфере обращения лекарственных средств;
3 Блок - Регистрация лекарственных средств;
4 Блок - Производство лекарственных средств;
5 Блок - Контроль качества лекарственных средств;
6 Блок - Продажа лекарственных средств;
7 Блок -Реклама лекарственных средств;
8 Блок - Фармаконадзор;
9 Блок - Международное сотрудничество и гармонизация
национального
законодательства по лекарственным средствам с
международными актами;
10 Блок - Стандартизация, подтверждение соответствия и
сертификация в сфере обращения лекарственных средств;
11 Блок - Категории лекарственных средств;
12 Блок - Изготовление и розничная продажа лекарственных средств в
аптеках;
13 Блок - О специалистах, работающих в сфере обращения
лекарственных средств;
14 Блок - Импорт и экспорт лекарственных средств;
15 Блок - Маркировка и упаковка лекарственных средств;
16 Блок - Государственный надзор и санкции;
17 Блок - Апелляция;
18 Блок - Ответственность за вред, нанесенный здоровью человека
применением лекарственных средств;
19 Блок - Заключительные положения.
3.2 Каждому предложенному блоку в структуре нового
Федерального закона
“О лекарственных средствах” поставим в
92
соответствие нормативные документы (постановления Правительства
РФ) и национальные стандарты, которые должны быть разработаны
вновь или гармонизированы с документами ICH.
Блок 3 – регистрация лекарственных средств.
a) Положение о Федеральной службе по надзору в сфере
здравоохранения и социального развития*
b) Положение по финансовым вопросам регистрации лекарственных
средств.*
c) Порядок подачи и рассмотрения заявок, выдача и продление
регистрационных документов на лекарственные средства (информация для
заявителей).
d) О порядке составления и требованиях к досье по заявке на
регистрацию лекарственного средства (общий технический документ).
e) Руководства по качеству.
f) Руководства по биотехнологии.
g) Руководство по фармакологическому надзору (фармаконадзор).
h) Национальная Фармакопея России **
i) Руководства по токсикологическим исследованиям, в том числе
включая правила GLP (правила доклинических исследований).
j) Руководства по клиническим исследованиям, в том числе правила
GCP (правила клинических исследований).
k) О регистрации гомеопатических лекарственных средств.
l) Послерегистрационный надзор и наложение санкций.
Блок 4 - производство лекарственных средств.
a) GMP – Правила надлежащей производственной практики
лекарственных средств (в составе общих и специфических требований GMP).
Блок 5 – контроль качества лекарственных средств.
a) Положение о проведении государственного контроля качества,
эффективности и безопасности лекарственных средств.
b) Контроль качества субстанций.
c) Контроль качества импортированных лекарственных средств.
d) О Федеральном государственном учреждении «Научный центр
экспертизы средств медицинского применения» **.
e)
О
системе
экспертизы
и
испытаний
медицинских
иммунобиологических лекарственных средств.
f) О государственном контроле качества препаратов крови,
кровезаменителей и консервирующих растворов.
g) О заключении соответствия производства лекарственных средств
требованиям GMP (сертификат GMP)
Блок 6 – продажа лекарственных средств.
a) GDP – правила оптовой торговли лекарственными средствами.
b) GPP – правила розничной торговли лекарственными средствами.
93
c) О критериях по изъятию лекарственного средства из торговой сети и
из лечебно-профилактических учреждений.
 Решения Правительства Российской Федерации
**Решения федерального органа исполнительной
здравоохранения
власти
сферы
Должны быть также учтены 4 основных блока документов ICH:
- безопасность,
- эффективность,
- качество,
- междисциплинарные документы.
3.3. Система обеспечения качества на всех этапах жизненного цикла
лекарственного средства.
Создание системы качества, предназначенной для гарантии
безопасности и эффективности препарата, основанной на научных
исследованиях и анализе рисков, на каждой стадии жизненного цикла, будет
способствовать качеству и его улучшению в течение всего жизненного цикла
продукта.
Жизненный цикл продукта включает следующие виды деятельности
для новых и существующих лекарственных средств:
•
Фармацевтическая разработка
•
Опытно-промышленная проверка и перенос технологии
•
Промышленное (серийное) производство
•
Продажа и применение препарата
•
Прекращение выпуска продукта
Фармацевтическая разработка включает:
• Определение параметров качества целевого продукта
• Идентификацию критических свойств качества препарата
• Влияние вспомогательных веществ
• Разработку технологического процесса
•
Идентификацию и оценку рисков, свойств материалов и параметров
процесса, которые могут иметь влияние на критические свойства продукта
–
Определение функциональных отношений, связывающих
свойства материала и параметры процесса с критическими свойствами
продукта
•
Использование понимания продукта и
процесса в комбинации с
управлением рисками качества.
94
Перенос технологии
Целью деятельности по переносу технологии является передача знаний
о продукте и процессе между стадией разработки и стадией производства, и
внутри или между производственными участками. Эти знания образуют
основу технологического процесса, стратегии управления и контроля,
подходов к валидации процесса.
Промышленное производство
Цели производственной деятельности включают достижение
концепции
заданного
продукта,
обоснование
и
поддержание
контролируемого состояния и содействие постоянному улучшению. Система
фармацевтического качества (GMP) должна обеспечивать постоянное
достижение заданного уровня качества продукта, подходящих параметров
процесса, соответствующего набора методов контроля, идентификацию и
оценку возможностей улучшения и постоянное расширение базы имеющихся
знаний.
При производстве лекарственного средства обязательным является:
• Разработка и утверждение пускового или промышленного регламента;
• Разработка локальных актов (документов) системы обеспечения
качества производства;
• Обучение по GMP;
• Валидация;
• Закупка и контроль материалов;
• Система хранения сырья и материалов;
• Система карантина;
• Контроль и обеспечение качества;
• Выпуск на реализацию;
• Годовой отчет по качеству;
Прекращение выпуска продукта должно обеспечить:
 сохранение документации;
 сохранение образцов;
 продолжение оценки качества продукта и оформление отчетов;
 продолжение изучения стабильности.
Продажа лекарственного средства руководствуется следующими
системами:
 Система оптовой продажи – GDP.
 Система розничной продажи – GPP.
95
 Система контроля качества и фармаконадзор.
Факторы концепции обеспечения качества
• Концепция, организация и документация системы фармацевтического
качества должны быть хорошо структурированными и ясными для того
чтобы облегчить общее понимание и последовательное применение.
• Элементы концепции должны применяться таким образом, чтобы они
были подходящими и соразмерными для каждой из стадий жизненного
цикла продукта, с учетом разницы между ними и различных целей на
каждой стадии.
• Система фармацевтического качества должна включать следующие
элементы:
 мониторинг параметров процесса и качества продукта,
 корректирующие и предупреждающие действия,
 управление изменениями и анализ со стороны руководства.
• Должны
быть
установлены
и
использованы
индикаторы
функционирования для мониторинга эффективности процессов в
рамках системы фармацевтического качества.
Элементы системы фармацевтического качества
• Система мониторинга параметров процессов и качества продуктов.
• Система корректирующих и предупреждающих действий (CAPA).
• Система управления изменениями.
• Анализ со стороны руководства в отношении параметров процессов и
качества продуктов.
• Эти элементы должны применяться таким образом, чтобы они были
соразмерными и подходящими к каждой стадии жизненного цикла
продукта с учетом различий между ними и различных целей на каждой
стадии. В течение жизненного цикла продукта компании должны
оценивать возможности инновационных подходов для улучшения
качества продукта.
• Каждый элемент сопровождается таблицей с примерами его
применения на конкретной стадии фармацевтического жизненного
цикла.
3.4. Развитие государственной системы
контроля
эффективности и безопасности лекарственных средств
качества,
Система государственного контроля качества лекарственных средств
представляет собой комплекс мер по обеспечению эффективности и
безопасности фармацевтических продуктов, их соответствию стандартам
качества и противодействию обращению фальсифицированных и
недоброкачественных лекарственных средств.
96
Данная система включает законодательство в области обращения
фармацевтической продукции; стандартизацию качества лекарственных
средств и методов их контроля; государственную регистрацию
лекарственных средств; контроль и надзор за проведением доклинических и
клинических исследований; лицензирование, контроль и надзор за
производством лекарственных средств; лицензирование, контроль и надзор за
ввозом, оптовой и розничной торговлей лекарственными средствами; систему
контрольно-аналитических лабораторий.
Приоритетные направления по развитию государственной системы
контроля качества, эффективности и безопасности:
3.4.1. Облегчение доступа новых лекарственных средств на рынок,
снижение административных барьеров:
 Гармонизация объема требований и документов, предоставляемых для
государственной
регистрации
воспроизведенных
лекарственных
препаратов в России с аналогичными актами в ЕС.
 Упрощение государственной регистрации препаратов, применяемых для
лечения редких заболеваний.
 Правовое урегулирование экспертизы качества, эффективности и
безопасности лекарственных средств (порядок и сроки проведения,
требования к необходимому и достаточному для государственной
регистрации объему экспертизы, требования к квалификации экспертных
организаций, порядок привлечения, источники финансирования
деятельности экспертов).
 Присоединение России к PIC/S и утверждение правил GMP, аналогичных
ICH и ЕС
3.4.2. Усиление контроля на всех этапах обращения лекарственных
средств:
 Стандартизация в области контроля качества лекарственных средств
(принятие новой редакции Государственной Фармакопеи России)
 Гармонизация с ЕС требований при государственной регистрации
лекарственных средств к предоставляемым в регистрирующий орган
материалам, касающимся методов контроля качества субстанции,
организации производства лекарственного средства, показателей его
эффективности и безопасности.
 Введение дополнительных требований к организации производства,
хранению, перевозке, утилизации лекарственных средств, а также правил
и форм оценки соответствия, с учетом международных стандартов GXP (в
том числе GMP, GDP, GPP) и закрепление их в Техническом регламенте
«О безопасности лекарственных средств».
 Организация экспертизы качества лекарственных средств в оптовом и
розничном секторах торговли с помощью создания на территории
Российской Федерации сети современных контрольных лабораторий с
высоким техническим потенциалом, позволяющим контролировать
качество высокотехнологичных препаратов, проводить неразрушающие
97
экспресс-анализы
для
идентификации
фальсифицированных
лекарственных препаратов.
 Распространение
практики
государственного
инспектирования
производств фармацевтических субстанций и готовых лекарственных
препаратов, находящихся за пределами России.
 Введение
государственной системы мониторинга безопасности
лекарственных препаратов, которая позволит предпринимать конкретные
действия по защите населения от небезопасных лекарственных средств,
вплоть до запрета гражданского оборота лекарственных средств и отмене
их государственной регистрации.
 Совершенствование административной и судебной практики по вопросам
обеспечения качества лекарственных средств, ответственности за вред,
нанесенный здоровью людей вследствие применения лекарственных
средств.
3.4.3. Развитие государственного регулирования клинических
исследований лекарственных средств:
 совершенствование процедуры экспертизы документов и данных
клинических исследований и принятия решения о проведении
клинических исследований;
 совершенствование требований к учреждениям здравоохранения и к
специалистам, проводящим клинические исследования лекарственных
средств;
 нормативное
урегулирование вопросов проведения клинических
исследований лекарственных средств у детей;
 разработка специальных нормативных требований к доклиническим и
клиническим исследованиям орфанных лекарственных средств;
 создание системы подготовки специалистов для проведения клинических
исследований.
3.4.4. Совершенствование контрольно-надзорной деятельности в
Российской Федерации:
 Усиление роли территориальных органов контроля и надзора в сфере
обращения лекарственных средств.
 Обеспечение высокого уровня взаимодействия между профессиональным
экспертным сообществом и органами государственного контроля по
вопросам качества, эффективности и безопасности лекарств.
 Расширение международного обмена опытом по вопросам качества
лекарственных средств.
 Регламентация и стандартизация исполнения государственных функций,
совершенствование внутреннего контроля их исполнения.
3.4.5.
Мониторинг
побочных
действий
и
серьезных
нежелательных при медицинском применении лекарственных средств
Безопасность лекарственных средств является одной из составных
частей безопасности пациентов, поскольку в течение последних десятилетий
заболеваемость и смертность, связанные с применением лекарственных
98
средств, стали одной из основных проблем здравоохранения.
Неблагоприятные побочные реакции могут возникать при приёме всех
лекарственных средств, но большинство из них можно предотвратить за счет
тщательной оценки рисков и преимуществ, изучения взаимодействия
лекарств при комбинированной терапии и доведения этой информации до
врачей и пациентов.
Оценка рисков и преимуществ лекарственных препаратов должна
проводиться на протяжении всего «жизненного цикла» лекарства, начиная со
стадии предварительной оценки и регистрации до использования
пациентами, так как достоверная информация о переносимости препарата
может быть получена только в процессе их широкого применения.
Для раннего выявления рисков, связанного с использованием
лекарственных средств, предупреждения побочных реакций необходимо
развитие государственной системы мониторинга побочных действий и
обеспечения
безопасности
лекарственных
средств
службы
фармаконадзора.
99
Заключение
Изучение мирового опыта по обеспечению качества лекарственных
средств показало, что основные производители и потребители лекарственных
средств (США, ЕС и Япония) объединили свои усилия по выработке
гармонизированных рекомендаций, связанных с обеспечением качества
лекарственных средств, – создав рабочий орган в виде Международной
конференции по гармонизации технических требований к регистрации
медицинских лекарственных средств (ICH). Рекомендации, разрабатываемые
ICH, используются в качестве основы нормативных документов,
регулирующих разработку, производство и качество лекарственных средств.
Рекомендации ICH содержат 4 основных блока документов по направлениям:
- безопасность,
- эффективность,
- качество,
- междисциплинарные документы.
Рекомендации ICH относятся ко всем этапам жизненного цикла
лекарственного средства и детализируют требования к каждому этапу
отдельно. Принципиально важным является то, что в США и ЕС разработка
фармакопеи организационно отделена от процедуры регистрации (получение
торговой лицензии) лекарственного средства. Правила производства и
контроля качества лекарственных средств (правила GMP) базируются на
национальных законах и нормативных документах, которые в правилах GMP
изложены в десяти общих требованиях, объединённых в единую систему
качества.
Важным элементом обеспечения качества производства лекарственных
средств является международная организация инспекторатов по GMP –
PIC/S.
Для приведения в соответствие российской системы обеспечения
качества с международной и формирования условий выхода отечественных
производителей на зарубежные лекарственные рынки необходимо провести
гармонизацию российских законодательных и нормативных актов сферы
обращения лекарственных средств с аналогичными документами ЕС.
На основе проведенного анализа зарубежного опыта и состояния
законодательного и нормативного регулирования качества лекарственных
средств в России необходимо на государственном уровне разработать
Концепцию обеспечения качества лекарственных средств в Российской
Федерации
с
обязательным
её
обсуждением
представителями
здравоохранения и фармацевтической промышленности, научного
сообщества, профильных объединений предпринимателей.
Отсутствие Концепции привело к тому, что регуляторные органы России
и специалисты здравоохранения и фармацевтической отрасли в настоящее
время руководствуются документами СССР (как минимум 20 летней
давности), а в качестве рекомендаций – документами ВОЗ, ICH, США и ЕС,
100
которые для России не являются обязательными. Всё это приводит к тому,
что российские фармпроизводители не могут выйти на международные
рынки, а на российском рынке присутствуют отдельные препараты (как
отечественного, так и иностранного производства), несоответствующие по
биоэквивалентности оригинальным лекарственным средствам.
Таким образом, разработка Концепции обеспечения качества
лекарственных средств в Российской Федерации будет способствовать
развитию
конкурентоспособной
отечественной
фармацевтической
промышленности, и в конечном итоге, – на решению проблемы обеспечения
населения доступными и качественными лекарственными средствами.
Считали бы целесообразным направить настоящий отчет в
Минздравсоцразвития России для использования в работе с предложением
начать разработку указанной Концепции.
101
Выводы:
1. Выполнен анализ мирового опыта по функционированию систем
обеспечения качества лекарственных средств на государственном уровне и
уровне фармацевтического предприятия
2. Проанализировано состояние Государственного контроля качества
лекарственных средств в России
3. Предлагается разработка Концепции обеспечения качества лекарственных
средств в Российской Федерации.
102
ЛИТЕРАТУРА
1 Федеральный Закон «О лекарственных средствах» от 22 июня 1998 г.
№ 86-ФЗ.
2 Федеральный Закон «О техническом регулировании» от 27 декабря
2002г. № 184-ФЗ.
3 «О лицензировании отдельных видов деятельности» от 08.08.2001 №
128-ФЗ
4 «Патентный закон РФ» от 23.09.92 № 3517-1
5 «О товарных знаках, знаках обслуживания и наименованиях мест
происхождения товаров» от 23.09.92 № 3520-1
6 Постановление
Правительства
Российской
Федерации
«О
государственном регулировании цен на лекарственные средства» от
08.08.09 №654 «О совершенствовании государственного регулирования
цен на жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства»
7 Постановление Правительства Российской Федерации от 30.06.2004
№321 «Об утверждении Положения о Министерстве здравоохранения
и социального развития РФ»
8 Постановление Правительства Российской Федерации от 06.04.2004
№155 «Вопросы Федеральной службы по надзору в сфере
здравоохранения и социального развития»
9 Постановление Правительства Российской Федерации от 30.06.2004
№323 «Об утверждении Положения о Федеральной службе по надзору
в сфере здравоохранения и социального развития» (с изм. от
12.08.2004)
10 Постановление
Правительства
Российской
Федерации
от 6 июля 2006г. № 415 «Об утверждении Положения о
лицензировании производства лекарственных средств»
11 Приказ Минздравсоцразвития России от 30.10.2006г. №734 «Об
утверждении административного регламента федеральной службы по
надзору в сфере здравоохранения и социального развития исполнению
государственной функции по организации проведения экспертизы
качества, эффективности и безопасности лекарственных средств»
12 Приказ Минздравсоцразвития России от 30.10.2006г. №736 «Об
утверждении административного регламента федеральной службы по
надзору в сфере здравоохранения и социального развития по
исполнению
государственной
функции
по
государственной
регистрации лекарственных средств»
13 ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля
качества лекарственных средств (GMP)»
14 ГОСТ Р ИСО 19011-2003 « Руководящие указания по аудиту систем
менеджмента качества и/или систем экологического менеджмента
15 ОСТ 91500.05.001-00 «Стандарты качества лекарственных средств.
Основные положения» приказ Минздрава России от 01.11.01 № 388
16 ГОСТ Р 52537-2006 «Производство лекарственных средств. Система
обеспечения качества»
103
17 ОСТ 64-02-003-2002 «Продукция медицинской промышленности.
Технологические регламенты производства. Содержание. Порядок
разработки, согласования и утверждения»
18 ГОСТ Р 52550-2006 «Производство лекарственных средств.
Организационно-технологическая документация»
19 ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества
лекарственных средств»
20 ГОСТ Р ИСО 9001-2001 «Системы менеджмента качества.
Требования»
21 2.1.4.1057-01 «Организация внутреннего контроля
качества
санитарно-микробиологических исследований воды. Методические
указания»
22 ОСТ 42-504-96
«Контроль качества лекарственных средств на
промышленных предприятиях и в организациях. Основные положения»
23 ОСТ 64-02-001-2002 «Контрольные лаборатории отделов контроля
качества
предприятий-производителей
лекарственных
средств.
Требования и порядок аккредитации на техническую компетентность»
24 СП 3.3.2.1288.03 «Надлежащая практика производства медицинских
иммунобиологических препаратов. Санитарные эпидемиологические
правила»
25 СП 3.3.2.561.96 «Государственные испытания и регистрация новых
медицинских
иммунобиологических
препаратов.
Санитарные
правила.»
26 СП
3.3.2.015.94
«Производство
и
контроль
медицинских
иммунобиологических препаратов для обеспечения их качества»
27 Приказ Минздрава России «Правила государственной регистрации
лекарственных средств» от 01.12.98 № 01/29-14 (в ред. дополнения от
23.02.2000)
28 Приказ Минздрава России от 29.06.2000 № 227 (единый порядок
оформления и выдачи регистрационных удостоверений на
отечественные и зарубежные ЛС)
29 Приказ Минздрава России от 20.11.2002 № 352 «Об утверждении
Положения об ускоренной процедуре регистрации ЛС»
30 Приказ Минздрава России от 28.05.2003 № 223 «Об утверждении
Положения о порядке проведения государственного контроля
эффективности и безопасности ЛС на территории РФ»
31 Приказ МЗ РФ от 28.05.2003 № 224 «Положение об информационной
системе, обеспечивающей субъекты обращения ЛС необходимой
информацией»
32 Приказ Росздравнадзора от 09.05.2005 № 470-ПР/05 «О внесении
изменений в нормативную документацию на ЛС»
33 Письмо Росздравнадзора от 19.04.2004 № 16 «О регистрации ЛС»
34 Письмо
Росздравнадзора
от
11.06.2004
№
292/04
«О
предрегистрационной экспертизе ЛС»
104
35 Письмо Росздравнадзора от 20.08.04 № 2091/04 «О перерегистрации
ЛС»
36 Письмо Росздравнадзора от 01.11.2004 № 8754/04 «О переоформлении
регистрационных удостоверений на ЛС»
37 Письмо Росздравнадзора от 01.11.2004 № 8755/04 «Об оформлении
документации для государственной регистрации ЛС»
38 Письмо Росздравнадзора от 01.11.2004 № 8950/04 «О включении
сертификата качества ЛС в комплект документов для регистрации ЛС»
39 Письмо Росздравнадзора от 24.01.2005 №01И-19/05 «О внесении
изменений»
40 Письмо Росздравнадзора от 11.03.2005 № 01И-98/05 «О формате
регистрационных удостоверений на ЛС»
41 Письмо Росздравнадзора от 25.03.2005 № 01И-2361/05 «О
представлении макетов упаковки»
42 Письмо Росздравнадзора от 13.04.2005 № 01И-3074/05 «О
переоформлении документов, подтверждающих государственную
регистрацию ЛС»
43 Письмо Росздравнадзора от 04.07.2005 № 01И-316/05 «О
предоставлении образцов»
44 Письмо Росздравнадзора от 10.11.2005 № 01И-646/05А «О доведении
информации о ЛС до покупателя»
45 Письмо Росздравнадзора от 26.09.2008
№01 И – 628/08 «О
государственной регистрации фармацевтических субстанций»
46 Письмо Росздравнадзора от 13.08.2008
№01 И – 516/08 «Об
оформлении изменений к нормативной документации»
47 Письмо Росздравнадзора от 05.08.2008
№01 И – 493/08 «О
классификации
изменений,
вносимых
в
регистрационную
документацию»
48 Письмо Росздравнадзора от 05.08.2008 №01 И – 494/08 «Об экспертизе
качества лекарственных средств»
49 Письмо Росздравнадзора от 15.05.2008 №01 И – 219/08 «О порядке
внесения изменений в регистрационную документацию»
50 Письмо
Росздравнадзора
от
30.07.2009
N
01И-445/09
«О внесении изменений в регистрационную документацию
лекарственных средств, связанных с их эффективностью и
безопасностью»
51 http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/produ
ction/en/index.html.
52 http:\www.ich.org
53 www.aipm.org
105
54 www.arfp.ru
55 www.cbr.ru
56 www.doh.gov.za
57 www.gks.ru
58 www.mzsrrf.ru
59 www.nizhpharm.ru
60 www.who.int
61 Brudon-Jakobowicz P, Rainhorn J-D, Reich MR. Indicators for monitoring
national drug policies. A practical manual. Second edition, Geneva, World
Health Organization, 1999, WHO/EDM/PAR/99.3., 226 p.
62 Dalrymple D.J. Sales Forecasting Practices of a United States Survey.
International Journal of Forecasting, 1987, v.3, p.379-392.
63 Essential Drugs. Action for Equity. WHO Action Programme on Essential
Drugs, Geneva, World Health Organization, 1997, 28 p.
64 How to develop and implement a national drug policy. Second edition,
Geneva, World Health Organization, 2001, p.84.
65 Kaplan W., Laing R. Priority Medicines for Europe and the World. Geneva,
World Health Organization, 2004, WHO/EDM/PAR/2004.7., 134 p.
66 Orzack L.H., Kaitin K.I., Lazanga L. Pharmaceutical Regulation in
European Community: Barriers to Single Market Integration// Journal of
Health Politics, Policy and Law.-1992.-v.17.-p.847-868.
67 Quality assurance of pharmaceuticals. A compendium of guidelines and
related materials. Geneva, World Health Organization, 1997, v.1, 244 p.
68 Quality assurance of pharmaceuticals. A compendium of guidelines and
related materials. Geneva, World Health Organization, 2004, v.2, 236 p.
69 Rowe G., Wright G. Expert Opinions in Forecasting: the Role of the Delphi
Technique. J.S. Armstrong. Principles of Forecasting, Boston, 2001, p.125144.
70 The rational use of drugs. Report of the Conference of experts. Nairobi, 2529 November 1985, p.14. World Health Organization, Geneva, 1997.
71 The Russian Pharmaceutical Market: What Next? PJB Publications, 1999,
148 р.
72 The Russian Pharmaceutical Market Guide, vl.II.PJB Publications, 1997,
p.396.
73 The use of essential medicines. Report of the WHO Expert Committee
(including the 13th Model list of Essential Medicines). WHO Technical
Report Series № 920, 2004, 133 p.
74 Use of Essential Drugs. WHO Expert Committee on Essential Drugs. Ninth
Report. WHO Technical Report Series № 895. Geneva, World Health
Organization, 2000, р. 50-61.
75 WHO Model List of Essential Medicines:
http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/en/.
76 WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical
Preparations. Fortieth Report. WHO Technical Report Series № 937.
106
Geneva, World Health Organization, 2006, 461 p.
77 WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical
Preparations. Thirty-eighth Report. WHO Technical Report Series № 917.
Geneva, World Health Organization, 2004, 125 p.
78 Wittink D.R., Bergesteun T. Forecasting with Conjoint Analysis.
J.S.Armstrong. Principles of Forecasting. Norwell, 2001, p.147-167.