СТЕРИЛЬНЫЕ И АСЕПТИЧЕСКИ ИЗГОТАВЛИВАЕМЫЕ

СТЕРИЛЬНЫЕ И АСЕПТИЧЕСКИ ИЗГОТАВЛИВАЕМЫЕ
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ. СОВРЕМЕННЫЕ ТРЕБОВАНИЯ К
ОРГАНИЗАЦИИ ПРОИЗВОДСТВА СТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ В СВЕТЕ ТРЕБОВАНИЙ GMP. ИЗГОТОВЛЕНИЕ РАСТВОРОВ ДЛЯ
ИНЪЕКЦИЙ В УСЛОВИЯХ АПТЕКИ И ПРОМЫШЛЕННОГО
ПРОИЗВОДСТВА
План:
1. Лекарственные формы, изготовляемые в асептических условиях.
2. Современные требования к производству инъекционных лекарственных средств
в свете требований GMP.
3. Организация асептических условий изготовления стерильных лекарственных
форм в условиях промышленного производства и аптеки.
4. Лекарственные формы для инъекций, характеристика, требования.
5. Растворители для инъекционных растворов.
6. Требования к растворам для инъекций и их реализация.
7. Изготовление растворов для инъекций в условиях аптеки.
8. Изготовление растворов для инъекций в промышленных условиях.
1. Лекарственные формы, изготовляемые в асептических условиях
Развитие фармацевтической науки и практики выдвинуло на первый план вопрос
микробной чистоты лекарственных средств. Это связано с тем, что микробная
загрязненность несет опасность инфицирования больных и опасность изменения
самих лекарственных средств, вплоть до появления их токсических средств.
Имеется целый ряд лекарственных форм, которые требуют асептических условий
приготовления. Это:
1.1. инъекционные лекарственные формы, т.к. способ их введения связан с
нарушением защитных барьеров организма;
1.2. глазные лекарственные формы, т.к. слизистая оболочка глаза имеет
повышенную чувствительность к микроорганизмам;
1.3. лекарственные формы для лечения ожогов и открытых ран - из-за
чувствительности раневой поверхности к микроорганизмам;
1.4. лекарственные формы для новорожденных - из-за низкой
сопротивляемости детского организма к инфицированию;
1.5. лекарственные формы с, антибиотиками, что связано с возможной потерей
их активности в присутствии микроорганизмов.
Кроме того, в асептических условиях осуществляют перегонку воды, готовят
концентрированные растворы для бюреточной системы и внутриаптечную
заготовку.
2. Современные требования к производству инъекционных лекарственных
средств в свете требований GMP
Высокие требования к качеству перечисленных лекарственных форм повлекли
за собой высокие требования к организации их производства. Комплекс таких
требований был создан в ряде стран и получил название "Good manufacturing
practices" (GMP)-" Правила правильного производства".
До 2005г в РФ действовал ОСТ (стандарт отрасли) 42-510-98, который назывался
"Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств"
Фактически это прообраз (GMP). Этот документ имеет следующие разделы:
терминология, управление качеством, персонал, здания и помещения,
оборудование,
процесс
производства,
документация,
валидация
(документированное
подтверждение
соответствия
оборудования,
условий
производства, технологического процесса, качества полупродукта и готового продукта
действующим регламентам и НД), работа по контракту, рекламации и отзыв с рынка,
самоинспекция. GMP содержит общие требования к организации производства
лекарственных средств, в том числе стерильных. Стерильные лекарственные средства
должны производиться в асептических условиях.
Асептика
это
определенные
условия
работы,
максимально
предохраняющие лекарственные средства от попадания в них микроорганизмов и
механических частиц на всех этапах технологического процесса.
Создание асептических условий в промышленном производстве и в аптеке
имеет общие принципы. При этом исходят из того, что основными источниками
загрязнения лекарственных препаратов являются:
• помещения
•
•
•
•
•
•
технологическое оборудование
воздух
обслуживающий персонал
вспомогательный материал
посуда
лекарственные и вспомогательные вещества, растворители.
3. Организация асептических условий изготовления стерильных
лекарственных форм в условиях промышленного производства и аптеки
Создание асептических условий в промышленном производстве
Изготовление стерильных лекарственных форм должно производиться в "чистых"
помещениях. Это производственные помещения с чистотой воздуха, нормируемой по
содержанию механических частиц и микроорганизмов.
При производстве стерильных лекарственных средств используются помещения
разных классов чистоты. Всего 4 класса чистоты. На каждой стадия технологического
процесса класс чистоты строго регламентируется. Например, в помещениях класса
чистоты А осуществляют: - розлив растворов в ампулы, флаконы;
- фасовку стерильных порошков во флаконы;
- запайку ампул;
- загрузку ампул, флаконов на лиофилизацию;
- сборку стерилизующих фильтров и др.
В помещениях класса чистоты В:
- стерилизующую фильтрацию растворов,
- загрузку стерилизуемых в первичной упаковке растворов на стерилизацию,
лиофильную сушку;
- приготовление, фасовку и укупорку нестерилизуемых в первичной упаковке
лекарственных средств,
- сушку и упаковку технологической одежды и др.
В помещениях класса чистоты С:
- приготовление и предварительную фильтрацию растворов;
- выгрузку лекарственных средств после стерилизации;
- хранение лекарственных средств и вспомогательных материалов и др.
В помещениях класса чистоты D:
- просмотр, маркировку, упаковку готовой продукции;
- хранение готовой продукции
Нестерильные лекарственные средства производятся в помещениях классов
чистоты С и D.
При этом нормируется только содержание микроорганизмов в воздухе, количество
механических частиц не нормируется. В помещениях класса чистоты D, где
производятся стерильные лекарственные средства, допускается не более 200
микроорганизмов в 1 м 3 воздуха, а в помещениях класса чистоты D, где производятся
нестерильные лекарственные средства- не более 500. Требования к
производственным помещениям
Все производственные помещения должны иметь гладкие внутренние
поверхности (стены, пол, потолки) с минимальным количеством выступающих частей
и ниш, должны быть непроницаемы для жидкостей и легко доступными для мытья и
обработки дезинфицирующими средствами. К помещениям для изготовления
стерильных лекарственных средств предъявляются дополнительные требования.
Эти помещения должны быть:
- без деревянных поверхностей;
- стыки между стенами, потолками и потолками должны быть закругленной формы;
- подвесные потолки и фильтры тонкой очистки должны быть герметизированы;
- между помещениями различных классов чистоты должны быть переговорные
устройства;
- вход персонала в "чистые" помещения должен осуществляться через воздушные
шлюзы.
Требования к оборудованию
- его поверхности должны быть гладкими, изготовленными из нетоксичного,
стойкого к коррозии металла;
- доступными для мойки и обработки дезинфицирующими средствами или
стерилизации;
- оборудование должно иметь регистрирующие устройства для контроля
параметров процесса;
- должно быть снабжено устройствами сигнализации, извещающими о
неисправности.
Подготовка производственных помещений к работе заключается в выполнении
комплекса мероприятий:
- влажная уборка;
- дезинфекция;
- УФ-облучение.
Под подготовкой технологического оборудования подразумевается мойка и
стерилизация отдельных частей или обработка внутренних и наружных поверхностей
моющими и дезинфицирующими средствами.
Каждое предприятие должно иметь подробную программу проведения
санитарных мероприятий, устанавливающую:
- перечень помещений и оборудования, подлежащих уборке и обработке,
методы и периодичность их проведения;
- перечень инвентаря, материалов, моющих и дезинфицирующих средств;
- перечень сотрудников, выполняющих уборку и обработку помещений и
оборудования.
Дезинфицирующие средства необходимо чередовать, чтобы предотвратить
появление устойчивых к ним форм микроорганизмов.
Воздух производственных помещений
Для достижения требуемой чистоты воздуха в производственных помещениях
используют воздушные фильтры и УФ-облучатели. Последние представляют собой
газоразрядные лампы низкого давления, излучающие УФ лучи с длиной волны 254
нм, соответствующей области наибольшего бактерицидного действия лучистой
энергии.
Для очистки воздуха в производственных помещениях используют системы
приточной и вытяжной вентиляции. Однако такие системы имеют ограниченную
эффективность. Это связано с тем, что воздух с высокой скоростью подаётся в
помещение через отверстия в стенах или потолке и удаляется через выпускные
отверстия у пола. При этом в помещении возникает высокотурбулентный поток с
перемешиванием слоев воздуха. Подающийся в помещение фильтрованный воздух
смешивается с загрязненным воздухом, разбавляя его. При этом очистка воздуха от
загрязнений не достигается, создается лишь избыточное давление,
исключающее поступление загрязненного воздуха.
Наиболее эффективная очистка достигается при использовании устройств с
ламинарным (слоистым) потоком воздуха. Ламинарный метод создания чистых
пространств был разработан в 1961 году. В устройствах с ламинарным потокам вся
масса воздуха, заключенная внутри пространства.
движется с одинаковой скоростью (около 0,5 м/с) параллельными слоями. Воздух,
прошедший через префильтры и бактериальные фильтры, является, по существу,
стерильным и вытесняет из ограниченного пространства через открытую сторону
все взвешенные частицы. В рабочей зоне создается небольшое избыточное
давление, исключающее попадание загрязненного воздуха из помещения. В
ламинарных установках поток воздуха может иметь горизонтальное или вертикальное
направление.
Воздушный поток, который всасывается внутрь такого шкафа, создает
вакуумную завесу. Она уменьшает до минимума поступление аэрозоля из
ламинарного шкафа в помещение. 75% от общего количества воздуха
циркулирует внутри шкафа, а 25% выводится через микрофильтры в помещение или
канал вытяжной вентиляции.
Ламинарные шкафы изготавливают из материалов, устойчивых к обработке
антисептиками, например, из эмалированного стального листа, а рабочий стол - из
нержавеющей стали. Передняя стенка рабочей камеры изготавливается из
прозрачного, но не пропускающего ультрафиолет материала, например,
поликарбоната или закаленного стекла.
Следует помнить, что любое ламинарное устройство не является средством
стерилизации, оно лишь создает и поддерживает пространство, свободное от
взвешенных частиц и микроорганизмов.
Рассмотренные схемы представляют собой схемы ламинарных шкафов, т.е.
небольших пространств под ламинарным потоком.
В настоящее время реальностью являются целые„чистые"помещения, т.е.
комнаты, которые впервые нашли применение на предприятиях электронной
промышленности и на предприятиях по производству полупроводниковых приборов,
а сейчас используются и в фармацевтической промышленности.
Персонал
Следующий источник загрязнения лекарственных средств - персонал. ОСТ 42510-98 определяет требования к личной гигиене персонала, производственной
одежде, а также обязанности персонала "чистых" помещений, например:
- ограничить перемещения в помещениях классов чистоты В и С;
- не наклоняться над открытым продуктом и не прислоняться к нему;
- не поднимать и не использовать предметы, упавшие на пол;
- избегать разговоров на посторонние темы и т.д.
Материалы первичной упаковки
Для инъекционных лекарственных средств - это ампулы, флаконы, бутылки,
резиновые пробки. Фармацевтические предприятия должны иметь инструкции по
подготовке этих материалов к работе, определяющие способы мойки и дезинфекции,
а также методы контроля качества мойки и дезинфекции.
Материалы первичной упаковки должны проверяться на отсутствие
механических включений и, в отдельных случаях, на стерильность и
апирогенность.
Растворители
Для производства стерильных лекарственных средств чаще всего используется
вода для инъекций. Оборудование для получения воды для инъекций должно
монтироваться и эксплуатироваться по определенным правилам. Условия
получения, хранения и распределения воды должны препятствовать росту
микроорганизмов, что достигается с помощью постоянной циркуляции воды при
температуре не ниже 80 °С. Создание асептических условий в аптеке
В аптеке изготовление лекарственных форм в условиях асептики
осуществляется в соответствии с санитарными требованиями, изложенными в
приказе МЗ РФ № 309 от 21.10.1997 г. и методических указаниях по
изготовлению стерильных растворов в аптеках, утвержденных МЗ РФ 24.08.1994 г.
Для изготовления лекарственных форм в асептических условиях в аптеке
оборудуется асептический блок, который включает помещения для
изготовления, фасовки и стерилизации, а также получения воды для инъекций и
отделен от других помещений аптеки шлюзом. Пол, стены и потолки всех
помещений асептического блока должны быть отделаны материалом,
позволяющим проводить влажную уборку с применением дезинфицирующих
средств. Не допускается наличие выступов, карнизов во избежание скопления пыли.
Для предотвращения попадания воздуха извне окна и двери не должны иметь
щелей, и в помещении должно поддерживаться небольшое избыточное давление
приточного фильтрованного воздуха.
Быстрая и эффективная очистка воздуха достигается с помощью
воздухоочистителей передвижных рециркуляционных (ВОПР). Очистка воздуха при
их использовании достигается за счет фильтрации через фильтры из ультратонких
волокон С целью обеззараживания воздуха во всех помещениях асептического блока
устанавливают бактерицидные облучатели. Они могут быть экранированные и
неэкранированные. Последние включаются в отсутствии людей за 1-2 часа до
начала работы. В присутствии персонала включаются только экранированные
облучатели. В процессе работы всех ультрафиолетовых облучателей образуются
азот и окислы азота, которые должны удаляться с помощью вентиляции.
Приказ № 309 рекомендует использовать в асептическом блоке аптек камеры
или столы с ламинарным потоком воздуха.
Уборку помещений асептического блока проводят не реже 1 раза в смену в
конце работы с использованием дезинфицирующих средств (хлорамина Б,
гипохлорита натрия, пероксида водорода). 1 раз в неделю проводят генеральную
уборку.
Создание асептических условий в аптеке предполагает также использование
стерильного вспомогательного материала, средств укупорки и упаковки,
стерилизацию вспомогательных и лекарственных средств, если они
могут
быть
простерилизованы,
использование
для
приготовления
лекарственных форм воды для инъекций.
Особые требования предъявляются к персоналу' асептического блока, который
должен строго соблюдать правила личной гигиены, работать в специальной одежде,
тщательно обрабатывать руки.
Таким образом, асептика в аптеке - это:
• работа в асептическом блоке;
• санитарная обработка помещений и оборудования;
• использование стерильного вспомогательного материала, средств укупорки и
упаковки;
• применение воды для инъекций;
• использование специально обученного персонала.
4. Лекарственные формы для инъекций, характеристика, требования
Инъекционные лекарственные формы - это группа лекарственных форм,
вводимых в организм с нарушением целостности кожных покровов и слизистых
оболочек с помощью полой иглы и шприца или безыгольным способом под высоким
давлением. Согласно ГФ XI к ним относятся стерильные водные и неводные
растворы, суспензии, эмульсии и сухие твердые вещества (порошки, пористые массы,
таблетки), которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед
введением. Растворы для парентерального применения объемом 100 мл и более
относят к инфузионным.
В зависимости от места введения лекарственных препаратов различают
инъекции: внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутрисосудистые,
внутричерепные, внутрибрюшные, внутриплевральные, в сердечную мышцу и др. В
каждом случае своя специфика введения. Инъекционное введение лекарственных
веществ широко используется во всем мире. Это связано со следующими
положительными сторонами;
• быстрота действия;
• точность дозирования, т.к. лекарственные вещества не разрушаются в
желудочно-кишечном тракте;
• возможность введения лекарственных препаратов больному в бессознательном
состоянии;
• введение лекарственных препаратов, для которых другие способы невозможны,
как, например, для препаратов инсулина;
• возможность локализации действия лекарственных веществ, что важно при
внутримышечных инъекциях;
• возможность устранения ощущений, связанных с неприятным вкусом и
запахом лекарственных веществ.
В то же время у инъекционного способа введения есть отрицательные стороны:
• опасность инфицирования, т.к. лекарственные вещества вводятся, минуя
защитные барьеры организма;
• опасность эмболии, т.е. закупорки сосудов вследствие попадания в них
твердых частиц или пузырьков воздуха;
• возможность физиологических нарушений (сдвига осмотического давления
рН), которые болезненно воспринимаются организмом;
• необходимость в квалифицированном медицинском персонале.
В последние годы разработан безболезненный безыгольный способ
введения лекарственных препаратов, который основан на способности очень
тонкой струи раствора лекарственного вещества с большой кинетической
энергией под высоким давлением преодолевать сопротивление тканей и
проникать в них. Этот метод экономически выгоден при массовых инъекциях,
например, при вакцинациях, и имеет пока ограниченное применение.
5. Растворители для инъекционных растворов
Растворителями для инъекционных растворов являются вода для инъекций
и неводные растворители.
Согласно ФС 42-2620-97 вода для инъекций должна удовлетворять всем
требованиям, предъявляемым к воде очищенной (ФС 42-2619-97), и быть
апирогенной.
Апирогенность - это отсутствие пирогенных веществ, которые вызывают
лихорадочное состояние организма при внутрисосудистом введении.
Пирогенные вещества могут быть эндогенными и экзогенными (эндо внутри,
экзо - снаружи).
Эндогенные пирогены являются клеточно-тканевыми продуктами. Экзогенные
пирогены содержатся в микроорганизмах, главным образом грамотрицательных, и
выделяются в процессе их жизнедеятельности. В химическом отношении
пирогенные
вещества
представляют
собой
липополисахаридные
или
липополисахаридно-протеиновые комплексы наружных мембран микроорганизмов.
Свойства пирогенов
Фосфолипидная часть придает им отрицательный заряд, поэтому могут
адсорбироваться на положительно заряженных фильтрующих перегородках.
Пирогенные вещества нелетучи, с водяным паром не перегоняются, поэтому
основным методом получения апирогенной является дистилляция с очисткой пара
от попадания капель воды.
Пирогенные вещества очень устойчивы, термостойки и разрушаются, только
при температуре 250-300 °С в течение 1-2 часов.
Для удаления пирогенов из растворов лекарственных веществ используют
адсорбцию на оксиде алюминия, каолине, крахмале, активированном угле,
целлюлозе, а также на ионообменных смолах. К недостаткам этого метода
относится одновременная адсорбция и лекарственных веществ, особенно при
использовании угля, а также необходимость очистки депирогенизированных
растворов от механических включений.
Одним из новых эффективных путей освобождения растворов от пирогенов
является ультрафильтрация. Это процесс разделения и фракционирования
растворов, при котором макромолекулы (с м.м. от 1 тыс. до 1 млн.) отделяются от
раствора низкомолекулярных веществ фильтрацией через мембраны. Например, при
ультрафильтрации через мембранный фильтр «Владилор» с размером пор 100+25 А
задерживается более 99% пирогенов -липополисахаридов.
Получение воды для инъекций
Вода для инъекций может быть получена способом дистилляции или обратным
осмосом.
Основной способ получения - дистилляция. Оборудование для данного способа аквадистилляторы. Основными узлами их являются: испаритель, конденсатор и
сборник. Чтобы получить апирогенную воду, необходимо отделять капли воды от
паровой фазы. Для этой цели служат специальные приспособления разной
конструкции - сепараторы. Они бывают центробежные, пленочные, объемные,
комбинированные. Следует учитывать, что при кипении воды в испарителе
происходит пузырьковое и поверхностное парообразование. При пузырьковом
парообразовании в испарителе в пристенном слое при кипении образуются
пузырьки пара. Они вырываются из жидкости, увлекают её за собой и превращаются
в мельчайшие капельки, что нежелательно, т.к. в каплях могут находиться
пирогенные вещества. Поверхностное парообразование в очень тонком слое не
дает выброса капель, поэтому применение пленочных испарителей более
целесообразно. В установках с пузырьковым парообразованием, где это возможно,
следует уменьшать толщину кипящего слоя. Необходимо также регулировать
обогрев, чтобы обеспечить равномерное кипение и оптимальную скорость
парообразования.
Качество дистиллята улучшается при использовании водоподготовки, т.е.
очистки воды перед дистилляцией путем удаления из неё солей, ПАВ и других
веществ. При этом уменьшается ценообразование, количество накипи и
увеличивается срок службы дистилляторов.
Аквадистилляторы
В условиях аптеки воду для инъекций получают в аппаратах А-10 и АЭВС4,25, 60.
Аквадистилляторы для получения воды для инъекций
в промышленных условиях
Термокомпрессионный аквадистиллятор. В этом аппарате получается
вода апирогенная высокого качества, т.к., во-первых, происходит поверхностное
парообразование в тонком слое на стенках трубок, и, во-вторых, унос капельной
фазы предотвращается большой высотой парового пространства. Однако ввиду
сложности устройства аппарат сложен в. эксплуатации.
Дистиллятор Финн-Аква. В этом аппарате получается высококачественная
вода для инъекций за счет тщательной сепарации пара и поверхностного
парообразования. Аппарат более технически совершенен и производителен по
сравнению с предыдущим, в нем рационачьно расходуется энергия вторичного пара.
Получение воды методом обратного осмоса.
Обратный осмос (или гиперфильтрация) - это переход растворителя (воды) из
раствора через полупроницаемую мембрану под действием внешнего давления.
Избыточное давление солевого раствора в этом случае намного больше
осмотического давления (р > π). Разность давлений р-π является движущей силой
обратного осмоса. Например, если морская вода имеет осмотическое давление я=2,5
МПа, то для проведения обратного осмоса ей надо придать избыточное внешнее
давление, равное 7-8 МПа.
Для обратного осмоса применяют мембраны двух типов: пористые и непористые.
Пористые мембраны адсорбируют молекулы воды своей поверхностью. При
этом образуется сорбционный слой толщиной в несколько десятков ангстрем.
Непористые мембраны образуют с молекулами воды на поверхности контакта
водородные связи. Под действием избыточного давления эти связи разрываются,
молекулы воды диффундируют в противоположную сторону мембраны-внутрь
мембранного слоя, а на их место проникают следующие Через такую мембрану соли
и почти все химические соединения проникать не могут, кроме газов.
Сравнение методов получения воды для инъекций Метод дистилляции
Преимущества: высокая степень очистки, надежность, возможность получения
горячей воды, возможность обработки аппарата паром. Недостатки: высокая
стоимость, неэкономичность ( за счет большого потребления энергии и воды).
Метод обратного осмоса. Преимущества: экономичность. Недостатки:
возможность микробной контаминации, необходимость частой замены мембран (2-4
раза в год).
Хранение воды для инъекций
Предпочтительно использовать свежеприготовленную воду. Надежное хранение
воды осуществляется в специальных системах из инертного материала, где вода
находится в постоянном движении при высокой температуре (в пределах 80-95 °С),
т.е. циркулирует из одной емкости в другую с постоянной скоростью. Максимальный
срок хранения воды для инъекций 24 часа в асептических условиях.
Оценка качества воды производится по следующим показателям стерильность,
апирогенность, рН, наличие восстанавливающих веществ, угольного ангидрида,
нитритов, нитратов, хлоридов, сульфатов, кальция и тяжелых металлов. Аммиак и
сухой остаток - в пределах установленных норм.
Неводные растворители. Характеристика. Классификация Неводные
растворители применяют с целью:
• получения растворов из веществ, нерастворимых в воде;
• получения растворов пролонгированного действия;
• получения растворов с длительным сроком хранения, например, из
гидролизующихся веществ.
Требования к неводным растворителям:
- нетоксичность;
- отсутствие местного раздражающего действия;
- химическая совместимость с лекарственными и вспомогательными веществами;
- устойчивость при термической стерилизации;
- низкая вязкость.
Классификация по химической
природе:
- одноатомные спирты (этанол);
- многоатомные спирты (глицерин, пропиленгликоль);
- эфиры (этилолеат, бензилбензоат);
- амиды (метилацетамид) и др.
Также выделяют жирные масла, из которых наиболее часто используют
оливковое, персиковое и др.
Используют и комплексные растворители. В их состав входят этанол, глицерин,
пропиленгликоль, полиэтиленоксид-400, бензиновый спирт и др.
Необходимо также отметить, что при изготовлении инъекционных растворов
используют
вспомогательные
вещества:
стабилизаторы,
консерванты,
солюбилизаторы
(вещества,
повышающие
растворимость).
Количество
вспомогательных веществ регламентируется.
6. Требования к растворам для инъекций и их реализация
В соответствии с требованиями ГФ XI издания все лекарственные формы для
инъекций должны быть стерильными, апирогенными, нетоксичными и стабильными.
Среди лекарственных форм для инъекций самую большую группу составляют
растворы.
Помимо вышеперечисленных требований, к растворам предъявляется еще одно
основное требование - отсутствие механических включений, а также ряд
дополнительных: изотоничность, изогидричность, изоионичность, изовязкость.
Отсутствие механических включений
Особые требования к чистоте растворов предъявляются из -за возможности
эмболии, местных воспалительных реакций и других патологических изменений
в сосудах при попадании в них механических частиц. Механические включения
могут быть представлены частицами резины, волокнами целлюлозы, частицами
стекла и металла, а также микроорганизмами, грибками и др. Основными
источниками механических примесей (как и микробиологических) являются:
• Исходные продукты: вода, лекарственные и вспомогательные вещества.
• Условия технологического процесса: воздух помещений, оборудование,
+персонал.
• Средства упаковки и укупорки: ампулы, стеклянные флаконы, резиновые пробки,
моющие средства, которые применяются для их обработки.
Для очистки растворов от механических примесей и микробиологических
загрязнений применяют фильтрование.
В зависимости от размера удаляемых частиц(г]различают:
- грубое фильтрование (г > 50 мкм);
- тонкое фильтрование (г = 50-5 мкм);
- микрофильтрование, в том числе удаление микроорганизмов (г = 5 -0,02мкм);
- ультрафильтрование, в том числе удаление пирогенных веществ, коллоидных частиц
и ВМС (г = 0,1-0,001 мкм);
- гиперфильтрация (обратный осмос) (г = 0,001- 0,0001 мкм).
Тонкое фильтрование используют для удаления из растворов механических
примесей, микро - и ультрафильтрование - для стерилизации.
В зависимости от цели подбирают соответствующие фильтрующие материалы.
Все фильтрующие материалы должны отвечать следующим требованиям:
• Обеспечивать необходимую степень очистки растворов.
• Обладать механической прочностью, чтобы не загрязнять фильтрат.
• Иметь минимальное гидравлическое сопротивление.
• Быть биологически безвредными.
• Быть химически стабильными по отношению к лекарственным веществам и
растворителю.
• Выдерживать термическую стерилизацию.
Классификация фильтрующих материалов: По природе:
- натуральные;
- синтетические.
По механизму фильтрования:
- глубинные;
- мембранные.
Глубинные фильтры - это фильтры, в которых задержание частиц происходит
по всей глубине механическим путем в местах пересечения волокон или в результате
адсорбции. Глубинные фильтры изготовляют из волокнистого материала или
спеченного и спрессованного зернистого материала: шелк, марля, лавсан, капрон,
стекловолокно, уголь активированный и др.
Достоинства глубинных фильтров - возможность использования для тонкой
очистки и стерильной фильтрации.
Недостатки:
• Возможность прохождения частиц через фильтры при изменении режима
фильтрования.
• Прорастание колоний микроорганизмов в глубине фильтра при длительной
эксплуатации.
• Возможность загрязнения фильтрата частицами фильтра.
По этой причине запрещено использование в производстве инъекционных
растворов фильтров из асбеста и стекловолокна.
Мембранные фильтры - тонкие, толщиной 100-150 мкм пластины с
постоянным размером пор. Работают по принципу сита.
По способу получения мембраны классифицируют на ядерные, пленочные
(из растворов и расплавов полимеров), порошковые и волоконные. Материалы:
целлюлоза, тефлон (политетрафторэтилен), поливинилхлорид, акрил, нейлон и
другие полимеры.
Ядерные (трековые) - фильтры получают путем облучения полимеров продуктами
радиоактивного распада. После облучения их выдерживают в протравливающем
растворе до образования сквозных отверстий в местах прохождения радиоактивных
частиц. Главные отличительные свойства ядерных мембран - малая толщина и
высокая однородность пор по размерам.
Достоинства мембранных фильтров:
• Задерживают все частицы крупнее своих пор.
• Не загрязняют фильтрат волокнами.
• Не поглощают фильтруемую жидкость.
• Могут подвергаться проверке на целостность методом «точки пузырька», который
основан на определении минимального давления, необходимого для продавливания
пузырька воздуха через поры мембраны.
• Не требуют промывания и выщелачивания.
Недостатки мембранных фильтров:
• Большая склонность к забиванию по сравнению с глубинными фильтрами, поэтому
обычно проводят предфильтрацию.
• Большая чувствительность к тепловому воздействию (мембраны обычно
используют при температуре не выше 130 °С).
• Более низкая пропускная способность, и отсюда, меньшая
производительность процесса фильтрования.
Примеры мембранных фильтров: «Миллипор» (США), «Владипор» и «Трекпор»
(Россия).
Фильтрование растворов с использованием фильтрующих материалов проводят
в установках, работающих при повышенном или пониженном давлении.
Растворы для инъекций обязательно контролируются на отсутствие
механических
включений.
Контроль
может
быть
визуальный
или
инструментальный.
Следующее требование к растворам для инъекций - стерильность. Стерильность это отсутствие в объекте вегетативных и споровых форм микроорганизмов. Наличие
микроорганизмов несет в себе опасность инфицирования больных и разрушения
лекарственного средства. Стерильность достигается соблюдением следующих
условий при изготовлении инъекционных растворов:
• асептические условия изготовления;
• использование лекарственных веществ и растворителей повышенной степени
чистоты;
• стерилизация растворов.
В ГФ XI издания, вып. 2 стр. 19 имеется статья «Стерилизация». Стерилизация - это
процесс умерщвления в объекте или удаления из него микроорганизмов всех видов,
находящихся на всех стадиях развития.
Объекты стерилизации:
Воздух помещений, вспомогательный материал, посуда, упаковочные средства,
растворители, лекарственные вещества (не все), конечный продукт.
Методы стерилизации:
- Термические - паровой и воздушный.
- Химические - газовый и стерилизация растворами.
- Стерилизация фильтрованием.
- Радиационный метод.
В условиях промышленного производства и в аптеках чаще всего используют
термические методы, а именно стерилизацию насыщенным паром под
давлением. Метод основан на способности водяного пара вызывать набухание и
коагуляцию клеточного белка, что приводит к гибели вегетативных и споровых форм
микроорганизмов. Стерилизацию проводят в двух режимах:
- При избыточном давлении 0,11 мПа и t= 120 °С.
- При избыточном давлении 0,2 мПа и t= 132 °С.
Воду и растворы стерилизуют в первом режиме, время стерилизации от 8 до 15
минут в зависимости от объема, масла-стерилизуют 2 часа.
Паром под давлением в том и другом режиме стерилизуют изделия из стекла,
фарфора, металла, вспомогательные материалы.
Воздушный метод стерилизации заключается в использовании горячего воздуха
(t = 160°С, 180°С, 200°С), который обеспечивает пирогенетическое разложение белка
и гибель микроорганизмов. Применяются воздушные стерилизаторы разных марок.
Метод рекомендуется для стерилизации термостабильных порошков (NaCl, ZnO,
тальк, белая глина) и масел, а также изделий из стекла, металла, силиконовой резины,
фарфора, установок для стерилизующего фильтрования. Водные растворы этим
методом не стерилизуют, так как:
• Не обеспечивается быстрый нагрев до нужной температуры.
• При высоких температурах разлагаются лекарственные вещества.
• Возможен разрыв флаконов.
Контроль параметров и эффективности термических методов стерилизации
осуществляют с помощью:
• контрольно-измерительных приборов;
• химических тестов;
• биологических тестов.
Химический тест - это вещества, изменяющие свой цвет или физическое
состояние при определенных параметрах стерилизации (например, на изменения
температуры реагируют бензойная кислота, сахароза и др.)
Биологический тест - это объект из установленного материала, обсемененного
тест микроорганизмами, которые должны погибнуть при определенных условиях
стерилизации.
Химические методы стерилизации
Основаны на избирательной чувствительности микроорганизмов к различным
химическим веществам. Химическая стерилизация делится на газовую и
стерилизацию растворами.
Газовая стерилизация осуществляется оксидом этилена или его смесью с
бромистым метилом, диоксидом углерода и другими газами. В газовых
стерилизаторах стерилизуемые объекты упаковывают в емкости из полиэтилена или
пергамента. Простерилизованные объекты обязательно подвергаю! дегазации из-за
токсичности оксида этилена и бромистого метила.
Стерилизация растворами осуществляется с помощью пероксида водорода и
надкислот (дезоксон-1). Химические методы стерилизации рекомендуются для
изделий из резины, полимерных материалов, стекла и металла.
Радиационный метод стерилизации
Основан
на
бактерицидном
действии
ионизирующего
излучения,
действующего на ядро клетки. Источниками излучения могут служить изотопы 60Со27
, 137Cs55- ГФ XI издания рекомендует этот метод для изделий из пластмасс, изделий
одноразового использования в упаковке, перевязочных материалов и некоторых
лекарственных средств.
Преимущества метода:
• Высокая эффективность.
• Возможность автоматизации процесса.
• Возможность обработки продукции в транспортной упаковке.
Недостатки метода:
• Возможность разложения лекарственных средств.
3. Следующее требование - апирогенность.
Апирогенность достигается максимальным использованием асептики, а также
применение апирогенной воды для инъекций и алирогенных лекарственных
веществ.
Освобождение воды от пирогенных веществ основано на нелетучести их с
водяным паром и исключении заброса жидкой фазы в дистиллят.
Депирогенизация лекарственных веществ проводится разными методами в
зависимости
от
их
свойств,
например
длительным
нагреванием
термостабильных веществ при высокой температуре (180-250 °С), адсорбцией или
улътрафильтрацией в растворах. Обязательна проверка тест-дозы на пирогенность
для глюкозы, желатина, бензилпенициллина калиевой соли.
3.1. Методы определения апирогенности. В ГФ XI (вып. 2, стр.183) есть статья
«Испытание на пирогенность», согласно которой испытание проводятся
биологическим методом на кроликах путем введения им в ушную вену
исследуемого раствора. Контрольным показателем является повышение
температуры тела кролика, которое должно укладываться в определенные пределы.
Этот метод имеет существенные недостатки:
• Необходимость содержать большое количество кроликов в строго
регламентированных условиях.
• Значительные колебания индивидуальной чувствительности кроликов к
пирогенам.
• Более сильное восприятие пирогенной реакции человеком по сравнению с
кроликом.
• Высокая стоимость анализа.
В связи с этим предпочтение отдается более доступным методам, в частности
ЛАЛ-тесту, который считается адекватным фармакопейному методу.
В основе ЛАЛ-теста лежит процесс физико-химического взаимодействия
эндотоксинов с лизатом клеток (амебоцитов) крови некоторых видов крабов, в
результате которого происходит образование геля. Гель обнаруживается пс
увеличению вязкости смеси. Поскольку первые исследования проводились на крабах
Limulus polyphemus, то реактив, приготовленный из их крови, был назван лизат
амебоцитов лимулюс (сокращенно ЛАЛ-реактив), а метод ЛАЛ-тест.
Следующее требование - нетоксичность. Испытание на токсичност проводят в
соответствии с требованиями ГФ XI (вып.2, стр.182) биологическим методом на белых
мышах.
Следующее очень важное требование - стабильность. Стабильность -это
устойчивость в течение определенного срока (срока годности).
В
процессе
стерилизации
и
хранения
возможно
разложение
лекарственных
веществ.
Выбор
стабилизатора
определяется
типок
деструктивных реакций. Наиболее часто это реакции гидролиза и окислительновосстановительные. Гидролизу подвергаются соли, эфиры, амиды и др. группь
химических соединений.
В общем виде уравнение гидролиза:
ВА + НОН > НА + ВОН.
где В А - вещество;
НА, ВОН - продукты гидролиза.
На степень гидролиза влияют факторы:
• Сила солеобразующих кислот и оснований. Гидролизу подвергаются только
те соли, у которых один или оба компонента слабые.
• Температура, так как гидролиз относится к эндотермическим реакциям.
• рН-среды.
Гидролиз солей, образованных сильным основанием и слабой кислотой.
ВА + НОН > В + ОН + НА
Накопление ОН приводит к увеличению рН - среды. НА слабодиссоциируемая кислота.
Для подавления гидролиза вводят избыток ОН" путем добавления пероксида
натрия или гидрокарбоната натрия, в результате происходит сдвиг реакции влево, в
сторону малодиссоциируемой соли.
Примеры солей, образованных сильным основанием и слабой кислотой; натрия
нитрит, кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат.
Гидролиз солей, образованных слабым основанием и сильной кислотой:
ВА + НОН > ВОН + Н + А
где ВОН - слабодиссоциируемое основание.
В растворе накапливаются ионы гидроксония, и значение рН-среды снижается.
Добавление НС1 сдвигает равновесие реакции влево.
Примеры солей, образованных слабым основанием и сильной кислотой: дибазол,
новокаин, спазмолитин, атропина сульфат, апоморфина гидрохлорид и др. Гидролиз
таких солей усиливается под действием щелочи стекла, поэтом} необходимо
подбирать материал упаковки.
Гидролиз сложных эфиров протекает как в кислой, так и в щелочной среде,
причем необратимо с образованием спирта и соли соответствующей кислоты.
Примеры: новокаин, спазмолитин, скополамин. Для подавления гидролиза сложных
эфиров, которые гидролизуются сильнее в щелочной среде, чем в кислой, добавляют
кислоту.
Для стабилизации растворов сердечных гликозидов применяют буферные
растворы (фосфатный, ацетатный).
Таким образом, изменение рН-среды является способом защиты
лекарственных веществ от гидролиза.
В настоящее время исследуется возможность использования ПАВ с целью
защиты лекарственных веществ от гидролиза. Механизм защиты состоит в том, что
при критической концентрации мицеллообразования (ККМ) неполярные группы
молекул ПАВ соединяются друг с другом. При этом образуются мицеллы, с
которыми связываются молекулы лекарственного .вещества. Однако ПАВ могут
изменять всасывание лекарственных веществ, что требует проведения
биофармацевтических исследований.
Таким образом, стабилизирующими факторами для растворов легко
гидролшующихся веществ являются: рН; ПАВ и нейтральное стекло упаковки.
Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ производится
разными способами с учетом знания механизма окисления. В основе
представлений о механизме окисления лежит перекисная теория А.Н. Баха и О.Н.
Энглера и теория разветвленных цепных реакций акад. Н.Н. Семенова.
Согласно теории
цепных
реакций
окисление развивается
путем
взаимодействия молекул исходных веществ со свободными радикалами.
Последние образуются под влиянием разных факторов - световой и тепловой энергии,
примесей и др.
Упрощенная схема окисления;
О2
RH
RH ---- > R* -- > R-O-O'---> R-O-O-H + R*
-Н
где, RH - окисляемое вещество. R* - алкильный радикал;
R-O-O* - пероксидный радикал; R-O-O-H гидропероксид.
Процесс окисления можно замедлить следующими способами:
• Ввести вещества, реагирующие с алкильными радикалами (хиноны,
нитросоединения, молекулярный йод и др.)
• Ввести вещества, реагирующие с пероксидными радикалами (фенолы,
нафтолы, ароматические амины).
• Ввести вещества, реагирующие с гидроксипероксидами с образованием
молекулярных продуктов, не образующих свободные радикалы (соединения
серы, фосфора, азота, мышьяка), Эти вещества называются
антиоксидантами.
В фармацевтической практике используют антиоксиданты 2 и 3 групп. Из
соединений 3 группы наиболее часто используют соединения серы низкой валентности:
натрия сульфит, натрия метабисульфит, тиомочевину, унтнол. Это прямые
антиоксиданты, сильные восстановители.
Применяют в качестве антиоксидантов и другие органические вещества,
содержащие альдегидные, спиртовые, фенольные группы, например, парааминофенол,
кислоту аскорбиновую и др.
Антиоксиданты выявлены среди лекарственных веществ. В водных средах
антирадикальную активность проявляют анальгин, амидопирин, резорцин, сальсолин,
изониазид, салюзид и др.
Замедляют процессы окисления комгшексообразователи трилон Б и тетациннатрий. Они связывают катионы металлов (железа, меди, хрома), которые катализируют
процессы окисления на стадии распада гидропероксида. Катионы тяжелых металлов
попадают в растворы лекарственных веществ из воды, стекла или самого лекарственного
вещества, в котором они присутствуют как производственная примесь. Уменьшают
каталитическую активность ионов тяжелых металлов некоторые лекарственные
вещества: кальция глицерофосфат, натрия бензоат, бромкамфора и др.
Скорость окислительно-восстановительной реакции зависит также от рН-раствора,
т.е. наличия ионов гидроксила, которые оказывают на нее каталитическое действие.
Поэтому для замедления процессов окисления вводят кислоту или буферные растворы.
Для уменьшения концентрации кислорода в растворителе и над раствором
воду для инъекций насыщают углекислотой, а процесс производства проводят в среде
инертного газа.
Таким
образом,
растворы
легкоокисляющихся
веществ
стабилизируют:
• - введением стабилизаторов;
• - использованием комплексонов;
• - созданием оптимальных значений рН;
• - уменьшением содержания кислорода в растворителе и над раствором;
• - использованием
светонепроницаемой тары для уменьшения
инициирующего действия света.
7. Изготовление растворов для инъекций в условиях аптеки
Изготовление инъекционных растворов в аптеках регламентируется рядом НД:
ГФ, приказами МЗ РФ № 309, 214, 308, Методическими указаниями по
изготовлению стерильных растворов в аптеках, угвержденных МЗ РФ от 24.08.94 г.
Лекарственные формы для инъекций могут изготовлять только те аптеки,
которые имеют асептический блок и возможности для создания асептики.
Не разрешается готовить инъекционные лекарственные формы, если нет методик
количественного анализа, данных о совместимости ингредиентов, режиме
стерилизации и технологии.
Стадии технологического процесса
1. Подготовительная.
2. Изготовление раствора.
3. Фильтрование.
4. Фасовка раствора.
5. Стерилизация.
6. Стандартизация.
7. Оформление к отпуску.
На подготовительной стадии проводятся работы по созданию условий
асептики:
подготовка помещения,
персонала,
оборудования,
вспомогательных материалов, тары и упаковочных средств.
НИИ Фармации разработаны методические указания (МУ) № 99/144 «Обработка
посуды и укупорочных средств, используемых в технологии стерильных растворов,
изготовленных в аптеках» (М., 1999 г.). Эти МУ являются дополнением к
действующей Инструкции по санитарному режиму аптек (пр. МЗ РФ № 309 от
21.10.97).
К посуде относятся бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и
инфузионных препаратов и флаконы из дрота для лекарственных веществ. К
укупорочным средствам относятся резиновые и полиэтиленовые пробки,
алюминиевые колпачки.
МУ
содержат
системное
описание
процессов
моющей
и
дезинфицирующей обработки посуды и укупорочных материалов, перечень и
характеристику моющих и дезинфицирующих средств с указанием режимов
обработки, а также меры предосторожности при работе с ними.
На подготовительной стадии осуществляется также подготовка лекарственных
веществ, растворителей и стабилизаторов. Для получения воды очищенной
используют аквадистилляторы.
Проводятся также расчеты. В отличие от других лекарственных форм для всех
инъекционных растворов регламентированы состав, способы обеспечения
стабильности и стерильности. Эти сведения имеются в приказе МЗ РФ № 214 от
16.09.97, а также в Методических указаниях по изготовлению стерильных растворов
в аптеках, утвержденных МЗ
РФ от 24.08.94.
Изготовление растворов для инъекций. На этой стадии проводят отвешивание
порошкообразных веществ, отмеривание жидкостей и химический анализ раствора.
В соответствии с приказом МЗ РФ № 308 от 21.10.97. «Об утверждении
инструкции по изготовлению в аптеках жидких лекарственных форм»
инъекционные растворы готовят массо-объемным методом в мерной посуде или
объем растворителя определяют расчетным путем. При необходимости добавляют
стабилизатор. После изготовления проводят идентификацию, определяют
количественное содержание лекарственного вещества, рН, изотошфуюшие и
стабилизирующие вещества. При удовлетворительном результате анализа раствор
фильтруют.
Стадия фильтрования и розлива. Для фильтрования растворов используют
разрешенные к применению фильтрующие материалы.
Фильтрование больших объемов растворов проводят на фильтровальных
установках стационарного или карусельного типа.
Примеры установок
Аппарат стационарного типа с 4 воздушными камерами (см. учебник. т.1,
стр.397). Фильтрование происходит через стеклянные фильтры с обмоткой из
фильтрующего материала, помещенные в 3-5 литровые бутыли с фильтруемым
раствором. Профильтрованный раствор собирают во флаконы, которые установлены
на подъемных столиках.
Фильтр « Грибок » - простейшая установка для фильтрованш небольших
объемов инъекционных растворов. Работает под вакуумом.
Состоит из бачка с фильтруемым раствором, воронки, сборника
профильтрованного раствора, ресивера и вакуумного насоса.
Воронка закрывается слоями фильтрующего материала из
ваты марли и
опускается в бак с фильтруемым раствором. При создании вакуума системе
раствор фильтруется и поступает в приемник. Ресивер предназначен для
предотвращения переброса жидкости в вакуумную линию.
Фасовка. Для фасовки инъекционных растворов используют стерильные
флаконы из нейтрального стекла НС-1,НС-2. Для укупорки флаконов
применяют пробки из специальных сортов резины: силиконовые (ИР-21), из
нейтрального каучука (25П), бутилового каучука (ИР-119, 52-369).
После фасовки проводят первичный контроль каждого флакона на отсутствие
механических включений визуальным методом. Если обнаруживаются
механические включения, раствор перефильтровывают.
После контроля на чистоту флаконы, укупоренные резиновыми пробками,
обкатывают
металлическими
колпачками.
Для
этого
используют
приспособление для обжима крышек и колпачков (ПОК) и более совершенный
полуавтомат ЗП-1 для закатки колпачков.
После укупорки флаконы маркируют с помощью жетона или штамповкой на
колпачке названия раствора и его концентрации.
Стерилизация. Для стерилизации водных растворов используют чаще всего
термический метод, а именно стерилизацию насыщенным паром под давлением.
Стерилизацию проводят в паровых стерилизаторах вертикальных (марки ВК-15, ВК3) и горизонтальных (ГК-100, ГП-280, ГП-400, ГПД-280 и др.). ВК - вертикальный
круговой; ГП - горизонтальный прямоугольный односторонний; ГПД горизонтальный
прямоугольный
двусторонний.)
Устройство
парового
стерилизатора и принцип работы (см. учебник).
В отдельных случаях растворы стерилизуют текучим паром при температуре
100°С, когда этот метод является единственно возможным для данного раствора.
Текучий пар убивает только вегетативные формы микроорганизмов.
Растворы термолабильных веществ (апоморфина гидрохлорида, викасола,
барбитала натрия) стерилизуют фильтрованием.
Для этого используют глубинные или, предпочтительно, мембранные фильтры.
Мембранные фильтры вставляют в фильтродержатели. Держатели бывают
двух типов: пластинчатые и патронные. В пластинчатых держателях фильтр имеет
форму круглой или прямоугольной пластины, в патронных -форму трубки. Перед
фильтрованием стерилизуют фильтр в держателе и емкость для сбора фильтрата
паром под давлением или воздушным методом. Метод фильтрования перспективен
для аптечных условий.
Стерилизация растворов должна производиться не позднее 3-х часов после
изготовления раствора, под контролем провизора. Повторная стерилизация не
допускается.
После стерилизации проводят вторичный контроль на отсутствие механических
включений, качество укупорки флаконов и полный химический контроль, т.е.
проверяют рН, подлинность и количественное содержание действующих веществ.
Стабилизаторы после стерилизации проверяют только в случаях, предусмотренных
НД. Для контроля после стерилизации отбирается один флакон от каждой серии.
Стадия стандартизации. Стандартизация проводится после стерилизации
по показателям: отсутствие механических включений,
прозрачность, цветность, значение рН, подлинность и количественн ое содержание
действующих веществ. Инъекционные лекарственные формы и вода для инъекций
периодически проверяются органами Госсанэпиднадзора на стерильность и
апирогенность.
Растворы для инъекций считаются забракованными, если они не
соответствуют нормам хотя бы по одному из показателей, а именно: физикохимические свойства, содержание видимых
механических
включений,
стерильность, апирогенность, а также при нарушении герметичности укупорки и
недостаточном объеме заполнения флакона.
Оформление к отпуску. На флакон наклеивают этикетку белого цвета с синей
полосой с обязательным указанием наименования раствора, его концентрации, даты
изготовления, условий и срока хранения. Сроки хранения инъекционных
лекарственных форм регламентированы приказом МЗ РФ № 214 от 16.07.97.
Направления совершенствования технологии растворов для инъекций,
изготавливаемых в аптечных условиях
• Механизация технологического процесса, т.е. использование современных
материалов и средств малой механизации (дистилляторов, сборников воды для
инъекций, мешалок, аппаратов для фильтрования, стерилизаторов и др.).
• Расширение ассортимента стабилизаторов.
• Внедрение физико-химических методов контроля качества растворов.
• Создание современных средств упаковки и укупорки.
8. Изготовление растворов для инъекций в промышленных условиях
Особенности заводского производства:
• -большой объем;
• -высокая степень механизации и автоматизации;
• -возможность изготовления дозированных лекарственных форм;
• -возможность получения лекарственных препаратов с большим сроком
годности.
Производство инъекционных лекарственных форм стало возможным при
появлении трех условий: изобретении шприца, организации асептических условий
работы и использования ампулы как вместилища определенной дозы стерильного
раствора. Первоначально ампулированные препараты выпускались в аптеках в
малом количестве. Затем их выпуск был перенесен в условия крупных
фармацевтических производств. В Перми ампулированные препараты выпускает
НПО «Биомед». Наряду с ампулами препараты для инъекции заводского
производства выпускаются во флаконах, в прозрачных упаковках из полимерных
материатов и шприц-тюбиках разового применения. Однако ампулы являются
самой распространенной упаковкой для инъекционных растворов.
Ампулы
Ампулы представляют собой стеклянные сосуды различной формы и
вместимости, состоящие из расширенной части - корпуса и капилляра. Наиболее
распространенными являются ампулы вместимостью от 1 до 10 мл. Наиболее удобны
ампулы с пережимом, который препятствует попаданию раствора в капилляр при
запайке и облегчает вскрытие ампулы перед инъекцией.
В РФ выпускают ампулы разных типов:
• ампулы вакуумного наполнения (обозначаются В или ВП-вакуумные с
пережимом);
• ампулы шприцевого наполнения (обозначаются Ш или ШП-шприцевого
наполнения с пережимом).
Наряду с этими обозначениями указывают вместимость ампул, марку стекла и
номер стандарта.
Ампульное стекло
Стекло для ампул используют разных марок:
НС-3 - нейтральное стекло для изготовления ампул и флаконов для растворов
веществ, подвергающихся гидролизу, окислению и др. реакциям (например, солей
алкалоидов);
НС-1 - нейтральное стекло для ампулирования растворов более устойчивых
лекарственных веществ (например, натрия хлорида);
СНС-1 - нейтральное светозащитное стекло для ампулирования растворов
светочувствительных веществ;
АБ-1 - щелочное стекло для ампул и флаконов для масляных растворов
лекарственных веществ (например, раствора камфоры).
Медицинское стекло - это твердый раствор, полученный в результате
охлаждения расплава смеси силикатов, оксидов металлов и солей. Оксиды металлов
и солей используются как добавки к силикатам для придания стеклу необходимых
свойств (температуры плавления, химической и термической устойчивости и др.)
Наибольшую температуру плавления имеет кварцевое стекло (до 1800°С), которое
состоит на 95-98% из оксида кремния. Это стекло термически и химически
устойчивое, но очень тугоплавкое. Чтобы понизить температуру плавления в состав
такого стекла добавляют оксиды натрия и калия. Однако эти оксиды снижают
химическую стойкость стекла. Повышают химическую стойкость введением
оксидов бора и алюминия. Добавление оксидов магния увеличивает термическую
устойчивость. Чтобы повысить механическую прочность и уменьшить хрупкость
стекла, регулируют содержание оксидов бора, алюминия и магния.
Таким образом, изменяя состав компонентов и их концентрацию, можно
получить стекло с заданными свойствами.
К стеклу для ампул предъявляются следующие требования:
• прозрачность - для контроля за отсутствием механических включений в
растворе;
• бесцветность - для обнаружения изменения цвета раствора в процессе
стерилизации и хранения;
• легкоплавкость - для запайки ампул с раствором при относительно невысокой
температуре;
• термическая устойчивость - чтобы ампулы выдерживали тепловую
стерилизацию и перепад температур;
• химическая устойчивость - чтобы не разрушались лекарственные вещества и
другие компоненты раствора в ампуле;
• механическая прочность - чтобы ампулы выдерживали механические нагрузки
в процессе производства, транспортировки и хранения;
• достаточная хрупкость - для легкого вскрытия капилляра ампулы.
Стадии технологического процесса производства растворов для
инъекций в ампулах
Процесс изготовления сложен и условно делится на два потока: основной
и параллельный основному. Стадии и операции основного потока
производства:
• первая стадия: изготовление ампул
операции: калибровка стеклодрота;
мойка и сушка стеклодрота;
изготовление ампул;
• вторая стадия: подготовка ампул к наполнению
операции: резка капилляров ампул;
отжиг;
мойка;
сушка и стерилизация;
оценка качества ампул;
• третья стадия: стадия ампулирование
операции: наполнение ампул раствором;
запайка ампул; стерилизация;
контроль качества после стерилизации; маркировка, упаковка готовой
продукции; регенерация забракованных ампул.
Стадии и операции параллельного потока производства:
• первая стадия: подготовка растворителей
операции: подготовка растворителей (например, для масляных
растворов); получение воды для инъекций;
• вторая стадия: подготовка раствора к наполнению
операции: изготовление раствора;
фильтрование раствора;
контроль качества (до стерилизации).
Для обеспечения высокого качества готовой продукции создаются специальные
условия выполнения стадий и операций технологического процесса. Особое
внимание при этом уделяется технологической гигиене. Требования к
технологической гигиене и пути их реализации изложены в ОСТ 42-510-98 «Правила
организации производства и контроля качества лекарственных средств» (GMP).
Стадии и операции основного потока:
Калибровка дрота
Дрот - это стеклянные трубки определенной длины (1,5 метра). Выпускается
на стекольных заводах из медицинского стекла. К дроту предъявляются жесткие
требования: отсутствие механических включений, пузырьков воздуха и других
дефектов, одинаковый диаметр по всей длине, определенная толщина стенок,
отмываемость загрязнений и др. Дрот калибруют, т.е. сортируют по наружному
диаметру от 8 до 27мм. Это очень важно, чтобы ампулы одной серии имели
одинаковую вместимость. Поэтому стеклянные трубки калибруют на специальной
установке по наружному диаметру в двух сечениях на определенном расстоянии от
середины трубки.
Мойка и сушка дрота
После калибровки дрот поступает на мойку. В основном,дрот приходится отмывать
от стеклянной пыли, которая образуется при его изготовлении. От основной массы
загрязнений легче отмыть именно дрот, а не готовые ампулы. Дрот моют либо в
установках камерного типа, в которых одновременно и сушат трубки, либо в
горизонтальных ваннах с помощью ультразвука.
Положительные стороны камерного способа мойки:
• высокая производительность;
• возможность автоматизации процесса;
• совмещение операций мойки и сушки.
Недостатки:
• большой расход воды;
• невысокая эффективность мойки за счет небольшой скорости потока воды.
Увеличение эффективности мойки достигается за счет барботажа, создания
турбулентных потоков и струйной подачи воды.
Более эффективным по сравнению с камерным является ультразвуковой способ.
В жидкости при прохождении ультразвука (УЗ) образуются чередующиеся
зоны сжатия и разряжения. В момент разряжения возникают разрывы, которые
называются кавитационными полостями. При сжатии полости захлопываются, в них
возникает давление, около нескольких тысяч атмосфер. Поскольку частицы
загрязнений являются зародышами кавитационных полостей, то при их сжатии
загрязнения отрываются от поверхности трубок и удаляются.
Контактно - ультразвуковой способ более эффективен по сравнению с УЗ
- способом, т.к. к специфическому действию УЗ добавляются еще механическая
вибрация. В установках контактно-УЗ способа мойки трубки контактируют с
вибрирующей поверхностью магнитно-стрикционных излучателей, расположенных
на дне ванны с водой. При этом колебания поверхности излучателей передаются
стеклянным трубкам, что способствует отделению загрязнений от их внутренних
поверхностей.
Качество мойки дрота проверяют визуально. Отмытый и высушенный дрот
передается на изготовление ампул.
Изготовление ампул
Ампулы изготовляют на роторных стеклоформующих автоматах.
Стеклянная трубка обрабатывается за время одного поворота ротора на одном
участке по длине. При этом одновременно обрабатываются от 8 до 24 и более трубок
в зависимости от конструкции автомата. В автомате ИО-8, например, на роторе
вращаются 16 пар верхних и нижних патронов. Имеются накопительные барабаны,
куда загружаются стеклянные трубки. Дрот из накопительного барабана подается к
патронам и зажимается «кулачками» верхнего и нижнего патронов. Они
синхронно вращаются с помощью шпинделей вокруг своей оси и движутся по
копирам. За один поворот ротора трубки проходят 6 позиций:
• Из накопительного барабана трубки подаются внутрь верхнего патрона. С
помощью ограничительного упора регулируется их длина. Верхний патрон
сжимает трубку «кулачком» и она остается на постоянной высоте во всех 6-ти
позициях.
• К вращающейся трубке подходят горелки с широким пламенем, происходит нагрев
до размягчения. В это время нижний патрон, двигаясь по ломаному копиру,
поднимается вверх и зажимает нижний конец трубки.
• Нижний патрон, двигаясь по копиру, опускается вниз и вытягивает
размягченный дрот в капилляр будущей ампулы.
• К верхней части капилляра подходит горелка с острым пламенем и отрезает
капилляр.
• Одновременно с отрезкой капилляра происходит запаивание донышка
следующей ампулы.
• «Кулачок» нижнего патрона разжимает ампулу, она опускается на наклонный
лоток, а трубка с запаянным донышком подходит к 1-ой позиции, и цикл работы
автомата повторяется.
У такого способа изготовления ампул есть два основных недостатка:
- Образование внутренних напряжений в стекле. В местах наибольших внутренних
напряжений могут возникнуть трещины при тепловой стерилизации, поэтому
остаточные напряжения убирают путем отжига.
- Получение «вакуумных» ампул. Ампулы на 5-ой позиции запаиваются в момент,
когда внутри них находится горячий воздух. При охлаждении образуется вакуум.
Он нежелателен, так как при вскрытии капилляра такой ампулы стеклянная пыль
засасывается внутрь и впоследствии трудно удаляется.
Пути устранения вакуума в ампулах:
- Использование приставок к ампулоформующему автомату для резки
капилляров ампул. Приставка располагается рядом с «лотком» в позиции 6.
Горячая ампула после попадания в лоток тотчас же попадает в приставку к
автомату и вскрывается.
- Нагревание корпуса ампулы в момент отрезки капилляра. Находящийся
в ампуле воздух при нагревании расширяется. Он вырывается из ампулы в
месте отпайки, где стекло расплавлено, и образует там отверстие. За счет
отверстия ампулы получаются безвакуумными.
- Отламывание капилляра ампулы. Это происходит в тот момент, когда в
позиции 6 нижний патрон освобождает зажим и под действием тяжести ампулы
в месте отпайки вытягивается очень тонкий капилляр. При падении ампулы
капилляр отламывается, герметичность внутри ампулы нарушается, и она
становится безвакуумной.
Резка капилляров ампул
Как
отдельная операция присутствует, если
автомат
формует
безвакуумные ампулы. Резка капилляров необходима, чтобы ампулы получались
одинаковой высоты (для точности дозирования), и концы капилляров ампул были
ровные и гладкие (для удобства запайки).
Ленточный полуавтомат для резки капилляров ампул имеет ленточный
транспортер, по которому ампулы подходят к вращающемуся дисковому ножу. На
подходе к ножу ампула начинает вращаться за счет трения о резиновую ленту. Нож
делает на ампуле круговой надрез, и капилляр по месту надреза отламывается
пружинами. После вскрытия капилляр оплавляется горелкой, и ампулы поступают в
бункер для набора в лотки и затем на отжиг.
Отжиг ампул
Остаточные напряжения в ампулах возникают из-за того, что в процессе
изготовления ампулы выдерживают значительные перепады температур. Например,
стенки ампул нагреваются до температуры 250 °С, а дно и капилляры, которые
находятся непосредственно в зоне пламени горелки, до 800 °С. Готовая ампула
подается в зону резкого охлаждения до комнатной температуры (25 °С). Таким
образом, перепад температур составляет несколько сотен градусов. Кроме того,
наружные слои, особенно крупноемких ампул, охлаждаются быстрее внутренних
слоев, сокращаясь в объеме, а внутренние, еще не успевшие охладиться,
препятствуют этому сокращению. В результате, между наружными и внутренними
слоями создаются и сохраняются остаточные напряжения, которые могут служить
причинами трещин в ампулах.
Отжиг представляет собой специальную термическую обработку стекла,
состоящую из трех стадий:
1. Нагревание до температуры, близкой к размягчению стекла (например, для
стекла НС-1 - 560-580 °С).
2. Выдержка при этой температуре до исчезновения напряжений (например,
для стекла НС-1-7-10 минут).
3. Охлаждение - двухступенчатое:
- сначала медленное до определенной заданной температуры;
- затем более быстрое до комнатной температуры.
Отжиг производится в туннельных печах с беспламенными газовыми горелками
с инфракрасными излучателями. Печь состоит из корпуса, трех камер (нагрева,
выдержки и охлаждения), стола загрузки и стола выгрузки, цепного конвейера и
газовых горелок. Ампулы помещают в лотки и подают на стол загрузки. Далее с
помощью конвейера они продвигаются через туннель и охлажденными выходят к
столу выгрузки.
Весь режим отжига строго регламентирован для каждого сорта стекла и
контролируется приборами. Качество отжига проверяют поляризационно-оптическим
методом. Используют прибор-полярископ, на экране которого места в стекле,
которые имеют внутренние напряжения, окрашиваются в оранжево-желтый цвет. По
интенсивности окрашивания можно судить о величине напряжений.
После отжига ампулы набираются в кассеты и поступают на мойку.
Мойка ампул
Мойка ампул - очень ответственная операция, которая наряду с
фильтрованием обеспечивает чистоту раствора в ампулах.
Механические загрязнения, которые удаляются в процессе мойки, состоят,
в основном (до 80%), из частиц стекла и стеклянной пыли. В процессе мойки
удаляются только те частицы, которые удерживаются механически, за счет сил
адгезии и адсорбции. Частицы, которые вплавились в стекло или образовали с ним
спайки, не удаляются.
Мойка делится на наружную и внутреннюю.
Наружная мойка - это душирование ампул горячей профильтрованной или
водопроводной обессоленной водой.
Аппарат для наружной мойки ампул состоит из корпуса, в котором находится
промежуточная емкость для моющей жидкости, рабочая емкость, душирующее
устройство и система клапанов. Кассета с ампулами во время мойки находится в
рабочей емкости, где под давлением струи воды вращается, что способствует
лучшему промыванию наружной поверхности ампул.
Внутренняя мойка осуществляется несколькими способами: вакуумным,
ультразвуковым, шприцевым и др.
Вакуумный способ имеет разные варианты:
вакуумный;
турбовакуумный;
пароконденсационный;
разные сочетания с другими способами, например, с ультразвуковым.
Вакуумный способ основан на заполнении ампул водой путем создания
разности давлений внутри ампулы и снаружи с последующим ее удалением с
помощью вакуума. Ампулы в кассете помещают в аппарат капиллярами вниз
Капилляры погружают в воду. Создают вакуум в аппарате. Затем подают в аппарат
профильтрованный воздух. За счет перепада давления вода входит внутрь ампул и
промывает их внутреннюю поверхность. При последующем: создании вакуума вода
удаляется из ампул. Так повторяется несколько раз. Этот способ неэффективен, так
как невысока производительность мойки. Имеет место низкое качество мойки,
поскольку вакуум создается и гасится недостаточно резко и не образуются
турбулентные потоки воды.
Турбовакуумный способ гораздо эффективнее по сравнению с вакуумным
за счет резкого мгновенного перепада давления и за счет ступенчатого
вакуумирования. Мойка осуществляется в турбовакууммоечном аппарате с
программой управления по заданным параметрам (величине давления и уровню
воды).
Производительность мойки этим способом высокая, но имеет место большой
расход воды и наблюдается большой брак мойки. Количество непромытых ампул
составляет до 20% от общего количества ампул. Это следствие общего недостатка
вакуумного способа мойки - слабого вихревого турбулентного движения воды на
входе и особенно на выходе из ампул. Поэтому даже 15-20 кратная вакуумная
мойка не обеспечивает полного удаления основного вида загрязнений - стеклянной
пыли. Для отрыва частиц стеклянной пыли от стенок ампул необходимо достичь
скорости движения воды до 100 м/с. В аппаратах данной конструкции это
невозможно. В связи с этим процесс мойки совершенствовался в следующих
направлениях:
Вакуумный способ
Ультразвуковой (в
сочетании с
Термический
Пароконденсационный
турбовакуумным)
Виброультразвуковой
Мойка ампул
Пароконденсационный способ мойки ампул разработан проф. Ф.А. Коневым в
1972г., который предложил наполнять ампулы не водой, а паром. Схематически три
основные позиции пароконденсационного способа
мойки можно изобразить так:
I позиция: вытеснение воздуха из ампул паром при небольшом разряжении в
аппарате.
II позиция: подача воды в ампулу. Капилляр опущен в воду. Корпус ампулы
охлаждается, а пар конденсируется. За счет конденсации пара в ампуле создается
вакуум, и она заполняется горячей)водой (t =80-90 °С).
III позиция: удаление воды из ампул. Горючая вода при создании вакуума в ампуле
закипает, и образующийся пар вместе с кипящей водой с большой скоростью
выбрасывается из ампулы. В ампуле остается пар, и цикл мойки повторяется. При
выходе воды из ампулы иногда создается интенсивное турбулентное движение,
это значительно повышает качество мойки.
В промышленных условиях этим способом ампулы моют в аппарате АП-30 в
автоматическом режиме по заданной программе.
Особенностью процесса пароконденсаштонной мойки ампул является вскипание
моющей жидкости в ампуле за счет создающегося разрежения и последующее
интенсивное вытеснение моющей жидкости образовавшимся внутри ампулы паром.
Достоинства способа:
- высокое качество мойки;
- стерилизация ампул паром;
-горячие ампулы не нуждаются в сушке перед наполнением растворами;
-не требуется использование в производстве вакуумных насосов, которые являются
весьма энергоемкими и дорогими.
Термический способ предложен харьковскими учеными Тихомировой В.Я. и
Коневым Ф.А. в 1970 г.
-
Ампулы после промывки вакуумным способом заполняют горячей
дистиллированной водой и капиллярами вниз помещают в зону нагрева до t = 300-400
°С. Вода бурно вскипает и удаляется из ампул.
Положительная сторона: быстрота мойки (время одного цикла 5 мин).
Недостатки: относительно низкая скорость удаления воды из ампул и сложность
аппаратурного оформления.
Ультразвуковой (УЗ) способ мойки основан на явлении акустической кавитации
в жидкости. Акустическая кавитация - это образование разрывов в жидкости,
пульсирующих полостей. Она возникает под действием переменных давлений,
создаваемых с помощью излучателей УЗ. Пульсирующие кавитационные полости
отслаивают частицы или пленки загрязнений с поверхности стекла.
Кроме того, под действием УЗ поля поле разрушаются ампулы, имеющие
микротрещины и внутренние дефекты, что позволяет отбраковывать их.
Положительным моментом является также бактерицидное действие УЗ.
Ультразвуковой способ мойки обычно сочетают с турбовакуумным.
Источником ультразвука являются магнитострикционные излучатели. Они
крепятся на крышке или дне турбовакууммоечного аппарата. Все операции
выполняются автоматически.
Качество мойки значительно выше по сравнению с турбовакуумным способом.
Еще более совершенным является виброультразвуковой способ мойки в
турбовакуумном аппарате, где ультразвук сочетается еще с механической
вибрацией.
Шприцевой способ мойки. Сущность шприцевого способа мойки
заключается в том, что в ампулу, ориентированную капилляром вниз, вводят полую
иглу, через которую под давлением подают воду. Турбулентная струя воды из иглы
(шприца) омывает внутреннюю поверхность ампулы и удаляется через зазор между
шприцем и отверстием капилляра. Очевидно, что интенсивность мойки зависит
от скорости поступления и вытекания жидкости из ампулы. Однако, шприцевая
игла, введенная в капилляр, уменьшает его сечение и затрудняет удаление
жидкости из ампулы. Это первый недостаток. Второй - большое количество
шприцев усложняет конструкцию машин и ужесточает требования к форме и
размерам ампул. Ампулы должны иметь точные размеры и строго калиброваться
по диаметру капилляра. Производительность мойки эти способом невысокая.
В плане сравнения качества мойки ампул разными способами можно
судить по следующим данным
Брак при мойке
№
(остаточные
Способ мойки
п/п.
механические
загрязнения)
1.
Турбовакуумный
10-20%
2.
Ультразвуковой
5-10%
3.
Виброультразвуковой
3-5%
4.
Пароконденсационный
1,5-2%
Контроль качества мойки ампул проводится просмотром ампул, наполненных
профильтрованной дистиллированной водой. Сушка и стерилизация ампул
После мойки ампулы быстро, чтобы предотвратить их загрязнение, передают на
сушку или стерилизацию в зависимости от технологии ампулирования. Если
ампулы предназначены для заполнения масляными растворами или готовятся впрок,
их подвергают сушке при t=120-130 CC в течение 15-20 минут.
Если необходима стерилизация, например, в случае ампулирования растворов
нестойких веществ, то ампулы стерилизуют в суховоздушном стерилизаторе при
t=180 °C в течение 60 минут. Стерилизатор устанавливают в стене между моечным
отделением и отделением наполнения ампул растворами (т.е. помещением класса
чистоты А). Таким образом, шкаф открывается с двух сторон в разных помещениях.
Начиная с этой операции все производственные помещения сообщаются лишь
передаточными окнами и располагаются последовательно по ходу производственного
потока.
Стерилизация ампул в суховоздушных стерилизаторах имеет недостатки:
> разная температура в разных зонах стерилизационной камеры;
> большое количество механических загрязнений в воздухе стерилизационной
камеры, которые выделяются нагревательными элементами в виде окалины;
> попадание нестерильного воздуха при открывании стерилизатора.
Всех этих недостатков лишены стерилизаторы с ламинарным потоком горячего
стерильного воздуха. Воздух в таких стерилизаторах предварительно нагревается в
калорифере до температуры стерилизации (180-300 °С), фильтруется через
стерилизующие фильтры и поступает в стерилизационную камеру в виде
ламинарного потока, т.е. движущегося с одинаковой скоростью параллельными
слоями. Во всех точках стерилизационной камеры поддерживается одинаковая
температура. Подача воздуха с небольшим избыточным давлением и стерильное
фильтрование обеспечивают отсутствие всяких частиц в зоне стерилизации.
Оценка качества ампул
Показатели качества:
- наличие остаточных напряжений в стекле. Определяются поляризационнооптическим методом;
- химическая устойчивость;
- термическая устойчивость;
- для отдельных видов стекла - светозащитные свойства.
Наполнение ампул растворами
После сушки (и, при необходимости, стерилизации) ампулы направляются
на следующую стадию - ампулирования. Она включает операции:
> наполнение растворами;
> запайка ампул;
> стерилизация растворов;
> бракераж;
> маркировка;
> упаковка.
Наполнение ампул растворами производится в помещениях класса чистоты А.
С учетом потерь на смачиваемость стекла фактический об ъем наполнения
ампул больше номинального объема. Это необходимо, чтобы обеспечить
определенную дозу при наполнении шприца. В ГФ XI издания, вып.2 в общей
статье «Инъекционные лекарственные формы» имеется таблица, указывающая
номинальный объем и объем наполнения ампул.
Наполнение ампул растворами производится тремя способами; вакуумным,
пароконденсационным, шприцевым.
Вакуумный способ наполнения. Способ аналогичен соответствующему способу
мойки. Он заключается в том, что ампулы в кассетах помещают в герметичный
аппарат, в емкость которого заливают раствор для наполнения. Создают вакуум. При
этом воздух из ампул отсасывается. После сброса вакуума раствор заполняет
ампулы. Аппараты для наполнения ампул раствором вакуумным способом
аналогичны по конструкции вакуум-моечным аппаратам. Они работают в
автоматическом режиме.
Аппарат состоит из рабочей емкости, соединенной с вакуумной линией, линией
подачи раствора и воздушной линией. Имеются устройства, регулирующие
уровень раствора в рабочей емкости и глубину разрежения.
Автоматическое управление процессом наполнения носит характер логических
решений, т.е. выполнение какой-то операции возможно лишь тогда, когда в
определенный момент будут выполнены запрограммированные условия, например
необходимая глубина разрежения.
Основной недостаток вакуумного способа наполнения - невысокая точность
дозирования. Происходит это потому, что ампулы разной вместимости заполняются
неодинаковой дозой раствора. Поэтому для повышения точности дозирования
ампулы, находящиеся в одной кассете, предварительно подбирают по диаметру так,
чтобы они были одинакового объема.
Второй недостаток - загрязнение капилляров ампул, которые приходится
очищать перед запайкой.
К преимуществам вакуумного способа наполнения относится большая
производительность (он в два раза более производителен по сравнению со
шприцевым способом) и нетребовательность к размерам и форме капилляров
заполняемых ампул.
Шприцевой способ наполнения. Сущность его в том, что ампулы, подлежащие
наполнению, в вертикальном или наклонном положении подаются к шприцам, и
происходит их наполнение заданным объемом раствора. Если дозируется раствор
легкоокисляющегося вещества, то наполнение идет по принципу газовой защиты.
Сначала в ампулу через иглу подают инертный или углекислый газ, который
вытесняет из ампулы воздух. Затем наливают раствор, вновь подают инертный газ, и
ампулы тотчас запаивают.
Преимущества шприцевого способа наполнения:
> проведение операций наполнения и запайки в одном автомате;
> точность дозирования;
> капилляры не загрязняются раствором, что особенно важно для вязких
жидкостей.
Недостатки:
> малая производительность;
> более сложное аппаратурное оформление по сравнению с вакуумным
способом;
> жесткие требования к размерам и форме капилляров ампул.
Пароконденсационный способ наполнения заключается в том, что после
мойки пароконденсационным способом ампулы, наполненные паром, опускаются
капиллярами вниз в ванночки-дозаторы, содержащие точный объем раствора для
одной ампулы Корпус ампулы охлаждается, пар внутри конденсируется, образуется
вакуум, и раствор заполняет ампулу.
Способ высокопроизводителен, обеспечивает точность дозирования, но пока еще
не внедрен в практику.
После наполнения ампул раствором вакуумным способом в капиллярах
остается раствор, что мешает запайке. Его можно удалить двумя способами:
> отсасыванием под вакуумом, если ампулы расположить капиллярами вверх в
аппарате. Остатки раствора с ампул смываются конденсатом пара или
струйками воды апирогенной при душировании;
> продавливанием раствора внутрь ампулы стерильным воздухом или
инертным газом, что применяется наиболее широко.
Запайка ампул
Следующая операция - запайка ампул. Она очень ответственна, так как
некачественная запайка влечет за собой брак продукции. Основные способы запайки:
> оплавление кончиков капилляров;
> оттяжка капилляров.
При запайке оплавлением у непрерывно вращающейся ампулы нагревают
кончик капилляра, и стекло само заплавляет отверстие капилляра.
Работа автоматов основана на принципе движения ампул в гнездах
вращающегося диска или транспортера, который проходит через газовые
горелки. Они нагревают и запаивают капилляры ампул. Недостатки способа:
> наплыв стекла на конце капилляров, трещины и разгерметизащм ампул;
> необходимость соблюдения требований к размерам ампул;
> необходимость промывки капилляров ампул перед запайкой, В конструкции
автомата предусматривается распылительная форсунка для душирования
апирогенной водой.
Оттяжка капилляров. При этом способе сначала разогревают капилляр непрерывно
вращающейся ампулы, а затем отпаиваемую часть капилляра захватывают
специальными щипцами и, оттягивая, отпаивают. В то же время отводят пламя
горелки в сторону для пережёга стеклянной нити, образующейся в месте отпайки, и
для оплавления запаянной части. Запайка с оттяжкой обеспечивает красивый
внешний вид ампулы и высокое качество. Однако при запайке ампул с малым
диаметром и тонкими стенками капилляр, при воздействии на него средств
оттяжки,либо скручивается, либо разрушается. Этих недостатков лишен способ
запайки с оттяжкой капилляра под действием струи сжатого воздуха. При этом
отсутствует механический контакт с капилляром, имеется возможность
пневмотранспортировки отходов, увеличивается производительность и упрощается
конструкция запавчного узла. Этим способом можно качественно запаивать ампулы
как большого, так и малого диаметра.
Запайка ампул
В отдельных случаях, когда нельзя использовать термические способы запайки,
ампулы укупоривают пластмассой. Для запайки ампул со взрывоопасными
веществами используют нагрев с помощью электрического сопротивления.
После запайки все ампулы проходят контроль на качество запайки.
Способы контроля:
> вакуумирование - отсасывание раствора из некачественно запаянных ампул;
> использование растворов красителей. При погружении ампул в раствор
метиленового синего бракуются ампулы, содержимое которых окрашивается;
> определение величины остаточного давления в ампуле по цвету свечения газовой
среды внутри ампулы под действием высокочастотного электрического поля.
Стерилизация ампулированных растворов
После контроля качества запайки ампулы с раствором передаются на
стерилизацию. В основном, используется термический способ стерилизации
насыщенным паром под давлением.
Оборудование: паровой стерилизатор типа АП-7. Стерилизация может
осуществляться в двух режимах:
> при избыточном давлении 0,11 мПа и t=120 °C;
> при избыточном давлении 0,2 мПа и t=132 °C.
Бракераж
После стерилизации следует бракераж ампулированых растворов по
следующим
показателям:
герметичность,
механические
включения,
стерильность,
прозрачность,
цветность,
количественное
содержание
действующих веществ.
Контроль на герметичность. Горячие ампулы после стерилизации погружают в
холодный раствор метиленового синего. При наличии трещин краситель засасывается
внутрь, и ампулы отбраковываются. Контроль гораздо чувствительнее, если эту
операцию проделать непосредственно в стерилизаторе, в камеру которого после
стерилизации заливают раствор метиленового синего и создают избыточное давление
пара.
Контроль на механические включения. Под механическими включениями
подразумевают посторонние нерастворимые частицы, кроме пузырьков газа.
Согласно РД 42-501-98 «Инструкция по контролю на механические включения
инъекционных лекарственных средств» контроль может проводиться тремя
методами:
> визуальным;
> счетно-фотометрическим;
> микроскопическим.
Визуальный контроль проводится контролером невооруженным глазом на
черном и белом фоне. Допускается механизированная подача ампул, флаконов и
др. емкостей в зону контроля. На предприятиях осуществляется трехкратный
контроль; первичный - внутрицеховой сплошной (100% ампул), вторичный внутрицеховой выборочный и выборочный-контролером отдела контроля качества.
Визуальный метод контроля субъективен и не дает количественной оценки
механических включений.
Счетно-фотометрический метод осуществляется на приборах, которые
работают по принципу светоблокировки и позволяют автоматически определять
размер частиц и число частиц соответствующего размера. Например, анализаторы
механических примесей фотометрические счетные ФС-151, ФС-151.1 или АОЗ-101.
Микроскопический метод заключается в фильтровании анализируемого
раствора через мембрану, которую помещают на предметный столик микроскопа
и определяют размер частиц и их количество. Этот метод, кроме того, позволяет
выявить природу механических включений, что очень важно, т.к. способствует
устранению источников загрязнения. Являясь наиболее объективным, этот метод
может быть использован как арбитражный.
Следующий вид контроля - это контроль на стерильность. Проводится
микробиологическим методом. Сначала устанавливают на специальных тестмикроорганизмах
наличие
или
отсутствие
антимикробного
действия
лекарственного и вспомогательных веществ. При наличии антимикробного действия
используют инактиваторы или мембранное фильтрование для отделения
антимикробных веществ. После этого растворы высеивают на питательные среды,
инкубируют при соответствующих температурах определенное время и
контролируют рост или отсутствие роста микроорганизмов.
После стерилизации и бракеража ампулы маркируют и упаковывают.
Забракованные ампулы передают на регенерацию.
Маркировка и упаковка ампул
Маркировка - это нанесение надписи на ампулу с указанием названия раствора,
его концентрации и объема (Полуавтомат для маркировки ампул).
Упаковка ампул может быть:
> в картонные коробки с гофрированными бумажными гнездами;
> в картонные коробки с полимерными ячейками - вкладышами для ампул;
> ячейки из полимерной пленки (полихлорвинила), которые сверху
закрываются фольгой. Фольга и полимер термосклеиваются.
На упаковку наносится серия и срок годности препарата, а также указывается
завод-изготовитель, название препарата, его концентрация, объем, количество ампул,
дата изготовления. Есть обозначения: «Стерильно», «Для инъекций». Готовая
упаковка вырезается по нужному количеству ампул и попадает в накопитель.
Стадия приготовления раствора для ампулирования
Эта стадия стоит особняком, ее называют еще стадией параллельной основному
потоку производства или стадией вне основного потока.
Приготовление растворов производится в помещениях класса чистоты В при
соблюдении всех правил асептики. Стадия включает следующие операции:
растворение, изотонирование, стабилизация, введение консервантов, стандартизация,
фильтрование. Некоторые операции, например, изотонирование, стабилизация,
введение консервантов,могут отсутствовать.
Растворение производится в реакторах фарфоровых или эмалированных. Реактор
имеет паровую рубашку, которая обогревается глухим паром, если растворение
необходимо вести при повышенной температуре. Перемешивание проводят с
помощью мешалок или барботированием инертным газом (например, углерода
диоксидом или азотом).
Растворы готовят массообъемным способом. Все исходные вещества
(лекарственные, а также стабилизаторы, консерванты, изотонирующие добавки)
должны удовлетворять требованиям НД. К некоторым лекарственным веществам
предъявляются повышенные требования к чистоте, и тогда они используются
квалификации «для инъекций». Глюкоза и желатин должны быть апирогенными.
Стабилизация растворов. Обоснование стабилизации гидролизующихся и
окисляющихся веществ (см. выше).
При изготовлении растворов гидролизующихся веществ используют химическую
защиту - добавление стабилизаторов (щелочей или кислот). На стадии
ампулирования используют физические способы защиты: подбирают ампулы из
химически стойкого стекла или заменяют стекло на полимер.
При изготовлении растворов легкоокисляющихся веществ используют химические и
физические способы стабилизации. К физическим способам относится, например,
барботирование инертного газа. К способам химическим - добавление
антиоксидантов.
Стабилизация
растворов
легкоокисляющихся
веществ
производится не только на стадии изготовления растворов, но и на стадии
ампулирования.
Принципиальная схема ампулирования инъекционных растворов в среде
углекислого газа была предложена еще в 60-е годы харьковскими учеными.
Изготовление раствора производится в ректоре при перемешивании углекислым
газом. После фильтрования раствор собирается в сборнике, который насыщается
углекислым газом. Наполнение ампул раствором производится вакуумным способом.
Снятие разрежения в аппарате производится не воздухом, а углекислым газом.
Раствор из капилляров ампул удаляется также углекислым газом способом
продавливают внутрь ампул. Запайку ампул осуществляют тоже в среде инертного
газа. Таким образом, в течение ампулирования происходит газовая защита раствора.
Введение консервантов в раствор для ампулирования. Их добавляют в
раствор, когда нельзя гарантировать сохранение его стерильности. В ГФ XI издания
приведены
следующие
консерванты
для
инъекционных
растворов:
хлорбутанолгидрат, фенол, крезол, нипагин, нипазол и другие.
Консерванты применяют в многодозовых лекарственных средствах для
парентерального применения, иногда - в однодозовых в соответствии с
требованиями частных ФС. Не разрешается вводить консерванты в
лекарственные
средства
для
внутриполостных,
внут рисердечных,
внутриглазных или других инъекций, имеющих доступ к спинномозговой жидкости,
а также при разовой дозе более 15 мл.
Стандартизация растворов. Перед фильтрованием раствор анализируют в
соответствии с требованиями общей статьи ГФ XI издания «Инъекционные
лекарственные формы» и соответствующей ФС.
Определяют
количественное
содержание
лекарственных
веществ,
рН,
прозрачность, окраску раствора. При получении положительных результатов анализа
раствор фильтруют.
Фильтрование растворов.
Фильтрование проводится с двумя целями:
> для удаления механических частиц размером от 50 до 5 мкм (тонкая фильтрация);
> для удаления частиц размером от 5 до 0,02 мкм, в том числе
микроорганизмов (стерилизация растворов термолабильных веществ).
В промышленных условиях для фильтрования растворов используют установки,
основными частями которых являются нутч-фильтры или друк-фильтры, или
фильтры, работающие под давлением столба жидкости.
Нутч-фильтры применяются для предварительной очистки, например,
отделения осадка или адсорбента (фильтр «Грибок»).
Фильтр ХНИХФИ работает под давлением столба жидкости. Сам фильтр
состоит из двух цилиндров. Внутренний цилиндр перфорирован. Он укреплен
внутри наружного цилиндра или корпуса. На внутренний цилиндр наматываются
жгуты из марли сорта "ровница". Они представляют собой фильтрующий материал.
Фильтр является частью установки для фильтрования. Установка, кроме двух
фильтров, включает две напорные емкости, бак для фильтруемой жидкости,
регулятор постоянного уровня, устройство для визуального контроля и сборник.
фильтруемая жидкость из бака подается в напорную емкость. Затем через
регулятор уровня под постоянным давлением она подается на фильтр. Второй фильтр
в это время может регенерироваться. Фильтруемая жидкость поступает на наружную
поверхность фильтра, проходит через слой ровницы во внутренний цилиндр и по
его стенкам выходит через патрубок. Далее она поступает через устройство для
контроля в сборник.
Друк-фильтры работают под давлением, создаваемым сжатым стерильным
воздухом или инертным газом. В таких фильтрах можно фильтровать по
принципу газовой защиты. Фильтрующими материалами являются бельтинг,
фильтровальная бумага, ткань ФПП-15-3 (из перхлорвинила), капрон. Для
стерильного фильтрования используются мембранные фильтры, которые могут
работать под вакуумом или под давлением. После контроля на отсутствие
механических включений раствор передается на стадию ампулирования.
Для повышения производительности процесса и повышения качества конечного
продукта используется комплексная механизация и автоматизация ампульного
производства, создаются автоматические линии. Одна из них, например,
автоматизирует стадию ампулирования и выполняет следующие операции: наружную
и внутреннюю мойку ампул, сушку ампул, заполнение раствором, продавливание
раствора из капилляров, наполнение ампул инертным газом, промывку капилляров
ампул и запайку. В линию постоянно подается фильтрованный воздух под
небольшим давлением, и, таким образом, исключается попадание загрязнений из
окружающего воздуха.