Тема №8 - drkostareva.ru

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего
профессионального образования «Красноярский государственный медицинский
университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Министерства
здравоохранения Российской Федерации
ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава
России
Кафедра внутренних болезней №2 с курсом ПО
Кафедра внутренних болезней №1
МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ
ДЛЯ ОБУЧАЮЩИХСЯ
по дисциплине «Госпитальная терапия, эндокринология»
для специальности 060101.65 – Лечебное дело (очная форма обучения)
К КЛИНИЧЕСКОМУ ПРАКТИЧЕСКОМУ ЗАНЯТИЮ № 8
ТЕМА: «Побочное действие лекарственных препаратов. Лечение
анафилактического шока. Компьютерный зачет»
Утверждены на кафедральном заседании
протокол № 11 от « 19» мая 2015 г.
протокол № 9 от « 28» мая 2015 г.
Заведующий кафедрой внутренних болезней №2 с курсом ПО
д.м.н., проф. __________________Демко И.В.
Заведующий кафедрой внутренних болезней №1
д.м.н., проф. __________________Никулина С.Ю.
Составитель :
д.м.н. ,доц. __________________ Собко Е.А.
Красноярск
2015
1. Занятие № 8
Тема: «Побочное действие лекарственных препаратов. Лечение
анафилактического шока. Компьютерный зачет»
2. Форма организации занятия: клиническое практическое занятие
3. Значение изучения темы Актуальность проблемы заключается в увеличении
роста реакций связанных с приемом лекарственных средств. Знание причин
развития данной патологии, особенности патогенеза, лечения и профилактики
позволит избежать развития анафилактического шока, выделить группы риска
по формированию данного состояния и предотвратить развитие летальных
исходов у данной категории больных.
4. Цели обучения:
- общая: обучающийся должен обладать следующими компетенциями:
ОК-1,ОК-8,ПК-17,ПК-20,ПК-21,ПК-22
1. - учебная:
знать: определение лекарственной аллергии; классификацию нежелательных
реакций на лекарства, классификацию лекарственной аллергии по механизму
развития; характерные особенности аллергических реакций, связанных с
приемом препаратов; варианты аллергических реакций на медикамснты;
дифференциальную
диагностику
между
аллергическими
и
псевдоаллергическими реакциями на лекарства; особенности терапии при
лекарственной аллергии; определение анафилаксии; клинические варианты
анафилактического шока; клинические проявления ангиоотека; алгоритм
оказания неотложной помощи при анафилактическом шоке; алгоритм оказания
неотложной помощи при ангиоотеке;
уметь: собрать аллергологический анамнез, провести физикальное
обследование,
оценить клинические симптомы заболевания и выделить жизнеугрожающие
проявления, требующие экстренной госпитализации, сформулировать диагноз,
провести лечебные мероприятия;
владеть принципами диагностики, комплексного лечения лекарственной
аллергии, навыками оказания неотложной помощи при анафилактическом шоке,
ангиневротическом отеке.
5.1. Контроль исходного уровня знаний.
Тестовый контроль:
001. ПРИ АЛЛЕРГИИ К ПЕНИЦИЛЛИНУ НЕЛЬЗЯ НАЗНАЧАТЬ
АНТИБИОТИКИ ГРУПП
1) Макролиды
2) Тетрациклины
3) Карбопинемы
4) Фторхинолоны
5) Противопротозойные
002. ПРИ АЛЛЕРГИИ К АСПИРИНУ НЕЛЬЗЯ НАЗНАЧАТЬ:
1) Активированный уголь
2) Лоратадин
3) Арбидол
4) Кетанал
5) Но-шпа
003. РАЗВИТИЕ СЫВОРОТОЧНОЙ БОЛЕЗНИ ОБУСЛОВЛЕНО
ВВЕДЕНИЕМ:
1) Гетерогенных сывороток
2) Глюкозы
3) Супрастина
4) Преднизолона
5) Физиологического раствора
004. НЕДОСТАТКИ АНТИГИСТАМИННЫХ ПРЕПАРАТОВ ПЕРВОГО
ПОКОЛЕНИЯ
1) Отсутствует способность проникать через гемато-энцефалический барьер
2) Седативный эффект
3) Повышает способность к обучению
4) Улучшает память
5) Тонизирующий эффект
005.КРАПИВНИЦА СЧИТАЕТСЯ ОСТРОЙ ПРИ СОХРАНЕНИИ
СИМПТОМОВ:
1) Менее 6 недель
2) Более 6 недель
3) Более 6 месяцев
4) более 12 недель
5) Менее 12 недель
006.ПОСЛЕ
РАЗВИТИЯ
АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ
РЕАКЦИИ
ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ НАЗНАЧАТЬ ЕГО В БУДУЩЕМ:
1) Нельзя
2) Можно
3) Можно, но в меньшей дозировке
4) Только после отрицательных кожных проб
5) Нельзя в течение 6 месяцев
007. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ СЫВОРОТОЧНОЙ БОЛЕЗНИ
ВКЛЮЧАЮТ В СЕБЯ:
1) Гипотермию
2) Болезненность и отечность в месте введения сыворотки
НА
3) Развитие кандидоза
4) Появление камней в почках
5) Болезненное мочеиспускание
008. ПРИ ПЕРВИЧНОМ ВВЕДЕНИИ УРОГРАФИНА У ПАЦИЕНТА
РАЗВИЛАСЬ КРАПИВНИЦА, ОТЕК ГУБ, ДАННАЯ РЕАКЦИЯ ОТНОСИТСЯ:
1) Аллергическая реакция I типа
2) Псевдоаллергическая реакция
3) Токсическая реакция
4) Побочное действие
5) Аллергическая реакция IV типа
009. АНАФИЛАКТИЧЕСКИЙ ШОК - ЭТО:
1)Острая
тяжёлая
системная
угрожающая
жизни
реакция
гиперчувствительности, сопровождающаяся выраженными нарушениями
гемодинамики
2) Острая системная реакция на первичный контакт с антигеном
3) Проявление хронического вирусного заболевания
4) Эквивалент гипофункции контррегуляторных систем организма
5) Яркий пример реакций гиперчувствительности замедленного типа
010. НЕОБХОДИМАЯ ДОЗА ПОДКОЖНО ВВОДИМОГО ЭПИНЕФРИНА
ПРИ АНАФИЛАКТИЧЕСКОМ ШОКЕ:
1) 0,5 мл 0,1% раствора эпинефрина
2) 2,5 мл 1% раствора эпинефрина
3) 0,5 мл 0,001% раствора эпинефрина
4) 50 мл 0,1% раствора эпинефрина
5) 0,5 мл 0,01% раствора эпинефрина
5.2. Основные понятия и положения темы
По определению ВОЗ, к нежелательным реакциям на лекарства (НЛР) относят
любую вредную или нежелательную для организма реакцию, возникающую в
результате применения лекарственных средств (ЛС), назначенного для лечения,
диагностики и профилактики заболевания, что предсказывает дальнейший риск
при повторном использовании данного ЛС и требует проведения специфической
терапии, изменения дозы ЛС или его отмены.
Лекарственная аллергия (ЛА) – это нежелательная лекарственная реакция,
развивающаяся по иммунным механизмам в результате гиперчувствительности
пациента к лекарственным средствам.
Распространенность ЛА, по данным различных исследований колеблется от 1 до
30% .
В таблице 1 приведено деление нежелательных лекарственных реакций (НЛР) на
реакции, которые могут возникнуть у любого человека, в том числе при приеме
ЛС в терапевтической дозе (тип А), и реакции, которые развиваются только у
предрасположенных пациентов (тип В).
Таблица 1. Классификация нежелательных реакций на лекарства
Реакции, которые могут возникнуть у Реакции, которые возникают только у
любого человека (тип А)
предрасположенных лиц (тип В)
Передозировка
Непереносимость
Побочные эффекты
Идиосинкразия
Вторичные или непрямые эффекты
Иммунные реакции на ЛС (аллергия)
Взаимодействия ЛС
Большинство НЛР относится к типу А, реакции типа В встречаются реже и
составляют 10-15% всех НЛР.
Этиология
Большинство ЛС имеет простую структуру и низкую молекулярную массу (<0,1
кДа) и не являются лекарственными аллергенами. Аллергенные свойства ЛС
зависят от его химического строения. По мере увеличения молекулярной массы
и сложности молекулы способность индуцировать иммунный ответ возрастает.
Низкомолекулярные ЛС действуют как гаптены и для развития иммунного
ответа им необходимо соединиться с белком – носителем, в то время как
высокомолекулярные (>5 кДа) соединения – это полноценные антигены.
Механизмы развития ЛА
В развитии истинных аллергических реакций на ЛС участвуют иммунные
механизмы. В зависимости от механизма развития выделяют 4 основных типа
аллергических реакций на ЛС (табл. 2).
Таблица 2. Классификация лекарственной аллергии по механизму развития
Тип
Тип иммунного Патофизиология
Время
начала Клинические
реакции ответа
реакции
проявления
I
IgE
Дегрануляция
От нескольких Крапивница,
тучных клеток и минут до 1 часа ангиоотек,
базофилов
после
анафилаксия,
применения ЛС бронхоспазм
II
IgG или FcR
FcRзависимое Через 5-15 дней Анемия,
разрушение клеток
от
начала цитопения,
лечения
тромбоцитопения
III
IgG или IgM и Отложение
Через 7-8 дней Васкулит,
комплемент или иммунных
для
лимфоаденопатия,
FcR
комплексов
сывороточной
лихорадка,
болезни
или артропатия,
через 7-21 день высыпания,
для васкулита от сывороточная
начала лечения
болезнь
IVa
Th1 (INFγ)
IVb
Th2 (IL-5, IL-4, Эозинофильное
IL-13)
воспаление
IVc
Цитотоксические
Т-клетки
(перфорин,
гранэнзим
В,
FasL)
IVd
Моноцитарное
воспаление
Апоптоз
кератиноцитов,
опосредованный
через CD4 или CD8
Через 5-21 день Контактный
от
начала дерматит,
лечения
буллезная
экзантема
Через 2-6 недель Макропапулезные
после
начала и
буллезные
терапии
(для высыпания
DRESS
–
синдрома)
Через 2 дня (для Контактный
фиксированной дерматит,
эритемы) или 7- макулопапулезная,
21 день (для пустулезная
и
синдрома
буллезная
Стивенсаэкзантемы
Джонсона
и
Лайелла)
от
начала лечения
Менее 2-х дней
Пустулезные
высыпания
Т-клетки
(IL- Нейтрофильное
8/CXCL-8,GMвоспаление
CSF)
Нередко аллергические реакции на медикаменты могут протекать с участием
одновременно нескольких механизмов. Следует отметить, что один и тот же
препарат может запускать различные иммунологические механизмы, что,
вероятнее всего, связано с индивидуальными особенностями самого больного и
его иммунологической реактивностью.
Псевдоаллергические и анафилактоидные реакции обусловлены прямым
высвобождением медиаторов из тучных клеток и базофилов без
предшествующего периода сенсибилизации и наличия специфических IgE. В
зависимости от группы ЛС в развитии лекарственной неаллергической
гиперчувствительности участвуют различные механизмы: гистаминолиберация
(рентгеноконтрастные вещества, протамин, ванкомицин, декстраны, опиаты и
другие ЛС), активация системы комплемента (сосудистые протезы,
перфторкарбоны, стрептаза, альтеплаза и другие тромболитические средства,
нейлоновые и целлофановые компоненты мембран оксигенаторов,
целлофановые компоненты диализаторов), нарушение обмена арахидоновой
кислоты (пиразолоны, НПВС), нарушение брадикининового обмена
(ингибиторы АПФ) и пр.
Диагностика
Основным методом диагностики является анамнез. Подробный сбор анамнеза (с
описанием всех реакций по каждому подозреваемому медикаменту) необходим
для правильного определения реакции, вызванной ЛС, и должен включать
описание химической структуры ЛС, принятой дозы, продолжительности
курсового приема и клиническую характеристику реакции (табл. 3).
Таблица 3. Сбор фармакологического анамнеза при подозрении на
лекарственную аллергию (Mirakian R., Ewan P.W, 2008)
Детальное
 Последовательность возникновения симптомов и их
описание реакции продолжительность
 Препараты, применяемые для купирования реакции
 Результат
Время, прошедшее между приемом ЛС (приемом последней дозы)
и возникновением реакции
Принимал
ли  Длительность приема препарат до возникновения
пациент
реакции, путь введения
подозреваемый
 Когда прием препарата был прекращен?
препарат ранее?
 Исчезли/уменьшились ли симптомы реакции после
отмены?
Описание симптомов очевидцами (родственник, пациент, лечащий врач),
фотография кожной реакции, если есть
Заболевание, по поводу которого принимался подозреваемый препарат
Список всех ЛС принимаемых до и во время реакции, пути введения
Анамнез
до  Другие реакции на препараты
реакции
 Аллергические реакции
 Другие заболевания
Характерные особенности аллергических реакций, связанных с приемом
препаратов
 Предыдущее назначение препарата не вызывало реакции (наличие периода
сенсибилизации).
 Реакция может развиваться спустя несколько дней от начала лечения даже
при отсутствии данных анамнеза о предыдущей реакции на подозреваемый
препарат.
 Реакция не является дозозависимой, возможны проявления при минимальном
количестве ЛС.
 Реакция
проявляется
классическими
симптомами
аллергического
заболевания.
 Отсутствие сходства с фармакологическим действием ЛС.
 Реакции развиваются только у небольшого числа пациентов, использующих
ЛС.
 Реакция может быть воспроизведена при применении других препаратов,
имеющих сходную структуру и перекрестно реагирующие свойства.
 Реакция разрешается после отмены причинно-значимого препарата.
Перекрестные аллергические реакции на ЛС – это феномен развития
повторной реакции при назначении ЛС, имеющих сходные антигенные
детерминанты (эпитопы). В небелковых медицинских химических веществах
часто имеются специфические структурные части (критические детерминанты),
которые индуцируют развитие аллергической гиперчувствительности на ЛС.
Возможность развития подобных реакций необходимо всегда учитывать при
назначении любой терапии пациентам с ЛА в анамнезе.
Также следует учитывать, что существуют комбинированные препараты,
вакцины, содержащие ЛС, на которые в анамнезе была аллергическая реакция и
препараты, относящиеся по химическому строению к фармакологической
группе
причинно-значимого
ЛС
(табл.
4).
Таблица 4. Лекарственные средства, которые могут обладать перекрестной
реактивностью
ЛС
ЛС, дающие перекрестные реакции
Содержащие
Все природные и полусинтетические препараты
β-лактамное
пенициллинового ряда: ампициллин, бициллин, ампиокс,
кольцо
оксамп, пиопен, ретарпен, феноксипен, метициллин,
флемоксин, амоксиллат, оксациллин и др.
Препараты цефалоспоринового ряда: цефазолин, цефалексин
и др.
Карбапенемы: имипенем, меропенем, эртапенем.
Монобактам
(азтреонам)
Перекрестные реакции пока не описаны на монобактамы
(азтреонам)
Новокаин
Местные анестетики: прокаин, ксилокаин, ксилестезин,
пиромекаин, тримекаин и др.
Сульфаниламидные препараты
Левомицетин Препараты, содержащие антибиотики группы левомицетина:
хлорамфеникол, хлороцил С, левомеколь, кортикомицетин,
левосин, ируксол, синтомицин, левовинизоль, олазоль и др.
Тетрациклин
Антибиотики группы тетрациклина и комплексные
препараты, включающие тетрациклин: окситетрациклин,
террамицин, дитетрациклин, оксизон, гиоксизон,
оксициклозоль, оксикорт, геокортон-спрей,
хлортетрациклин, дибиомициновая мазь, морфоциклин,
метациклин, доксициклин, рондомицин, вибрамицин,
полициклин, метациклин, амрацин, олететрин и др.
Стрептомицин
Антибиотики группы аминогликозидов: тобрамицин,
неоцин, гентамицин, гарамицин, мономицин, софрадекс,
канамицин и др.
Эритромицин Сумамед, макропен, рулид, тетраолеан и другие макролиды.
Клотримазол
Леварин, микозолон, низорал, дифлюкан, метронидазол.
Метронидазол
Трихопол, тинидазол, клотримазол, миконазол, низорал,
нафтизин.
Аспирин,
Группа НПВС (производные пиразолона, парааминофенола,
анальгин
фенилпропионовой, фенилуксусной, пропионовой,
индолуксуной кислот и др.), а также комплексные
препараты, включающие данные компоненты: амидопирин,
анальгин, антипирин, бутадион, реопирин, теофедрин,
тетралгин, пенталгин, баралгин, пираминал, спазмовералгин,
пиркофен, беналгин, триметазон, седальгин, кофицил, альказельтцер, каталгис, асфен, аскофен, новоцефалгин,
цитрамон, аспирин-Упса, томапирин, фенацитин,
парацетамол, памол, панадол, солпадеин, калпол, тайленол,
эффералган, доломол, колдрекс, панадеин, эндрюс-ансвер,
ибупрофен, вольтарен, дикломакс, диклонат, диклофенакнатрия, ультрафен, реводина, напросин, индометацин,
метиндол, румацид, троксевазин.
Сульфаниламид
Группа сульфаниламидных препаратов: стрептоцид,
ы
норсульфазол, сунореф, ингалипт, сульфазин, сульфадиазин,
этазол, сульфацил-натрий, альбуцид, офтальмид,
уросульфан, сульфапиридазин, сульфадиметоксин,
бисептол, бактрим, септрин, сульгин, фталазол, дермазин,
петосептил, салазопиридазин, суламин, абактин, орибакт,
кинекс и др.
Местные анестетики (новокаин и др.), диуретики, ПАСК,
сульфокамфоркаин, бутамид, букарбан, альмагель А.
Прометазин
Аминазин, дипразин, терален, нонахлозин, этмозин,
(Пипольфен)
метиленовый синий.
Барбитал
Теофедрин, терален, нонахлозин, этмозин, метиленовый
синий.
Йод
Йодсодержащие ЛС и контрастные вещества: билиграфин,
билоптин, дионозол, йодолипол, урографин, антиструмин,
дийодтирозин, калия иодит, дийодтиранин, микройод,
натрия иодит, раствор Люголя, энтеросептол, йокс, солутан,
кардиотраст и др.
Эуфиллин
Производные этилендиамина: супрастин, этамбутол,
миамбутол, устимон, цитримин, солюкамфора, теофедрин,
теопэк, теотард, ретафил, дурофиллин, диафиллин и др.
Витамин В
Кокарбоксилаза, комплесные витаминные препараты.
Резерпин
Адельфан, раунатин, кристепин.
Дифенгидрами
Тавегил, орфенадин.
н
(Димедрол)
Хлорпромазин Производные фенотиазина: хлоразин, пипольфен, дипразин,
(Аминазин)
доксерган, терален, темарил, френил, попазин, тизерцин,
метаразин, этаперазин, фентазин, триладон, трифтазин,
тразин, стелазин, модитен-депо, мажептил, флуназол,
цефалин, неулептил, тардил, френолон, пипортил и др.
Лабораторная диагностика ЛА
Диагностика ЛА является одной из самых сложных проблем современной
клинической аллергологии и иммунологии. В клинической практике
встречается, с одной стороны, гипердиагностика, а с другой –
гиподиагностика ЛА и недооценка возможности развития повторной реакции
в случае приема ЛС с перекрестными аллергенными свойствами.
Для диагностики ЛА используются тесты in vitro и in vivo.
Тесты in vitrо являются безопасными. Но, к сожалению, ни один из этих
тестов не может быть признан абсолютно информативным для диагностики
ЛА. В лучшем случае такие тесты обеспечивают дополнительное
подтверждение клинического диагноза.
Основные проблемы диагностики ЛА обусловлены следующим:
– один и тот же препарат может вызывать аллергическую реакцию,
протекающую с разнообразными клиническими проявлениями, и имеющую в
своей основе различные иммунные механизмы;
– отсутствие стандартных лекарственных аллергенов и тест-систем для
большинства ЛС;
– возможность развития ЛА не только на само ЛС, но и на его метаболиты.
Диагностические тесты in vitro применяются не только для выявления
причинно-значимого ЛС, но и для определения характера реакции.
При диагностике ЛА необходимо учитывать не только предполагаемый
механизм гиперчувствительности, но и сроки, в которые проводятся
диагностические тесты. Большинство тестов рекомендуется проводить через
6 недель после перенесенной реакции.
В острую фазу возможно определение уровней гистамина и триптазы-β для
диагностики генерализованной аллергической реакции, протекающей по
немедленному типу. Следует учитывать, что уровень гистамина необходимо
определять через 15–60 мин после начала реакции, а уровень триптазы – в
период от 15 мин до 3 ч, оптимально через 1–2 ч, но не позже, чем через 6 ч.
Однако повышенный уровень гистамина будет выявляться как при
аллергической, так и при неаллергической гиперчувствительности, а уровень
триптазы может также повышаться при инфаркте миокарда, травме, эмболии
околоплодными водами, синдроме внезапной смерти младенцев и других
состояниях. С другой стороны, нормальный уровень гистамина и триптазы не
исключает анафилаксию. Таким образом, изменение уровня гистамина и
триптазы не является абсолютным критерием анафилаксии.
Необходимо помнить, что отрицательный результат теста in vitro не
исключает возможности развития аллергической реакции в последующем.
1. Определение антигенспецифических сывороточных IgE антител.
Применяется для диагностики IgE-опосредованных реакций (анафилаксия,
крапивница и пр.). Данные тесты рекомендуется проводить спустя 4–8 недель
после аллергической реакции, так как в острый период IgE могут
фиксироваться в шоковых органах и поэтому не определяться в крови.
Рекомендуется проведение теста не позднее 6 месяцев после перенесенной
реакции. Проведение теста через несколько лет может быть
неинформативным. В зарубежной практике этот тест применяется в
основном для определения IgE к большой детерминанте пенициллинов
(пенициллоил), для определения к малым детерминантам тест пока не
разработан. Помимо пенициллинов специфические IgE антитела могут быть
определены к другим β-лактамам, сульфаметаксозолу, триметоприму,
мышечным релаксантам, инсулину, химопапаину, латексу.
2. Реакция бласттрансформации лимфоцитов (РБТЛ) применяется для
диагностики гиперчувствительности замедленного типа (антибактериальные
препараты (β-лактамные антибиотики, хинолоны, сульфаниламиды и пр.),
противоэпилептические
препараты
(ламотригин,
карбамазепин,
фенобарбитал, фенитоин), местные анестетики и пр.).
3. Тесты активации базофилов:
– CAST (Cellular allergen stimulation test) применяется для диагностики IgEопосредованных
аллергических
реакций
(например,
β-лактамные
антибиотики, НПВС, мышечные релаксанты и пр.).
– Flow-CAST (FAST) (flow-cytometric allergen stimulation test)
(сульфаниламиды, миорелаксанты, β-лактамные антибиотики, метамизол и
пр.) применяется для диагностики IgE-опосредованных аллергических
реакций и неаллергической гиперчувствительности.
Тесты in vivo относятся к провокационным тестам и проводятся
непосредственно на больном. Тесты проводятся только в период ремиссии
при отсутствии любых проявлений аллергической реакции.
К провокационным тестам in vivo относятся кожные тесты, тест торможения
естественной эмиграции лейкоцитов (ТТЕ ЭЛ) по А.Д. Адо, подъязычные
тесты, введение препарата с постепенным увеличением дозы до
терапевтической.
Следует учитывать, что кожные тесты с ЛС может выполнять только
обученный персонал. Проведение кожных тестов с лекарственными
средствами показано в условиях аллергологического кабинета на базе
многопрофильного или аллергологического стационара.
Нельзя проводить кожные тесты с лекарственными препаратами в
общеклинической практике !!!!
Кожные тесты с ЛС часто имеют низкую информативность. Недостатки
кожного тестирования при ЛА:

вероятность местного раздражающего действия препаратов на кожу;

возможность развития некроза при внутрикожном тестировании;

отсутствие стандартизованных аллергенов;

наличие только таблетированной формы препарата;

опасность развития жизнеугрожающих аллергических реакций при
проведении кожного тестирования;

низкая прогностическая ценность кожного тестирования: отрицательные
кожные тесты не исключают возможности развития аллергической реакции
на препарат.
Клиническая картина
Аллергические реакции на медикаменты могут быть системными или с
преимущественным поражением отдельных органов и тканей.
Системные реакции
Лекарственная гиперчувствительность может проявляться различными
синдромами с поражением многих органов: анафилаксией, сывороточной
болезнью
и
сывороточно–подобным
синдромом,
лекарственным
волчаночным синдромом, системным лекарственным васкулитом,
синдромом лекарственной гиперчувствительности (DRESS – cиндром в
международной номенклатуре), синдромом Стивенса – Джонсона,
синдромом Лайелла.
Системные реакции часто вызывают пенициллин, миорелаксанты, инсулин,
НПВС, ингибиторы АПФ, рентгеноконтрастные вещества и препараты крови.
При парентеральном введении вероятность тяжелой системной реакции,
включая анафилаксию, возрастает. Пенициллин рассматривается как причина
75% случаев всех фатальных реакций на ЛС.
Анафилаксия
Анафилаксия: быстроразвивающаяся тяжелая, угрожающая жизни реакция
с различными системными проявлениями, которая может быть
аллергического и неаллергического характера [EAACI, 2001].
При аллергической анафилаксии иммунные механизмы обусловлены чаще
IgE - зависимой реакцией антиген–антитело. Неаллергическая анафилаксия
связана с прямой либерацией медиаторов клетками – мишенями, нарушением
метаболизма арахидоновой кислоты или активацией комплемента.
Причинами лекарственной IgE–опосредованной анафилаксии являются:
А. Нативные протеины (полные антигены):
1.
Животные
и
человеческие
белки:
лошадиная
сыворотка;
антилимфоцитарный глобулин; вакцины, содержащие яичный белок,
желатин; анатоксины; рекомбинантные иммунопрепараты, содержащие
мышинные моноклональные антитела (инфликсимаб, омализумаб и др.);
органопрепараты, препараты крови, иммуноглобулины; яд пчел при
апитерапии; семенная жидкость при искусственном оплодотворении.
2. Гормоны: инсулин, АКТГ.
3. Ферменты: стрептокиназа, папаин и др.
4. Диагностические и лечебные аллергены.
5. Другие: латекс, лекарственные травы.
Б. Гаптены.
1. Антибиотики
2. Сульфаниламиды
3. Миорелаксанты
4. Многие другие препараты.
Механизмы не IgE – опосредованной лекарственной анафилаксии:
А. Активация комплемента и образование анафилотоксинов (С3а, С4а, С5а):
человеческая плазма, препараты крови, иммуноглобулины, декстраны,
рентгенконтрастные вещества (РКВ).
Б. Непосредственная активация тучных клеток и базофилов: наркотики,
тиопентал натрия, тубарин, декстраны, РКВ, флуоресценовые красители для
ангиографии, некоторые химиопрепараты.
В. Модуляторы метаболизма арахидоновой кислоты: аспирин и другие
НПВП, метамизол и другие пиразолоны.
Согласно международным рекомендациям, врач должен подумать об
анафилаксии:
1. При остром развитии реакции через несколько минут, часов после
введения предполагаемого аллергена (ЛС) и характеризующейся сочетанием
двух или более следующих клинических проявлений:
а) поражение кожи и/или слизистых в виде генерализованной крапивницы,
зуда и/или эритемы, отека губ, языка, небного язычка;
б) респираторные проявления (затруднение дыхания, одышка, кашель,
заложенность носа, чихание, хрипы в груди, стридор, гипоксемия);
в) внезапное снижение артериального давления (АД) и, как следствие,
развитие коллапса, синкопальных состояний, паралича сфинктеров;
г) персистирующие гастроинтестинальные нарушения в виде спастических
болей в животе, рвоты.
2. Наряду с этим одним из вариантов течения анафилаксии может служить
острое изолированное снижение АД через несколько минут, часов после
воздействия известного аллергена (ЛС).
Критерии снижения АД у взрослых: систолическое давление ниже 90 мм
рт.ст. или снижение более чем на 30% от исходного систолического АД .
Таблица 5. Клинические проявления анафилаксии
Локализация поражения
Проявления
Общие симптомы
Слабость, холодный пот, страх смерти
Слизистые
Гиперемия слизистых, отек, заложенность и зуд
в носу
Сердечно – сосудистая Коллапс, тахикардия, синдром ДВС
система
Верхние дыхательные пути Чиханье, обильные водянистые выделения из
носа, отек гортани, языка, глотки, свистящее
дыхание
Бронхи
Одышка, бронхоспазм, бронхорея
ЖКТ
Боль в животе, рвота, диарея, дисфагия
ЦНС
Сопор,
судороги,
непроизвольное
мочеиспускание и дефекация
Анафилактический шок (АШ) относится к наиболее тяжелым проявлениям
анафилаксии. АШ – это угрожающая жизни, остро развивающаяся
системная реакция организма на контакт с аллергеном (антигеном),
сопровождающаяся выраженными гемодинамическими нарушениями,
приводящими к недостаточности кровообращения и гипоксии всех
жизненно важных органов.
В основе развития АШ лежит реагиновый механизм повреждения тканей,
протекающий с участием обычно IgE, реже класса IgG (IgG4), на
поверхности мембран базофилов и тучных клеток (1-й тип повреждающих
реакций). В кровь высвобождается ряд биологически активных веществ:
гистамин, серотонин, брадикинин, гепарин, смесь лейкотриенов и другие,
которые приводят к нарушению проницаемости мембран клеток,
интерстициальному отеку, спазму гладкой мускулатуры, повышению
секреции и целому ряду нарушений со стороны внутренних органов и систем
организма, что и обусловливает клиническую картину АШ.
Существуют различные классификации АШ в зависимости от скорости
развития, клинических проявлений, степени тяжести гемодинамических
нарушений, этиологического фактора и т. д. Этиологическим фактором могут
быть лекарственные препараты, пищевые продукты, яд перепончатокрылых
насекомых и другие.
Классификация АШ:
1.
По
клиническому
течению
(молниеносный,
абортивный,
рецидивирующий и т. д.).
Молниеносные формы, при которых отмечается самая высокая летальность,
требуют оснащения всех процедурных кабинетов противошоковыми
наборами и инструкциями по оказанию неотложной помощи. А знание о
рецидивирующем течении шока требует обязательной госпитализации
больного в стационар и динамического наблюдения в течение 24–48 ч.
2. По степени выраженности гемодинамических нарушений.
Выделяют несколько степеней тяжести АШ:
1-я степень тяжести АШ: Гемодинамические нарушения незначительные,
АД снижено на 30–40 мм рт.ст. от исходных величин. Начало АШ может
быть с появления предвестников (зуд кожи, сыпь, першение в горле, кашель
и др.). Пациент в сознании, могут быть возбуждение или вялость,
беспокойство, страх смерти и пр. Отмечается чувство жара, шум в ушах,
головная боль, сжимающая боль за грудиной. Кожные покровы
гиперемированы,
возможны
крапивница,
ангиоотек,
симптомы
риноконъюнктивита, кашель и пр.
2-я степень тяжести АШ: Гемодинамические нарушения более выражены.
Продолжается снижение АД ниже 90–60/40 мм рт. ст. Возможна потеря
сознания. У больного может быть чувство беспокойства, страха, ощущение
жара, слабость, зуд кожи, крапивница, ангиоотек, симптомы ринита,
затруднение глотания, осиплость голоса (вплоть до афонии),
головокружение, шум в ушах, парестезии, головная боль, боли в животе, в
пояснице, в области сердца. При осмотре – кожа бледная, иногда синюшная,
одышка, стридорозное дыхание, хрипы в легких. Тоны сердца глухие,
тахикардия,
тахиаритмия.
Могут
быть
рвота,
непроизвольное
мочеиспускание и дефекация.
3-я степень тяжести АШ: Потеря сознания, АД 60–40/0 мм рт.ст. Нередко
судороги, холодный липкий пот, цианоз губ, расширение зрачков. Тоны
сердца глухие, сердечный ритм неправильный, пульс нитевидный.
4-я степень тяжести АШ: АД не определяется. Тоны сердца и дыхание не
выслушиваются.
Терапия АШ включает комплекс неотложных мероприятий, направленных на
ликвидацию главных нарушений, вызванных ЛС. Объем применяемых
мероприятий определяется тяжестью состояния и ведущим клиническим
синдромом. Исход АШ часто определяется своевременностью и
адекватностью терапии. Основным в терапии является четкая, быстрая и
правильная последовательность оказываемых мероприятий.
Первая доврачебная, врачебная помощь при анафилаксии
Обязательно ведение письменного протокола по оказанию первой
медицинской помощи при анафилаксии.
1. Прекратить введение предполагаемого медикамента - аллергена.
В случае введения вещества в конечность выше места введения необходимо
наложить венозный жгут для уменьшения поступления препарата в
системный кровоток. Приложить лед к месту инъекции ЛС.
2. Оценить кровообращение, дыхание, проходимость дыхательных путей,
сознание, состояние кожи и вес пациента.
Немедленно начинайте выполнять пункты 4, 5, 6.
3. Срочно вызвать врача, реанимационную бригаду (если это возможно) или
скорую медицинскую помощь (если вы вне медицинского учреждения).
4. Введение раствора адреналина (эпинефрина) в/м в середину переднелатеральной поверхности бедра как можно быстрее в дозе 0,01 мг/кг в
разведении 1:100 (0,1% раствор, 1 мг/мл), максимальная доза для взрослых –
0,5 мл (на 50 кг). При необходимости введение адреналина (эпинефрина)
можно повторить через 5–15 мин. Большинство пациентов отвечают на
первую или вторую дозу адреналина.
5. Необходимо уложить больного на спину, приподнять нижние конечности,
повернуть его голову в сторону, выдвинуть нижнюю челюсть для
предупреждения западения языка, асфиксии и предотвращения аспирации
рвотными массами. Если у больного есть зубные протезы, их необходимо
удалить. Подъем пациента или переход его в положение сидя может
привести к фатальному исходу в течение нескольких секунд.
Необходим контроль и обеспечение проходимости верхних дыхательных
путей. В случаях нарушения проходимости дыхательных путей корнем языка
в результате нарушения сознания необходимо выполнить тройной прием
Сафара (в положении пациента лежа на спине, разгибают голову в шейнозатылочном сочленении, выводят вперед и вверх нижнюю челюсть,
приоткрывают рот), при возможности – вводят воздуховод или
интубационную трубку.
У больных с нарушением проходимости дыхательных путей вследствие
отека глотки и гортани необходимо как можно быстрее интубировать трахею.
В случаях невозможности или затруднений при интубации необходимо
выполнить коникотомию (экстренное рассечение мембраны между
щитовидным и перстневидным хрящами). После восстановления
проходимости дыхательных путей необходимо обеспечить дыхание чистым
кислородом.
6. Введение внутривенно или внутримышечно преднизолона в дозе 90-120 мг
или других СГКС в эквивалентных дозах
7. Обеспечить поступление к больному свежего воздуха или ингалировать
кислород (6–8 л/мин) (по показаниям). Кислород поступает через маску,
носовой катетер или через воздуховодную трубку, которую устанавливают
при сохранении спонтанного дыхания и отсутствии сознания.
Перевод больных на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) показан при
отеке гортани и трахеи, стойкой гипотонии, нарушении сознания,
выраженном бронхоспазме с развитием дыхательной недостаточности, не
купирующемся отеке легких, развитии коагулопатического кровотечения.
8. Если препарат вводился в/в, то необходимо оставить в/в доступ, или
наладить его. Вводить 1–2 литра 0,9% раствора хлорида натрия (то есть для
взрослого 5–10 мл/кг в первые 5–10 мин.).
9. Будьте всегда готовы к проведению сердечно-легочной реанимации.
Взрослым компрессию грудной клетки (непрямой массаж сердца)
необходимо проводить с частотой 100–120 в минуту на глубину 5–6 см.
Соотношение вдохов с компрессией грудной клетки – 2:30.
10. Мониторировать АД, пульс, частоту дыхательных движений. При
отсутствии возможности подсоединить монитор измерения АД, измерять
пульс вручную каждые 2–5 мин, контролировать уровень оксигенации. При
необходимости – транспортировать больного в отделение реанимации.
При диагностике анафилаксии показана госпитализация больного.
Длительность наблюдения и мониторинг состояния пациента зависят от
тяжести развития, особенностей течения анафилаксии. При постановке
диагноза АШ – не менее 2–3 сут, даже если удалось быстро стабилизировать
АД, так как существует опасность рецидива клинических проявлений.
Возможно развитие поздних осложнений: демиелинизирующего процесса,
аллергического миокардита, гепатита, неврита и др.
В течение 3–4 недель могут сохраняться нарушения функции различных
органов и систем.
Антигистаминные препараты не должны использоваться у пациентов с
гемодинамическими нарушениями!!!!.
Сывороточная болезнь и сывороточно–подобный синдром
Сывороточная болезнь - это аллергическое заболевание, возникающее на
фоне введения гетерологических сывороток или препаратов, приготовленных
из них. Развитие сывороточной болезни обусловлено введением чаще
гетерогенных сывороток, а также любых лекарственных средств
(антибиотиков, сульфаниламидов, белковых препаратов и т. д.). В развитии
болезни большое значение приобретает степень сенсибилизации организма
I.
Гетерологичные белковые препараты - антитоксические сыворотки,
вводимые с целью профилактики и лечения инфекционных заболеваний,
например, против столбняка, дифтерии, газовой гангрены, ботулизма.
II.
Гомологичные белковые препараты - из крови человека (цельная
плазма, гамма-глобулин, альбумин, антилимфоцитарная сыворотка), цельная
кровь.
III. Лекарственные
препараты,
содержащие
белок
животного
происхождения (инсулин, АКТГ)
IV. Вакцины и анатоксины
V.
Яды змей, насекомых.
Сывороточная болезнь — характеризуется сыпью, артралгией, отеками,
лимфаденитами, лихорадкой и другими признаками. Возникновение
сывороточной болезни зависит от вида и дозы белкового препарата, а также
от степени его очистки и способа введения. Чаще сывороточную болезнь
вызывают нативные антитоксические сыворотки, реже — очищенные
иммунные сыворотки и иммуноглобулины. Данная реакция является частным
случаем гиперчувствительности III типа: антитела человека связывают
чужеродные белки, образуя иммунные комплексы. При этом фагоцитоз и
комплемент-зависимый лизис комплексов антиген-антитело происходит
медленно, позволяя им оказывать повреждающее действие на организм.
При первом введении сыворотки заболевание развивается, как правило, на
7—12-й день (инкубационный период), реже этот процесс затягивается до 20го дня. При повторном введении сыворотки скрытый период болезни
сокращается до 1—6 дней. Длительность заболевания колеблется от
нескольких часов до 7—15 дней.
Клиника сывороточной болезни отличается многообразием симптомов.
Заболевание обычно начинается с повышения температуры тела до высоких
цифр, одновременно или позже появляются высыпания на коже (в 85—98 %
случаев), имеющие вид крапивницы, эритематозных, кореподобных или
скарлатиноподобных, а также папуловезикулезных, редко геморрагических
высыпаний. Сыпь чаще всего возникает в месте введения сыворотки,
распространяясь затем (часто симметрично) по всему телу. Появление сыпи
сопровождается сильным зудом, расстройством гемодинамики, нередко
отеками (22—33 % случаев), увеличением лимфатических узлов,
болезненностью и отечностью суставов. Нередко отмечается увеличение
селезенки. В патологический процесс вовлекаются внутренние органы. Со
стороны сердца наблюдаются миокардиты, иногда развивается острая
ишемия миокарда вплоть до инфаркта; поражение почек характеризуется
развитием гломерулонефритов; возможен острый отек легких. Реже
наблюдаются поражения желудочно-кишечного тракта, печени, нервной
системы, слизистых оболочек.
По интенсивности клинических проявлений сывороточную болезнь
разделяют на легкую, средней тяжести и тяжелую формы.
В зависимости от степени тяжести изменения могут длиться до 5-6 дней и
носят обратимый характер. Однако нередко возникают рецидивы процесса, в
таких случаях сывороточная болезнь может продолжаться несколько
месяцев. Хроническое течение сывороточной болезни обусловлено либо
непрекращающимся поступлением антигена в организм, либо включением в
патогенез аутоаллергических механизмов. Картина сывороточной болезни
при повторных введениях гетерологической сыворотки зависит от срока,
прошедшего после ее первого введения. При интервале между введениями
сыворотки в 2—4 недели реакция, как местная, в виде отека и воспаления по
типу феномена Артюса, так и системная (лихорадка, сыпь, артралгии, иногда
анафилактический шок), развивается почти немедленно и довольно бурно. С
увеличением интервала между введениями сыворотки в организм
интенсивность непосредственной реакции снижается вплоть до полного ее
исчезновения, и наблюдается обычное развитие сывороточной болезни, но в
более короткие сроки, чем после первого введения сыворотки. Осложнения
при сывороточной болезни наблюдают редко. Описаны полиневриты,
диффузные поражения соединительной ткани, гепатиты, миокардиты, некроз
кожи и подкожной жировой клетчатки.
При легкой форме наблюдается скудность всех симптомов (сыпь только в
месте введения сыворотки, увеличиваются только регионарные лимфоузлы,
температура тела не повышается выше 38 градусов, реакции со стороны
внутренних органов нет).
При среднетяжелой форме - сыпь обильная, сливная, с геморрагическим
компонентом, резким зудом, сохраняется до 1 месяца. Увеличены все группы
лимфатических узлов, температура тела повышается до 40 градусов.
Отмечается реакция со стороны внутренних органов.
При тяжелой форме имеет место клиническая картина анафилактического
шока.
Некоторые авторы в зависимости от длительности и течения заболевания
выделяют острую форму сывороточной болезни (от нескольких дней до
месяца) и хроническую, сопровождающуюся периодическими обострениями.
Лечение сывороточной болезни зависит от степени ее тяжести.
При легком течении заболевания лечение чаще амбулаторное (введение
антигистаминных препаратов), при средне тяжелой и тяжелой формах проводится стационарно.
В тяжелых случаях сывороточной болезни, особенно при поражениях сердца,
суставов, нервной системы, применяют кортикостероиды, как правило,
коротким курсом. При выраженных суставных явлениях назначаются
нестероидные противовоспалительные препараты (бруфен, вольтарен,
анальгин, иногда делагил), при отеках — мочегонные средства (лазикс,
триампур композитум). Антигистаминные препараты используют широко,
они достаточно эффективны при более легких формах болезни.
Госпитализации подлежат больные с анафилактическим шоком, а также с
тяжелой и среднетяжелой формами сывороточной болезни.
Профилактика сывороточной
болезни
заключается
в
дальнейшем
усовершенствовании очищенных и концентрированных сывороток и гаммаглобулинов, в ограничении применения сывороток по строгим показаниям.
При имеющейся сенсибилизации к перхоти лошади, лошадиной сыворотке
используют
человеческий
гамма-глобулин.
Лицам,
перенесшим
сывороточную болезнь, запрещается употребление конского мяса, контакт с
лошадьми.
Лекарственно-индуцированный волчаночный синдром
Заболевание развивается в любом возрасте и независимо от пола. Симптомы
заболевания включают лихорадку, высыпания, артрит и плевро-перикардит.
Иногда наблюдается поражение почек, ЦНС, анемия. Отмечают наличие в
анамнезе данных о связи между применением ЛС и развитием симптомов
заболевания. У 90% пациентов с нормальным уровнем комплемента
выявляют антитела к двуспиральной ДНК (не всегда) и ANA (особенно
антитела к гистонам). В большинстве случаев возникает спонтанное
разрешение заболевания в течение 1-7 мес. после прекращения применения
провоцирующего ЛС. Дифференциальную диагностику лекарственного
волчаночного синдрома необходимо проводить с СКВ.
Лечение осуществляют в условиях специализированного стационара.
Синдром Стивенса – Джонсона и синдром Лайелла
Синдром Стивенса – Джонсона и синдром Лайелла являются, наиболее
тяжелыми проявлениями многоформной экссудативной эритемы при ее
прогрессировании. Эти состояния объединяет этиология, клиническая и
гистологическая картины.
Синдром Стивена-Джонсона – тяжелая форма буллезной полиморфной
экссудативной эритемы, при которой наряду с поражением кожи отмечают
вовлечение слизистых оболочек как минимум двух органов. Эпидермальный
некролиз составляет менее 10%. Для синдрома характерны артралгия,
лихорадка, поражение слизистой оболочки полости рта в виде пузырей,
эрозий с белесоватым налетом или покрытых геморрагическими корками,
поражение глаз в виде катарального или гнойного кератоконъюнктивита с
эрозивным или язвенным поражением конъюнктивы и/или роговицы, в 50%
случаев отмечают эрозивное поражение слизистых оболочек мочеполовой
системы.
Синдром Лайелла – тяжелая, острая, угрожающая жизни аллергическая
реакция, для которой характерно буллезное поражение кожи и слизистых
оболочек (напоминает ожог III степени). Эпидермальный некролиз
охватывает более 10% кожи (эпидермис отслаивается в виде перчаток и
носков; в результате образуются обширные цианотично-красные
эрозированные, резко болезненные и кровоточащие при прикосновении
поверхности, через которое пропотевает большое количество жидкости). В
90% случаев развиваются эрозивно-язвенные поражения слизистых оболочек
в различных органах (глаза, органы ЖКТ, мочеполовой системы). На более
поздних сроках в связи с утратой защитной функции кожи и слизистых
оболочек присоединяются инфекционные осложнения. К другим симптомам
относятся: головная боль, тошнота, подъем температуры тела до 38-41 0С,
спутанность сознания, возможны лейкоцитоз или лейкопения, нарушение
водно-электролитного и белкового баланса, полиорганные нарушения разной
степени выраженности, приводящие в дальнейшем к развитию полиорганной
недостаточности.
Поражение глаз, регистрируемое в остром периоде, варьирует от легкого
конъюнктивита, до наиболее тяжелого проявления – язвенно-некротического
керато-коъюнктивита. Острый период синдромов Стивенса–Джонсона и
Лайелла характеризуется гемодинамическими нарушениями вплоть до шока
(болевого или токсико – аллергического), нарушениями водно–солевого,
белкового и электролитного балансов. Имеются изменения внутренних
органов, наиболее часто поражаются почечные канальцы, что проявляется
протеинурией. К поздним осложнениям относят: инфицирование кожи,
слизистых оболочек, коньюктивы, роговицы; сепсис; перфорация роговицы;
перфорация язв желудка и кишечника, желудочно–кишечные кровотечения,
интестинальный стеноз; стриктуры уретры, мочевого пузыря и влагалища,
фимоз.
Прогноз. Разработаны критерии балльной оценки тяжести синдрома Лайелла
(SCORTEN – score for toxic epidermal necrolysis), на основании которых
оценивается вероятность летального исхода. Каждый из приведенных
признаков оценивается в 1 балл:

Возраст более 40 лет.

Отслойка эпидермиса более 10% площади тела.

Злокачественная опухоль в течение последнего года.

Тахикардия более 120 ударов в минуту.

Бикарбонат плазмы менее 20 ммоль/л.

Глюкоза крови более 14 ммоль/л.

Мочевина более 10 ммоль/л.
Если сумма баллов менее 2, то риск смерти составляет около 3%, если сумма
возрастает до 4 и более баллов, то риск летального исхода составляет не
менее 80%.
Дифференциальный диагноз проводят с пузырчаткой (пемфигусом),
буллезным пемфигоидом, буллезным импетиго и болезнью Бехчета.
Лечение.
1. Исключение подозреваемого лекарства.
2. Системные глюкокортикостероиды.
3. Симптоматическая терапия.
4.
Соблюдение неспецифической гипоаллергенной диеты.
5.
При выраженных поражениях слизистой - протертая пища или
парентеральное питание.
Терапия системными ГКС: Должна начинаться незамедлительно, но она
имеет свои особенности. В связи с возможностью развития септических
осложнений и перфораций тканей доза системных ГКС подбирается
индивидуально и должна быть минимально необходимой, особенно при
синдроме Лайелла. Это связано с тем, что при распространенном
эпидермальном некролизе и язвенно-некротическом поражении слизистых
оболочек высокие дозы системных ГКС замедляют эпителизацию,
способствуют деструктивным изменениям на слизистых и увеличивают
процент септических осложнений.
Учитывая то, что пик септических осложнений при синдроме Лайелла
приходится на 12-14-е сутки заболевания, дозу системных ГКС к этому
периоду необходимо снизить до минимально возможной, или полностью
отменить.
Заместительная терапия препаратами крови (альбумин, нативная плазма,
иммуноглобулины - сандоглобулин, октагам, пентоглобин и др.) показана
при обширных поражениях кожи и слизистых оболочек, которые
сопровождаются большой потерей белка, повышением его потребления, а
также метаболическими нарушениями. Иммуноглобулины, в данном случае,
используются не только с целью восстановления белка, но и как готовые
противоинфекционные антитела.
Развитие лейкопении и агранулоцитоза имеет сложный генез. Это может
быть обусловлено угнетением кроветворения под воздействием самого
лекарственного средства-аллергена, интоксикацией, микробной флорой
(особенно характерно для грамотрицательной флоры), а также
перераспределением и повышением потребления лейкоцитов. Необходима
заместительная терапия: переливание свежей донорской крови или
лейкоцитарной массы. В большинстве случаев агранулоцитоз развивается на
7-10-е сутки с момента развития реакции, однако встречаются больные, когда
эти изменения определяются с первых дней заболевания.
Антибактериальная
терапия.
Нарушение
барьерной
функции
деэпителизированной кожи и слизистых оболочек обусловливает высокий
риск развития гнойно-септических осложнений. Антибактериальную
терапию начинают с первых дней. Выбором служат антибиотики широкого
спектра действия с учетом данных фармакологического анамнеза пациента. В
дальнейшем
антибиотикотерапию
изменяют
в
зависимости
от
чувствительности микрофлоры слизистых оболочек и кожи. Развитие
сепсиса, чаще грамотрицательного (синегнойного) или грибкового генеза,
является основной причиной смерти.
Инфузионно-трансфузионная терапия направлена на дезинтоксикацию,
улучшение микроциркуляции, восстановление водно-электролитного
баланса. Суточный объем инфузии может достигать 6-8 л в сутки под
контролем центральной гемодинамики, диуреза и кислотно-щелочного
равновесия.
Симптоматическая терапия, в том числе, вазопрессорные амины при
нарушении гемодинамики.
Методы детоксикации (плазмаферез, гемосорбция, гемодиализ и др.) могут
быть использованы строго по показаниям и при стабильной гемодинамике.
Необходимо учитывать, что использование плазмафереза в комплексной
терапии больных синдромом Стивенса – Джонсона и синдрома Лайелла
возможно только при наличии адекватной заместительной терапии
белковыми препаратами - не только альбуминами, а в достаточной дозе
иммуноглобулинами (препараты иммуноглобулинов, плазма).
Уход за больными:

Лечение надлежит проводить в специально созданных стерильных
условиях открытым способом (использование стерильных палат или
аэротерапевтических установок с подачей подогретого воздуха) с
индивидуальным постом. В случае экссудативного компонента кожу
необходимо подсушивать и дезинфицировать растворами, не применяя
мазевых основ. По мере эпителизации растворы постепенно могут быть
заменены кремами и мазями.

Обработка слизистых оболочек глаз должна проводиться 6 раз в
сутки (трижды массаж с глазной гидрокортизоновой мазью в сочетании с
колларголом, трижды закапывание дексаметазоновых глазных капель).

Обработка полости рта после каждого приема пищи: полоскание
реополиглюкином, обработка перекисью водорода, дезинфицирующими
растворами. При начале эпителизации и отсутствии противопоказаний
возможно применение масла шиповника и облепихи.

Обработка слизистых оболочек мочеполовой системы 3-4 раза в
сутки
дезинфицирующими
растворами,
солкосериловой
и
глюкокортикостероидной мазями.
Системный лекарственный васкулит
Лекарственный системный васкулит относится к иммунокомплексному IgG –
опосредованному типу аллергии.
По рекомендациям Американской коллегии ревматологов, аллергические
васкулиты оцениваются по пяти основным критериям:
1.
Возраст пациентов старше 16 лет.
2.
Применение возможных провоцирующих ЛС, которое по времени
связано с возникновением симптомов.
3.
Пальпируемая геморрагическая сыпь.
4.
Пятнисто-папулезная сыпь.
5.
В биоптате кожи из зоны поражения вокруг артериол и венул
обнаруживают нейтрофилы.
Наличие трех и более критериев с высокой степенью достоверности
указывает на аллергический васкулит. Так же к характерным симптомам
заболевания относят: лихорадку, головную боль, артралгию, миалгии и
абдоминальную боль.
DRESS-синдром
DIHS/DRESS-синдром (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms
– реакция на ЛС, протекающая с эозинофилией и системными симптомами)
проявляется
в
виде
тяжелой,
угрожающей
жизни
реакции,
сопровождающейся симптомами пирексии, лимфаденопатии, гепатита,
нефрита, ангионевротического отека и эозинофилией. К развитию синдрома
гиперчувствительности к ЛС (drug hypersensitivity syndrome, DHS) может
приводить терапия антиконвульсантами, дапсоном, миноциклином,
сульфасалазином и аллопуринолом.
Согласно классификации Джелла и Кумбса последнего пересмотра DRESS
относится к реакциям IVb-типа, учитывая превалирование Т-хелперов 2 типа
и наличие феномена эозинофилии на ранней стадии, когда развиваются
кожные поражения, хотя в поздней фазе DIHS главенствующую роль играют
Т-хелперы 1 типа и цитотоксические Т-клетки, играющие роль в
повреждении внутренних органов.
Диагностические критерии DIHS/DRESS :
1. макулопапулезная сыпь, возникшая спустя, как минимум, 3 недели после
начала терапии медикаментом;
2. лимфаденопатия;
3. лихорадка (> 38°С);
4. лейкоцитоз (> 10х109/л) в сочетании, по крайней мере, с одним из двух
признаков:
a. атипичные мононуклеары;
б. эозинофилия;
5. гепатит (сывороточная концентрация АЛТ >100 Ед/л).
6. реактивация HHV-6, подтверждённая результатами полимеразной цепной
реакции (ПЦР) или метода парных сывороток.
Диагноз DIHS/DRESS считается подтвержденным при наличии хотя бы пяти
из шести указанных критериев.
Лечение DIHS/DRESS:
1. Отмена препарата.
2. Глюкокортикостероиды являются препаратами выбора для лечения того
заболевания. Первоначально рекомендуется внутривенная пульс-терапия
метилпреднизолоном в дозе 1000 мг/сутки 3 дня подряд, вслед за которой
используют преднизолон per os в дозе 30-100 мг/день до полного
исчезновения симптомов. Длительность терапии составляет в среднем от
нескольких месяцев до 1 года. Опасна преждевременная отмена стероидов,
так как часты рецидивы органных поражений, которые могут стать причиной
смерти пациента. Топические стероиды могут быть назначены для
купирования кожных поражений DIHS/DRESS.
3. Назначение противовирусных препаратов, например ганцикловира в дозе 5
мг/кг, может быть показанным, однако польза от такого лечебного подхода
не изучалась в доказательных исследованиях. Ациклические аналоги
гуанозина безоговорочно показаны тем пациентам, у которых помимо симптомов DIHS/DRESS имеют место проявления самой вирусной инфекции,
например, лимбический HHV-6-энцефалит или CMV-миокардит.
Кожные реакции
Кожные реакции – частое проявление НПР. Нежелательные кожные реакции
на ЛС отмечаются у 2-3% госпитализированных пациентов. Предполагают,
что 1 из 1000 госпитализированных пациентов имеет тяжелые кожные
реакции на ЛС. В амбулаторной практике кожные реакции на ЛС
развиваются гораздо чаще. При ЛА часто отмечают экзантемы (до 75% всех
высыпаний при приеме ЛС), уртикарии; возможны так же буллы, геморрагии
и другие виды сыпи.
Таблица 6. Кожные проявления иммунных и неиммунных нежелательных
реакций на лекарства
Кожные проявления
Тип
Причинно-значимые ЛС
реакции
Крапивница/АО
I, III?
Антибиотики,
рекомбинантные белки
(например,
омализумаб),
ингибиторы
АПФ,
антиконвульсанты,
НПВС,
миорелаксанты, статины, наркотические
анальгетики
Пузырчатка
?
Пеницилламин
листовидная
(эксфолиативная),
буллезный дерматит
Пурпура,
токсикоаллергический
дерматит
Макулопапулезные
высыпания
Аллергический
и
ирритантный
контактный дерматит
Фотодерматит
?
Фиксированная
эритема
IV?
Мультиформная
эритема
?
?
IV
IV
НПВС, сульфаниламиды, аллопуринол,
карбамазепин,
варфарин,
ГКС,
миноциклин, фенобарбитал
Ампициллин, другие антибиотики и
некоторые другие ЛС
Топические антибиотики, Топические
антигистаминные препараты, ГКС и
противогрибковые препараты
Грищеовульфин,
сульфаниламиды,
тетрациклин, амиодарон, фуросемид, все
антипсихотические
препараты,
барбитураты,
ингибиторы
АПФ,
нифедипин, пироксикам
Антимикробные препараты (например,
сульфаниламиды и тетрациклиновые),
НПВС, парацетамол, ацетилсалициловая
кислота, седативные ЛС (например,
барбитураты,
бензодиазепины),
фенолфталеин,
дапсон,
цитокины,
химиотерапевтические
агенты,
антиконвульсанты, местные анестетики
Карбамазепин, фенитоин, абакавир
Крапивница и ангионевротический отек
Крапивница – группа заболеваний, основным клиническим симптомом
которой являются переходящие, зудящие высыпания (чаще волдырные или
эритематозные) размером от нескольких миллиметров до нескольких
сантиметров, четко отграниченные и возвышающиеся над поверхностью
кожи.
Ангионевротический отек – остро развивающийся, обычно безболезненный,
незудящий и относительно быстро проходящий отек кожи и подкожной
клетчатки или слизистых оболочек, связанный с увеличением проницаемости
сосудов.
Аллергический контактный дерматит
Контактный дерматит – это воспалительное заболевание кожи,
протекающее в острой фазе с образованием эритемы и везикул, а в
хронической – с сухостью кожи и утолщением кожного покрова
(лихенизацией).
Развитие заболевания связано с местной повторяющейся аппликацией
низкомолекулярных ЛС – гаптенов.
Фиксированная
эритема
характеризуется
остро
возникающими
эритематозными, иногда зудящими и отечными бляшками с сероватым
центром или буллами с последующим развитием хронической
поствоспалительной темной пигментации. Обычная локализация сыпи –
губы, язык, лицо, конечности, наружные половые органы. Высыпания
называются фиксированными, т.к. они возникают на одних и тех же местах
при повторном применении причинно-значимого ЛС. При прекращении
приема
ЛС
реакция
разрешается,
оставляя
десквамацию
и
гиперпигментацию. Причиной подобных высыпаний часто является прием
сульфаниламидных препаратов (43,3% случаев) и НПВС (30,7% случаев).
Фотодерматиты делят на два вида: фототоксический и фотоаллергический.
Фототоксический дерматит возникает более часто. Он обусловлен
абсорбцией УФ-лучей и видимого света причинно-значимым лекарством;
при этом выделяется энергия и повреждаются клетки. Кожные проявления –
типичный гигантский солнечный ожог, часто с пузырями.
Фотоаллергический дерматит протекает по иммунному механизму, при этом
УФ-лучи превращают лекарство в иммунологически активное соединение,
которое затем клетки Лангерганса представляют лимфоцитам. Высыпания
выглядят как распространенная экзема на участках тела, подверженных
солнечному облучению: лицо, верхняя часть грудной клетки, тыльные
поверхности рук. Большинство фотоаллергических реакций вызвано
препаратами местного действия.
Респираторные реакции
Вовлечение респираторного тракта при анафилаксии, вызванной ЛС, может
происходить вследствие бронхоконстрикции, отека гортани, приводящего к
обструкции верхних дыхательных путей, или того и другого.
Ангионевротический отек при применении ингибиторов АПФ возникает изза снижения инактивации брадикинина. Обострение астмы или ринита может
быть следствием использования аспирина и других НПВС – ингибиторов
циклооксигеназы-1.
При применении ингибиторов АПФ возможно развитие кашля, чаще у
женщин.
Причиной
легочной
эозинофилии,
сопровождаемой
лихорадкой,
высыпаниями, эозинофилией периферической крови и наличием легочных
инфильтратов на рентгенограмме грудной клетки, может стать применение
НПВС, пенициллина, миноциклина, нитрофурантоина и сульфасалазина.
Таблица 7. Проявления иммунных и неиммунных нежелательных реакций на
лекарства со стороны органов дыхания
Проявления
со Тип реакции
Причинно-значимые ЛС
стороны
органов
дыхания
Астма
Неиммунный
Аспирин/НПВС,
ß-блокаторы,
механизм
ингибиторы АПФ, опиаты
Кашель
?
Ингибиторы АПФ
Интерстициальный
?
Блеомицин,
метотрексат,
пневмонит
циклофосфамид,
соли
золота,
пеницилламин,
нитрофурановые
производные,
НПВС,
амиодарон,
ингибиторы
АПФ,
ß-блокаторы,
фенитоин
Эозинофильный
?
НПВС,
пенициллин,
миноциклин,
летучий инфильтрат
производные нитрофурана, метотрексат,
легкого
(синдром
сульфасалазин, амиодарон, ингибиторы
Леффлера)
АПФ,
ß-блокаторы,
фенитоин,
сульфаниламиды
Гиперчувствительная IV?
Блеомицин,
метотрексат,
пневмония
циклофосфамид,
амиодарон,
ßблокаторы, карбамазепин
Другие реакции
Применение многих ЛС, например противотуберкулезных препаратов,
фенотиазинов, карбамазепина или индометацина, может приводить к
развитию гепатита. В литературе описаны случаи иммунно-опосредованного
гепатоцеллюлярного некроза при использовании метилдопы, аллопуринола,
изониазида и солей золота (табл.8).
Таблица 8. Проявления иммунных и неиммунных нежелательных реакций на
лекарства со стороны печени, почек
Проявления со стороны Тип
Причинно-значимые ЛС
печени, почек
реакции
Холестатический
?
Фенотиазины,
карбамазепин,
гепатит
эритромицин, противотуберкулезные
препараты
Хронический активный IV?
Метилдопа, изониазид, соли золота,
гепатит
аллопуринол
Интерстициальный
?
Метициллин, НПВС, сульфаниламиды,
нефрит
ингибиторы протонной помпы
Мембранозный нефрит
?
Соли
золота,
пеницилламин,
ингибиторы
АПФ,
НПВС,
циклоспорин, гентамицин
Интерстициальная нефропатия может быть следствием применения ßлактамных
антибиотиков,
ингибиторов
протонной
помпы,
сульфаниламидных препаратов и НПВС.
Гемолитическая анемия может развиваться при использовании пенициллина
и метилдопы; тромбоцитопения – при применении гепарина, хинина,
сульфаниламидных перпаратов, тиазидов и солей золота; нейтропения – при
лечении пенициллином, антиконвульсантами, тиоурацилом и солями золота.
Таблица 9. Проявления иммунных и неиммунных нежелательных реакций на
лекарства со стороны нервно-мышечной системы
Проявления со стороны Тип реакции Причинно-значимые ЛС
нервно-мышечной
системы
Полиомиозаит
?
Тиоурацил
Миастения
Асептический менингит
II
IV?
Пенцилламин
НПВС, антимикробные препараты,
вакцины
Таблица 10. Гематологические и сердечно-сосудистые проявления иммунных
и неиммунных нежелательных реакций на лекарства
Гематологические
и Тип
Причинно-значимые ЛС
сердечно-сосудистые
реакции
проявления
Гемолитическая анемия II
Пенициллин,
цефалоспорины,
метилдопа
Тромбоцитопения
II
Гепарин, хинин, сульфаниламиды,
цефалоспорины, тиазиды, соли золота
Нейтропения
II?
Пенициллин,
цефалоспорины,
антиконвульсанты, тиоурацил, соли
золота
Заболевания
клапанов ?
Эрготамин, антагонисты дофамина
сердца, миокардиты
(перголид, каберголин)
Ключевые особенности терапии при лекарственной аллергии
 Прекратить прием препарата.
 Лечение, развившейся реакции.
 Идентифицировать и избегать приема ЛС с потенциальной перекрестной
реактивностью.
 Записать точные детали реакции, и ее лечение.
 Если возможно, определить и рекомендовать пациенту безопасные,
альтернативные ЛС.
После купирования реакции показано обследование у врача аллергологаиммунолога.
5.3. Самостоятельная работа по теме:
- курация больных;
- заполнение историй болезни;
- разбор курируемых больных.
5.4. Итоговый контроль знаний:
Задача 1.
Пациент М, 26 лет, работает.
Жалобы: на высыпания на верхних и нижних конечностях, туловище,
животе, спине с интенсивным кожным зудом, нарушающим сон, отёчность
губ, век, языка, чувство комка в горле, осиплость голоса, першение в горле.
Анамнез: В детстве была аллергия к антибиотикам группы пенициллина,
проявляющаяся высыпаниями на коже. На фоне ОРВИ появились жалобы на
боль в левом ухе, повышение температуры до 37,6. Самостоятельно по
совету фармацевта приобрёл амоксиклав в таблетках, аспирин растворимый
и спрей гексорал. В течение 2х дней получал вышеуказанную терапию, на
второй день приёма появились жалобы на зуд ушных раковин, больше слева
и их отёчность. Вызвал скорую помощь, посоветовали продолжить приём
препарата, «прикрывшись» супрастином. Зуд ушных раковин несколько
уменьшился. Продолжал приём амоксиклава. К вечеру появились жалобы на
высыпания на шее, туловище, конечностях и зуд кожи, чувство кома в горле
и увеличение губ, першение в горле и осиплость голоса. Доставлен в
приемное отделение.
Осмотр: Генерализованная уртикарная сыпь по телу, размер элемента от 0,5
до1 см, более 50 элементов на туловище. Видимые слизистые чистые,
гиперемия зева, язык увеличен в размерах, имеются следы вдавления зубов.
Костно-суставная система без видимой патологии. Щитовидная железа не
увеличена. Обычного питания. Периферические лимфоузлы: не
пальпируются.
1) Каков наиболее вероятный характер заболевания?
2) Что явилось причиной развития заболевания?
3) Верной ли была тактика врача скорой помощи
4) Есть ли у больного показания к госпитализации в стационар?
5) Возможно ли в дальнейшем применение у данного пациента
препаратов группы пенициллинов?
Задача 2
Пациент Ф, 40 лет, доставлен в приемное отделение городской больницы
коллегами по работе.
Жалобы на общую слабость, вялость, одышку, выраженный отёк лица,
увеличение языка в размерах, генерализованную сыпь по всему телу с
интенсивным кожным зудом
Анамнез: Заболел остро 15 минут назад после укуса осы, когда появились
вышеуказанные жалобы, выраженная слабость, затруднение дыхания.
Осмотр: Состояние тяжёлое. Одышка в покое до 25 в мин. Генерализованная
уртикарная сыпь по всему телу. Лицо отёчно. Язык увеличен в размерах. На
языке следы вдавления зубов. В лёгких дыхание равномерно ослабленное,
тонкие сухие хрипы, ЧД 25 в мин. Тоны сердца ритмичные, ЧСС 110 в мин.
АД 40/0
1) Каков наиболее вероятный диагноз?
2) С чем связано заболевание?
3) Есть ли у больного гемодинамические нарушения?
4) Показано ли больному введение эпинефрина?
5) Показано ли введение антигистаминных препаратов?
Задача 3
Пациент С., 29 лет, госпитализирован в стационар
Жалобы на распространенные зудящие высыпания на коже рук, лице, шее,
плечах, туловище, груди, интенсивный кожный зуд с нарушением сна,
единичные эрозии на половом члене, затруднение открывания полости рта,
наличие эрозий в полости рта, боли в горле при глотании, единичные мелкие
буллы на коже, следы вскрывшихся булл, общая слабость, вялость.
Анамнез: Ранее лекарственной аллергии не было. Заболел остро 3 дня назад с
появления вышеуказанных жалоб. Накануне 4 дня назад принимал алкоголь,
а наутро следующего дня принял 1 таб. «Зоракс», после чего появились
вышеуказанные жалобы. Обратился в приемное отделение.
Осмотр: Генерализованная полиморфная сыпь по телу, единичные волдыри
до 1 см/д, наполненные серозным содержимым, следы вскрывшихся булл.
Эрозивное поражение кожи менее 10%. Видимые слизистые: склеры не
изменены. Открывание рта затруднено, на губах засохшие корки и гнойный
налёт. В полости рта эрозии, покрытые бело-жёлтым налётом. Язык
обычных размеров, гнойные корки и эрозии на языке, до 1 см/д. На половом
члене эрозии до 0,5 см/д, гнойное отделяемое. Костно-суставная система без
видимой патологии. Щитовидная железа не увеличена. Обычного питания.
Периферические лимфоузлы: не пальпируются. В лёгких дыхание
проводится по всем полям, хрипов нет. ЧД 18 в мин. Тоны сердца
ритмичные, ЧСС 80 в мин. АД 120/80 мм.рт.ст. Живот безболезненный.
Температура тела - 37.1
1) Каков наиболее вероятный диагноз?
2) Показано ли назначение системных глюкокортикостероидов?
3) Показано ли проведение аллергообследования у данного больного?
4) Оцените тяжесть состояния больного?
5) Какие наиболее частые осложнения развиваются при данном
заболевании?
Задача 4
В приемный покой обратился больной У., 19 лет, студент
Жалобы на инфильтрат в месте введения противокоревого иммуноглобулина,
кожный зуд, высыпания на туловище, конечностях, повышение температуры
до 38,50С, боли в коленных, локтевых, лучезапястных суставах.
Анамнез: 10 дней назад введен противокоревой иммуноглобулин. Через 7
дней в месте введения появилось покраснение, уплотнение, зуд, повысилась
температура
до 38,50С,
появились
артралгии, головная
боль,
генерализованная крапивница.
В анализе крови: гемоглобин 124 г/л лейкоциты 8,2 х 109 СОЭ 22 мм
эозинофилы 6% остальная формула - без особенностей.
Осмотр: На туловище, конечностях генерализованные уртикарные
высыпания, лимфоаденопатия (пальпируются затылочные, шейные,
подчелюстные л/узлы до 0,5-1 см в диаметре мягко-эластичной
консистенции, безболезненные). Температура тела на момент осмотра 38,3 0С.
Костно – мышечная система не изменены.
В легких дыхание везикулярное. ЧСС 105 в минуту. АД 105/75 мм рт ст.
Тоны сердца ритмичные. Печень по краю реберной дуги. Селезенка не
пальпируется. Периферических отеков нет.
1) Какой наиболее вероятный диагноз?
2) Каков круг дифференциальной диагностики в данной ситуации?
3) По какому патогенетическому механизму развивается данное
заболевание?
4) Оцените степень тяжести заболевания?
5) Показано ли назначение системных глюкокортикостероидов?
Задача 5
Пациент Ф., 55 лет, работающий.
Жалобы на слабость, сонливость, одышку при ходьбе, головную боль.
Анамнез: Считает себя больным около 10 дней. По поводу ОРЗ участковый
терапевт прописал антибиотик тетрациклин, который пациент принимал в
течение 10 дней. В конце курса приема антибиотика у него появились
головные боли, быстрая утомляемость, слабость, сонливость.
Клинический анализ крови показал снижение числа эритроцитов и
содержания гемоглобина, снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов.
1) В результате какой иммунной реакции у пациента возникла анемия?
2) Какой тип антител опосредует данную патологию?
3) Были ли показания к назначению антибактериальной терапии?
4) Показано ли назначение СГКС?
5) Возможно ли, в будущем использовать у этого больного препараты
группы тетрациклина?
6. Домашнее задание для уяснения темы занятия
(согласно методическим указаниям к внеаудиторной работе по теме
следующего занятия)
7. Рекомендации по выполнению НИРС, в том числе список тем,
предлагаемых кафедрой.
Особенности формирования, течения и лечения DRESS-синдрома.
8. Рекомендованная литература по теме занятия:
-обязательная
1. Внутренние болезни : учебник : в 2 т. / ред. Н. А. Мухин, В. С. Моисеев,
А. И. Мартынов. - 2-е изд., испр. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - Т. 1.
- 672 с.
2.Формулировка клинического диагноза (внутренние болезни,
хирургические болезни, акушерство, гинекология) : метод. рекомендации
для самостоят. работы студентов 4-6 курсов, обучающихся по
специальности 060101 - Лечебное дело / сост. И. В. Демко, Д. Б. Дробот,
О. В. Первова [и др.] ; ред. И. В. Демко ; Красноярский медицинский
университет. - Красноярск : КрасГМУ, 2014. - 29 с.
3. Лекарственные средства : (сб. рецептов, изучаемых на циклах
внутренние болезни, профпатология, эндокринология, хирургические
болезни, акушерство и гинекология для самостоят. работы студентов 4-6
курсов, обучающихся по специальности 060101 - Лечебное дело): метод.
пособие / сост. И. В. Демко, С. Ю. Никулина, И. И. Черкашина [и др.] ;
Красноярский медицинский университет. - Красноярск : КрасГМУ, 2014. 118 с.
- дополнительная
1. Лекарственная аллергия : учеб. пособие для врачей курсантов,
обучающихся на цикле аллергологии и иммунологии / Е. А. Собко, И. А.
Соловьева, А. Ю. Крапошина [и др.] ; ред. И. В. Демко ; Красноярский
медицинский университет. - Красноярск : КрасГМУ, 2013. - 101 с. : ил. :
100.00.
2. Иммунология : учеб. пособие для врачей / А. М. Земсков, В. А.
Земскова, В. И. Попов [и др.]. - Воронеж : Научная книга, 2013. - 593 с. ISBN 9785444602843 : 610.00
3. Аллергология и иммунология : нац. рук. / гл. ред. Р. М. Хаитов, Н. И.
Ильина. - краткое изд. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 640 с. (Национальные руководства). - ISBN 9785970421017 : 462.00
- электронные ресурсы
1. ЭБС КрасГМУ "Colibris";
2. ЭБС Консультант студента;
3. ЭБС Университетская библиотека OnLine;
4. ЭНБ eLibrary