Система передачи сигналов в клетки

реклама
http://www.trinitas.ru/rus/doc/0237/001a/02372029.htm
А.В. Светлов
Система передачи сигналов в клетки
Oб авторе
Вторичные мессенджеры (в дальнейшем 2М) — это молекулы, которые передают
сигналы от «рецепторов» на поверхности клетки к целевым мишеням внутри нее,
включая находящиеся в цитоплазме или ядре. Они колоссально усиливают амплитуду
сигналов, сообщаемых клетке гормонами, факторами роста и др. веществами.
Конечным результатом подобной активности является изменение состояния,
функциональной активности клетки.
Существует три типа молекул 2М:



гидрофобные: диацилглицерин, фосфатидилинозиты
гидрофильные: цАМФ, цГМФ, инозит-1,4,5-трифосфат (IP3), Ca2+
газы: NO, CO, H2S.
Аналогично, существует три основных системы 2M:



система цАМФ
система фосфоинозита
система арахидоновой кислоты.
Несмотря на то, что вещества, обеспечивающие работу этих систем, существенно
различаются — механизм реализации всех этих систем универсален и выглядит
следующим образом.
(Примечание: ввиду того, что — как это было доказано Г. Лингом — никаких
клеточных мембран в Природе не существует, в тексте это понятие и все
ассоцированные с ним даются в кавычках. Что особенно любопытно, работа
механизма, описанного ниже, не зависит от того, существуют ли клеточные мембраны
на самом деле или нет.)
1. Первичный мессенджер (1М), в роли которого выступает какой-то
нейротрансмиттер или гормон, воздействует на «наружную часть рецептора»,
пронизывающего «клеточную мембрану» наподобие ниппеля (т.е. «и внешнюю,
и внутреннюю ее составляющие»).
2. В результате этого события «внутренняя часть рецептора» изменяется так, что
на нем образуется зона связывания G-белка, который находится на «внутренней
мембране» клетки и состоит из б-, в- и г-блоков. G-белок еще называют
передатчиком.
3. Когда G-белок связывается с «рецептором» (см. 2), он становится способен
обменять на своем б-блоке молекулу ГДФ (гуанозиндифосфата) на молекулу
ГТФ (гуанозинтрифосфата), после чего б-блок G-белка освобождается от связей
с в- и г-блоками, хотя все три блока при этом остаются связанными с
«внутренней мембраной». В результате этого б-блок перемещается по
«внутренней мембране» и вступает в контакт с другим «мембранно-связанным»
белком, называемым первичным эффектором (в дальнейшем 1Э).
4. В результате контакта [б-блок]→[1Э] генерируется сигнал, способный
распространяться внутрь клетки, приводя к активации конкретного
внутриклеточного процесса. Этот сигнал и называется вторичным
мессенджером (2М).
5. 2М может активировать вторичный эффектор (2Э). Что произойдет в результате
всего этого, зависит от того, какая именно система 2М оказывается
задействована.
1) Примечание: фосфолипазы типов C и D являются фосфодиэстеразами (ФДЭ).
2) Сульфонильные и карбонильные производные инозита, которые получаются при
смешении глюкозы с кипящей серной кислотой в присутствии катализатора в виде
хрома или йода являются ингибиторами фосфолипаз.
______________________________
Главными медиаторами воспалительных процессов и иммунного ответа являются


простагландины, образующиеся при участии ЦОГ (циклооксигеназы), и
лейкотриены, образующиеся посредством ЛОГ (липооксигеназы).
Циклооксигеназа (ЦОГ) — фермент, участвующий в синтезе простагландинов,
простациклинов и тромбоксанов. Фармакологическое ингибирование ЦОГ ослабляет
симптомы воспаления и боли, а примерами таких ингибиторов являются аспирин и
ибупрофен. ЦОГ является ферментом, который катализирует реакцию превращения
арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (предшественник остальных
простагландинов, простациклина и тромбоксана А2). Фермент содержит два активных
центра:
1. Циклооксигеназный блок, превращаюший арахидоновую кислоту в
простагландин G2 (реакция, по сути, представляет собой циклизацию линейной
арахидоновой кислоты с присоединением молекул кислорода) и
2. Гем (комплексное соединение на основе Fe2+), обладающий пероксидазной
активностью, превращаюший простагландин G2 в простагландин Н2.
Существует также фермент — липоксигеназа, который направляет синтез той же
арахидоновой кислоты по пути лейкотриенов. Липооксигеназа играет большую роль в
генезе побочных симптомов, наблюдаемых при ингибировании циклооксигеназы (см.
ниже).
1. ЦОГ-1 работает практически постоянно и выполняет физиологически важные
функции. ЦОГ-1 ингибируется неселективными НПВС, что порождает массу
побочных эффектов: бронхоспазм, язвы, боль в ушах, задержку воды в
организме и пр. Эти эффекты обусловлены тем, что при ингибировании ЦОГ-1
наблюдается увеличение синтеза лейкотриенов (с последующим преобладанием
на фоне сниженного синтеза простагландинов). Увеличение синтеза
лейкотриенов связано с тем, что при блокировании ЦОГ неизменяемое
количество арахидоновой кислоты практически полностью идет на синтез
лейкотриенов, в то время, как в норме арахидоновая кислота равномерно
распределяется между синтезом простагландинов и лейкотриенов. Лейкотриены
C4, D4 и Е4 представляют собой медленно реагирующую субстанцию
анафилаксии, порождающую бронхоспазм. Простагландины выполняют
защитную роль в слизистой оболочке желудка — поэтому уменьшение их
синтеза вызывает образование язв. Недостаток простагландинов в почечной
ткани, наблюдаемый при блокировании ЦОГ-1, нарушает местные
авторегуляторные механизмы. Любопытно отметить также, что, ингибируя ЦОГ,
почти все НПВС стимулируют повышение продукции тромбоксана А2, мощного
вазоконстриктора и активатора агрегации тромбоцитов.
2. ЦОГ-2 начинает функционировать только при определённых ситуациях,
например, при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами,
синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой,
хондроцитами и эндотелиальными клетками после воздействия на них
цитокинов или факторов роста. Ингибирование ЦОГ-2 считается основным
механизмом противовоспалительной активности НПВС, так как при
селективном ингибировании ЦОГ-2 можно минимизировать многие побочные
симптомы, наблюдаемые при ингибировании ЦОГ-1.
3. ЦОГ-3. Подобно другим ферментам группы, ЦОГ-3 тоже участвует в синтезе
простагландинов и играет роль в развитии лихорадки и боли, но в отличие от
ЦОГ-1 и ЦОГ-2, не принимает участия в развитии воспаления. Активность ЦОГ3 ингибируется парацетамолом, который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и
ЦОГ-2. Хотя необходимо отметить, что само существование ЦОГ-3 еще точно
не доказано — лишь предполагается.
Липоксигеназы — Fe-содержащие ферменты, катализирующие реакцию диоксигенации
(присоединение двух атомов кислорода) к полиненасыщенным жирным кислотам.
Общий вид катализируемой реакции:
ЖК + O2 → гидропероксид ЖК
Реакции, катализируемые 5- и 12-липоксигеназой соответственно:
арахидонат + O2 → лейкотриен A4 + H2
арахидонат + O2 = (5Z,8Z,10E,12S,14Z)-12-гидропероксиикоза-5,8,10,14-тетраеноат
_____________________________
Протеинкиназа А
Протеинкиназа А (ПКА) выполняет в клетке несколько функций, включая регуляцию
метаболизма гликогена, сахара и липидов.
ПКА фосфорилирует другие белки, изменяя их функцию. Поскольку экспрессия белка
варьируется в зависимости от типа клетки, то белки, которые будут фосфорилированы
ПКА, зависят от клетки, в которой она присутствует. Таким образом, эффекты,
вызываемые ПКА, для разных клеток различны (см. таблицу).
Тип клетки
Орган/система
Адипоцит
—
Миоцит
(скелетные мышцы)
Мышечная
система
Миоцит
(сердечные мышцы)
Мышечная
система
Гепатоцит
Нейроны в центре
Печень
Нервная
Стимуляторы
лиганды → GsGPCRs или
ингибиторы ФДЭ
адреналин → вадренергический
рецептор
глюкагон →
глюкагоновый
рецептор
адреналин → вадренергический
рецептор
норадреналин → вадренергический
рецептор
см. Адипоцит
Дофамин →
Ингибиторы
лиганды → GiGPCRsили
стимуляторы ФДЭ
Эффекты
—
усиливается липолиз
посредством
стимуляции липазы
—
—
—
—
производство глюкозы
посредством
- стимуляции гликогенолиза
- ингибирования гликогенеза
- стимуляции гликолиза
секвестрация Ca2+ в
саркоплазматическом
ретикулуме
см. Миоцит (СМ)
Активация системы
удовольствия
Главные клетки почек
Миоцит
(гладкие мышцы)
Клетки толстых
восходящих
сегментов
Клетки кортикальных
собирательных
канальцев
система
дофаминовый
рецептор
внутреннего подкрепления
мозга
- Экзоцитоз (процесс
выделения клеткой вещества
в виде секреторных гранул
или вакуолей) аквапорина-2 к
apical мембране
- Синтез аквапорина-2
- Фосфорилирование
аквапорина-2 (стимуляция)
Почки
Вазопрессин → V2рецептор
Теофиллин
(ингибитор ФДЭ)
—
Мышечная
система
в2 адренергические
агонисты → в2
адренергический
рецептор
гистамин →
гистаминовый
рецептор Н2
простациклин →
простациклиновый
рецептор
простагландин D2→
PGD2-рецептор
простагландин Е2→
PGE2-рецептор
Вазоактивный
интестинальный
пептид → ВИПрецептор
L-аргинин →
имидазолин и б-2рецептор
Мускариновые
агонисты (например,
ацетилхолин) →
мускариновый
рецептор М2
Нейропептид Y →
НПY-рецептор
Вазодилатация
Почки
Вазопрессин → V2рецептор
—
Стимуляция Na-K-2Cl
symporter
Почки
Вазопрессин → V2рецептор
—
Стимуляция эпителиального
Na-канала
Клетки внутренних
медуллярных
собирательных
канальцев
Почки
Клетки
проксимальных
извитых канальцев
Почки
Околоклубочковые
клетки
Почки
Вазопрессин → V2рецептор
Паратиреоидный
гормон → ПТГрецептор-1
Адренергические
агонисты → врецептор
Агонисты → А2рецептор
Дофамин →
дофаминовый
рецептор
Глюкагон →
глюкагоновый
рецептор
- Стимуляция транспортера
мочевины 1
—
—
—
- Экзоцитоз транспортера
мочевины 1
Ингибирование Na-Hобменника-3 → снижение
секреции Н+
Секреция ренина
Влияние ПКА на адипоциты и гепатоциты
Адреналин и глюкагон влияют на активность ПКА за счет изменения уровней цАМФ в
клетке посредством G-белкового механизма с участием аденилатциклазы. ПКА
фосфорилирует массу ферментов, играющих важную роль в общем метаболизме.
Например, ПКА фосфорилирует ацетил-КоА карбоксилазу и пируват-дегидрогеназу.
Подобная ковалентная модификация приводит к ингибированию этих ферментов, что, в
свою очередь, ингибирует липогенез и стимулирует глюконеогенез. С другой стороны,
инсулин снижает уровень фосфорилирования этих ферментов, что, наоборот,
стимулирует липогенез.
Влияние ПКА на центр удовольствия
ПКА помогает передавать дофаминовый сигнал в клетки. При вскрытии курильщиков
ПКА обнаруживается в повышенных количествах в центре удовольствия, который
опосредует чувство вознаграждения и мотивации. Центр удовольствия — это именно та
часть мозга, на которую воздействуют практически все наркотики, принимаемые для
повышения настроения и тонуса в целом. Центр удовольствия — это та самая область в
среднем мозге, которая реагирует на дофамин, который служит в качестве
«наградительного химиката» для активных курильщиков и бывших курильщиков.
Внутри лимбической системы мозга есть подсистема, которая активизируется при
получении человеком положительных подкрепляющих стимулов — центр
удовольствия (VTA = Ventral Tegmentation Area). Естественными стимуляторами VTA
являются пища, секс, дети и прочие радости. Результат активции — чувство
удовольствия и желание повторять тот или иной стимул многократно. Нейроны VTA
содержат в себе нейротрансмиттер дофамин, который высвобождается в лимбическую
систему из пресинаптической мембраны. У человека, страдающего зависимостью,
дофаминэргический компонент является основным. При отмене или недостатке
наркотического субстрата происходит увеличение выброса дофамина — метаболизм
ускоряется в 5 раз по отношению к исходному, что приводит к неизбежному
повреждению и/или гибели нейрональной клетки (либо вследствие некроза, либо путем
апоптоза). Человек, обращающийся за наркологической помощью, как правило,
находится в состоянии тяжелого биохимического дефицита.
______________________________
Протеинкиназа С
Тип клетки
Гладкомышечные (ЖКТсфинктеры)
Гладкомышечные в
- мышцах, управляющих
расширением радужной
оболочки
- сфинктере уретры
- матке
- мышцах arrector pili
- мочеточнике
- мочевом пузыре
Гладкомышечные в
-мышцах, управляющих
сокращением радужной
оболочки
-цилиарной мышце
Гладкомышечные
(васкулярные)
Гладкомышечные
(семявыводящие пути)
Гладкомышечные (ЖКТ)
Орган/система
Пищеварительная
система
Активаторы
лиганды → Gq-GPCRs
Простагландин F2б
Тромбоксаны
Эффекты
Сокращение
Разные
Адренергические
агонисты → б1-рецептор
Сокращение
Сенсорная система
Ацетилхолин → М3рецептор
Сокращение
5-НТ → 5-НТ2Арецептор
Адренергические
агонисты → б1-рецептор
Адренергические
Репродуктивная система
агонисты → б1-рецептор
5-НТ → 5-НТ2А- или 5Пищеварительная
НТ2B-рецептор
система
Ацетилхолин → M3Система циркуляции
Вазоконстрикция
Эякуляция
Сокращение
Гладкомышечные (бронхи)
Клетки проксимальных
извитых канальцев
Нейроны в автономных
ганглиях
Нейроны в ЦНС
Тромбоциты
Эпендимные клетки
(хориоидное сплетение)
Сердечная мышца
Сероцит (слюнная железа)
Сероцит (слезная железа)
Адипоцит
Гепатоцит
Клетки потовых желез
Париетальные клетки
Дыхательная система
Почки
рецептор
5-НТ → 5-НТ2Арецептор
Адренергические
агонисты → б1-рецептор
Ацетилхолин → M3- и
М1-рецепторы
Ангиотензин II → АТ1рецептор
Адренергические
агонисты → б1-рецептор
Ацетилхолин → М1рецептор
5-НТ → 5-НТ2Арецептор
Нервная система
Ацетилхолин → M1рецептор
5-НТ → 5-НТ2АСистема циркуляции
рецептор
5-НТ → 5-НТ2СВентральная система
рецептор
Адренергические
Система циркуляции
агонисты → б1-рецептор
Ацетилхолин → M1- и
Пищеварительная
М3-рецепторы
система
Адренергические
агонисты → б1-рецептор
Пищеварительная
Ацетилхолин → М3система
рецептор
Пищеварительная,
Адренергические
эндокринная система агонисты → б1-рецептор
Пищеварительная
Адренергические
система
агонисты → б1-рецептор
Адренергические
Система покровов тела
агонисты → б1-рецептор
Пищеварительная
Ацетилхолин → M1система
рецептор
Нервная система
Бронхоспазм
- Стимуляция Na-H-обменника-3
→ секреция Н+ и реабсорбция
Na+
- Стимуляция базолатеральной
Na-K-АТФазы → реабсорбция
Na+
Возбуждающий
постсинаптический потенциал
- нейрональное возбуждение (5НТ)
- память (ацетилхолин)
Агрегация
Секреция спинномозговой
жидкости
Положительный ионотропный
эффект
- Повышение секреции
- Повышение содержания калия
в слюне
Повышение секреции
Гликогенолиз и глюконеогенез
Гликогенолиз и глюконеогенез
Повышение секреции
Повышение секреции кислоты
желудочного сока
А.В. Светлов, Система передачи сигналов в клетки // «Академия Тринитаризма», М., Эл
№ 77-6567, публ.18325, 18.11.2013
Скачать