ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ «КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ
ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
«КУБАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ»
МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Кафедра дерматовенерологии
СИСТЕМНЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ В ТЕРАПИИ
ИСТИННЫХ АКАНТОЛИТИЧЕСКИХ ПУЗЫРЧАТОК
Учебно-методическое пособие для студентов лечебного, педиатрического, медикопрофилактического, стоматологического факультетов по дисциплине
«дерматовенерология»
г. Краснодар
2014
1
УДК 616.527-085.357:577.175.53
ББК 55.83
С 40
Составители:
зав. кафедрой дерматовенерологии ГБОУ ВПО «КубГМУ» Минздрава России, доцент,
к.м.н., Тлиш М.М.,
ассистент кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО «КубГМУ» Минздрава России, к.м.н.,
Карташевская М.И.,
доцент кафедры дерматовенерологии ГБОУ ВПО «КубГМУ» Минздрава России, к.м.н.,
Глузмин М.И.
Рецензенты:
Зав. кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО «КубГМУ» Минздрава России, профессор, д.м.н.,
член-корреспондент РАМН Галенко-Ярошеский П.А.
Зав. кафедрой клинической фармакологии ГБОУ ВПО «КубГМУ» Минздрава России,
профессор, д.м.н., Пономарева А.И.
«Системные глюкокортикостероиды в терапии истинных акантолитических пузырчаток»:
учебно-методическое пособие /Тлиш М.М., Карташевская М.И., Глузмин М.И.: ГБОУ
ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства
здравоохранения Российской Федерации. – Краснодар. – 2013. – 33с.
Рекомендовано к печати ЦМС ГБОУ ВПО КубГМУ Минздрава России,
протокол № 10 от 05.06.2015г.
2
ПРЕДИСЛОВИЕ
В учебно-методическом пособии освещены особенности терапиии истинных
акантолитических пузырчаток системными глюкокортикостероидами,
вопросы
назначения и отмены глюкокортикостероидов,
длительности терапии,
развития
стероидорезистентности, приведена подробная общая характеристика системных
глюкокортикостероидов, кратно представлены основные сведения об этиологии и
патогенезе истинных пузырчаток. Для контроля усвоения материала предлагаются тесты.
Учебно-методическое пособие рекомендуется для студентов медицинских ВУЗов.
Цели пособия: Сформировать у клинических интернов и ординаторов, врачей специалистов учреждений здравоохранения и медицинских организаций представления, знания, умения и навыки на основе содержания раздела, а также целостное отношение к приобретенным знаниям и умениям как профессионально ориентированным.
1.
Клинические интерны и ординаторы, врачи, специалисты учреждений здравоохранения и медицинских организаций должны получить и самостоятельно
использовать приобретенные навыки
- о
применени системных глюкокортикостероидов при терапии истинных
акантолитических пузырчаток.
2.
Клинические интерны и ординаторы, врачи, специалисты учреждений здравоохранения и медицинских организаций должны самостоятельно использовать
приобретенные умения и навыки:
- по назначению, подбору морбидостатической дозы, особенностям снижения и
возможностям отмены
системных глюкокортикостероидов при терапии истинных
акантолитических пузырчаток
-по предуреждению развития наиболее частых осложнений терапии системными
кортикостероидами.
3.
Клинические интерны и ординаторы, врачи, специалисты учреждений здравоохранения и медицинских организаций должны обладать основами
компетентности знаний по тактике ведения пациентов с истинными
акантолитическими пузырчатками после изучения данного пособия
Данное пособие разделено на части и включает краткую часть в виде понятия об
истинных акантолитических пузырчатках и особенностях патогенеза при этом
заболевании и основной структурированный раздел по общей характеристике
стероидных противовоспалительных препаратов и особенностям применения
глюкокортикостероидов у пациентов с истинными пузырчатками, тестовый контроль
знаний по ситемным глюкокортикостероидам и список литературы.
Учебно-методическое пособие предназначено для студентов медицинских ВУЗов. Оно
может быть использовано в качестве дополнительного учебного материала клиническими
интернами и ординаторами, врачами, курсантами ФПК и ППС.
3
ВВЕДЕНИЕ
Истинные
акантолитические
пузырчатки
составляют
1-1,5%
в
структуре
дерматологических заболеваний. Заболеваемость акантолитическими пузырчатками
ежегодно не только не снижается, но неуклонно возрастает. Летальность при ИАП до
внедрения в терапевтическую практику глюкокортикостероидов составляла 100%, причем
большинство пациентов умирали в течение двух-трех лет от начала заболевания.
Применение G.W.Thorn с соавторами [1950] кортикостероидов позволило снизить
смертность до 10-20%; при этом основными причинами летальных исходов на
современном этапе являются побочные эффекты гормональной терапии [1]. Особая
тяжесть течения ИАП ( в особенности, некоторых форм), развитие тяжелых осложнений
КС терапии, таких как синдром Иценко-Кушинга, стероидный сахарный диабет и др,
учащение случаев резистентности к гормональной терапии определяют не только
медицинскую, но и социальную значимость данной проблемы. Все это требует от врачадерматолога ряда определенных знаний, индивидуального подхода к терапии и поиска
новых схем применения и снижения КС, а также их оптимальных комбинаций с
иммунодепрессантами [2]. Данное методическое пособие призвано пролить свет на
некоторые аспекты стероидной терапии ИАП.
4
ЛИТЕРАТУРА
1.
Макарова Я.Ю., автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н.
«Оценка роли иммунного статуса на развитие осложнений кортикостероидной терапии
истинной акантолитической пузырчатки», Новосибирск, 2005
2.
Теплюк Н.П. «Совершенствование глюкокортикоидной терапии истинной
акантолитической пызырчатки с учетом оценки функционального состояния гипофизнадпочечники и цитокинового профиля», автореферат диссертации на соискание ученой
степени д.м.н., Москва, 2011
3.
Кожные и венерические болезни: Руководство для врачей. В двух томах. –Т.2/ Под
редакцией Ю.К. Скрипкина и В.Н. Мордовцева –М., Медицина, 2005 г
4.
Адаскевич В.П., Козловская В.В., «Пузырчатка: Этиология, патогенез, клинические
проявления, диагностика», журнал «Медицинские новости», №16, 2008
5.
Суздальцева И.В., автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н.
«Патогенетическая роль эндогенной интоксикации при истинной пузырчатке,
оптимизация ее терапии»
6.
Пузырные дерматозы. Псориаз. Современные методы лечения. Серия «Библиотека
врача-дерматовенеролога».-Выпуск 3/Под ред. Е.В.Соколовского.-СПб.:СОТИС, 1999
«Клиническая фармакология стероидных противовоспалительных
7.
препаратов», методическое пособие для подготовки к практическим занятиям, кафедра
клинической фармакологии, ГОУ ВПО КубГМУ Федерального Агенства по
здравоохранению и соцразвитию, 2008
8.
Харкевич Д.А., Фармакология: Учебник. – 9-е изд., перераб., доп. и испр. – М.:
ГЭОТАР-Медиа, 2006
9.
Самцов А.В., Белоусова И.Э. Буллезные дерматозы: Монография.-СПб.: ООО
«Издательско-полиграфическая компания «КОСТА», 2012-144с.
10.
Кожные и венерические болезни: Справочник/Под ред. О.Л. Иванова.-
М.:Медицина, 2006
11.
Клинические рекомендации по дерматовенерологии Российского общества
дерматовенерологов 2010г [ под ред. Кубановой А.А.] – М.:ДЭКС-Пресс, Д36, 2010
12.
Яговдик.
Н.З., Новицкий А.С., Талапин В.И., «Фармако-терапевтический
справочник дерматолога». - Изд. «Беларусь», 1978
13.
Решетникова Т.Б., автореферат диссертации на соискание ученой степени д.м.н.
«Роль иммунопатологических процессов в генезе истинной пузырчатки и методы их
коррекции»
5
14.
Schaumburg-Lever G. Die Therapie des Pemfigus und Pemfigoid. Z.
Hautkrankh.1986;11:811-812
15.
Mimouni D, Nousari CH, Cummis DL., et al. Differences and similarities among expert
opinions on the diagnosis and treatment of pemphigus vulgaris. J Am Acad dermatol. 2003;49
6
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АКТГ – адренокортикотропный гормон
ВП – вульгарная пузырчатка
ВегП – вегетирующая пузырчатка
ГГНС – гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система
ГК – глюкокортикоиды
ГКС – глюкокортикостероиды
ИАП – истинные акантолитические пузырчатки
иРНК – информационная РНК
КС – кортикостероиды
ЛП – листовидная пузырчатка
МК – минералокортикоиды
ПЖК – подкожная жировая клетчатка
СКВ – системная красная волчанка
СП – себорейная пузырчатка
цАМФ – циклический аденозинмонофосфат
цГМФ – циклический гуанозинмонофосфат
7
Раздел 1. ИСТИНННЫЕ АКАНТОЛИТИЧЕСКИЕ ПУЗЫРЧАТКИ
Группа пузырных дерматозов весьма разнообразна как по своей клинической
картине, так и по своей этиологической и патогенетической сущности. Пузырь, как
первичный морфологический элемент сыпи
является основным клиническим
признаком истинной и ложной пузырчатки, герпетиформных дерматозов [3].
Наиболее опасными и тяжело протекающими являются ИАП.
В группу истинных акантолитических пузырчаток входят следующие заболевания:
вульгарная пузырчатка (ВП), себорейная пузырчатка (СП), листовидная пузырчатка
(ЛП), вегетирующая пузырчатка (ВегП). Данные заболевания имеют определенные
отличия в клинической картине, однако их объединяют общие механизмы развития
патологического процесса.
Патогенез истинных акантолитических пузырчаток
Этиология ИАП остается до настоящего времени невыясненной. В разные периоды
авторы выдвигали нейрогенную, обменную, эндокринную и другие теории,
представляющие сегодня лишь исторический интерес. На сегодняшний день признана
ведущая роль аутоиммунных факторов в патогенезе ИАП. В 1964 году E.Buntner и
R.Jordan методом непрямой иммунофлуорисценции впервые обнаружили в сыворотке
крови больных вульгарной пузырчаткой антитела к антигенным компонентам
межклеточной цементирующей субстанции шиповатого слоя. В дальнейшем было
выяснено, что антитела относятся с иммуноглобулинам класса G, их титр коррелирует
со степенью тяжести заболевания [3].
Возникновение пузырчатки может провоцироваться как генетическими, так и
внешними факторами. Установлена HLA-ассоциация с генами DR4, DR14, DQ1 и DQ3
[4].
Наряду с В-лимфоцитами, продуцирующими IgG, определенное значение в
патогенезе ИАП отводится и Т-клеткам. При исследовании клеточного звена
иммунитета у больных ИАП было установлено снижение числа и функциональной
активости Т-лимфоцитов, снижение бласттрансформации и резкое увеличение
коэффициента отношения Т-хелперов-индукторов к супрессорным цитотоксическим
клеткам. Данные изменения сопровождались сильным реагированием В-клеточной
8
системы, интенсивной продукцией антител, и, как следствие, повреждающим
действием иммунных комплексов на эпидермальные клетки.
Непосредственно механизм акантолиза при ИАП до конца не ясен. Считается, что
под действием комплексов антиген-антитело нарушается проницаемость мембран
шиповатых клеток, что сопровождается выходом лизосомальных ферментов,
расплавлением
межклеточной
цементирующей
субстанции
и
образованием
эпидермальных пузырей. Влияние этого феномена лучше наблюдается на слизистой
оболочке полости рта, где эпителиальные клетки имеют меньшее количество десмосом
[3].
Вследствие массивной клеточной деструкции и поступления в межклеточное
пространство и кровеносное русло большого количества продуктов клеточной
дегенерации и недоокисленных метаболитов белковой, углеводной и липидной
природы. Эти вещества, обладая свойствами эндогенных токсинов и антигенов,
оказывают неблагоприятное воздействие на сосудистую стенку и реологические
свойства крови, нарушают регуляцию микроциркуляции в очаге с последующим
развитием гипоксии тканей, дополнительно стимулируют выработку аутоантител и
медиаторов воспаления. Замыкается порочный круг.
Однако, возникновение акантолитического синдрома не является первоначальныи.
Пусковым фактором его развития, при наличии генетической предрасположенности,
служит повреждение генетического аппарата эпидермоцитов и изменение их
антигенной структуры, провоцирующее продукцию аутоантител [5].
С.А.Грандо с соавт. указывают на повышение активности плазменных протеиназ и
их ингибиторов в крови больных вульгарной пузырчаткой, что коррелирует с
клиническим статусом больных. Авторы обнаружили во всех пробах пузырной
жидкости протеолитическую и протеиназную активность. Эти данные позволили им
предположить наличие прямой зависимости активации протеолиза и акантолиза от
дефицита ингибиторов протеаз в организме.
Таким образом, в настоящее время можно считать доказанным ведущее значение
аутоиммунных нарушений в патогенезе ИАП, о чем свидетельствует следующее:
1. Образование
у
больных
ИАП
антител
к
межклеточному
склеивающему веществу под влиянием антигенной стимуляции
последнего;
2. Фиксация комплекса антиген-антитело в межклеточном веществе,
что
обусловливает
разрушение десмосом
эпидермоцитов или
эпителия слизистых оболочек;
9
3. Потеря способности клеток к сцеплению друг с другом, развитие
акатолиза [3].;
10
Раздел 2. РАЗРАБОТКА АЛГОРИТМОВ ЛЕЧЕНИЯ
До настоящего времени этиология истинной пузырчатки неизвестна, поэтому лечение
этой группы заболеваний остается патогенетическим, направленным на подавление
синтеза аутоантител к белкам десмасомальных связей шиповатых клеток эпидермиса [6].
Основным
средством
лечения больных истинной пузырчаткой в настоящее время
являются глюкокортикостероидные гормоны.
Несмотря на многочисленные
и
разнообразные осложнения, возникающие при лечении ГК, не существует абсолютных
противопоказаний к лечению ими пузырчатки, так как только ГК предотвращают смерть
больных[3, 6]. ГК назначают самостоятельно (монотерапня) или в сочетании с
цитостатиком (комбинированная, сочетанная терапия с азатиоприном или метатрексатом,
циклофосфамидом, циклоспорином А). Цитостатические препараты не могут полностью
заменить ГК. С их помощью удается снизить дозу ГК. Сочетанную терапию применяют
при лечении пузырчатки, резистентной к высоким дозам глюкокортикостероидов, и при
необходимости уменьшить их суточную дозу (ударную или поддерживающую) [6].
Многие исследователи считают, что развитие ИАП происходит на фоне первичного или
вторичного иммунодефицита, и, прежде всего, преимущественно клеточного. В то же
время, гормональная и цитостатическая терапия ИАП усугубляет иммунодефицитное
состояние, что может привести к присоединению к основному заболеванию различных
осложнений [Akhtar S.J., Hasan M.U., 1998]. Прежде всего, инфекционных, которые могут
стать основной причиной смертности таких больных или привести к развитию так
называемого "синдрома взаимного отягощения" [Нечаев Э.А. и соавт., 1993]. Становится
очевидной необходимость детального изучения влияния КС препаратов на организм
больных и разработка новых схем лечения, позволяющих не снижая клинической
дерматологической
эффективности
проводимой
терапии
понизить
количество
осложнений глюкокортикоидной терапии и, прежде всего, инфекционных [1].
11
2.1. ХАРАКТЕРИСТИКА СТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ
ПРЕПАРАТОВ
Физиологические предпосылки использования глюкокортикоидов
Надпочечники человека продуцируют два гормона со свойствами глюкокортикоидов:
кортизол
(гидрокортизон)
и
кортикостерон.
Оба
гормона
обладают
минералокортикоидной активностью, которая значительно слабее у кортизола.
Секреция кортизола в состоянии покоя составляет у мужчин примерно 12 мг в сутки,
у женщин- 11 мг в сутки и может изменяться от 10 до 30 мг в день. При ответах
организма на различные внешние воздействия (травмы, физические нагрузки, острые
инфекционные заболевания, оперативные вмешательства) продукция кортизола
увеличивается до 250 мг в день. Кортикостерон вырабатывается в количестве от 1 до 4
мг в сутки.
Продукция кортизола существляется в виде «импульсов» - за 8-12 эпизодов в сутки, с
максимумом в ранние утренние часы (7.00-9.00) и паузами в вечерние часы и в
середине ночи. Данный циркадный ритм следует учитывать при проведение терапии
кортикостероидами. Этот ритм относительно стабильный и меняется примерно через
две недели при перемене режима сна [7].
Особенности фармакокинетики глюкокортикоидов
Глюкокортикоиды хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта и проходят
через любые слизистые оболочки и гисто-гемтические барьеры, в том числе
гематоэнцефалический барьер и плаценту. Исключение составляет бетаметазон
(Бекотид) и специально созданные для дерматологии препараты, например,
триамцинолона ацетонид (содержащийся во Фторокорте, Кенакорте), применяемые
для нанесения на кожу. Названные стероиды значительно хуже всасываются, но при
длительном применении и они могут вызывать резорбтивные эффекты.
В плазме крови глюкокортикоиды могут связываться:
1. Со специальным белком – транскортином, образуя с ним комплексы, не
проникающие в ткани, но являющиеся своеобразным депо этих гормонов;
2. С альбуминами, комплексы с которыми проникают в ткани. Гидрокортизон связан
с транскортином на 80%, еще 10% связано с альбуминами, т.е. свободная фракция
составляет всего 10% при физиологическом уровне гормона в крови).
12
Синтетические же глюкокортикостероиды связаны как с транскортином, так и с
альбуминами значительно меньше – всего на 60-70%, т.е. их свободная фракция, легко
проникающая в ткани, значительно больше. Этим объясняется более быстрый и более
интенсивный терапевтический эффект синтетических препаратов.
Глюкокортикоиды подвергаются биотрансформации преимущественно в печени, но,
кроме того, в почках и некоторых других тканях. В основном происходит
восстановление двойной связи в кольце А (между 4-м и 5-м атомами углерода) и
превращение кетоновой группы у 3-го атома углерода в гидроксильную группу, к
которой затем присоединяется либо сульфат, либо остаток глюкуроновой кислоты.
Образовавшиеся эфиры- неактивные вещества, хорошо растворимые в воде и
выводимые почками.
Элиминация
синтетических
глюкокортикоидов
происходит
медленнее,
чем
естественного гидрокортизона, они интенсивнее тормозят систему ГГНС. В таблице 1
приведена сравнительная характеристика основных ГК препаратов [7].
Таблица №1. Сравнительная фармакодинамическая и фармакокинетическая
характеристика важнейших глюкокортикоидов (ГК) [7].
Препараты
Экви-
Сравнит.
Сравнит.
Период
Период
валент.
ГК
МК
полу-
био-
дозы
активность
активность
выведения
эффекта
ГК*
(усл.ед.)**
(усл.ед)***
из плазмы, (ч)
(ч)
Короткодействующие:
Кортизон
25
0,8
2
0,5
8-12
Гидрокортизон
20
1
2
1,5-2
8-12
Средней продолжительности действия:
Метилпреднизолон
4
5
0’
>3,5
18-36
Преднизолон
5
4
1
2,1-3,5
18-36
Преднизон
5
4
1
3,4-3,8
18-36
Триамцинолон
4
5
0’
2>5
18-36
Длительно действующие:
Бетаметазон
0,6
20-30
0’
3-5
36-54
Десаметазон
0,5-0,75
20-30
0’
3-4,5
36-54
Параметазон
2
10
0’
3-4,5
36-54
13
*- дозы эквивалентны при назначение внутрь или в/в
**- единицы сопоставимы с учетом противовоспалительного, иммунодепрессивного
действия и основных метаболических эффектов
***- проявляется задержкой Na+ и воды, выведением K+
’-
минералокортикоидные
эффекты
могут
встречаться
в
зависимоти
от
индивидуальной чувствительности
Механизм действия глюкокортикоидов
Общий механизм, охватывающий все стороны действия ГК, неизвестен. Влияние на
обмен веществ кортикостероидов, как и у всех стероидов, начинается с прохождения
активного соединения через мембрану клетки, связывания со специфическими
цитоплазматическими рецепторами и проникновения образовавшегося комплекса в
ядро клетки. Данный «гормональный комплекс» через генетический материал
оказывает влияние на процессы транскрипции, и в итоге, через образование иРНК, на
синтез белков и ферментов. Влияние ГК на обмен может проявляться не сразу, путем
индукции или ингибирования ферментов (прежде всего, ферментов глюконеогенеза).
В последствии может ингибироваться синтез простагландинов на ранней стадии
(фосфолипаза А2) [7].
Механизм противовоспалительного действия ГК также до конца не изучен и может
складываться из одного или нескольких компонентов:
1. Стабилизация лизосомальных мембран и угнетение синтеза эндоперекисей,
тромбоксана и простагландинов.
2. Уменьшение сосудистой проницаемости.
3. Препятствие
биосинтезу,
накоплению
и
высвобождению
субстанций
аллергии и медиаторов воспаления (брадикинин, гистамин и др.)
4. Подавление миграции лейкоцитов и фагоцитоза.
5. Подавление продукции фибробластов и образования коллагена.
6. Уменьшение образования антител, лимфоцитов и плазматических клеток [7].
7. Снижают продукцию фактора, активирующего тромбоциты (ФАТ) [8].
Противоаллергический и иммуносупрессивный эффекты ГК формируются за счет
повышения уровня внутриклеточного цАМФ и уменьшение цГМФ, что приводит к
ингибированию
синтеза
и
секреции
медиаторов
немедленной
аллергии.
Кортикостероиды вызывают Т-клеточную лимфопению и инволюцию лимфоидной
14
ткани (лимфатических узлов, тимуса), снижают количество циркулирующих
базофилов.
Преимуществом ГК перед нестероидными противовоспалительными средствами и
«чистыми»
иммунодепрессантами
является
сочетание
мощного
противовоспалительного эффекта с быстрым и значительным иммуносупрессивным
действием, что обеспечивает торможение всех фаз воспалительного процесса, вне
зависимомти от этиологии. При длительной терапии ГК происходит снижение
количества лимвоцитов и эозинофилов, повышение количества нейтрофилов и
тромбоцитов[1].
Среди системных эффектов ГК следует перечислить основные:
1.
Влияние на углеводный обмен – повышение содержания сахара в крови, что
связано с более интенсивным гликонеогенезом в печени. Возможна глюкозурия.
2.
Угнетение
синтеза
белка
за
счет
расходования
аминокислот
для
гликонеогенеза, при сохраненном или несколько ускоренном его катаболизме
(возникает отрицательный азотистый баланс). Это является одной из причин
задержки регенеративных процессов (также подавляется клеточная пролиферация и
фибробластическая функция). У детей нарушается формирование тканей (в том
числе костной), замедляется рост.
3.
Влияние
на
жировой
обмен
–
перераспределение
жира.
При
систематическом применении ГК значительные количества жира накапливаются на
лице (лунообразное лицо), дорсальной части шеи, плечах.
4.
Изменения водно-солевого обмена – задержка в организме ионов натрия
(увеличивается их реабсорбция в почечных канальцах) и повышение секреции ионов
калия. В связи с задержкой ионов натрия возрастает объем плазмы, гидрофильность
тканей, повышается артериальное давление. Из-за выведения ионов калия возможен
остеопороз [8].
15
2.2. ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДАМИ И ОСОБЕННОСТИ ИХ
ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ИАП
До эры кортикостероидов смертность больных вульгарной пузырчаткой наблюдалась в
60-90% случаев [9].Терапию следует начинать в дерматологическом стационаре после
всестороннего клинического обследования больного и верификации диагноза (биопсия пораженной кожи, иммунологические исследования). Особенно важно выяснить
состояние желудочно-кишечного тракта, наличие хронических очагов инфекции и других
сопутствующих заболеваний[6].
Терапевтическая тактика и диапазон доз определяется характером и активностью
патологического процесса. Основной принцип - достижения максимального эффекта
при минимальных дозах, учитывая то, что применение неадекватных доз
увеличивает сроки лечения и вероятность побочных эффектов[7].
Выделяют заместительную, фармакодинамическую и супрессивную (подавляющую
секрецию АКТГ) терапию [7].
Фармакодинамическая терапия подразделяется на системную и местную.
В общетерапевтической практике выделяют три вида фармакодинамической
терапии:
1. Интенсивная, в некоторых случаях, «пульс-терапия», когда однократно или в
течение нескольких дней вводят сверхвысокие дозы ГК (для преднизолона
более 20-30 мг/кг в сутки).
2. Лимитированная – когда в течение нескольких недель или месяцев
используются средние дозы кортикостероидов ( для преднизолона – от 25 до
250 мг в сутки).
3. Длительная – с назначением в течение месяцев или лет низких доз ГК (для
преднизолона – от 2,5 до 10 мг в сутки) [7].
Основной формой ГК-терапии ИАП является длительная непрерывная, с разделением
суточной дозы на несколько приемов [3].
В лечении выделяют 3 этапа:
I. Назначение "ударных" суточных доз ГК в начале лечения, которыми достигают
оптимальных результатов обычно в течение 3-6 недель (прекращение образования
новых пузырей, полная эпителизация эрозий на коже [6]. Первоначальная доза ГКС
16
должна быть адекватно высокой, большую часть которой назначают внутрь [6].
Назначение начальных доз в основном связано с опытом клиницистов, так как
объективных критериев их величины нет [9].
II. Постепенное медленное снижение суточной дозы ГК до поддерживающей
(продолжительность этапа - около 4 месяцев) [6,7,9,10].
III. Длительное (пожизненное) амбулаторное лечение больного
дозами
глюкокортикостероидного
гормона
при
поддерживающими
тщательном
диспансерном
наблюдении [6]. Длительность лечения определяют индивидуально (обычно проводят
пожизненную терапию) [7].
Исключительно
важное
значение
в
терапии
больных
пузырчаткой
имеют
продолжительность применения ударных доз глюкокортикостероидов и тактика их
снижения. Большинство авторов единодушные том, что начальная адекватная
"ударная" доза ГК должна оставаться неизменной до полной эпителизации эрозии на
коже. Сохранение небольших эрозий на слизистой оболочке полости рта не является
препятствпем для начала снижения суточной дозы препарата, так как в
этой
локализации эпителизация обычно наступает значительно медленнее [6]. Чаще всего
используется комбинация перорального пути введения с парентеральным назначения
препаратов [3]. В среднем лечение на I этапе длится от 3 до 6 недель.
Снижение суточной дозы ГК начинают в среднем на 13% от исходной "ударной" дозы
в первую неделю снижения, на 10% от оставшейся суточной дозы - во вторую неделю,
на 8% - в третью неделю. Дальнейшее снижение ГК проводят очень медленно (в
среднем - на 5 мг преднизолона в семь - десять дней) до поддерживающей дозы.
Поддерживающей дозой ГК считают ту минимальную дозу, которая сдерживает у
конкретного больного образование пузырей. Эта доза "оттитровывается" врачом с
учетом конкретных клинических данных - до появления свежего пузыря или эрозии. У
каждого больного поддерживающая доза ГК индивидуальна и обычно колеблется
около 20 мг преднизолон в
сутки. К сожалению, пока нет строгих объективных
критериев, помогающих определить эту дозу. Лишь величина титров аутоантител к
белкам десмосом в крови больных позволяет в какой-то степени ориентироваться в
адекватности терапии. II этап лечения ГК длится обычно около 4 месяцев. Поэтому
при снижении суточной дозы преднизолона ниже 50 мг больных обычно переводят на
диспансерное
лечение,
где
они
и
"оттитровывают"
поддерживающую
дозу.
Амбулаторно крайне медленно и осторожно снижают суточную дозу преднизолона (по
1/2 или даже 1/4 таблетки и 10-15 дней) [6].
17
Успех лечения зависит от суточной дозы препаратов и сроков "начала лечения.
Согласно единодушному мнению, начинать лечение больных пузырчаткой следует с
ударных доз ГК, лучше преднизолона или преднизона. В литературе дискутируется
вопрос о величине ударных доз ГК. В США применяют дозы от 150 мг до 360 мг
преднизона. По данным отечественных дерматологов, эти дозы могут быстрее приводить к развитию побочных эффектов и значительно осложнять терапию больных [6 ].
Дозу ГКС подбирают с учетом распространенности высыпаний, но она не должна быть
менее 1мг/кг/сутки [11]. При тяжелом состоянии больного назначают более высокие
дозы ГКС- до 200мг/сутки и выше. Пероральный прием высоких доз ГКС можно
частично заменить его парентеральным введением или введением пролонгированных
форм препарата (не чаще 1 раза в 7-10 дней) [11]. По результатам исследовании
ведущих дерматологических клиник нашей страны, доза преднизолона в 120 мг в
сутки в большинстве случаев является адекватной ударной дозой, которая позволяет
прекратить образование пузырей и ускорить эпителизацию эрозий. Если в течение
недели не удастся подавить образование пузырей, суточную дозу преднизолона
увеличивают на 1/3, а при необходимости се можно удвоить. Терапию следует
начинать в максимально ранние сроки развития заболевания [6,11].
В настоящее время имеется большой арсенал таблетированных синтетических ГК
(преднизолон, преднизон, метнлпредпизолон, фторсо- держащие препараты триамцинолон и его аналоги - кенакорт, полькортолон; производные бетамстазона
(целестон).
Они
оказались
более
эффективными
в
лечении
больных,
чем
эквивалентные дозы водорастворимых ГК, так как более длительно не выводятся из
организма [6].
Препаратом выбора многими учеными признается преднизолон[3,6,9,11].
Преднизолон более эффективен у больных вульгарной пузырчатой, чем себорейной
и эксфолиативной [12].
При
назначении
глюкокортикоидной
терапии
необходимо
помнить,
что
эффективность лечения повышается, если суточная доза гормона распределяется в
соответствии с физиологическим ритмом секреции гормонов корой надпочечников [6].
Применение ГК по непрерывной схеме необходимо проводить с учетом циркадных
ритмов секреции кортикостероидов: 2/3 суточной дозы препарата назначают утром, 1/3
– днем [3,6,7,9,11].
Применение «пульс-терапии» при лечении ИАП рекомендовано в случае активного
генерализованного процесса, при этом суточная доза преднизолона может достигать
180-360 мг/сут [3].
18
G. Schaumburg-Lever сообщает об опыте лечения тяжелых случаев высокими дозами
преднизолона с целью быстрого подавления болезни. Назначалось 180-360 мг
преднизолона в день на протяжении 6-10 недель. При отсутствии появления свежих
высыпаний через 6-10 недель начинали снижение дозы на 40мг в в день в первую
неделю, на 30 мг во вторую, на 25-в третью [14].
При себорейной пузырчатке эффективным является сочетание ГК с производными
хлорхинолина (делагил, резохин, плаквенил). Один из этих препаратов назначают 710-дневными циклами по 0,25 х 2 раза в день с 3-5-дневными промежутками на фоне
продолжающегося приема ГK.
При впервые выявленном заболевании или присоединении пиококковой и
кандидозной
инфекции
рекомендуется
включение
в
комплексную
терапию
иммуномодулятора полиоксидония по 6 мг 2 раза в неделю, на курс 5 инъекций
подкожно, в суммарной дозе 30 мг одновременно с преднизолоном. Повторные курсы
полиоксидония можно проводить через 3-6 месяцев, по 12 мг 1 раз в неделю в течение
2 месяцев.
В случае рецидива заболевания, а также медленного регресса высыпаний,
рекомендуется назначение в комплексе с КС глутоксима по 1 мл 1% раствора, на курс
10 инъекции. Повторные курсы могут проводится по той же схеме через 3, а затем 6
месяцев на фоне поддерживающей терапии КС [13].
Поддерживающая терапия и отмена глюкокортикоидов
Самый продолжительный в лечении больных - III этап[6]. Поддерживающую терапию ГК
приходится проводить перманентно годами даже при развитии осложнений, вызванных
их применением [3].Снижение дозы до поддерживающей растягивается на многие
месяцы. Этот процесс зависит от многих факторов: реакции на препарат, развития
побочных эффектов, переносимости, опыта врача и т.п. В связи сэти единого алгоритма
снижения дозы не существует [6].
Иногда амбулаторно, вопреки рекомендации врача, больные самовольно полностью
прекращает лечение поддерживающими дозами ГК (или быстро снижают дозу), полагая,
что они излечились. В большинстве таких случаев наступает рецидив заболевания,
которое протекает еще более злокачественно. В этой ситуации необходима повторная
19
госпитализация и возобновление лечения ударными дозами ГК, но величина суточной
дозы должнa превышать применявшуюся на 30-40%.
В таких случаях возможна также сочетанная терапия ГК и цитостатиком (азатиоприн 2,5
мг/кг веса в день или метотрексат 35-50 мг в сутки (A.Л. Машкиллейсон и соавт., 1977).
Применение цитостатиков целесообразно при развитии у больных латентной пузырчаткой
тяжелых осложнений на фоне длительного применения поддерживающей терапии ГК [6].
Присоединение иммунодепрессанта возможно на разных этапах лечения [9]. Величину
суточной дозы ГК и возможность его сочетания с иммунодепрессантами определяет врач
с учетом клинической формы пузырчатки, ее стадии, эффективности предшествовавшей
терапии ГК, а также вида и значимости сопутствующих заболеваний [6].
Длительная непрерывная схема лечения хоть и обеспечивает наибольший
клинический эффект, чаще всего вызывала развитие осложнений. Учитывая это,
были предложены различные схемы схемы прерывистого назначения ГК –
альтернирующая и интермитирующая, которы применяются в основном на III этапе
лечения.
При альтернирующей терапии 48-часовую разовую дозу ГК назначают однократно
утром через день. Такой способ дозирования уменьшает угрозу атрофии коры
надпочечников и сохраняет их реакцию на стресс. Менее выражены также и другие
побочные эффекты- медикаментозный синдром Кушинга, задержка роста у детей.
При
интермитирующей
терапии
–(3-4дня
прием,
3-4
дня-
перерыв)
неблагоприятный эффект на надпочечники меньше, чем при непрерывной, но
больше, чем при альтернирующей терапии. При ИАП интермитирующая терапия
почти не применяется.
Переход от непрерывной схемы лечения к альтернирующей должен происходить
постепенно – 2-3 месяца, под более тщательным контролем за больным
При
снижении
суточной
дозы
преднизолона
следует
помнить,
что
полным
заместительным эффектом эндогенных кортикостероидов обладают дозы преднизолона
более 10 мг. Поэтому снижение дозы с более высокой до 10-15 мг
в сутки может
происходить достаточно быстро, особенно при возникновении побочных эффектов. Ниже
этого предела доза должна уменьшаться медленно – поэтапно по 2,5-5 мг каждые 5-7 дней,
причем, тем медленнее, чем длительнее проводилась терапия (в некоторых случаях, по 1
мг в месяц) [7]. По мнению экспертов, поддерживающая доза составляет 1-2 таблетки [15].
Самцов А.В., Белоусова И.Э. рекомендуют долйти до поддерживающей дозы 1/2 таблетки,
а лучше
до ¼.
Таблетки в поддерживающей дозе рекомендуется применять
20
одномоментно после завтрака. В таких дозировках стероидная терапия не оказывает
влияния на качество жизни пациента [9].
Надпочечниковая недостаточность может сохраняться много месяцев после полной
отмены ГК, что на фоне стрессов, травм, инфекции, оперативных вмешательств может
привести к тяжелой надпочечниковой недостаточности, в первую очередь с
циркуляторными расстройствами [7].
Профилактика надпочечниковой недостаточности
Применение преднизолона в дозе выше 10 мг в сутки уже через 1 неделю вызывает
функциональную недостаточность коры надпочечников, сохраняющуюся 1-2 дня; а
многомесячная терапия в дозе, превышающей 5 мг в сутки более, чем у половины
больных вызывает атрофию коры надпочечников.
В течение полугода после отмены ГК или на фоне приема низких доз перед
хирургическим вмешательством следует за сутки и за 1 час до операции ввести 2530 мг преднизолона, затем в первые сутки каждые 6 часов назначать по 25-30 мг,
снизив во вторые сутки дозу до 10-15 мг (каждые 6 часов), а начиная с третьих суток
перейти к исходной дозе, либо полностью отменить преднизолон. При небольших
вмешательствах- удаление зуба, эндоскопических исследованиях достаточно будет
однократного введения за 1 час до манипуляции ввести в/м или в/в 25 мг
преднизолона.
При быстрой отмене ГК возможны обострения основного заболевания и/или
синдром отмены.
Начальные
утомляемость,
проявления
глюкокортикоидной
нестабильность
гемодинамики,
недостаточности
снижение
–
аппетита
слабость,
–
при
минимальной физической активности могут оставаться латентными, внешне
напоминая даже гиперфункцию коры надпочечников. В более тяжелых случаях
развивается сердечно-сосудистая недостаточность, заканчивающаяся летальным
исходом.
Легкие формы синдрома отмены протекают по типу «псевдоревматизма» и
проявляются миалгией, утомляемостью, эмоциональной лабильностью, головной
болью, бессонницей, бессонницей, тошнотой, потерей аппетита. В тяжелых случаях
может происходить генерализация воспалительных процессов с появлением
лихорадки, серозитов, панартериитов, «СКВ»-подобного синдрома.
21
Лечение синдрома отмены заключается в обязательной госпитализации больного и
назначении глюкокортикоидов в дозах, превосходящих исходную в 1,5-2 раза или в
возобновлении введения ГК [7].
Взаимодействие глюкокортикоидов с другими препаратами
1. Фармакологические эффекты ГК могут быть снижены при совместном
назначении с барбитуратами, фенитоином, эфедрином и рифампицином –
веществами, ускоряющими печеночный метаболизм.
2. Применение
ГК
может
потребовать
увеличения
дозы
инсулина,
пероральных сахароснижающих средств, изониазида, салицилатов и
непрямых антикоагулянтов.
3. Совместное
назначение
ГК
с
антихолинэргическими
препаратами,
циклическими антидепрессантами или адренергическими препаратами
может привести к повышению внутриглазного давления.
4. Одновременный
прием
ГК
с
тиазидовыми,
петлевыми
диуретика,
слабительными или амфотерицином Е усиливает гипокалиемию.
5. ГК
увеличивают
риск
развития
дигиталисной
интоксикации
из-за
увеличения выведения калия.
6. Противовоспалительное действие ГК усиливают эстрогены, индометацин,
никотин, салицилаты и пиразолоны.
7. Гуарем, холестирамин и другие кишечные сорбенты снижают абсорбцию
кортикостероидов.
8. ГК потенцируют фармакологические эффекты теофиллина.
9. Резерпин усиливает психические нарушеня при приеме ГК [7].
Осложнения кортикостероидной терапии
К сожалению, нет таких препаратов, которые избирательно подавляли бы
образование только аутоантител пемфигуса, не подавляя одновременно биосинтез
многих других, защитных антител. К тому
антипролиферативное действия ГК вызывают
же противовоспалительное и
целый ряд других нежелательных
побочных эффектов, наиболее тяжелые из которых могут привести больного к смерти
[7].
22
К главным осложнениям стероидной терапии относятся:
1. При анализе течения ИАП на фоне проводимой КС-терапии было выяснено, что в
результате лечения у пациентов, несмотря на выраженные клинические улучшения
происходит дальнейшее усугубление иммунодефицитного состояния: значительно
снижается Т-супрессорная активность и активность естественных киллеров, возрастает
синтез иммуноглобулинов, что способствует повышению роли аутоиммунного
компонента в патогенезе ИАП. Изменения показателей клеточного и гуморального
иммунитета максимально выражены в период рецидива ИАП и определяют степень
его тяжести [1].. Кроме того, вышеуказанные изменения могут способствовать
развитию таких осложнений КС-терапии, как:
- присоединение других аутоиммунных заболеваний, связанных с развитием Тсупрессорного иммунодефицита;
- развитие опухолевой патологии (в предупреждении которой принимают активное
участие NK-клетки);
- инфекционные осложнения [1].
Присоединением (обострение) гнойной, грибковой или вирусной инфекции делает
необходимым тщательный гигиенический уход за кожей, использование стерильного
белья, асептических палат, применение
возникает
необходимость
применить
наружно антисептиков. В ряде случаев
общую
терапию
антибактериальными
антибиотиками, противогрибковыми или противовирусными препаратами [6].
2. Экзогенный (медикаментозный) синдром Иценко-Кушинга со во ми его
проявлениями. Их выраженность уменьшается при переходе на поддерживающие дозы
ГК [6].
3. Нарушение водно-солевого баланса в организме:
- гипокалиемия проявляется в нарушении проводимости мышцы сердца (ЭКГ),
поэтому одновременно с ГК назначают препараты калия (аспаркам, панангин, оротат
калия и др.);
- гипокальциемия может вызвать у больного парестезии, судороги поперечнополосатых мышц, остеопороз и остеомаляцию, развитие
гематологических переломов; в связи с этим назначают препараты кальция
(глюконат кальция 4-6 г в день), оксидевит (100 мг (1 табл.) ежедневно на ночь) и
тирокальцитонин (кальцитрин) подкожно;
- задержка солен натрия способствует развитию стероидной гипертонии и отеков,
поэтому периодически назначают гипотензивные средства и калийсберегающие
мочегонные.
23
4.
Гипопротеинемия,
развивающаяся
вследствие
катаболизма
белка,
может
проявляться безбелковымн отеками из-за снижения онкотического давления плазмы. В
связи с этим больным назначают анаболические гормоны (ретаболил или неробол
внутримышечно раз в 2 - 3 недели).
5. Гастрит, эзофагит, язва желудка и 12-перстиой кишки, что может привести к
грозным осложнениям - желудочному кровотечению или
обстоятельство
обусловливает
необходимость
прободению
язвы. Это
соблюдения щадящей
диеты и
профилактического применения антацидных препаратов, блокаторов гистаминовых
Н,-рецепторов. Возникновение пептической язвы на фоне лечения больного
пузырчаткой ГК резко ухудшает прогноз заболевания. Возникает настоятельная
необходимость снизить суточную дозу гормона при одновременном назначении
цитостатика, перейти на инъекционное введение ГК.
6.
Сахарный
диабет:
развивается
из-за
стимуляции
глюконеогенеза
и
периферического антиинсулинового действия ГК. Поэтому больного переводят на
гипоуглеводную диету (стол 9а), при выраженной гипергликемии назначают помимо
диеты
рекомендованные
эндокринологом
антидиабетические
средства
(таблетированные, инсулин).
7. Нарушение психики больного (бессонница, эйфория, возбуждение,
стероидный
психоз).
Назначают
снотворные
и
седативные
иногда
препараты,
при
необходимости - консультируют у психоневролога.
8. Атрофия мышц, ломкость сосудов (пурпура), гиперкоагуляционный режегипокоагуляционный) синдром, атрофическис полосы на коже, стероидные acne и др.
[6].
Не все перечисленные выше осложнения терапии глюкокортикостероидами
развиваются
обязательно.
Умение
врача
предусмотреть
и
своевременными
назначениями их предупредить или ослабить во многом определяет успех лечения,
длительность ремиссии заболевания, поэтому на фоне лечения большими дозами ГК
(на I и II этапах терапии) важна достаточная длительность стационарного лечения,
когда ежедневный тщательный контроль опытного врача, консультации врачей других
специальностей, своевременная медикаментозная коррекция создают благоприятные
предпосылки для регресса проявлений болезни при минимальных осложнениях. Для
сокращения суточной дозы и уменьшения осложнений иногда в стационаре
используют плазмаферез
и гемосорбцию, которые позволяют временно снизить
уровень циркулирующих аутоантител у больных[6].
24
Развитие стероидрезистентности
Лечение ИАП является сложной, длительной задачей для врача-дерматолога. К
сожалению, имеют место случаи тяжелого, рефрактерного в проводимой терапии течения
пузырчатки.
Для
характеристики
данного
состояния
введен
термин
«стероидрезистентность».
Разработаны клинические критерии стероидной резистентности:
1) отсутствие положительной клинической динамики на относительно высоких дозах СГК
при монотерапии, препятствующее дальнейшему снижению гормонов,
2) частые и упорно протекающие рецидивы.
Одним из механизмов формирования стероидной резистентности являются ранние
мембранотропные
эффекты
ГК,
выражающиеся
в
ингибировании
митоген
индуцированного подъема Са2+ и рН в лимфоцитах гормончувствительных больных
ИАП, и отсроченные эффекты - влияние кортизола на образование инозитолтрифосфата.
Изменения в системе вторичных мессенджеров как на уровне плазматической мембраны
(проницаемость
для
Са2+),
так
и
на
уровне
генома
(регуляция
образования
инозитолтрифосфата) являются проявлением стероидной резистентности, позволяют
прогнозировать
клиническую
эффективность
системных
глюкокортикоидов
и
своевременно корректировать лечение больных ИАП, что значительно улучшает
эффективность лечения и прогноз заболевания.
Стероидрезистентным больным рекомендуется проведение дополнительной терапии
цитостатиком (азатиоприн) или иммуносупрессором (циклоспоринА) длительно (до
нескольких лет) при отсутствии побочных эффектов [2].
Таким
образом,
применение
адекватной
иммуносупрессивной
терапии
глюкокортикостероидными гормонами самостоятельно или в сочетании с цитостатиком
приводит к ремиссии пузырчатки, на многие годы продлевает жизнь пациентов и
сохраняет в ряде случаев их трудоспособность. Случаи прекращения лечения почти
закономерно завершались рецидивом заболевания, а отсутствие проявлений пузырчатки
отмечено
лишь
у
единичных
больных
[7].
25
ТЕСТОВЫЙ КОНТРОЛЬ
Вопрос №1
К истинным акантолитическим пузырчаткам относится все, КРОМЕ:
1. Вульгарная пузырчатка
2. Буллезный пемфигоид Левера
3. Себорейная пузырчатка
4. Листовидная пузырчатка
Вопрос №2
Какая из теории возникновения ИАП признана ведущей на сегодняшний день?
1. Нейрогенная
2. Эндокринная
3. Аутоиммунная
4. Обменная
Вопрос №3
Какой патологический процесс имеет место при развитии ИАП?
1. Потеря способности клеток к сцеплению друг с другом, развитие акантолиза
2. Образование специфической гранулемы
3. Формирование многочисленных абсцессов в ПЖК
4. Верно все перечисленное
Вопрос №4
Какие гормоны продуцируют надпочечники человека?
1. Гидрокортизон
2. Кортикостерон
3. Верно 1 и 2
4. Нет верного ответа
Вопрос №5
Перечислите основные противовоспалительные эффекты КС:
1. Стабилизация лизосомальных мембран и угнетение синтеза эндоперекисей,
тромбоксана и простагландинов.
2. Уменьшение сосудистой проницаемости.
3. Подавление миграции лейкоцитов и фагоцитоза.
4.
Уменьшение образования антител, лимфоцитов и плазматических клеток.
5. Все перечисленное верно
26
Вопрос №6
Верно ли утверждение?
Применение КС при лечении ИАП патогенетически обосновано и назначается всегда
1. Верно
2. Не верно
3. Верно, но при отсутствии противопоказаний
4. Назначается только в дозе до 1мг /кг в сутки
5. Верно 3,4
Вопрос №7
Перечислите виды фармакодинамической терапии КС:
1. Интенсивная
2. Лимитированная
3. Длительная
4. Все перечисленное верно
Вопрос №8
К осложнениям КС-терапии при ИАП относится все, кроме:
1. Остеопороз
2. Гирсутизм
3. Синдром Кушинга
4. Поликистоз головного мозга
5. Язвенное поражение слизистой желудка
Вопрос №9
К осложнениям КС-терапии при ИАП относится все, кроме:
1. Инфекции кожи
2. Артериальная гипертензия
3. Сахарный диабет
4. Миопатия
5. Синдром Рейно
Вопрос №10
Перечислите разновидности длительной фармакодинамической терапии КС:
1. Альтернирующая
2. Интермитирующая
3. Все перечисленное верно
4. Все перечисленное неверно
27
ПРИЛОЖЕНИЯ
Приложение 1.
Таблица №2 .
Важнейшие глюкокортикостероиды и их аналоги [7]
Препарат
Особые свойства Показания и
Терапевти-
Пороговая для развития
противопоказан
ческая
Синдрома Кушинга
ия
Эквива-
Доза, мг/сутки
лентная
доза
(преднизол
он-5мг)
Кортизон
Вместе
с Заместительная
(Адрезон,
глюкокорти-
Кортон)
коидной заметна (первичная
25
50
20
40
терапия
и
минералокорти-
вторичная
коидная
недостаточность
активность:
надпочечников).
задержка натрия, Не
потеря
калия, рекомендуется
склонность
к для
отекам.
фармакодинамич
еской
терапии,
особенно
при
отеках,
гипертензии,
сердечной
недостаточности
.
Гидрокотризон
Как у кортизона
Как у кортизона
(кортизол,
Гидрокорт,
Кортдоме,
28
фортеф)
Преднизон
Глюкокортикоид Стандартный
5
10
у 5
10
минералокортик
препарат
для
оидная
фармакодинамич
активность
еской
= 300:1.
Высокие
Благоприятное
нежелательны к
терапевтическое
отекам.
соотношение
Заместительная
терапии.
дозы
терапия
при
первичной
надпочечниково
й
недостаточности
–
только
в
сочетании
с
минералокортикоидами
Преднизолон
Как
у Как
преднизона
преднизона
Метил-
Более
слабая Особенно
преднизолон
стимуляция
(урбазон,
психики
метипред,
аппетита,
нестабильной
Медрате,
хорощая
психикой,
медрол
переносимость
избыточной
желудком
массой
4
2-10
6-10
18-25
показан
и больным
с
тела,
склонностью
к
желудочным
заболеваниям,
атрофией мышц.
Метил-
Более
слабая Особенно
Преднизолон
стимуляция
(урбазон,
психики
Преднилиден,
аппетита,
показан
при
и синдроме
Кушинга,
29
Декортизен)
хорощая
избыточной
переносимость
массе
Желудком,
нестабильности
высокая
психики.
пороговая
тела,
для
развития
сндрома
Кушинга
доза.
Незначительное
ингибированиеф
ункции
гипофиза.
Триамцинолон
Способствует
Назначение
(полькортолон,
выведению
возможно,
кенакорт,
натрия
кеналог,
диурезу.
сердечную
аристокорт,
Незначительно
декомпенсацию,
азмакорт)
выраженные
асцит,
психостимуляци
нефротический
4
и несмотря
8-10
на
я и повышение синдром,
аппетита,
избыточную
хорошая
массу
переносимость
психические
желудком.
нарушения.
Опасность
Менее пригоден
миопатии,
при пониженной
тела,
гирсутизма и др. массе тела.
кожных
проявлений.
Дексаметазон
Сильное
Приемлем
при 0,75
(фортекортин,
ингибирование
отечных
дексадрон,
функции
состояниях,
гексадрон)
гипофиза,
необходимости
отсутствие
психостимуляци
минералокортик
и,
2
30
оидной
гиперкальциеми
активности,
и, склонности к
негативное
заболеваниям
влияние
на желудка,
баланс кальция. аллергии
к
Повышение
стероидам.
аппетита,
Противопоказан
хорошая
при остеопорозе,
переносимость
избыточной
желудком.
массе
Четкая
лейкопении.
тела,
психостимуляци
я,
опасность
миопатии.
Бетаметазон
Как
у Как
(бетнезол)
дексаметазона
Параметазон
Сходные
(галдрон)
преднизолоном
преднизолоном
Флукортолон
Незначительное
Особенно
(ультралан)
ингибирование
пригоден
у 0,75
2
с 2
4-6
дексаметазона
с Сходные
3
15-20
для
гипофиза, малая длительной
ульцероген-
локальной
ность,
терапии
медленное
дерматологии
и
в
наступление
эффекта.
31
Приложение 2.
Таблица№ 3. Ответы к тестовому контролю.
Номер
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Правильный 2
3
1
3
5
1
4
4
5
3
вопроса
ответ
32
СОДЕРЖАНИЕ
ПРЕДИСЛОВИЕ
ВВЕДЕНИЕ
ЛИТЕРАТУРА
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
1. ИСТИНННЫЕ АКАНТОЛИТИЧЕСКИЕ ПУЗЫРЧАТКИ (ИАП)
•
Патогенез
•
Особенности иммунного статуса у больных с ИАП
2. РАЗРАБОТКА АЛГОРИТМОВ ЛЕЧЕНИЯ ИАП
2.1.
ХАРАКТЕРИСТИКА
СТЕРОИДНЫХ
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ
ПРЕПАРАТОВ
•
Физиологические предпосылки использования глюкокортикоидов
•
Особенности фармакокинетики глюкокортикоидов
•
Механизм действия глюкокортикоидов
2.2. ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДАМИ И ОСОБЕННОСТИ ИХ
ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ИАП
 Профилактика надпочечниковой недостаточности
 Поддерживающая терапия и отмена глюкокортикоидов
 Взаимодействие глюкокортикостероидов с другими препаратами
 Осложнения кортикостероидной терапии
 Развитие стероидрезистентности
ТЕСТОВЫЙ КОНТРОЛЬ
ПРИЛОЖЕНИЯ
СОДЕРЖАНИЕ
33