Модуль №1: «Клиническая иммунология и аллергология»

Модуль №1
«Клиническая иммунология и аллергология»
Методические рекомендации для проведения занятия со студентами
Практическое занятие №2
«Главный комплекс гистосовместимости. Иммунологические методы
обследования. Возрастная иммунология» – 4 ч.
Актуальность
Учение о главном комплексе гистосовместимости (ГКГ) является стержневым
в фундаментальной и прикладной иммунологии. Неоднократно вспоминалось о
молекулах ГКГ, в частности во время описания особенностей презентации инородного
материала для распознавания Т-лимфоцитам при развитии иммунного ответа. Роль молекул
ГКГ чрезвычайно важна. Набор этих молекул для каждого человека абсолютно
индивидуален.
Становление иммунной компетенции начинается на ранних этапах эмбрионного
развития и является процессом генетически детерминированным.
Учебные цели:
о
ознакомить студентов со строением, функцией и свойствами главного комплекса
гистосовместимости;
о
ознакомить
студентов
с
лабораторными
и
инструментальными
методами
обследования, которые применяют для оценки иммунной системы, показаниями для их
назначения, методикой выполнения, диагностической ценностью каждого из них;
о
ознакомить студентов с вековыми особенностями функционирования иммунной
системы;
Что должен знать студент:
·
Главный комплекс гистосовместимости: строение, свойства, функция.
·
Инструментальные и лабораторные методы оценки иммунной системы.
·
Имунограма, интерпретация результатов.
·
Возрастные особенности функционирования иммунной системы.
·
Роль материнского организма в формировании иммунитета ребенка.
·
Тимус и старение.
·
Имунорегуляторные процессы в преклонном возрасте.
·
Имунные теории старения.
·
Иммунопатология у лиц преклонных лет.
Что должен уметь студент:
·
назначать лабораторные и инструментальные методы обследований;
·
интерпретировать данные имунограми.
Содержание темы:
Главный комплекс гистосовместимости
Первые работы, которые свидетельствуют о существовании у млекопитающих
генов, которые детерминируют выраженность трансплантационной реакции отторжения,
появились свыше 40 лет тому назад, с началом активной пересадки органов. Впоследствии
эта группа генов получила название «главный комплекс гистосовместимости» (major
histocompatibility complex - МЧС). Самим названием было подчеркнуто их определяющую
роль в развитии трансплантационного иммунитета. У человека этот комплекс генов получил
название системы НLA (human leukocyte antigen). Таким образом, аббревиатуры ГКГ,
МЧС и НLA для человека являются синонимами обозначения главного комплекса
гистосовместимости.
Действительно, до недавнего времени при изучении проблем, связанных с
антигенами системы НLA (трансплантационными, или тканевыми, антигенами),
руководствовались преимущественно их очевидным практическим значением в
пересадке органов, в первую очередь почки. Первичная биологическая функция
трансплантационных антигенов была неизвестна. Однако достижения последних лет в
исследовании генетической структуры и биологической роли ГКГ позволили определить
две основных его функции, которые имеют общебиологическое значение. К ним
принадлежат:
1) роль трансплантационных антигенов в межклеточных взаимодействиях во время
реализации иммунного ответа;
2) функция НLА-региону, связанная с иммунологической реактивностью организма
в целом. В первом случае речь идет о том, что молекулы ГКГ являются теми структурами, с
помощью которых осуществляется презентация инородного антигенного материала для
следующего распознавания антигенрозпознавальним Т-клеточным рецептором. Во втором
случае речь идет о существовании в НLА-регионе специального гена иммунного ответа (Иr
- immune response), наличие которого определяет способность данного организма развивать
иммунный ответ на конкретный антиген; эта самая функция НLА-региону связана со
склонностью к ряду заболеваний.
Началом изучения антигенов гистосовместимости человека можно считать труд
G.Dausset (1957), в которой был описан первый антиген гистосовместимости человека,
названный МАСС (в настоящее время это НlA-а2).
Некоторые исследователи называют антигены ГКГ «иммунным паспортом, группой
белой крови», с помощью которых иммунная система способна отличать «свое» - self от
«чужого» - non-self. Индивидуальный набор и свойства молекул ГКГ во многом
определяют силу иммунного ответа конкретного человека на конкретный антиген.
Заметив, что клетки гомозиготных близнецов реагируют с набором тестовых
сывороток одинаково, а гетерозиготных - по-разному, G.Dausset выразил предположение,
которое впоследствии подтвердилось, о генетической детерминированости антигенов
гистосовместимости: то есть о том, что каждый из генов, которые входят в НLАкомплекс, имеет свое представительство в виде антигену гистосовместимости, что
експресирует на мембране клетки.
На сегодня ГКГ (НLА) человека есть одной из наиболее изученных и в то же время
самых сложных генетических структур в геноме человека.
Обозначение НLA-специфичностей включает три компонента: 1) аббревиатуру
всей системы; 2) локус, что содержит данную специфичность; 3) номер антигену
(например, НLA-в12). В том случае, когда генетическая позиция антигену еще
недостаточно ясна или недостаточно уточненная, перед его порядковым номером ставят
символ «W» (workshop).
Установлено, что гены НLА-системи расположены на коротком плече 6-и
хромосомы. Все они разделены на три группы: гены гистосовместимости класса І, классу II
и классу III; также сгруппированы и молекулы (антигены), контролируемые этими
генами.
В настоящее время гены системы НLА-класу І включают локуси В, С, Е, А, G,
F (по направлению к теломеры). Часть из них - локуси В, С и А - относят к так
называемым классическим, что кодируют традиционные трансплантационные антигены.
Что касается недавно открытых локусив Е, F, G, то биологическая функция их самих и их
продуктов уточняется. Возможно, некоторые из них принимают участие в презентации
антигену для распознавания интраепителиальними Т-лимфоцитами-киллерами, которые
несут грамм, у-ланцюги в антигенрозпознавальному рецепторе; другие определяют
взаимоотношения в системе «мать-плод» (например, антигены локусу G).
В норме «классические» антигены системы НLA класса I присутствуют на всех
ядерных клетках, различаясь лишь за степенью интенсивности их экспрессии. Доказано
самое низкое содержание их на миокардиоцитах, костных мышцах, эндотелии роговицы; не
установлено их присутствие на нитях трофобласту. Степень выраженности антигенов
системы НLA как I, так и II классу - непостоянный и зависит от влияния в первую очередь
так называемых эндогенных факторов модификации иммунного ответа, к которым относят
интерлейкины, интерфероны, ОНФ, простагландини и тому подобное.
Одной из важнейших характеристик генов системы НLА есть их разнообразие и
полиморфизм, то есть существование в пределах каждого локусу большого количества
разных специфичностей НLА-генов (или множественных аллельных вариантов),
которые отличаются между собой за аминокислотными последовательностями, которые
входят в вариабельну участок ДНК, которая определяет их полиморфизм. Описано свыше
40 специфичностей в локуси А, больше чем 60 специфичностей в локуси В и
приблизительно 20 - в локуси С (R. Lechler, 1994). Кроме того, показано, что некоторые
специфичности (гены) имеют по нескольку аллельных вариантов. Да, например, Нlа-а2специфичность имеет 12 алелей, В35 — 6, а В27 — 7 алелей. Наличие аллельного
полиморфизма НLА-молекул лежит в основе суровой индивидуализации набора
трансплантационных антигенов у каждого конкретного человека, делая ее неповторимой в
этом плане.
Очень важным этапом в развитии учения о системе НLA и в понимании функции
молекул НLA класса И стали труды, в которых было описано их тонкое строение.
На рис. 1 подано схематическое изображение структуры молекулы (антигену) НLA
класса I (Roitt, 1994). За современными представлениями, молекула НLA класса I есть
гетеродимером, что состоит из тяжелой α-полипептидной цепи и нековалентно связанного
с ним легкой β-полипептидного цепи.
Пептид, помещенный
у пептидсвязывающую
борозенку
а,-Домен
а-Спираль
а2-Домен
а -Домен
Место связывания
молекулою СБ8
СООН (внутренне-плазматический «хвост»)
Мал.1. Схематическое воссоздание молекулы (антигену) HLA I классу(объяснение в тексте)
α-цепи молекул класса І содержат приблизительно 340 аминокислотных остатков,
которые формируют три внеклеточных домена (α1,α2,α3), одну трансмембранную часть и
внутрицитоплазматический «хвост». Они кодируются генами локусив А, В и С комплекса
НLA, расположенного на 6-й
хромосоме, и, как
уже
упоминалось, является
высокополиморфными. β-цепь молекулы класса I - это в2-микроглобулин, который
состоит из внеклеточного домену, который включает 100 аминокислотных остатков, он
кодируется геном, расположенным на 15-й хромосоме, и является неполиморфным.
Серия трудов, созданных P. Bjorkman и соавторами (1987), дала возможность
понять природу пространственного взаимодействия НLА-молекул и антигенных пептидов.
Выяснили, что взаимное расположение α1 и α2-доменов в молекуле НLA класса I
создает «жолоб», «карман», в формировании которого принимают участие две α-спіралі «стены» и антипараллельные β-складки, - «дно»; эта структура получила название
«пептидсвязывающая борозда». Определена аминокислотная последовательность этой
борозды служит своеобразным «якорем» содержания в ней пептида. Именно таким
способом НLА-молекула класса І презентирует специфический пептид для его
последующего распознавания α- и β-цепямии Т-клеточного антигенрозпознавального
рецептора.
Как вспоминалось выше, пептид является процесованим антигеном (инородный или
собственный), который состоит из небольшого количества аминокислотных остатков. Так
называемый линейный пептид, размещенный в пептидсвязывающей борозде молекулы
НLA класса I, состоит из 4-9 аминокислотных остатков. Немного больше (до 20) содержат
пептиды, расположенные в «бороздах» молекул класса II. В сущности пептид - это
антигенная детерминанта, эпитоп. Сложный антиген может содержать сотни пептидов.
Как же образуется пептид, как он попадает в пептидсвязывающую борозду
молекулы гистосовместимости класса I и как она появляется на поверхности клетки? Это
стало понятным после выявления двух новых локусив - LMP и ТАР, отнесенных к классу
II.
Гены локусу LMP кодируют большой пептидный комплекс, названный протеасомой.
Протеасома является внутриклеточным комплексом, привлеченным к протеолизу
цитозольних белков, что обеспечивает продукцию эндогенных пептидов.
В свою очередь эти пептиды с помощью трансмембранних белков, контролируемых
генами локусу ТАР, поступают к эндоплазматической сетке и там «загружаются» в
пептидсвязывающую борозду антигенов системы НLA класса I, потом транспортируются
на поверхность клетки и дальше презентуются для распознавания предшественникам Тлімфоцитів-киллеров (супрессоров; Сd8+-клитини). Важно помнить, что к антигенам,
которые поддаются влиянию протеасом, принадлежат не только собственные цитозольние
белки, но и продукты многих вирусного, бактериального или протозойного патогена,
который индуктирует развитие клеточного ответа и дозревание Т-лимфоцитов-киллеров
(Сd8+-клетки).
Таким образом, пептиды, презентованные молекулами НLA класса I, несут
информацию про все цитозольные эндогенные белки как нормальные, так и измененные,
или в результате мутации, или в результате модификации вирусами, а также другими
внутриклеточными паразитами. Поскольку «классические» антигены ГКГ класса І имеются,
как уже упоминалось, на всех клетках организма, становится понятным, насколько важен
подобный цензорний механизм за измененными клетками, которые индуктируют
активацию цитотоксических Т-лимфоцитов-киллеров (Сd8+-клитини).
Гены системы НLA класса II расположенные непосредственно вблизи центромеры
и включают несколько локусив, часть из которых - DR, DP, DQ - можно отнести к
«классическим», трансплантационным или таких, которые принимают непосредственное
участие в презентации инородного антигену во время его распознавания; другие выполняют
хотя и чрезвычайно важную, но все же вспомогательную функцию.
Антигены, кодируемые генами системы HLA класу ІІ локусив DR, DP, DQ,
експресуються в противовес молекулам HLA класса I не настолько широко. Они
обнаружены в норме лишь на В-лимфоцитах, макрофагах, и дендритных клетках (то есть на
клетках, способных презентовать антиген). В случае влияния таких цитокинив, как грамминтерферон, молекулы HLA класса ІІ могут експресуватися и на других клетках.
В пептидсвязующих бороздах антигенов системы НLA класса II также есть
пептиды, но в основе их образования (продукции) лежит принципиально другой
внутриклеточный механизм. В этом случае пептиды поступают из экзогенных антигенов,
поглощенных АПК за помощью, например ендоцитозу.
После ендоцитозу инородный антиген поддается деградации (протеолизу) в
ранних и поздних ендосомах (лизосомах), в результате чего образуются пептиды. Однако
«загрузка» этих пептидов в пептидсвязующую борозду молекул НLA класса II происходит
не в эндоплазматической сетке. Дело в том, что хотя сбор молекул HLA класса II и
происходит в эндоплазматической сетке, но в этом компартменти клетки отмеченные
молекулы имеют дополнительную цепь, которая имеет название инвариантная цепь (ИЦ),
которая будто «прикрывает» собой пептидсвязующую борозду. Такой комплекс -
молекулы HLA класса II + ИЛ - транспортируется через комплекс Гольджи в ендосомный
компартмент клетки, где содержится пептид, который образовался из инородного
антигену. Здесь под воздействием катепсинов В и D происходит разрушение ИЛ и
«загрузка» пептидов в пептидсвязующую борозду, которая открылась. На следующем
этапе комплекс, который образовался, - молекула НLA класса II + пептид
-
транспортируется на поверхность клетки и презентуется для распознавания Тлимфоцитам-хелперам (СD4+-клитинам). Активированы таким способом Т-лимфоцитихелперы в свою очередь принимают участие в реализации иммунного ответа.
Говоря об основной роли молекул НLA класса I и II в реализации иммунного
ответа, стоит подчеркнуть их необходимость для антигенной активации Т-клеток. В
отличие от В-клеток, что непосредственно распознают антиген за счет своих
имуноглобулинових рецепторов, Т-клетки могут распознавать его лишь тогда, когда
антиген в виде пептида експресовано на клеточной мембране в комплексе с собственной
НLА-молекулою - феномен НLА-рестрикции (ограничение распознавания антигенных
пептидов молекулами НLA). При открытии феномена HLA-рестрикции американским
ученым Дохерти и Цинкернагель была присуждена Нобелевская премия.
Установлено,
распознает
что
инородный
субпопуляция
пептид,
Т-лимфоцитов-хелперов
презентованный
молекулами
(Сd4+-клитини)
НLA
класса
II,
а
субпопуляция Т-лимфоцитов-киллеров (супрессоров; Сd8+-клетки) распознает пептид,
презентованный молекулами НLA класса I, потому говорят, что функция Т-хелперов
ограничена (рестриктована) молекулами НLA класса II, а функция Т-кілерів (супрессоров)
- молекулами НLA класса I. Доказано, что структуры СD4 и СD8, имеющиеся на Тхелперах
и
Т-килерах
(супрессорах)
соответственно,
являются
дополнительными
адгезивными молекулами, которые стабилизируют присоединение Т-клеток-хелперов и
киллеров к АПК с помощью специфического взаимодействия с неполиморфными
частями в соответствии с молекулами НLA класса II и классу І. Они специфически
распознают аутологичние молекулы ГКГ и будто «удерживают» вместе АПК и Тлимфоцит,
обеспечивая
тем
самым
достаточный
контакт
клеток
в
процессе
распознавания. Кроме того, СD4 и СD8 молекулы принадлежат к так называемым
костимуляцийних молекулам, которые способствуют трансдукции сигнала внутрь Тлимфоцита. Еще одним важным костимуляцийним сигналом для активации Т-лимфоцита
является взаимодействие его рецептора СD28 с белками на поверхности АПК из семьи
молекул СD80. В процессе этого взаимодействия происходит передача сигналу внутрь
Т-лимфоцита, в результате чего происходит его активация. Без костимуляцийних сигналов
активация Т-лимфоцитов не наступит; возможной является его гибель за механизмами
апоптоза.
Гены системы НLA класса III занимают на 6-й хромосоме промежуточное
положение между генами классов І и II. Они не кодируют классические антигены
гистосовместимости, но их продукты выполняют целый ряд важнейших биологических
функций.
Одним из генов системы НLA класса IIІ, что привлекают наибольшее внимание,
есть ген Cyr21, основная функция которого - контроль за активностью ферментов цитохрома
Р450. Дефект этого гена приводит к развитию синдрома конгенетальной адреналовой
гиперплазии, частота которого в популяции европеоидив составляет 1/10 000.
«Нормальную» функцию ферментов кодирует ген Сyr21; тогда как Сyr21р является
псевдогеномом.
Гены С4 (С4а и С4в) кодируют 4-й компонент комплемента.
В популяции европеоидов наличие «С4а нулевого алелю» по большей части
ассоциируется со склонностью к системной красной волчанке и другой автоиммунной
патологии. Что касается ассоциации системной красной волчанке с НLА-гаплотипом
(совокупность генов, расположенных на одной хромосоме) в целом, то самая сильная связь
со склонностью к системной красной волчанке установлена для гаплотипа Нlа-а1, В8,
Cw4, Dr3.
Ген В (Вf) функционирует в значительной мере вместе с геном С2, принимая участие
в «запуске» альтернативного пути активации. Дефицит гена В описано только в
гетерозиготе. В гомозиготе дефицит этого гена не описан и он, по-видимому, имеет
летальный характер.
Дефицит
С2
является
самой
частой
формой
недостаточности
системы
комплемента у человека (частота отсутствия С2 в гомозиготе 1: 10 000). В 40 % больные
системной красной волчанкой обнаружены дефицит С2.
Следующим после локусу С2 в бок от центромеры есть локус генов теплового шока
70 (Нsр70). Белковые продукты этих генов выполняют протективну функцию во время
развития так называемого клеточного стресса (повышение температуры тела, изменение рн и
осмотичности внутришне- и внеклеточной среды). Не исключено, что продукты этих генов
могут предопределять ассоциацию определенных аллельных вариантов НLА-генов с
заболеваниями человека.
Крайним в бок теломеры среди генов системы НLA класса III есть локус ОНФ
(TNF), который состоит из двух генов. Оба белки секретируются активированными
макрофагами и Т-лимфоцитами и исправляют плейотропное действие на разные типы клеток.
Отмечены механизмы действия белков ОНФ, а также их влияние на воспалительный
процесс, опосредствованный ими цитолитический и цитотоксический эффект против
раковых клеток обеспечивают важнейшую биологическую функцию ОНФ. Кроме этого, белки
ОНФ принимают участие в регуляции экспрессии антигенов НLA класса И на эндотелии
сосудов, который свидетельствует об участии ОНФ в развитии автоиммунной патологии и
реакции отторжения трансплантации.
НLА-гени наследуются по кодоминантному типу, который означает одинаковое
проявление у гибридов аллоантигена, предопределенного обоими родительскими алелями
данного локусу. Поскольку каждый индивидуум получает от своих родителей по одной
хромосоме, у человека есть два гаплотипа, что в совокупности формируют генотип.
Антигены, обнаруженные во время изучения клеток конкретного человека,
формируют ее фенотип; такое лабораторное обследование называют фенотипирование. В
отличие от фенотипа, в генотипе известна последовательность расположения генов на
хромосоме. Генотип (два гаплотипа) может быть определен с помощью семейных
исследований, во время которых обнаруживают фенотипи родителей и детей (родные
сестры и брать - сибси). Таким образом, определяя фенотипи членов семьи, можно
установить гаплотипы.
Методы иммунологического исследования
I. Обследование неспецифического (прирожденного) иммунитета:
Характеризуют работу иммунной системы в целом. Не направленные для
выявления конкретных возбудителей или клеток . После анализа ориентировочных тестов
врач решает, есть ли необходимость продлить тесты.
1) ориентировочные тесты (І уровня);
2) уточняющие тесты (ІІ уровня).
ІІ. Исследование специфического (приобретенного) иммунитета.
Предназначенные для определения специфических АГ, которые принадлежат
конкретным возбудителям, и специфических АТ, направленных против конкретных АГ.
1) К ориентировочным тестам (І уровня) принадлежит определение:
•общего количества лейкоцитов;
•абсолютного и относительного содержания лимфоцитов;
•фагоцитарной активности лейкоцитов (фагоцитарный показатель - количество
микробов, захваченных одной клеткой; фагоцитарный индекс - процент клеток, которые
принимают участие в фагоцитозе);
•содержанию иммуноглобулинов классов А, М, G;
•титру комплемента.
2) К уточнювальних тестам (ІІ уровня) принадлежит определение:
• субпопуляций Т-лимфоцитов (хелперы, супрессоры, их соотношения Тх/Тс иммунорегуляторный индекс);
• количества Т-активних лимфоцитов;
• количества В-лимфоцитов;
• активности NK-клеток;
• компонентов комплемента;
• содержанию иммуноглобулинов Е и другие.
Для определения специфических АГ или АТ используют группы методов:
• преципитации (образование осадка из нерастворимых комплексов АГ-АТ в
растворе, гаэле, агаре; напр., определение уровня иммуноглобулинов за методом
Манчини);
• агглютинации (осаждение иммуноглобулинами клеток, нагруженных АГ; напр.,
определение групп крови, диагностика иммунологического бесплодия);
• лизису (потребление комплемента в двух парных системах АГ-АТ; напр.,
определение уровня АТ к вирусам полиомиелита, герпеса, реакция Васермана);
• радиоиммунный (определение АГ или АТ путем детекции комплексов, меченых
радиоактивным йодом; напр., определение содержания гормонов, АТ к ним);
•иммунофлюоресцентный
(определение
АГ
или
АТ
путем
детекции
флюоресцентных комплексов; напр., определение популяций имуноцитов);
• имуноферментний (ELISA) (определение АГ или АТ путем их взаимодействия,
соответственно, с АТ или АГ, мечеными ферментами, что приводит к изменению
расцветку).
Вековые особенности функционирования иммунной системы.
Становление иммунной компетенции начинается на ранних этапах эмбрионного
развития и является процессом генетически детерминированным.
Иммунный
статус
новорожденного
зависит,
прежде
всего,
от
иммуногенетических особенностей матери и отца, а также от особенностей хода
беременности и родов, и только потом от условий окружающей среды, то есть всех
факторов, которые формируют фенотип.
В плода поэтапно формируются отдельные иммунные функции в разные периоды его
развития.
Гемопоэз начинается в желтковом мешке между 3-й и 6-й неделями внутриутробного
развития из пролиферации плюрипотентних ствольных клеток. Клетки, которые способны
реализовывать неспецифические и специфические иммунные реакции, мигрируют из общей
базы гемопоетичной системы, то есть, ствольная клетка может мигрировать из желткового
мешка к загруднинной железе, костному мозгу, печенке и селезенке. Таким образом
происходит деление клеточных типов и становление стабильных клеточных линий,
способных к клональной пролиферации. Образуются линии эритроцитов, гранулоцитов,
моноцитов, мегакариоцитов и лимфоцитов. Лимфоидные органы закладываются и
развиваются кое-что позже кроветворных. Дальше наблюдают определенное единство в
анатомии этих органов, их развитии и функционировании. Лимфоциты можно
обнаружить в периферийной крови эмбриона на 7-8-й неделе развития.
ПК-КЛЕТКИ в плода появляются на 9-й неделе гестации, однако их функция во
внутришнеугробний период недостаточна для элиминации инфицированных вирусами
клеток организма.
Т-лимфоцити обнаруживают в тканях плода приблизительно на 6-й неделе гестации сначала в печенке и костном мозге, а впоследствии - в загруднинний железе и селезенке.
Количество Т-лимфоцитов увеличивается с увеличением срока беременности, но на момент
рождения их количество меньше, чем у детей в постнатальный период и у взрослых.
Функционально Т-лимфоцити плода также отличаются: их цитотоксическая функция
начинает формироваться с 14-й недели внутриутробного развития. В это время на
тимоците плода обнаруживают АГ тканевой совместимости. Пролиферативна активность
Т-лимфоцитов в ответ на митогени (ФГА) достаточно высока и не отличается от
показателей у взрослых, тогда как цитотоксическая активность Т-лимфоцитов-киллеров
значительно ниже, чем у взрослых. Известно также, что во внутриутробный период, а
затем в период рождения и детства (грудной и преддошкольный возраст) преобладает
супрессорная направленность Т-системи. Супрессорную функцию осуществляют не только
CD8+, но и другие, в частности незрелый тимоцит, который циркулирует с маркерами
СD1, СD10, СD11, а также ПК. Недостаточно полноценная активность Т-системи
иммунитета плода предопределяет высокую чувствительность к таким протозойным и
вирусным инфекциям, как краснуха, герпес, вирусный гепатит, токсоплазмоз, листериоз и
тому подобное.
Зрелые В-лимфоциты обнаруживают в крови плода на 12-15-й неделе. Позже
появляется их способность к образованию плазматических клеток и продукции АТ.
Количество В-лимфоцитов в плода наибольшее на 28-й неделе беременности, в дальнейшем
она уменьшается.
Синтез иммуноглобулинов в плода начинается из 17-20-й недели внутриутробного
развития. Содержание Іg в крови до 20-й недели беременности составляет в среднем 0,1
г/л, до 32-й недели повышается до 0,4 г/л, а в новорожденных уровень собственных Іg -1
г/л. Однако в доношенных новорожденных высокий уровень IgG достигается не за счет
синтеза собственного IgG, а в результате активного транспорта материнских IgG сквозь
плаценту
в
последние
недели
беременности.
Количество
иммуноглобулинов
у
доношенных детей одинаково с материнским. Трансплацентарное проникновение
материнских IgG обеспечивает защиту организма плода и ребенка первых месяцев жизни
от
инфицирования
патогенными
микроорганизмами
(преимущественно
граммположительными). ІgG2 не проходит сквозь плаценту, потому в новорожденных
высокая частота грамотрицательной бактериальной инфекции. В течение 1-го полугодия
жизни дети не болеют ветреной оспой, киром и некоторыми другими вирусными
инфекциями.
ІgM сквозь плаценту не проникает, что объясняет недостаточную защищенность
новорожденного от грамотрицательных микроорганизмов. При контакте с инородными АГ
иммунная система плода активирует синтез ІgM. Повышение уровня ІgM в пуповинной
крови свыше 0,2 г/л свидетельствует об АГ-стимуляции плода или его внутриутробное
инфицирование. Позитивным моментом того, что ІgM не проникает сквозь плаценту,
является отсутствие тяжелых последствий для организма плода за несовместимость с
материнским за групповыми эритроцитами АГ, поскольку к ІgM принадлежат и групповые
изогемаглютинини.
ІgА и ІgЕ также не поступают от матери. Уровень ІgА, который синтезируется в
организме плода, очень низкий вплоть до самого рождения.
Факторы
естественного
иммунитета.
Факторы
естественной
резистентности
филлогенетические более давние и берут на себя основную функцию защиты организма
детей первых дней и месяцев жизни к дозреванию более совершенных иммунных
механизмов.
Они выполняют функцию первого барьера защиты организма их значение очень
большое в защитно-приспособленных реакциях новорожденного.
С развитием плода (12-18 нед) активность фагоцитоза повышается и к рождению
ребенка достигает уровня показателей взрослого человека. Однако качественно
фагоцитоз в новорожденного незрелый. Поглощающая способность достаточно развитая,
а завершающая фаза фагоцитоза несовершенная и формируется к 6-месячному возрасту.
Уровни катионных белков, лизоцима, лактоферрина, миело-пероксидази, что принимают
участие в завершающей стадии фагоцитоза, сниженные и только потом повышаются. У
детей первых месяцев жизни не поддаются фагоцитозу Pneumococcus, Klebsiella,
Haemophilus influenzae, а стафилококки и гонококки даже хранят способность
размножаться в цитоплазме фагоцитов.
К центральным органам иммунной системы принадлежат
костный мозг и
загруднинная железа, в которых из ствольных гемопоетичних клеток дифференцируются
лимфоцити (этап антиген-независимого дифференцирования). Центральные органы
иммунной системы размещены в хорошо защищенных от внешнего влияния местах:
костный мозг - в костномозговой полости, загруднинная железа - в грудной полости за
широкой и крепкой грудниной. В центральных органах иммунной системы лимфоидная
ткань
находится
в
своеобразном
микроокружении.
В
костном
мозге
таким
микроокружением является миелоидна, в загруднинний железе - эпителиальная ткань,
которая развивается из эмбрионной эпителиальной закладки 3-и и 4-и жаберных карманов.
РЕКОМЕНДОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Дранник Г.Н. “Клиническая иммунология и аллергология” Пособие для студентов,
врачей – интернов, иммунологов, аллергологов, врачей лечебного профиля всех
специальностей. - 3 изд., доп. – Киев: – ООО ”ПОЛИГРАФПЛЮС”.-2006.-482 с.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Белозеров Е.С. Болезни иммунной системы Элиста: АПП «Джангар», 2005,-267 с.
2. Гущин И.“ Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль.” - М.,
“Фармакус Принт.”, 1998. - 252 с.
3. Кишкун А.А. «Иммунологические и серологические исследования в клинической
практике» М.: Мединформ агентство,- 2006, -532 с.
Клинические задания для самоподготовки (тема – №2)
1. Ребенку 3 дня, имеет пороки развития, перинатальную энцефалопатию, синдром
дыхательных расстройств. Родилась от первой беременности, которая перебегала на фоне
повторных ГРВИ, преимущественно в первом семестре. Ввиду вышеупомянутого был
установлен предыдущий диагноз внутриутробной инфекции. Какое обследование
позволит подтвердить этот диагноз?
А. Определение уровня общего IgG.
В. Определение антител IgG к HSV1
С. Определение антител IgG к CMV.
Д. Определение уровня общего IgM.
Е. Определение антител IgG к EBV.
2. Во время медицинского обзора 19-летнего работника обнаружено
генерализированое увеличение лимфатических узлов с подавляющим поражением задне-
шейных, подмышечных и локтевых. На коже локтевых изгибов – множественные следы
от инъекций. Употребление наркотиков отрицает, следы от инъекций объясняет
лечением гриппа. В крови : эр - 3,2*1012 г/л, гемоглобин - 100 г/л, лейкоциты - 3,1*109/л,
умеренная лимфопения. Какое исследование необходимо сделать в первую очередь?
А. Стернальная пункция.
В. Имунологическое исследование
С. ИФА на ВИЧ.
Д. Рентгенография легких.
Е. Биопсия лимфоузлов.
3. У больной, 18 лет после длительной инсоляции появились фиксированная еритема
лица, ульцерация ротовой полости, неэрозийный артрит мелких суставов кистей,
лихорадка резистентна к лечению антибиотиками и противовоспалительными
препаратами, тахикардия; электрокардиографически – диффузные изменения в миокарде.
Какой лабораторный показатель патогномонический для данного заболевания?
А. Антитела к нативной ДНК в высоком титре .
В. Лейкоцитоз со сдвигом влево
С. Д. Лимфоцитоз .
Е. Позитивний Hbs-Ag в крови.
4. В младенца с млявотекучим ходом пневмонии в течение двух месяцев найденная
гипоплазия тимуса. Какие будут изменения в иммунном ответе?
А. Снижение гуморального и нормальный клеточный иммунитет
В. Снижение клеточного иммунитета.
С. Нормальна клеточный ответ
Д. Снижение клеточного и гуморального иммунитета.
Е. Повишение клеточного и гуморального иммунитета.
5. У больного Н., 38 лет диагностированная тимома - опухоль тимуса. Заболевание
сопровождается гипо-гамма-глобулинемией (снижением уровней IgG, IgM, IgA),
лимфопенией с характерным функциональным дефектом лимфоцитов. Каким именно?
А. Килерной активностью.
В. Високой супрессорной активностью
С. Хелперной активностью
Д. Сменой гуморального иммунитета
Е. Сменой NK-клеток
6. После употребления анальгина у больного появилась крапивница, повысилась
температура тела, в анализе крови – лейкопения. Какой тип гиперчувствительности
развился у больного?
А. IgE - очаговый и цитотоксический
В. Имунокомплексний.
С. Реагиновий.
Д. Медленный.
Е. Цитотоксический.
7. Больной после прогулки за городом жалуется на внезапный насморк, зуд в носу,
чихание, темные круги под глазами. Какие антитела реагируют при данном типе реакции?
А. Ig E, Ig M
В. Ig M, Ig G .
С. Ig E, Ig A
Д. Ig A, Ig M
Е. Ig E, Ig G
8. Девушка 6 лет страдает атопической бронхиальной астмой У ее дедушки тоже
астма. Больной было сделано иммунологическое обследование, показатели некоторых
классов иммуноглобулинов были патологическими. Повышение какого класса Ig при
атопической форме астмы будет патогномоническим?
А. Ig A
В. Ig M.
С. Ig E
Д. Ig D
Е. Ig G
9. Ребенку 3-х годов установленный диагноз: атопический дерматит. Впервые
проявления возникли в 6 месяцев в виде еритематозно-сквамозной висипки после
употребления цитрусовых. В настоящий момент из слов матери у ребенка пищевая
аллергия “на все”. Лабораторные тесты, которые будут использоваться для диагностики
обязательно должны включать:
А. определение HLA фенотипу ребенка
В. определение общего и специфического Ig E
С. определение уровню интерлейкинов -1 по 6
Д. определение уровню Т- и В-лимфоцитов
Е. –
10. У больного на губе появился волдырек, окруженный ободком гиперемии. Врачом
заподозренный герпес. Какое исследование лучше всего провести для быстрого
подтверждения диагноза?
А. В. Имунофлюоресцентное крови
С. Выделение вируса ис везикул на культурах тканей
Д. Микроскопию содержимого везикул
Е. Имунофлюоресцентное содержимого везикул
Ключи:
1-D, 2-C, 3-A, 4-D, 5-B, 6-A, 7-E, 8-C, 9-B, 10-E