На правах рукописи БАКУМЦЕВА ЛАРИСА СЕРГЕЕВНА
реклама
На правах рукописи БАКУМЦЕВА ЛАРИСА СЕРГЕЕВНА СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ТРОПОНИНА I И СЕРДЕЧНОГО БЕЛКА, СВЯЗЫВАЮЩЕГО ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ, В ДИАГНОСТИКЕ ПОРАЖЕНИЯ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ 14.01.04– внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Астрахань – 2011 Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия министерства здравоохранения и социального развития » России Научный руководитель кандидат медицинских наук, доцент Заклякова Людмила Владимировна Научный консультант доктор медицинских наук, профессор Стрельцова Елена Николаевна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Давыдкин Игорь Леонидович доктор медицинских наук, профессор Панов Анатолий Анатольевич Ведущая организация: ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России Защита состоится « ___ » _________ 2011 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.005.01 при ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия министерства здравоохранения и социального развития» (414000 г. Астрахань, ул. Бакинская, 121) С диссертацией можно ознакомиться в научной Астраханской государственной медицинской академии Автореферат разослан библиотеке « ___ » ___________ 2011 г. Учёный секретарь диссертационного совета Д 208.005.01 кандидат медицинских наук, доцент Л.В. Заклякова 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Туберкулёз лёгких – одна из важнейших современных медикосоциальных проблем вследствие широкой распространенности, сохраняющейся тенденции роста числа больных, их высокой инвалидизации и смертности, а также из-за ограниченных возможностей и токсичности противотуберкулёзной терапии [33,41,100,101]. Одной из причин неэффективного лечения туберкулеза является непереносимость больными химиотерапии. Частота побочных реакций во фтизиатрической клинике колеблется от 5% до 87% [91,53,104,105]. Изучению побочного действия на миокард лекарственных препаратов при лечении туберкулеза легких посвящены единичные работы [43,93,103,104,]. Туберкулезная интоксикация в сочетании с токсическим побочным воздействием противотуберкулезной терапии приводят к повреждению кардиомиоцитов, нарушению энергетического и белкового обмена сердечной мышцы, развитию дистрофических изменений и, как следствие этого, формированию дисметаболической, токсической кардиомиопатии [50]. Вследствие длительного применения противотуберкулезных препаратов прогрессирует симпатикотония в виду выраженного стимулирующего влияния катехоламинов на миокард, в результате чего происходит увеличение частоты сердечных сокращений, повышение энергетических затрат и потребности миокарда в кислороде. Сочетание этих факторов ведет к гипоксическому повреждению сердца [43]. Важно найти инструментальные и биохимические маркеры, помогающие выявлять пациентов с максимальным риском этих осложнений, чтобы судить о тяжести поражения сердца для назначения кардиопротекторов. Основываясь на имеющихся литературных данных, представляется актуальным исследование особенностей течения некоронарогенных повреждений миокарда у больных туберкулезом легких. Тропонин I являются хорошо изученным, чувствительным и специфичным маркером некроза миокарда. Малоизученный биомаркер, предложенный для раннего выявления разноплановых повреждений миокарда - сердечный белок, связывающий жирные кислоты (сБСЖК). Для выявления токсического поражения миокарда у больных туберкулезом легких, получающих специфическую терапию, ни тропонин I, ни сердечный белок, связывающий жирные кислоты, не изучались. Учитывая все вышеизложенное, представляется актуальным исследование диагностической ценности указанных маркеров. Цель исследования Улучшить раннюю диагностику поражения миокарда у больных туберкулёзом лёгких, получающих противотуберкулезную терапию, с 3 помощью определения сердечного белка, связывающего жирные кислоты, и тропонина I. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Задачи исследования Установить частоту встречаемости поражения миокарда у больных туберкулезом легких Определить значение концентрации сердечного белка, связывающего жирные кислоты, и тропонина-I у здоровых лиц Определить диагностическую ценность тропонина-I у больных туберкулезом легких в зависимости от проводимой терапии Установить диагностическую значимость сердечного белка, связывающего жирные кислоты, в оценке поражения миокарда у больных туберкулезом легких Сравнить диагностические возможности сердечного белка, связывающего жирные кислоты, и тропонина I Выявить корреляцию сердечного белка, связывающего жирные кислоты, между клинико-лабораторными и медико-биологическими факторами у больных туберкулезом легких на фоне лечения Определить диагностические возможности по выявлению повреждения миокарда отечественного экспресс-теста на сердечный белок, связывающий жирные кислоты, в сыворотке крови у больных туберкулезом легких Научная новизна исследования Впервые: определена концентрация сБСЖК в сыворотке крови у здоровых лиц в возрастной группе от 18 до 35 лет, проживающих на территории Астраханской области; определена концентрация сБСЖК и тропонина I в сыворотке крови у больных туберкулезом легких до назначения противотуберкулезных препаратов и на фоне проведения терапии; определена в сыворотке крови концентрация сБСЖК и тропонина I у больных туберкулезом легких в зависимости от ряда медико-биологических и клинико-лабораторных показателей, режима проводимой терапии; доказана диагностическая и прогностическая роль сБСЖК и тропонина-I в сыворотке крови у больных туберкулезом легких на фоне проводимой противотуберкулезной терапии; выявлена зависимость концентрации сБСЖК от проводимого режима специфической терапии; проведен сравнительный анализ диагностической и прогностической значимости сБСЖК и тропонина-I в сыворотке крови для выявления поражения миокарда у больных туберкулезом легких; 4 выявлена диагностическая роль в оценке повреждения миокарда отечественного экспресс-теста на сердечный белок, связывающий жирные кислоты, по выявлению повреждения миокарда у больных туберкулезом легких. Практическая ценность исследования Полученные данные о частоте встречаемости туберкулеза легких диктуют необходимость применения высокочувствительных методов диагностики токсического поражения миокарда, особенно ранних, доклинических стадий. Полученные результаты исследования существенно расширяют возможности клинициста в ранней диагностике токсической кардиомиопатии даже при отсутствии признаков поражения сердца по результатам стандартного обследования. Проведенная работа показала большую практическую значимость определения сердечного белка, связывающего жирные кислоты, на самом важном - доклиническом этапе развития токсического поражения миокарда. Достоверное повышение концентрации сердечного белка, связывающего жирные кислоты, на фоне лечения туберкулеза легких свидетельствует о возникновении токсической кардиомиопатии. Проведенное исследование доказывает большее токсическое влияние на миокард I-го режима противотуберкулезной терапии. Дана положительная оценка отечественной тест системе «Кардио-БСЖК» по выявлению поражения миокарда у больных туберкулезом легких на фоне противотуберкулезной терапии. Внедрение результатов работы в клиническую практику будет способствовать раннему выявлению поражения миокарда у больных туберкулезом легких до проведения противотуберкулезной терапии и на фоне лечения противотуберкулезными препаратами, что послужит основанием для своевременного начала лечения токсического поражения миокарда. Личный вклад автора Лично автором исследования выполнено теоретическое обоснование темы работы; проведено изучение всей первичной медицинской документации; заполнены тематические карты на каждого больного; сформулированы критерии включения больных туберкулезом легких в группу обследуемых лиц; проведена рандомизация больных по группам сравнения; все данные по больным занесены в сводную таблицу для дальнейшей статистической обработки; проведена систематизация, статистическая обработка с применением компьютерной технологии и соответствующего программного обеспечения (прикладной пакет STATISTIKA-7, Microsoft Exel); проведёны анализ результатов, их теоретическое обоснование и внедрение лечебную практику. 5 Внедрение результатов работы Результаты исследования внедрены в практику ГУЗ «Противотуберкулезный диспансер» г. Астрахани, в лекционный материал кафедр факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом ФПО, туберкулеза ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России. Основные положения диссертации, выносимые на защиту 1. У больных туберкулезом легких в ранние сроки от начала противотуберкулезной терапии выявлена значительная частота развития поражения миокарда 2. Доказана клинико-диагностическая значимость сердечного белка, связывающего жирные кислоты, и тропонина I для ранней, доклинической диагностики поражения миокарда у больных туберкулезом легких на фоне проводимой терапии 3. Наиболее информативным в оценке возникновения и прогрессирования токсического поражения миокарда (токсическая кардиомиопатия) следует считать сердечный белок, связывающий жирные кислоты. 4. При проведении I режима терапии поражение миокарда встречается чаще и сопровождается появлением в сыворотке крови более высокой концентрации сердечного белка, связывающего жирные кислоты Публикации и апробация работы Основные положения диссертации доложены на Российской научнопрактической конференции «Современные подходы к диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний» 29-30 апреля 2010 г., Санкт Петербург; 7-й международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» 5-8 мая 2010г., Астрахань; Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых - 2010» 20-21 мая 2010г., г. Астрахань; «Лабораторные технологии при организации медицинской помощи», г. Москва, 26-27 мая 2010 г.; IХ Астраханской межрегиональной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека» 14-15 октября , 2010г. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, в т.ч. 2 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ. Апробация работы проведена на объединенном заседании кафедр ГБОУ ВПО АГМА Минздравсоцразвития России, сотрудников ГУЗ «Александро-Мариинская областная клиническая больница», ГУЗ «Астраханский противотуберкулезный диспансер» г. Астрахани. 6 Объём и структура диссертации Диссертация содержит 123 страницы компьютерного текста, 13 таблиц, 10 рисунков; состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 216 литературных источников, из которых 127 на русском и 89 на иностранных языках. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования Обследованы больные туберкулезом легких, находившиеся на лечении в ГУЗ «Областной противотуберкулезный диспансер» г. Астрахани в период с 2008 по 2010 гг. Всего было проанализировано 248 историй болезни. В ходе работы нами изучались также амбулаторные карты данных больных. Критерии включения в исследование: -верифицированный диагноз туберкулеза легких с лабораторноинструментальным подтверждением объема поражения легких, течения процесса, наличия или отсутствия бактериовыделения, лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза Критерии исключения из исследования: -сопутствующая патология сердечно-сосудистой системы, а также заболевания, при которых возможно повышение уровня сердечного белка, связывающего жирные кислоты (хроническая почечная недостаточность с уровнем клубочковой фильтрации менее 30 мл/ч) -наличие признаков атеросклеротического поражения сосудов -больные, употребляющие наркотические вещества, злоупотребляющие алкоголем, имеющие никотиновую зависимость, а также лица без определенного места жительства -больные с признаками формирования легочного сердца. Атеросклеротические изменения в сосудах больных (как наиболее частая причина сердечно-сосудистой патологии) исключались нами с помощью возрастного ценза (пациенты, вошедшие в исследование были в возрасте 18– 35 лет); клинических маркеров атеросклероза (ксантомы и ксантелазмы, кожная складка Хортмана); инструментальными методиками (ультразвуковая допплерография и дуплексное исследованием сонных артерий, сосудов нижних конечностей). Все больные имели нормальные результаты фенотипирования липидов сыворотки крови. Для диагностики туберкулеза легких использовались совокупность жалоб больного, анамнез заболевания, характер клинического течения болезни, результаты объективного и лабораторно-инструментального обследований в соответствии с диагностическими критериями. Выделяли больных туберкулезом легких, впервые развившимся, и рецидивами; с инфильтративными, фиброзно-кавернозными и диссеминированными формами. 7 В качестве маркеров повреждения миокарда были выбраны сердечный белок, связывающий жирные кислоты, и тропонин I. В результате проведенного отбора из 248 изученных больных туберкулезом легких для исследования было отобрано 33 человека, которые вошли в основные группы обследования (группы 1 и 2) и 30 человек, которые составили группу для исследования отечественной тест-системы на сБСЖК (группа 3). Контрольную группу составили 20 здоровых доноров. Группа 3 отличалась от групп 1 и 2 тем, что больные по качественному определению сБСЖК обследовались 1 раз при появлении жалоб кардиального характера. На каждого пациента заполнялась специальная карта обследования, включающая паспортные данные, анамнез и результаты клиниколабораторно-инструментального обследований. Все больные находились на лечении по стандартным режимам противотуберкулезной терапии согласно приказу МЗ РФ №109 от 21 марта 2003года. Группа 1 включала больных, получающих лечение по I режиму противотуберкулезной терапии (n=15), группа 2 - больные, получающие лечение по IIБ режиму противотуберкулезной терапии (n=18). Пациенты, вошедшие в исследование, по гендерному признаку распределились следующим образом: женщин - 18 (54,54%), мужчин - 15 человек (45,45%). Данные о среднем возрасте больных приведены в таблице1. Таблица 1 Средний возраст больных туберкулезом легких в основных группах обследованных (М±m) Показатель Группа Все Группа 1 Группа 2 контроля обследованные (n = 15) (n = 18) (n = 20) (n =33) Средний 27,86±0,70 25,73±0,76 24,67±1,09 26,61±0,55 возраст (p>0,05) (p>0,05) (p>0,05) обследованных (p1>0,05) (p1>0,05) (лет) (p2>0,05) Примечание: P – достоверность различия показателей по сравнению со значениями в контрольной группе P1 – достоверность различия показателей по сравнению со значениями во всей выборке Р2 - достоверность различия показателей по сравнению с группой 1 Представленные данные свидетельствуют о сопоставимости анализируемых групп по возрасту и полу. Среди больных, распределенных по группам, были больные, впервые заболевшие туберкулезом легких, и больные, получающие лечение по поводу рецидива заболевания. Данные отражены на рисунке 1. 8 14 12 10 8 6 4 2 0 группа 1 группа2 рецидив впервые Рисунок 1. Распределение больных по группам: впервые заболевшие и больные с рецидивом туберкулеза легких Всем обследованным больным проводили определение концентрации сердечного белка, связывающего жирные кислоты, и тропонина I. В группах 1 и 2 концентрацию сБСЖК определяли с помощью иммуноферментного набора фирмы HyCult biotechnology (Нидерланды) и тропонина I c помощью набора НЕМА(Россия). Использована аппаратура для иммуноферментного анализа (Universal Microplate Reader, Auto Strip Waiher, VORTEMP BIO-TEK INSTRUMENTS, INC). В группе 3 определяли сБСЖК отечественной тест-системой для экспресс-диагностики «Кардио-БСЖК», Россия. (Принципы методов и протоколы анализов подробно изложены в диссертации). Статистическая обработка данных проводилась при помощи статистической программы STATISTIKA 7. Для каждого показателя и групп наблюдения вычисляли среднее значение, ошибку средней арифметической. При сравнении качественных данных использовали критерий хи-квадрат Пирсона. Учитывая небольшой объем наблюдений, при статистических расчетах использовались формулы для малых групп [Серенко А.Ф., Ермакова В.В., 1984]. При правильном распределении значений ряда использовали критерий Стьюдента (t) с уровнем значимости (p), равным 0,05, обеспечивающим вероятность ошибки p0,05 для оценки достоверности различий. Различия между показателями сравниваемых величин считали достоверными, если t был больше соответствующих значений по таблице Стьюдента. 9 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ИЗУЧЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ СЕРДЕЧНОГО БЕЛКА, СВЯЗЫВАЮЩЕГО ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ, В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ В своем исследовании проведено изучение концентрации сБСЖК в сыворотке крови у здоровых доноров, проживающих на территории Астраханской области. Средний возраст обследованных составил 27,8±0,7 лет. Полученные нами в ходе исследования значения концентрации сБСЖК в сыворотке крови у обследованных больных туберкулезом легких до получения курсов специфической терапии варьировали в диапазоне от 0,179 нг/мл до 1,147 нг/мл. Среднее значение составило 0,418 ± 0,051 нг/мл. Таким образом, полученные нами показатели уровня сБСЖК в группе здоровых доноров укладывались в приведенные данные сопроводительной аннотации к набору реагентов, что свидетельствовало о правильном выполнении методики определения. Нами также было проведено определение средних значений концентрации сБСЖК отдельно для каждой группы больных в зависимости от режима противотуберкулезной терапии (таблица 2). Таблица 2 Средние значения концентрации сердечного белка, связывающего жирные кислоты, у больных 1 и 2 групп до назначения лечения (M±m, нг/мл) Больные туберкулезом легких Группа Показатель контроля Группа 1 Группа 2 (n = 20) (Iрежим) (IIБ режим) (n =15) (n =18) Концентрация сердечного 0,281± 0,029 0,440±0,081 0,401±0,066 белка, связывающего жирные (p<0,01) (p<0,01) кислоты (нг/мл) (p1>0,05) Примечание: P – достоверность различия показателей по сравнению с контрольной группой Р1 - достоверность различия показателей между группами 1 и 2 Достоверные различия концентрации сБСЖК в сыворотке крови больных туберкулезом легких до получения курса противотуберкулезной терапии по сравнению с контрольной группой имеются как в 1-й, так и во 2-й группах наблюдения, причем, различия между группой контроля и исследуемыми группами статистически значимо (p<0,01). При сравнении 1-й и 2-й групп исследования выявлена недостоверность различий между ними. Мы считаем, что это еще раз подтверждает однородность и сопоставимость между собой исследуемых групп: больные до проведения 10 курса специфической терапии имели сопоставимый уровень сердечного белка, связывающего жирные кислоты. В группе контроля верхняя граница нормы сБСЖК составила 0,729 нг/мл, выше этого значения в исследуемых группах было 5 человек (15%): 3 в 1 группе (20%) , 2 во 2 группе (11%). Повышение концентрации сБСЖК выше верхней границы нормы регистрировалось раньше появления какой - либо клинической картины, появления изменений на эхокардиоскопии и на ЭКГ. Таким образом, в ходе исследования выявлено достоверное повышение концентрации сБСЖК у больных туберкулезом легких до проведения противотуберкулезной терапии по сравнению с обследованной нами контрольной группой. В ходе исследования дальнейший забор крови больных для определения сердечного белка, связывающего жирные кислоты, проведен через 2 месяца от начала лечения согласно установленному курсу противотуберкулезной терапии. Среди обследованных больных в группе 1 по сравнению с группой 2 жалобы сердечно-сосудистого характера системы появляются чаще (46,7% против 22%). Более наглядно полученные данные представлены на рисунке 2. 47% 50% 40% 22% 30% 20% 10% 0% I режим IIБ режим Рисунок 2. Распределение жалоб сердечно-сосудистого характера у больных в зависимости от назначенного режима противотуберкулезной терапии Одышку, снижение толерантности к физическим нагрузкам решено было не отражать в структуре жалоб, т.к. они с равной долей вероятности могли явиться результатом и туберкулезного процесса в легких, и следствием дыхательной недостаточности, и комплексным влиянием проводимой терапии, и снижением насосной функции сердца. Структура жалоб представлена в таблице 3. 11 Таблица 3 Распределение жалоб сердечно-сосудистого характера в зависимости от использованного режима противотуберкулезной терапии Распределение жалоб сердечно-сосудистого характера согласно режимам терапии Обшее количество больных с жалобами в каждой группе Группа 1 (I режим) (n =15) Группа 2 (IIБ режим) (n =18) 7 (46,7%) 4 (22%) Кардиалгии Эпизоды повышения артериального давления 6 (40%) 4 (26%) 4 (22%) 1 (5,6%) Учащенное сердцебиение 6 (40%) 3 (16,7%) Неровное сердцебиение (ощущение толчков и перебоев) Головокружение 3 (20%) - 5 (33%) 2 (11%) Эквиваленты состояний 2 (13%) - 2 (13%) 2 (11%) синкопальных Ортостатические реакции Было проведено определение концентрации сБСЖК отдельно для каждой группы больных, находящихся на продолжающихся режимах терапии через 2 месяца от начала лечения. Результаты представлены в таблице 4. Таблица 4 Средние значения концентрации сБСЖК у больных туберкулезом легких через 2 месяца от начала специфического лечения (M±m, нг/мл) Показатель Концентрация сБСЖК Контрольная группа (n = 20) 0,281±0,029 Больные туберкулезом легких Группа 1 (I режим) (n =15) 22,198±8,914 (p<0,05) Группа 2 (IIБ режим) (n =18) 3,016±1,548 (p<0,05) (p1<0,05) по сравнению с Примечание:P – достоверность различия показателей контрольной группой Р1 - достоверность различия показателей по сравнению с группой 1. Из представленных данных видно, что в ходе исследования получены достоверные различия концентрации сБСЖК в сыворотке крови между контрольной группой и больными туберкулезом легких. Получены статистически значимые различия также между группами обследуемых. 12 Наибольшее повышение концентрации сБСЖК отмечено у больных, которые получали лечение по I режиму специфической терапии. Среди них был выявлен больший процент больных, предъявлявших жалобы со стороны сердечно-сосудистого характера. Это свидетельствует о том, что I режим имеет более выраженное отрицательное влияние на миокард. Проведен сравнительный анализ концентрации сБСЖК отдельно по режимам противотуберкулезной терапии, разделяя больных внутри каждой группы по гендерному признаку. В литературе есть единичные указания на то, что побочные эффекты терапии несколько чаще встречаются у женщин. В связи с этим и было решено провести анализ изменения концентрации сБСЖК в этом аспекте (таблица 5). Таблица 5 Средние значения концентрации сБСЖК в зависимости от режима противотуберкулезной терапии у женщин и мужчин, больных туберкулезом легких (М ± m, нг/мл) пол сБСЖК группа 1 сБСЖК группа 2 До лечения женщины 0,530±0,131 мужчины 0,320±0,054 Через 2 месяца от начала терапии 21,830±11,560 (р<0,01) (n=9) До лечения 22,752±15,343 (р<0,01) (р1>0,05) (n=6) 0,429±0,088 0,373±0,102 Через 2 месяца от начала терапии 0,718±0,404 (р<0,01) (р2<0,01) (n=9) 5,313±2,946 (р<0,01) (р1<0,01) (р3<0,01) (n=9) Примечание: P – достоверность различия показателей сБСЖК на фоне лечения по сравнению с концентрацией белка до специфической терапии P1 – достоверность различия показателей сБСЖК у женщин и мужчин на фоне лечения P2 – достоверность различия показателей сБСЖК на фоне лечения в группах 1 и 2 между женщинами P3 – достоверность различия показателей сБСЖК на фоне лечения в группах 1 и 2 между мужчинами Из таблицы 5 видно различие между показателями сБСЖК в группах 1 и 2. Причем, у больных, находящихся на лечении по I режиму терапии, и у мужчин, и у женщин отмечается почти 80-ти кратное повышение концентрации сБСЖК (р<0,01) по сравнению с контрольной группой. У больных, получающих лечение по IIБ режиму терапии, значительное повышение показателей отмечено у мужчин (р<0,01) – более, чем 20-ти кратное повышение значений сБСЖК по сравнению с группой контроля. У 13 женщин, получающих лечение по II Б режиму концентрация сБСЖК повышается в 3раза выше нормы, определенной в контрольной группе. Разница концентраций сБСЖК между мужчинами и женщинами также была высоко достоверна (р<0,01). Возможно, отсутствие повышения концентрации сБСЖК у женщин на IIБ режиме терапии связано с защитными свойствами эстрогенов на сердечную мышцу, с другой стороны, регистрировалось значительное повышение уровня сБСЖК на I режиме. При лечении на I режиме токсическое действие на миокард в равной степени выражено как у мужчин, так и у женщин, что, вполне возможно, объясняется большей агрессивностью в отношении миокарда именно этого режима. Изучалось наличие корреляционной связи концентрации сБСЖК с такими медико-биологическими факторами, как возраст, пол, рецидив туберкулезного процесса, наличие бактериовыделения, режим противотуберкулезной терапии. Анализ проводился как для всей выборки обследованных в целом, так и отдельно для каждой изучаемой группы. В результате исследования выявлено наличие достоверной (p<0,05) статистически значимой корреляционной связи между концентрацией сБСЖК и I режимом терапии. Данная зависимость имеет среднюю силу и носит положительный характер (r = + 0,38). С другими изучаемыми медико-биологическими факторами и клиниколабораторными показателями корреляции концентрации сБСЖК в ходе проводимого исследования нами не отмечено. КОНЦЕНТРАЦИЯ ТРОПОНИНА I И КОРРЕЛЯЦИОННАЯ СВЯЗЬ С КОНЦЕНТРАЦИЕЙ СЕРДЕЧНОГО БЕЛКА, СВЯЗЫВАЮЩЕГО ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ С учетом данных, изложенных в обзоре литературы, мы провели сравнительный анализ динамики сердечного тропонина I в тех же группах больных, находящихся на лечении одним из стандартных режимов специфической терапии. Было проведено сравнение полученных значений сБСЖК, и концентрации тропонина I (забор крови проводился одновременно). Нижней границей чувствительности метода (приведенной в аннотации) принято 0,25 нг/мл, верхняя граница нормальных значений присутствия сердечного тропонина I в крови, принятая производителем, равна 0,5 нг/мл. Концентрация тропонина I у доноров (n=20) не превышала нижней границы чувствительности метода. При определении концентрации тропонина I у больных туберкулезом легких в обеих группах обследованных до получения специфического лечения диагностически значимого повышения его концентрации не регистрировалось ни в одном случае (таблица 6). 14 Таблица 6 Значения концентрации тропонина I до проведения специфической терапии Больные туберкулезом легких Группа 1 Группа 2 (I режим ) (IIБ режим ) (n =15) (n =18) Концентрация <0,25 <0,25 <0,25 тропонина I (p>0,05) (p>0,05) ( нг/мл) (p1>0,05) Примечание: P – достоверность различия показателей по сравнению с контрольной Показатель Контрольная группа (n = 20) группой Р1 - достоверность различия показателей по сравнению с группой 1 После проведения 2-х месячного курса противотуберкулезной терапии по выбранному режиму в обеих группах обследованных больных проведено повторное определение концентрации тропонина I параллельно с определением концентрации сБСЖК. У троих больных из обеих групп уровень тропонина I превышал принятую верхнюю границу нормы. Максимальное повышение концентрации тропонина I в нашем исследовании составило около 5 норм и наблюдалось только в 3 (9%) случаях. Концентрация сБСЖК, была выше нормы в нашем исследовании у 10 (30%) больных, и повышение концентрации сБСЖК было в десятки раз. Обращает на себя внимание, что у 3-х больных, у которых регистрировалась повышенная концентрация тропонина I (0,93нг/мл - 2,32 нг/мл - 0,701нг/мл), имелись максимальные концентрации сБСЖК (64,02 нг/мл - 94,28 нг/мл -26,28 нг/мл соответственно). Это подтверждает наличие некроза миокарда в единичных случаях, и решающую роль в этом оказывает проведение специфического лечения (до лечения повышения тропонина I не отмечено ни у одного из больных). Выявлена зависимость повышения концентрации тропонина I от концентрации сБСЖК на фоне проводимой противотуберкулезной терапии среди больных, вошедших в исследование, и по группам (таблица 7). Таблица 7 Коэффициент корреляции концентрации тропонина I и сердечного белка, связывающего жирные кислоты Показатель Коэффициент корреляции (r) Все больные, вошедшие в исследование (n =33) 0,69 Группа 1 (I режим ) (n =15) 0,68 (p>0,05) Группа 2 (IIБ режим) (n =18) -0,04 (p<0,05) (p1<0,05) Примечание: P – достоверность различия показателей по сравнению с контрольной группой Р1 - достоверность различия показателей по сравнению с группой 1 15 Коэффициент корреляции между концентрацией сБСЖК и концентрацией тропонина I во всей выборке составил r=0,69 (связь средняя, положительная). Подобный уровень корреляции тропонина I и сБСЖК в группе 1 r=0,68 (связь средняя, положительная). В группе 2 r=-0,04 (связь слабая, отрицательная). В проведенном нами исследовании более значительное повышение сердечных маркеров происходит у больных, получающих лечение по первому режиму противотуберкулезной терапии. Низкая корреляция тропонина I и сБСЖК на IIБ режиме объясняется тем, что в данной группе повышение тропонина I в 1,5 раза наблюдается только у одного больного из 18-ти, вошедших в группу. В результате проведенного исследования доказано, что сБСЖК является более чувствительным тестом, маркирующим минимальные повреждения миокарда токсического характера (токсическая кардиомиопатия). Кроме того, сБСЖК в очень высоких концентрациях параллельно положительному тесту на тропонин I, подтверждает единичные случаи развития некоронарогенных некрозов миокарда на фоне специфической терапии туберкулеза. КАЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ СЕРДЕЧНОГО БЕЛКА, СВЯЗЫВАЮЩЕГО ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ После набора основных групп больных туберкулезом легких (группы 1 и 2) для изучения тропонина I и сБСЖК в результате сотрудничества с НПО «Био-Тест» (г. Новосибирск) решено было провести качественное определение сБСЖК экспресс-тестом в цельной крови. Из 248 больных была отобрана еще группа 3 (30 человек) больных туберкулезом легких, критерием включения в которую было появление жалоб сердечно-сосудистого характера в процессе проводимой противотуберкулезной терапии. У данной группы больных проведено полное обследование, описанное в главе «Материалы и методы». Кроме появления жалоб, критерием отбора больных были наличие стойкой тахикардии, изменения конечной части желудочкового комплекса по типу дисметаболических, снижение фракции выброса левого желудочка на 6-8%, появление диастолической дисфункции миокарда. Средний возраст обследованных больных представлен в таблице 8. Таблица 8 Средний возраст обследованных больных группы 3 (М±m, лет) Средний возраст группы 26,81±4,62 Средний возраст женщин 27,33±5,14 Средний возраст мужчин 26,21±3,88 В группе было 10 мужчин и 20 женщин, они также велись на 2-х режимах противотуберкулезной терапии: 10 больных на I режиме терапии, 20 больных на IIБ режиме терапии. 16 У всех больных туберкулез легких был выявлен впервые. Распределение форм туберкулеза представлено на рисунке 3. 3 3 инфильтративный диссеминированный фиброзно-кавернозный 24 Рисунок 3. Распределение форм туберкулеза легких в группе 3 (n=30) Данные больные дважды осматривались кардиологом в процессе лечения (перед началом лечения и через 2 месяца после начала специфической терапии). Данных за острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, острый миокардит не было ни у одного из больных. У этой группы больных был проведен качественный экспресс-тест – «Кардио-БСЖК» на сердечный белок, связывающий жирные кислоты. Реактивы предоставлены отечественной фирмой Био-Тест (г.Новосибирск). Чувствительность тест-системы, заявленная производителем – 8 нг/мл. Целью изучения теста явилось определение чувствительности данной тестсистемы для выявления повреждения миокарда на фоне проводимой терапии у больных туберкулезом легких. Конечно, о чувствительности данной тестсистемы можно было бы говорить точнее, если бы определение было проведено у одной и той же группы больных. В связи с тем, что количество определений у нас было ограниченным, а больные с подтвержденным туберкулезом легких до получения курсов специфической терапии не имели никаких жалоб сердечно-сосудистого характера, решено было провести качественные тесты только 1 раз на фоне лечения противотуберкулезными препаратами у больных, предъявляющих жалобы сердечно-сосудистой характера (рис.4). 17 25 22 20 13 15 10 7 2 ортостатические реакции повышение АД кардиалгии перебои в работе сердца тахикардия 0 2 гипотония 3 5 Рисунок 4. Преобладающие жалобы сердечно-сосудистого характера в группе 3 У 17 больных – качественный тест был положительным (рис.5). 20 15 положительный 10 отрицательный 5 0 I режим IIБ режим Рисунок 5. Результаты качественного теста на сБСЖК по режимам противотуберкулезной терапии в группе 3. У 7 (70%) больных из 10, находящихся на I режиме терапии качественный тест определения в сыворотке крови сБСЖК отреагировал положительно. У 10 (50%) из 20 больных, находящихся на IIБ режиме терапии, тест был положительный (рис. 5). Появление положительного экспесс-теста на сБСЖК НПО «Био-Тест» (г. Новосибирск) является маркером поражения сердечной мышцы, вследствие чего белок появляется в крови. Изготовителем теста предложено 18 косвенно оценивать выраженность повреждения по интенсивности прокрашивания «второй» полосы на тесте. В нашем случае, сравнивая результаты с образцами в инструкции к тесту, прокрашивание оценивалось как слабое. Полученные данные, по нашему мнению, также подтверждают диагностическую ценность определения сБСЖК для выявления минимальных повреждений миокарда качественным экспресс тестом отечественного производства. Процент больных с положительными тестами отмечен чаще на I режиме терапии (70%), как и в основных группах 1 и 2. Данные, полученные в результате проведения качественного теста, подтверждают чувствительность сБСЖК как маркера повреждения миокарда. Количественное определение сБСЖК высокоинформативно, но и весьма дорогостоящее. К тому же его реализация возможна в больших фтизиатрических стационарах (наличие необходимого оборудования). Мы считаем, что данный раздел нашей работы является иллюстрацией того, что отечественный, доступный по цене тест может служить во фтизиатрической практике в качестве скрининга при подозрении на возникновение поражения миокарда на фоне проводимой специфической терапии. ВЫВОДЫ 1. 2. 3. 4. Частота токсического поражения миокарда у больных туберкулезом легких до специфической терапии составляет 15 %, повышаясь до 30% на фоне лечения. Значение концентрации тропонина I у здоровых лиц (группа контроля) не превышает порога чувствительности метода - 0,25 нг/мл; концентрация сердечного белка, связывающего жирные кислоты, у здоровых лиц составляет 0,281 ± 0,029 нг/мл. Повышение концентрации тропонина I у больных туберкулезом легких до лечения не регистрировалось. Через 2 месяца противотуберкулезной терапии в единичных случаях (3 из 33 больных; 9%) регистрируется повышение концентрации тропонина I, что подтверждает развитие некоронарогенных некрозов миокарда. Повышение концентрации сердечного белка, связывающего жирные кислоты, отмечено у 15% больных туберкулезом легких до назначения специфической терапии (0,418 ± 0,051 нг/мл, контроль 0,281 ± 0,029 нг/мл). Через 2 месяца лечения концентрация сердечного белка, связывающего жирные кислоты, повышается у 30% больных: на I режиме в 80 раз (22,198±8,914 нг/мл), на IIБ режиме в 10 раз (3,016±1,548 нг/мл). Это свидетельствует о токсическом влиянии на миокард противотуберкулезной терапии, особенно по I режиму и развитии токсической кардиомиопатии. 19 5. 6. 7. Сердечный белок, связывающий жирные кислоты, выявляет повреждение миокарда у больных туберкулезом легких до начала специфического лечения, а тропонин I только на фоне терапии. На фоне лечения туберкулеза тропонин I выявляет некроз миокарда у 9% больных, а сердечный белок, связывающий жирные кислоты, суммарные повреждения миокарда в 30 % случаев. Выявлено наличие достоверной (p<0,05), положительной, умеренной силы корреляционной связи между концентрацией сердечного белка, связывающего жирные кислоты, и I режимом специфической противотуберкулезной терапии (r = + 0,38), что также подтверждает влияние данного режима на развитие токсического поражения миокарда. Экспресс-тест «Кардио-БСЖК» при наличии жалоб сердечнососудистого характера у больных туберкулезом легких на фоне специфической терапии выявляет токсическую кардиомиопатию у 70% больных на I режиме и 50% больных на IIБ режиме. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. В связи с достаточно высокой частотой встречаемости поражения миокарда (до 30%) на фоне туберкулеза легких и проводимой противотуберкулезной терапии в практике фтизиатра, кардиолога и терапевта рекомендуется применять высокочувствительные методы диагностики токсического поражения миокарда, особенно его ранних, доклинических стадий. К раннему маркёру токсического поражения миокарда следует отнести сердечный белок, связывающий жирные кислоты. 2. Появление положительного теста на тропонин I говорит о возможности возникновения некоронарогенных некрозов миокарда у больных туберкулезом легких на фоне специфической терапии. 3. Следует считать нормой концентрацию сердечного белка, связывающего жирные кислоты в сыворотке крови, равную 0,281 ± 0,029 нг/мл, колебания 0,169-0,729 нг/мл; тропонина I - меньше 0,25 нг/мл. 4. Рекомендуется определять концентрацию сердечного белка, связывающего жирные кислоты, и тропонина I в крови, в первую очередь, у лиц группы риска (длительная туберкулезная интоксикация, лечение по I режиму терапии, мужчины, сопутствующая сердечно-сосудистая патология). 5. Повышение концентрации сердечного белка, связывающего жирные кислоты, свидетельствует о появлении токсической кардиомиопатии. Более высокие концентрации отмечаются на фоне проводимой специфической терапии. Повышение концентрации тропонина I по 20 сравнению с контролем свидетельствует о некрозе кардиомиоцитов на фоне противотуберкулезной терапии. 6. Сердечный белок, связывающий жирные кислоты, выявляет доклинические стадии поражения миокарда в 3 раза чаще, чем тропонин I (30% против 9%), в связи с чем в целях экономической целесообразности предпочтительно использовать именно этот тест в качестве маркера токсического поражения миокарда для максимально раннего назначения кардиопротекторной терапии. 7. В качестве скринингового лабораторного маркера при появлении жалоб кардиального характера у больных туберкулезом на фоне противотуберкулезной терапии можно использовать качественный экспресс-тест для определения сердечного белка, связывающего жирные кислоты. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. 2. 3. 4. Роль тропонина I и сердечного белка, связывающего жирные кислоты, в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний /Л.С. Бакумцева, И.Н. Волочанинова, Л.В. Заклякова //Астраханский медицинский журнал.- №2.- 2011. – С. 20-24. Динамика электокардиографических и эхокардиоскопических параметров у больных туберкулезом легких / И.Н.Волочанинова, Л.С.Бакумцева, Н.А.Караханян, Т.В.Демичева // Вестник Российской Военно-медицинской Академии.- N2(30).- 2010.С. 219-220. Морфологические особенности повреждения миокарда у больных туберкулезом легких /И.Н.Волочанинова, Л.С.Бакумцева, С.В.Кудаев, С.Г.Джуваляков, В.В.Галкин // «Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых – 2010». Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием. - Астрахань, 2010г.ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия».- С.122-125. Качественная оценка сердечного белка, связывающего жирные кислоты у больных туберкулезом легких на фоне химиотерапии /Л.С. Бакумцева, И.Н.Волочанинова, С.В. Кудаев, Г.Н.Афиогенова, Б.П. Челобанов, О.А. Рыжкова //Материалы 7-й международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» 5-8 мая 2010г. - Астраханский медицинский журнал. - Приложение. - т.5. - №1.- С. 24-26. 21 5. 6. 7. Клинические результаты использования нового метода экспрессдиагностики некроза миокарда / А.И., Осадчая, Е.В. Деревянных, Л.С.Бакумцева, И.Н.Волочанинова, А.В Зырянова. //Материалы Всероссийского конгресса «Лабораторные технологии при организации медицинской помощи» - г. Москва, 26-27 мая 2010 г. - Лаборатория. – 2010. – №2. – С. 18 (тезисы). Роль метаболической терапии в лечении кардиомиопатий у больных туберкулезом легких/ И.Н.Пермякова, Л.С.Бакумцева, Н.А Караханян, Л.В. Заклякова // Материалы IХ Астраханской межрегиональной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека» 14-15 октября 2010 г.- г. Астрахань,- С. 55-57. Диагностические возможности метода определения уровня сердечного белка, связывающего жирные кислоты// И.Н. Пермякова, Л.С. Бакумцева, П.А. Иванов //Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «Профилактическая кардиология, 2011- 15-17 февраля». - М. – С.76. 22 Бакумцева Лариса Сергеевна СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ТРОПОНИНА I И СЕРДЕЧНОГО БЕЛКА, СВЯЗЫВАЮЩЕГО ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ, В ДИАГНОСТИКЕ ПОРАЖЕНИЯ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ 14.01.04– внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук Подписано в печать……. Заказ № 198 Бумага офсетная Тираж 100 экз. Издательство ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121 23
