Евдокимов Федор Александрович 14.00.06 –кардиология На правах рукописи
реклама
На правах рукописи Евдокимов Федор Александрович ГЕМОДИНАМИЧЕСКИ НЕЗАВИСИМЫЕ ЭФФЕКТЫ ИНГИБИТОРОВ АПФ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА 14.00.06 –кардиология АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва - 2007 г. Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель: Доктор медицинских наук, профессор Чукаева Ирина Ивановна Научный консультант Кандидат медицинских наук, доцент Крейнина Марина Валентиновна Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Кисляк Оксана Андреевна ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава Доктор медицинских наук, профессор Васюк Юрий Александрович Московский государственный медико-стоматологический университет Ведущая организация: Государственное учреждение «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росздрава» Защита состоится “29” октября 2007г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Автореферат разослан “5” сентября 2007г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор А.К.Рылова Список сокращений АПФ ангиотензинпревращающий фермент АФК активные формы кислорода ИАПФ ингибитор ангиотензинпревращающего фермента ИБС ишемическая болезнь сердца ИМ инфаркт миокарда КМЦ кардиомиоциты МДА малоновый диальдегид НК недостаточность кровообращения ОИМ острый инфаркт миокарда ОКС острый коронарный синдром СРБ С-реактивный белок ССЗ сердечно-сосудистые заболевания ОФБ острофазовые белки ОФО острофазовый ответ ПМЛ полиморфноядерные лейкоциты ПОЛ перекисное окисление липидов РИД радиальная иммунодиффузия ФВ фракция выброса ФК функциональный класс ХЛ хемилюминесценция ХСН хроническая сердечная недостаточность NYHA Нью-йоркская ассоциация кардиологов SatO2 сатурация 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) по своим социально-экономическим последствиям и распространенности занимает одну из лидирующих позиций во всем мире [Бокерия Л А., 1999; Hattler B.G., 1999]. Грозным проявлением ишемической болезни сердца является острый инфаркт миокарда (ОИМ). Показатели смертности от ОИМ и его последствий вносят значительный вклад в структуру смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [Иоселиани Д.Г., 2003]. В последние годы применение тромболитических препаратов, бетаблокаторов, ацетилсалициловой кислоты способствует снижению смертности и улучшению прогноза у больных острым коронарным синдромом[Люсов В.А., 1999; Руда М.Я., 1999]. Особое значение приобрело в последнее время применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) у кардиологических больных. При лечении артериальной гипертонии ИАПФ зарекомендовали себя как высокоэффективные средства [Кисляк О.А., 2002; Wing L., 2003], что подтверждено рядом многоцентровых исследований (SLIP, 1993; TOMHS, 1995; HANE, 1997; STOP-Hypertension 2, 1999). Однако помимо гипотензивного действия, ИАПФ проявили кардиопротективные свойства [Маколкин В.И., 2005]. К настоящему времени продемонстрированы данные результатов крупных исследований (исследования SAVE 1994, PRACTICAL 1994, TRACE 1996; V-HeFT II 1991, ANBP2 2003, и др.), свидетельствующие о благоприятном влиянии ИАПФ на клиническое течение и прогноз при длительном лечении этими препаратами больных с ССЗ. Однако преимущественный акцент в них ставился именно на положительный эффект ИАПФ у больных с дисфункцией левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда с развитием хронической сердечной недостаточности (ХСН). [Терещенко С.Н., 2006]. В первую очередь это положительное влияние связывалось с гемодинамическими эффектами, однако появились работы свидетельствующие о том, что благоприятный эффект может быть достигнут и у больных без ХСН. Результаты многоцентровых исследований HOPE, PROGRESS, EUROPA наглядно демонстрируют влияние ИАПФ на прогноз и эффективность их применения с целью вторичной профилактики у пациентов с ИБС без признаков сердечной недостаточности и левожелудочковой дисфункции, а также у ряда больных без артериальной гипертонии. В этой связи возникает вопрос о влиянии ИАПФ на процессы, где гемодинамические эффекты не могли являться решающими. В механизмах развития инфаркта миокарда главным является тромбоз коронарных артерий, возникающий на месте уязвимой атеросклеротической бляшки [Arbustini E., 1999]. При острой коронарной катастрофе включается целый комплекс процессов, направленных на адаптацию организма к новым условиям существования [Долженко М.Н., 2000; Налобина А.Н., 2002]. Факты изменения активности нейрогуморальной системы, активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и развития острофазового ответа (ОФО) при остром ИМ на сегодняшний день считаются доказанными [Гиляревский С.Р., 2002; Коган А.Х., 1999; Bagchi D., 2003; Lemos J.A., 2001]. И если первоначально данные изменения носят компенсаторный характер, то дальнейшее их прогрессирование может вызывать увеличение зоны некроза и, следовательно, ухудшение прогноза для пациента [Мареев В.Ю., 2002; Титаренко Н.В., 2004]. Широкое использование тромболитических средств и инвазивных вмешательств на коронарных артериях лишний раз подчеркнуло важность влияния окислительных и воспалительных процессов на прогноз при ОИМ, 5 поскольку и реперфузия, и воспаление играют ключевую роль в дополнительном повреждении кардиомиоцитов при тромбозе коронарных артерий [Богова О.Т., 2003; Маянский Д.Н., 2001; Madjid M., 2004]. Основной причиной окислительного стресса, возникающего при ишемии и последующей реперфузии ткани миокарда, считается усиление генерации активных форм кислорода (АФК), изменение баланса прооксидантных и антиоксидантных реакций в кардиомиоцитах [Ruuge E.K., 2002; Schulz R., 2004]. АФК образуются в ходе многих биохимических реакций, однако было показано, что активированные лейкоциты играют главную роль в генерации свободных радикалов кислорода в ишемизированном миокарде [Маянский Д.Н., 2001; Allen B., 2001]. Значение воспалительных и иммунных реакций в течение инфаркта миокарда обсуждается давно [Чукаева И.И., 1990]. При возникновении некроза кардиомиоцитов воспаление закономерно развивается как ответная реакция на повреждение миокарда [Чукаева И.И., 1997; Богова О.Т., 2003]. В свою очередь, воспаление способствует активации макрофагов, индукции хемотаксиса и адгезии лейкоцитов в зоне воспаления [Biasucci L.M., 2001; Ridker P.M., 1998]. Таким образом, процессы воспаления и ишемии/реперфузии тесно взаимосвязаны, а возможность влияния на эти процессы вызывает большой научный интерес и имеет огромное практическое значение в вопросе миокардиальной цитопротекции [Шабалин A.В., 1999; Шилов А.М., 2004]. С учетом этих данных, вопрос изучения механизмов действия ИАПФ и их влияния на течение инфаркта миокарда может представлять интерес для верификации кардиопротекторного действия и улучшения прогноза в постинфарктном периоде. Цель исследования. Изучить характер негемодинамических эффектов ингибиторов АПФ, оценить их клиническое и прогностическое значение у больных, перенесших инфаркт миокарда. 6 Задачи исследования: 1. Изучить влияние ингибиторов АПФ на динамику острофазового ответа при остром инфаркте миокарда. 2. Изучить влияние ингибиторов АПФ на перекисное окисление липидов при остром инфаркте миокарда. 3. Изучить влияние ингибиторов АПФ на функциональную активность нейтрофилов периферической крови при остром инфаркте миокарда. 4. Изучить влияние ингибиторов АПФ на показатели насыщения крови кислородом в мягких тканях при остром инфаркте миокарда. 5. Оценить взаимосвязь острофазового ответа и перекисного окисления липидов в остром периоде инфаркта миокарда. 6. Оценить особенности клинического течения инфаркта миокарда и полугодовой исход заболевания в зависимости от острофазового ответа и состояния перекисного окисления липидов у больных, получавших ИАПФ. Научная новизна исследования. Впервые изучено влияние ингибитора АПФ эналаприла в дозе 2,5 мг в сутки у больных, перенесших инфаркт миокарда, на процессы перекисного окисления липидов и выявлено снижение уровня малонового диальдегида в плазме и уменьшение интенсивности хемилюминисценции полиморфноядерных лейкоцитов в группе больных, получавших ингибитор АПФ. Впервые исследована взаимосвязь между острофазовыми белками, показателями перекисного окисления липидов и сатурацией у больных острым инфарктом миокарда и выявлена обратно пропорциональная зависимость уровня белков острой фазы, малонового диальдегида в плазме больных, показателей хемилюминисценции полиморфноядерных лейкоцитов и показателей сатурации. Впервые изучено действие ингибитора АПФ эналаприла в дозе 2,5 мг/сутки у больных, перенесших инфаркт миокарда, без клинических 7 признаков сердечной недостаточности, на фоне приема этих доз препарата в течение 6-и месяцев наблюдения и выявлено снижение летальности, количества повторных госпитализаций и степень прогрессирования явлений недостаточности кровообращения при отсутствии влияния на артериальное давление. Впервые сопоставлена динамика показателей перекисного окисления липидов и воспаления с клиническим течением постинфарктного периода и выявлена взаимосвязь между уровнем гаптоглобина, малонового диальдегида и показателями количеством хемилюминисценции неблагоприятных полиморфноядерных событий после лейкоцитов перенесенного с инфаркта миокарда. Практическая значимость работы: Обосновано назначение ингибиторов АПФ в дозах, не оказывающих влияния на артериальное давление, у больных без клинических признаков недостаточности кровообращения в остром периоде инфаркта миокарда для получения кардиопротекторного действия и снижения частоты рецидивов инфаркта миокарда и летальности. Обоснована оценка динамики уровня гаптоглобина, показателей хемилюминесценции полиморфноядерных лейкоцитов и уровня малонового диальдегида в острой и подострой стадиях инфаркта миокарда с целью прогнозирования течения заболевания у больных, перенесших Q-образующий инфаркт миокарда. Внедрение результатов работы в практику: Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе отделения неотложной кардиологии с блоком кардиореанимации № 13 г. Москвы, 2 кардиологического отделения с блоком кардиореанимации городской клинической больницы №15 г. Москвы, а также в учебном процессе на кафедре поликлинической терапии Московского факультета ГОУ ВПО 8 РГМУ Росздрава. Апробация диссертации состоялась 20 апреля 2006 года на совместной научной конференции кафедры поликлинической терапии Московского факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, кафедры биофизики с курсом клинической лабораторной диагностики МБФ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, кафедры факультетской терапии Педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и сотрудников городской клинической больницы № 13 Департамента здравоохранения г. Москвы. Основные материалы работы представлены на научно-практической конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 13 мая 2005 г.) и конференции «Достижения и трудности современной кардиологии» (Москва, 18-19 мая 2005 г.). Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 работ. Структура и объем работы. Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста. Состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материалы и методы, результаты собственных исследований, обсуждение), выводов, практических рекомендаций и библиографии. Список литературы включает в себя 276 работ отечественных и иностранных источников. Диссертация содержит 26 таблиц, 7 рисунков и 1 схему. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Клиническая характеристика больных В основу работы положены результаты наблюдения за больными с острым инфарктом миокарда, проходившими стационарное лечение в отделении неотложной кардиологии с блоком кардиореанимации ГКБ №13 г. Москвы. Диагноз Q-образующего инфаркта миокарда устанавливали на основании типичного болевого приступа, анамнеза заболевания, данных 9 электрокардиографии, клинических изменений в общем анализе крови и биохимическом анализе крови (гиперферментемия трансаминаз, КФК, ЛДГ). Критерии включения в исследование: 1) Наличие у пациента первого Q-образующего инфаркта миокарда; 2) Госпитализация больного осуществлена в первые 18 часов от момента развития ангинозного приступа, длившегося более 30 минут; 3) АД пациента находится в пределах 110-139 / 70-89 мм.рт.ст.; 4) У пациента отсутствуют признаки ХСН, наличие острой седречной недостаточности не выше II класса по Kilipp. Критерии исключения из исследования: 1) Наличие у пациента повторного инфаркта миокарда; 2) Наличие у пациента не Q-образующего инфаркта миокарда; 3) Наличие у пациента сопутствующих злокачественных новообразований; 4) Наличие у пациента системных заболеваний; 5) Наличие у пациента язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, заболеваний легких и почек в стадии обострения 6) Наличие в анамнезе стойкого повышения АД свыше 160/100 мм.рт.ст.; 7) Указаний в анамнезе на применение ранее в терапии ИАПФ. В исследование были включены 74 пациента с первым Q-образующим инфарктом миокарда в возрасте от 41 до 68 лет (57,4 ± 5,9 лет). Больные были разделены на две группы методом случайной выборки (метод «конвертов»). В основную группу включено 36 пациентов, получавших ингибитор АПФ эналаприл, в контрольную - 38 пациентов. По исходным характеристикам две группы были сопоставимыми. Распределение больных в группах по полу, возрасту, локализации ИМ и по наличию эпизодов повышения артериального представлено в таблицах 1 и 2. 10 давления в анамнезе Таблица 1. Распределение больных в группах по полу, возрасту и локализации инфаркта миокарда. Группа Ингибитор АПФ Контрольная (п=36) (п=38) пол Мужской 29 (80,6%) 7 (19,4%) Женский 28 (73,7%) 10 (26,3%) возраст от 40 до 50 лет 5 (13,9%) 6 (15,8%) от 50 до 60 лет 16 (44,4%) 20 (52,6%) от 60 до 70 лет 15 (41,7%) 12 (31,6%) локализация Передний 17 (47,2%) 16 (42,1%) инфаркт 19 (52,8%) 22 (57,9%) миокарда Задний В основной группе больные с острым ИМ получали в дополнение к традиционной терапии инфаркта миокарда (нитраты, бета-блокаторы, аспирин, гепарин) ингибитор АПФ – эналаприл (препарат "Эднит" фирмы Гедеон Рихтер) в дозе 2,5 мг сутки с 3-го дня неосложненного крупноочагового инфаркта миокарда. Достоверного различия в традиционной терапии, проводимой в исследуемых группах, не выявлено. Выбор дозы эналаприла в нашей работе связан с данными ряда исследований, в том числе и многоцентровых (SLIP, 1993; TOMHS, 1995; HANE, 1997; STOP-Hypertension 2, 1999) в которых первоначальная, стартовая доза 2,5 мг/сутки не оказывала гипотензивного эффекта, а среднетерапевтические дозы составили 10-20 мг эналаприла в сутки. В нашем исследовании доза препарата не должна была оказывать влияния на гемодинамику: одним из критериев исключения из исследования было снижение АД на 15 и более мм.рт.ст. при сравнении с уровнем АД, полученным до назначения ингибитора АПФ (в 1-3-е сутки). За весь период наблюдения достоверных различий в уровне АД в исследуемых группах не наблюдался и показатели АД находились в пределах 108-137/62-87 мм.рт.ст. Всем больным проводили динамический контроль электрокардиограммы артериального давления, частоты сердечных сокращений, частоты дыхательных 11 Таблица 2. Распределение больных по наличию эпизодов повышения АД в анамнезе. Повышение АД в анамнезе Группа Ингибитор АПФ (п=36) Контрольная (п=38) 21 (58,3%) 22 (57,9%) движений, биохимических показателей крови (тропонин, КФК, МВ-КФК, АЛТ, АСТ, ЛДГ, мочевина, креатинин, билирубин) и электролитных показателей крови (ионы К+, Na+, Cl+), общего анализа крови и мочи, а также исследования предусмотренные Московскими городскими стандартами медицинской помощи. Оценка полугодового влияния назначенной терапии эналаприлом проводилась при повторном обследовании больных через 6 месяцев после развития ОИМ. В случае летального исхода причина смерти больных уточнялась изучением медицинской документации и при опросе в исследовании родственников. Определение острофазовых белков Для определения острофазовых белков (ОФБ) использовался метод радиальной иммунодиффузии (РИД), предложенный Mancini и Carbonara (1965). Методом РИД определялось содержание Среактивного белка (СРБ), орозомукоида, гаптоглобина и α2-макроглобулина на 1, 3, 4, 7, 14 и 21 сутки заболевания. Функциональная активность лейкоцитов по данным хемилюминесцентного метода Метод люминолзависимой хемилюминесценции (ХЛ) характеризует интенсивность «респираторного взрыва», то есть генерации O2• , O2 и ОН• лейкоцитами при активации клеток. Определение люминолзависимой хемилюминесценции полиморфноядерных лейкоцитов (ПМЛ) в исследовании проводилось по методу Boyum A. (1994) на 1, 3, 4, 7, 14 и 21 сутки заболевания. 12 Определение уровня малонового диальдегида в плазме крови. Определение содержания малонового диальдегида (МДА) – вторичного продукта, образующегося в процессе ПОЛ, проводилось согласно методу Asakawa T. (1979), основанному на реакции комплексообразования МДА с тиобарбитуровой кислотой при высокой температуре в кислой среде. В настоящем исследовании концентрация МДА в сыворотке крови определялась на 1, 3, 4, 7, 14 и 21 сутки заболевания. Пульс-оксиметрия. Метод пульсовой оксиметрии основан на использовании принципов фотоплетизмографии, позволяющей применить спектрофотометрию для неинвазивного чрескожного мониторинга сатурации артериальной крови кислородом. Количественная спектрофотометрия крови основана на использовании закона Бугера-Ламберта-Бера для растворов и имеет высокую точность измерения сатурации в современных пульсоксиметрах. В настоящем исследовании использовался пульсоксиметр с монитором «OSad-MS 492» фирмы Nihon Kohden производства Япония. С помощью сенсора в виде прищепки, который накладывали на кончик пальца руки, проводили измерение концентрации оксигемоглобина, т.е. уровня сатурации (SatO2) на 2, 3, 4, 5, 7, 14 и 21 сутки инфаркта миокарда в одно и тоже время суток. Статистическая обработка. Полученные данные обработаны на персональном компьютере на базе процессора Intel Celeron в программной среде Microsoft Excel с использованием встроенного «Пакета анализа», который специально предназначен для решения статистических задач. Сравнение средних показателей производили с помощью стандартных методов вариационной статистики медико-биологического профиля. Для выявления существенных различий между средними значениями различных совокупностей исходно сопоставляемых групп больных применяли 13 t - критерий Стьюдента. Данные считались статистически достоверными при значении р<0,05. Зависимость между различными показателями определяли путем корреляционного анализа. Направленность связей оценивалась по знаку коэффициентов корреляции. Результаты исследований и их обсуждение За весь период наблюдения достоверных различий в уровне АД в исследуемых группах не наблюдалось, показатели АД находились в пределах 108-137/62-87 мм.рт.ст. После выписки из стационара все больные, входящие в группу получавших ИАПФ продолжили прием эналаприла в дозе 2,5 мг в течение 6 месяцев. При лечении эналаприлом нежелательных реакций (головная боль, головокружение, кашель) у этих больных не наблюдалось. В настоящее время широко обсуждается значение ОФБ как важных медиаторов, модулирующих развитие воспаления, и роль протективного действия ингибиторов АПФ в процессах воспаления [Чукаева И.И., 1997; Насонов Е.Л., 1999]. Таблица 3. Динамика концентраций гаптоглобина (мг/дл) в опытной и контрольной группах (М±m). сутки ИМ 1 сутки 3 сутки 4 сутки 7 сутки группы иАПФ 170,6 16,5 242,6 13,5 259,3 12,3 233,1 9,7 n=36 (*) Контроль 165,8 11,8 231,3 13,2 261,4 16,2 254,8 10,3 n=38 (*) 14 сутки 21 сутки 217,5 8,8 (**) 236,7 9,9 (**) 142,2 8,2 (**) 159,8 8,7 (**) Примечания: (*) - различие между группами, получавшей ингибиторы АПФ, и контрольной достоверно (р<0,05). (**) - различие между группами, получавшей ингибиторы АПФ, и контрольной достоверно (р<0,01). При изучении динамики острофазовых белков, нами было выявлено, что скорость падения уровня гаптоглобина у больных, получавших эналаприл, была 14 достоверно выше в период с 7 по 21 сутки, чем в группе, получавшей традиционную терапию инфаркта миокарда. На сегодняшний день из ОФБ наибольшее внимание исследователей привлекает СРБ, неспецифичный представляющий острофазовый собой реактант, весьма чувствительный, продуцируемый в ответ но на большинство форм тканевого повреждения, инфекцию и воспаление. Известно, что увеличение концентрации СРБ является независимым фактором риска развития аневризмы левого желудочка, сердечной недостаточности и кардиальной смерти в течение 1-го года после перенесенного ИМ [Чукаева И.И., 1997; Бондарева О.Г., 1997]. При ОИМ описана динамика уровня СРБ, достигающего максимума значений к 5 дню и нормализующегося при благоприятном исходе к концу 3недели. Полученные в исследовании данные по динамике СРБ в обеих группах соответствует описанной в литературе фазности изменений ОФБ при остром инфаркте миокарда – повышению концентрации к 4 суткам заболевания и постепенному снижению к 21 суткам до уровня 1 суток [Чукаева И.И., 1990]. В то же время при изучении динамики уровня ОФБ у больных инфарктом миокарда, получавших и не получавших эналаприл, не было выявлено достоверных различий ни в значениях, ни в динамике у СРБ, орозомукоида и 2-макроглобулина за весь период наблюдения. Полученные нами результаты по влиянию эналаприла на уровень острофазовых белков в плазме больных ИМ позволяют обсуждать механизмы участия ингибиторов АПФ в воспалении и процессах рубцевания зоны некроза, вероятно за счет прямого действия на накопление коллагена и влияния на процессы реперфузионного повреждения кардиомиоцитов. Известно, что ингибиторы АПФ препятствуют гипертрофии кардиомиоцитов, гипертрофии средней оболочки сосудов, периваскулярному фиброзу и увеличению общего содержания коллагена в миокарде [Гогин Е.Е., 1998; Гомазков О.А., 1997; 15 Ивлева А.Я., 1998]. Процессы воспаления тесно взаимосвязаны с функциональной активностью лейкоцитов, что проявляется в активации макрофагов, индукции хемотаксиса и адгезии лейкоцитов в зоне воспаления [Biasucci L.M., 2001; Ridker P.M., 1998]. В исследовании продемонстрирована возможность ингибитора АПФ достоверно (p<0,05) уменьшать показатель интенсивности свечения лейкоцитов с 14 суток заболевания в группе больных, получавших эналаприл, по сравнению с контрольной группой. Так, в группе воздействия этот показатель на 14 и 21 сутки составил 73,5 5,7 усл. ед. и 71,6 5,5 усл. ед., а в контрольной – 85,5 5,9 усл. ед. и 83,2 5,3 усл. ед. соответственно. Уменьшение активности ПМЛ в группе ИАПФ закономерно отразилось на динамике показателей ПОЛ, зафиксированных в исследовании. 7 ХЛ, усл. ед. 6 5 4 3 2 1 0 1 1-е 3 3-е 4 4-е 7 7-е 14 14-е 21 21-е сутки группа иАПФ Контрольная группа Рис.1. Динамика хемилюминесценции полиморфноядерных лейкоцитов Так, при оценке динамики уровня МДА – конечного продукта перекисного окисления липидов, обнаружено к 21 суткам заболевания в группе больных, получавших эналаприл, и выявлено достоверно (р<0,05) более низкое 16 содержание МДА в плазме крови по сравнению с контрольной группой. На 21 сутки ОИМ в опытной группе данный показатель составил 5,12 0,12 нмоль/мл против 5,93 0,14 нмоль/мл в контрольной группе. МДА, 9 нмоль/мл 8 7 6 5 4 3 2 1 0 1-е 1 3-е 3 4-е 4 7-е 7 14-е 14 21-е 21 сутки группа иАПФ Контрольная группа Рис.2. Динамика уровня малонового диальдегида Учитывая, что одним из самых частых осложнений ИМ является развитие и прогрессирование недостаточности кровообращения (НК), динамический контроль SatO2 в исследовании позволяет обсуждать как процессы оксигенации в периферических тканях, так и состояние легочного газообмена. Развитие левожелудочковой недостаточности неминуемо приведет к снижению показателей SatO2, поскольку данный показатель хоть и не является точным методом мониторинга гемодинамики, но дает объективную информацию о состоянии легочного газообмена [Гельфанд Б.Р., 2003]. При оценке показателей периферической сатурации в нашем исследовании выявлено, что показатели сатурации в обеих группах оставались постоянным в пределах нормальных показателей (более 90%) на протяжении трех недель после инфаркта миокарда. Однако на 21 сутки ИМ в группе получавшей ИАПФ данный показатель составил 96,3 0,5 %, а в контрольной – 95,0 0,7 %. Выявленные различия 17 были достоверны (р<0.05) и могут быть связаны с изменением сократительной функции миокарда. SatO2 96,5 96 95,5 95 94,5 94 93,5 93 92,5 2 1-е 3 3-е 4 4-е 5 5-е 7 7-е 14 14-е 21 21-е сутки группа иАПФ Контрольная группа Рис. 3. Динамика показателей сатурации Так, в большинстве работ отмечается повышение фракции выброса (ФВ) при длительной терапии ИАПФ. Увеличение ФВ ведет к усилению периферического кровотока, что закономерно ведет к увеличению SatO2. В последнее время степень нарушений сократительной функции миокарда связывают в первую очередь с ишемическими повреждениями миокарда, которые, наряду с необратимым некрозом кардиомиоцитов (КМЦ), проявляются в виде гибернации и апоптоза [Беленков Ю.Н., 1999; Ferrari R., 1997]. Именно на этой границе некроза и гибернации наиболее выражены процессы ПОЛ [Коган А.Х., 1999], а лейкоциты являются одной из главных субстанций при остром коронарном синдроме (ОКС), продуцирующей АФК [Маянский Д.Н., 2001]. Следовательно, степень активности ПМЛ и выраженность процессов ПОЛ оказывают влияние на апоптоз КМЦ в позднем постинфарктном периоде, что сказывается на прогнозе заболевания. 18 Ингибирование свободно-радикальных реакций описано и для белка острой фазы гаптоглобина, участие которого доказано в деструктивных и репаративных процессах при инфаркте миокарда. Нр оказывает влияние на синтез коллагена и выявленное положительное действие ИАПФ на уровень SatO2 может объясняться влиянием данных препаратов на процессы, протекающие в стенке сосудов. При изучении взаимосвязи между ОФБ и показателями перекисного окисления липидов, активностью ПМЛ, уровнем сатурации мягких тканей в обеих исследуемых группах выявлены схожие показатели корреляционной зависимости на 21 сутки ИМ. Белки острой фазы имеют прямую пропорциональную зависимость с показателями ХЛ ПМЛ и уровнем МДА, а показатели сатурации мягких тканей имеют обратно пропорциональную зависимость от уровня ОФБ, ХЛ ПМЛ и МДА. В группе больных, получавшей эналаприл, через 6 месяцев наблюдения по классификации Нью-йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) недостаточность кровообращения I ФК имели 13,9% (п=5) больных, II ФК - 72,2% (п=26), III ФК – 5,6% (п=2); в контрольной группе недостаточность кровообращения I ФК имели 5,2% (п=2) больных, II ФК у 73,7% (п=28) и III ФК у 21,1% (п=8) пациентов. Различия в степени Таблица 4. Полугодовые данные развития и прогрессирования НК у больных, получавших ингибиторы АПФ, и у больных контрольной группы. Период наблюдения Число больных НК, ФК по NYHA I II III Получавшие инг. АПФ 0-1 мес. 16,7% (п=6) 61,1% (п=22) 13,9% (п=5) 1-6 мес. 13,9% (п=5) 72,2% (п=26) 5,6% (п=2) Контрольная группа 0-1 мес. 18,4% (п=7) 63,2% (п=24) 13,2%(п=5) 1-6 мес. 5,2% (п=2) 73,7% (п=28) 21,1% (п=8) Р <0,05 19 прогрессирования функционального класса НК в исследуемых группах были достоверны (р<0,05). Таким образом, в группе больных, получавших эналаприл, через 6 месяцев функциональным наблюдения классом количество недостаточности пациентов с тяжелым кровообращения было меньше, чем за то же время в контрольной группе наблюдения . Летальность в контрольной группе за 6 месяцев наблюдения составила 10.5%, а в группе больных, получавших эналаприл, - 5,6% (р<0,05). Имеются различия между группами и по количеству повторных госпитализаций - 8,3% повторных госпитализаций в группе эналаприла и 18,4% в контрольной группе (Р<0,01). Таблица 5. Полугодовые исходы у больных, получавших ингибиторы АПФ, и у больных контрольной группы. Период наблюдения Повторные Повторный ИМ Летальные госпитализации исходы Получавшие инг. АПФ 0-1 мес. 2,8% (п=1) 1-6 мес. 8,3% (п=3) 2,8% (п=1) 2,8% (п=1) Итого 8,3% (п=3) 2,8% (п=1) 5,6% (п=2) Контрольная группа 0-1 мес. 5,2% (п=2) 1-6 мес. 18,4% (п=7) 7,9% (п=3) 5,2% (п=2) Итого 18,4% (п=7) 7,9% (п=3) 10,5% (п=4) Р <0,01 <0,05 Анализ исходов через 6 месяцев наблюдения в исследуемых группах позволяет говорить о положительном эффекте ингибитора АПФ. Полученные нами данные дополняют ранее проведенные исследования, в которых продемонстрировано положительное влияние терапии ИАПФ на прогноз после перенесенного ИМ [Прохорова Т.Ф., 2000; Бондарева О.Г., 1997]. Однако следует отметить, что в многоцентровых исследованиях HOPE и EUROPA использовались дозы ИАПФ, оказывающие гипотензивное действие, 20 что даже привело к исключению части больных из исследования. В нашем исследовании различий в динамике показателей АД в сравниваемых группах обнаружено не было. Причинами положительного влияния на течение инфаркта миокарда эналаприла в дозе 2,5 мг в сутки, с учетом полученных нами результатов, возможно является воздействие ИАПФ на выраженность воспалительных явлений и уровень перекисного окисления липидов в постинфарктном периоде. При сопоставлении динамики полученных показателей уровня ОФБ, ХЛ ПМЛ, МДА в острой и подострой стадиях ИМ и полугодовым прогнозом заболевания выявлены следующие закономерности. В группе больных, получавших ИАПФ, выявлено снижение уровня ХЛ ПМЛ и МДА на 21 сутки ОИМ при сравнении с 1 сутками на 41,9 0,1% и 45,4 1,9% соответственно. А снижение концентрации гаптоглобина на 21 сутки ОИМ при сравнении с максимальной концентрацией, полученной в исследовании на 4 сутки, составило 54,9 0,5%. В контрольной группе снижение уровня ХЛ ПМЛ и МДА на 21 сутки ОИМ при сравнении с 1 сутками составило соответственно 49,3 0,8% и 60,5 2,4%. Снижение концентрации гаптоглобина в контрольной группе на 21 сутки ОИМ при сравнении с максимальной концентрацией, полученной в исследовании на 4 сутки, составило 61,2 0,5%. Сопоставление Таблица 6. Сопоставление динамики изучаемых лабораторных показателей с прогнозом заболевания Показатель гаптоглобин ХЛ ПМЛ МДА группы Повторные госпитализации через 6 мес. Повторный ИМ в течение 6 мес. Летальные исходы в течение 6 мес. иАПФ n=36 54,9 0,5% 41,9 0,1% 45,4 1,9% 8,3% (п=3) 2,8% (п=1) 5,6% (п=2) Контроль n=38 61,2 0,5% 49,3 0,8% 60,5 2,4% 18,4% (п=7) 7,9% (п=3) 10,5% (п=4) 21 этих данных с результатами анализа исходов через 6 месяцев наблюдения в исследуемых группах позволяет говорить о прогностическом значении динамики показателей ХЛ ПМЛ, МДА и концентрации гаптоглобина в острой и подострой стадиях инфаркта миокарда, а также о положительном влиянии назначения ИАПФ на динамику прогностически значимых параметров. Таким образом, данное исследование дополняет известные эффекты влияния ингибиторов АПФ, связанные с воздействием на механизмы острофазового ответа и процессы перекисного окисления липидов. Выявленное благоприятное влияние эналаприла на параметры, ответственные за течение острого коронарного синдрома, подтверждает значение ингибиторов АПФ в прогнозе ИМ. В исследовании впервые выявлено улучшение показателей сатурации мягких тканей у больных в позднем постинфарктном периоде на фоне постоянного приема эналаприла. Достоверно меньшее количество летальных исходов, прогрессирования повторных недостаточности ИМ и госпитализаций, кровообращения в развития группе и больных, получавших эналаприл, позволяет считать, что назначение этого препарата с 3-х суток острого ИМ всем кардиологическим больным имеет благоприятное прогностическое значение. 22 ВЫВОДЫ 1. Ингибиторы АПФ оказывают влияние на острофазовый ответ у больных инфарктом миокарда, что проявляется в более быстром снижении концентрации гаптоглобина при терапии эналаприлом. Изменение уровня гаптоглобина может указывать на влияние терапии ингибиторами АПФ на воспаление и процессы рубцевания некроза миокарда левого желудочка. 2. Ингибиторы АПФ оказывают положительное влияние на скорость нормализации процессов перекисного окисления липидов при остром инфаркте миокарда. На 21 сутки заболевания фиксируются достоверно более низкие значения малонового диальдегида в плазме крови при терапии эналаприлом в сравнении с обычной терапией. 3. Ингибиторы АПФ оказывают положительное влияние на показатели функциональной активности полиморфноядерных лейкоцитов у больных инфарктом миокарда. Уже с 14 суток заболевания определяются достоверно более низкие показатели хемилюминесценции полиморфноядерных лейкоцитов при терапии эналаприлом в сравнении с обычной терапией. 4. Показатели сатурации мягких тканей у больных инфарктом миокарда, получавших ингибитор АПФ, в течении всего периода стационарного наблюдения оставались в пределах нормальных величин, что свидетельствует об отсутствии их отрицательного влияния на насыщение крови кислородом. 5. Белки острой фазы и параметры, характеризующие процессы перекисного окисления липидов, прямопропорционально взаимосвязаны между собой и обратнопропорционально с показателями сатурации мягких тканей, что может быть использовано в прогнозировании последствий перенесенного инфаркта миокарда. 6. Полугодовой прием ингибитора АПФ эналаприла в дозе 2,5 мг в сутки больными после перенесенного инфаркта миокарда положительно влияет на прогноз заболевания в сравнении с больными не получавшими эналаприл. Это 23 проявляется в уменьшении частоты развития повторных инфарктов миокарда, уменьшении числа повторных госпитализаций на 10,1% и снижении летальности на 4,9 % за полугодовой период наблюдения. В группе больных, получавших эналаприл, через 6 месяцев наблюдения количество пациентов с более высоким функциональным классом хронической недостаточности кровообращения по NYHA было меньше, чем за то же время в контрольной группе наблюдения. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Длительный прием ингибитора АПФ эналаприла в дозе 2,5 мг в сутки показан больным без артериальной гипертонии, перенесшим острый неосложненный инфаркт миокарда, для улучшения прогноза заболевания, что связано с положительным влиянием ингибиторов АПФ на показатели функциональной активности полиморфноядерных лейкоцитов и динамику малонового диальдегида у больных после перенесенного инфаркта миокарда, отражающие степень воспалительных изменений и пероксидации липидов. При отсутствии выраженных признаков недостаточности кровообращения оценка показателей насыщения крови кислородом в периферических тканях может быть использована для оценки степени окислительных и воспалительных сдвигов у больных, перенесших инфаркт миокарда, что позволяет прогнозировать течение заболевания. Прием ингибиторов АПФ показан всем больным, перенесшим инфаркт миокарда, вне зависимости от наличия или отсутствия артериальной гипертонии и/или недостаточности кровообращения, для улучшения прогноза заболевания. 24 СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Чукаева И.И., Евдокимов Ф.А., Александров А.А., Зубанов Н.Я. Влияние ингибитора ангиотензин-превращающего фермента Tritace (рамиприла) на сатурацию у больных острым инфарктом миокарда. - Сборник тезисов Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы профилактики, диагностики, клиники и лечения ишемической болезни сердца». 20-21 января 1998г. г. Кемерово, С.145-146. 2. Чукаева И.И., Алешкин В.А., Богова О.Т., Новикова Л.И., Евдокимов Ф.А., Прохорова Т.Ф., Зубанов Н.Я. Ингибиторы АПФ и маркеры пролиферативного ответа при инфаркте миокарда. - Тезисы докладов V Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 21-25 апреля 1998г. Москва. С.235. 3. Чукаева И.И., Прохорова Т.Ф., Евдокимов Ф.А., Реченова Н.П., Богова О.Т., Зубанов Н.Я., Шавлохова Э.А Влияние Эднита на течение раннего постинфарктного периода у больных с сердечной недостаточностью. Тезисы докладов V Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 21-25 апреля 1998г. Москва. С.235. 4. Крейнина М.В., Чукаева И.И., Евдокимов Ф.А. Рамиприл в комплексной терапии острого инфаркта миокарда. - Тезисы докладов V Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 21-25 апреля 1998г. Москва. С.498. 5. Евдокимов Ф.А., Крейнина М.В., Чукаева И.И., Петров В.А. Оценка функциональной активности лейкоцитов и перекисного окисления липидов плазмы крови при использовании эднита в терапии острого инфаркта миокарда //Тезисы Докладов XII Российского Национального Конгресса «Человек И Лекарство» 18-22 Апреля 2005г. Москва. С.373. 6. Чукаева И.И., Александров А.А., Евдокимов Ф.А., Алешкин В.А., Новикова Л.И. Изучение влияния эднита на острофазовый ответ при инфаркте миокарда // Тезисы докладов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 18-22 апреля 2005г. Москва. С.285. 7. Евдокимов Ф.А. Влияние гемодинамически независимых доз ингибитора АПФ на процессы, определяющие прогноз при инфаркте миокарда // 25 Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины. Сборник тезисов к научно-практической конференции молодых ученых 13 мая 2005, СПб МАПО, 2005, С.7-8. 8. Евдокимов Ф.А., Алешкин В.А., Новикова Л.И., Крейнина М.В., Чукаева И.И. Малые дозы ингибитора АПФ при инфаркте миокарда. // Достижения и трудности современной кардиологии. Материалы конференции 18-19 мая 2005г. Москва. С.59. 9. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Евдокимов Ф.А., Алешкин В.А., Ощепкова М.В., Хавка Н.Н., Несветов Н.В. Влияние различных групп лекарственных препаратов на острофазовую и иммунную реакцию. // Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 3-7 апреля 2006г. Москва, С.327. 10. Евдокимов Ф.А., Чукаева И.И., Орлова Н.В., Крейнина М.В., Зубанов Н.Я. Изучение влияния эналаприла на процессы перекисного окисления липидов и прогноз при остром инфаркте миокарда // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006, 5; 6, С.133. 11. Чукаева И.И., Евдокимов Ф.А., Орлова Н.В., Алешкин В.А., Новикова Л.И., Зубанов Н.Я. Влияние ингибиторов АПФ на острофазовый ответ у больных инфарктом миокарда // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006, 5; 6, С.416 12. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Евдокимов Ф.А., Алешкин В.А., Новикова Л.И., Крейнина М.В. Роль воспаления и окислительного стресса в течении инфаркта миокарда. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006, 5; 6, С. 417 13. Евдокимов Ф.А., Чукаева И.И., Орлова Н.В., Крейнина М.В., Зубанов Н.Я. Влияние эналаприла на окислительный стресс при остром инфаркте миокарда. // Материалы I Национального конгресса терапевтов.1-3 ноября 2006г. Москва, С.60. 14. Чукаева И.И., Орлова Н.В., Евдокимов Ф.А., Алешкин В.А., Новикова Л.И., Крейнина М.В. Течение инфаркта миокарда в зависимости от выраженности острофазового ответа и окислительного стресса. // Материалы I Национального конгресса терапевтов.1-3 ноября 2006г. Москва, С.238. 26