1. Эпидемиология. Патогенез. Классификация.
реклама
1. Вирусный гепатиты В, Д, С, G, TTV, SEN-V. Этиология. Эпидемиология. Патогенез. Классификация. Клиническая картина. Осложнения. Острая печеночная недостаточность. Дифференциальная диагностика. Лабораторная диагностика. Принципы лечения. Мероприятия в эпидемическом очаге. Эпидемиологический надзор. Специфическая профилактика. Профилактика внутрибольничного инфицирования. ГЕПАТИТ В (ГВ) Этиология. Вирус гепатита В (ВГВ, HBV) содержит ДНК, относится к семейству гепаднавирусов. Он отличается высокой устойчивостью во внешней среде, к воздействию различных химических и физических факторов. При комнатной температуре сохраняется в течение 3 мес., в холодильнике — 6 мес., в высушенной плазме или в замороженном виде — годами. Инактивация возбудителя ГВ в 1—2% растворе хлорамина наступает лишь через 2 ч, а в 1,5% растворе формалина — через 7 сут. При автоклавировании он погибает в течение 45 мин, а при стерилизации сухим жаром (180° С) — через 1 ч. Возбудитель ГВ — частица Дейна имеет диаметр 42—45 нм и состоит из внешней оболочки и сердцевины (нуклеокапсид). Белок вирусной оболочки представлен поверхностным антигеном (HBsAg), ранее именовавшимся «австралийским». Нуклеокапсид возбудителя содержит сердцевинный (core) антиген (HBcAg); близкий к нему антиген инфекционности (HBeAg), который представляет секретируемую растворимую часть HBcAg; недостаточно изученный HBsAg; ДНК и ферменты — ДНКполимеразу и протеинкиназу. Каждый из антигенов ВГВ вызывает гуморальный иммунный ответ, проявляющийся выработкой соответствующих антител (анти-HBs, антиНВс, анти-НВе). В последние годы убедительное подтверждение получило выявление наряду с обычными («дикими») штаммами вируса мутантных вариантов. Первой была установлена мутация в зоне pre-S/S генома ВГВ, кодирующим синтез HBsAg. В результате новый штамм HBV с измененной структурой HBsAg стал недосягаемым для вакцинных антиHBs. Как оказалось, вакцинация спровоцировала образование мутантного штамма, «убегающего» от действия вакцины. Вторая группа мутаций связана с участком pre-С генома ВГВ, кодирующим HBeAg, что приводит к невозможности его экспрессии, хотя организм продуцирует антиНВе. При этом образование HBcAg не нарушается, а значит, сохраняется репликация вируса. Считают, что подобные варианты HBV селекционировались в процессе естественной эволюции, в частности в процессе лечения интерфероном. Все антигены вируса и соответствующие им антитела могут служить индикаторами различных стадий инфекционного процесса. HBsAg является маркером, свидетельствующим об инфицировании человека ВГВ. Он обнаруживается в сыворотке крови спустя 4—6 нед. после заражения, еще в инкубационном периоде (за 25—30 дней до появления клинических признаков), а также в преджелтушном и на протяжении всего острого периода гепатита. У большинства больных он исчезает в периоде реконвалесценции, однако у отдельных пациентов HBsAg продолжает обнаруживаться в крови месяцы и даже годы после начала заболевания. Антитела к поверхностному антигену (анти-HBs) большей частью начинают обнаруживаться в крови только в отдаленном периоде, спустя длительное время после исчезновения HBsAg. Продолжительность фазы «окна» чаще составляет 3—4 мес. Выявление анти-HBs рассматривают как один из критериев развития постинфекционного протективного иммунитета и выздоровления после острого ГВ. HBcAg выявляется только в биоптатах печени, что ограничивает возможности внедрения этого теста диагностики в практику. Антитела к сердцевинному антигену (анти-НВс IgM) появляются при остром ГВ еще до желтухи или в первые дни разгара 1 болезни. Они циркулируют в крови до 3—5 месяцев. Обнаружение анти-НВс IgM является для клиницистов наиболее важным подтверждением наличия у больного острого ГВ. Анти-НВс IgG обычно обнаруживаются практически в те же сроки или несколько позже, но сохраняются продолжительное время. HBeAg появляется у больного ГВ почти одновременно с HBsAg и свидетельствует о высокой ДНК-полимеразной активности. Наличие в сыворотке крови HBeAg, ДНК HBV является показателем активной репродукции (репликации) вируса. Антитела к антигену инфекционности (анти-НВе) начинают появляться при исчезновении HBeAg. Значительное снижение HBeAg, ДНК HBV и появление анти-НВе указывают на вероятность доброкачественного течения патологического процесса. Длительная циркуляция в крови HBeAg и HBsAg, высокое содержание ДНК HBV свидетельствуют о затяжном течении инфекционного процесса и угрозе хронизации заболевания. Эпидемиология. ГВ является одной из самых распространенных инфекций человека. По данным ВОЗ, в мире ежегодно от различных клинических форм этой инфекции умирает свыше 1 млн человек. К территориям с низкой частотой выявления HBV-инфекции относятся Северная, Западная и Центральная Европа, Северная Америка; со средней — Южная и Восточная Европа, Южная и Центральная Америка; с высокой — страны Азии и Африки. Источником инфекции являются больные как манифестными, так и бессимптомными формами острого и хронического ГВ. Больной манифестной формой острого ГВ может быть заразен уже за 2—8 нед. до появления признаков заболевания. У большинства таких больных вирусемия прекращается с наступлением клинического выздоровления. Однако у части заразившихся возбудитель может присутствовать в крови в течение нескольких лет. Наибольшую эпидемическую опасность представляют больные бессимптомным ГВ, особенно в фазе активной вирусной репликации. Число выявляемых таких лиц ежегодно в несколько раз превышает число больных манифестным ГВ. В свою очередь, больные хроническим ГВ могут сохранять эпидемическое значение в течение всей жизни. Длительное сохранение возбудителя в организме инфицированных обеспечивает существование вируса как биологического вида. Механизмы передачи возбудителя при ГВ — контактный и, редко, вертикальный. Выделяют естественные пути передачи ВГВ (от матери к ребенку — трансплацентарный и перинатальный; при половых контактах с инфицированным человеком — половой; при других контактах с инфицированным человеком — горизонтальный) и искусственные (при нарушении целостности кожных покровов и слизистых оболочек). Дети, рожденные от HBsAg-позитивных матерей, оказываются инфицированными в 10% случаев. Примерно у 15% из них развивается хронический гепатит. При обнаружении у матери HBeAg вероятность перинатального инфицирования ребенка возрастает до 70—90%. При этом почти 90% из числа этих перинатально инфицированных детей впоследствии становятся больными хроническим ГВ. Необходимо отметить, что около 95% случаев перинатальной передачи происходит во время родов, и примерно 5% новорожденных заражаются ВГВ еще в утробе матери. Общепризнана роль сексуальных контактов в распространении ГВ. Передача вируса происходит в результате контакта слизистых оболочек с семенной жидкостью, вагинальным секретом или менструальной кровью инфицированных ВГВ. Горизонтальная передача чаще всего наблюдается среди детей, в семьях больных хроническим ГВ, в организованных коллективах при пользовани общими бритвенными приборами, зубными щетками, расческами, мочалками и пр. В перемещении вируса вследствие его высокой устойчивости во внешней среде могут участвовать также обезличенные полотенца, носовые платки, постельное белье и др. ГВ является одной из самых опасных профессиональных инфекций для работников медицинских учреждений, а также для тех служащих, которые по роду своей профессиональной деятельности имеют контакт с кровью или другими контаминированными биологическими жидкостями. За2 болеваемость ГВ медицинских работников в 3—5 раз превышает показатели заболеваемости взрослого населения. Реализация искусственных путей передачи чаще всего происходит при разнообразных лечебно-диагностических манипуляциях в случаях использования недостаточно очищенного от крови и плохо простерилизованного медицинского или лабораторного инструментария, приборов, аппаратов. Наиболее трудоемка стерилизация эндоскопических инструментов. Растет число лиц, инфицирующихся при внутривенном введении наркотиков. ГВ наблюдается преимущественно в виде спорадических случаев независимо от сезонов года. Ежегодно регистрируются групповые заболевания в лечебных учреждениях. Удельный вес ГВ в структуре внутрибольничных инфекций составляет около 10%. Основной причиной заражения в лечебных учреждениях является неудовлетворительное материально-техническое обеспечение и грубые нарушения санитарнопротивоэпидемического режима. У лиц, перенесших инфекционный процесс, вырабатывается специфическая невосприимчивость к повторным заражениям. Патогенез и патологическая анатомия. Патогенез ГВ имеет ряд принципиальных отличий. Парентеральный путь передачи возбудителя обеспечивает его гематогенный занос в печень. Вирусу не свойственно прямое повреждающее действие на гепатоциты. Их цитолиз осуществляется иммуноопосредованно, главным образом, за счет реакции со стороны клеточного звена иммунитета через цитотоксические Т-лимфоциты. Установлено, что при ГВ усиливается продукция гамма-интерферона, который активизирует систему HLA. В результате происходит экспрессия молекул гистосовместимости 1-го класса в совокупности с пептидными антигенами на мембране гепатоцитов, которые распознаются нативными цитотоксическими Т-лимфоцитами. Последние пролиферируют и образуют клоны антигенспецифических киллеров, поражающих вирусинфицированные гепатоциты. В меньшей степени происходит экспрессия молекул гистосовместимости 2-го класса с последующей пролиферацией Тхелперов 1-го типа, которые активируют бактерицидность и цитотоксичность макрофагов. Последние, в свою очередь, поглощают остатки некротизированных интралобулярных и перипортальных гепатоцитов. Реакция со стороны гуморального звена менее значима в иммунопатогене-зе и заключается в продукции специфических антител к антигенам ВГВ, их связывании с образованием иммунных комплексов и прекращении циркуляции в крови в свободном виде. Однако значимость гуморального ответа повышается при развитии аутоиммунных процессов, которые принимают участие в генезе хронического гепатита. Иммунопатогенез ГВ схематично может быть представлен следующим образом. У взрослых заболевание протекает как с клиническими симптомами (30—40%), так и латентно (60—70%), но заканчивается, как правило, выздоровлением, что свидетельствует об адекватном иммунном ответе. Хронический гепатит развивается у 6—10% взрослых, перенесших острую инфекцию, причем либо латентно, либо в легкой форме, что связано с неполноценным иммунным ответом. Педиатры реже видят острый ГВ, так как имеется прямая корреляция между возрастом человека и наличием клинических проявлений в острой стадии болезни. У детей иммунная система еще «недостаточно зрелая» для распознавания ВГВ как «чужого» и не проявляет достаточной активности для избавления организма от возбудителя. Вот почему острый ГВ у большинства детей обычно протекает бессимптомно (90—95%), но очень часто приводит к развитию хронического «носительства» HBV (70—90%), а следовательно, и хронического гепатита (30—50%). Таким образом, адекватному иммунному ответу, обеспечивающему купирование инфекционного процесса, соответствует острый ГВ циклического течения с полным выздоровлением. Следует заметить, что, хотя иммунному ответу и принадлежит доминирующая роль в патогенезе ГВ, не всегда конечный исход инфекционного процесса 3 определяется состоянием иммунной системы макроорганизма. Необходимо учитывать и биологический цикл развития самого возбудителя, в частности активность вирусной репликации. Например, при высокой репликативной активности и адекватном ей иммунном ответе развивается типичный клинически манифестный острый ГВ. В свою очередь, низкая активность вирусной репликации обусловливает слабую защитную реакцию организма, что приводит к легкому или бессимптомному течению ГВ с быстрым купированием инфекционного процесса и выздоровлением. При этом относительно слабо выраженные проявления Т-клеточной цитотоксичности могут рассматриваться как адекватные. В разгар ВГ поражение печени характеризуется цитолизом (повреждением гепатоцитов, нарушением структурно-функциональной целости мембран, разрушением органелл клетки), холестазом и мезенхимально-воспалительной реакцией (повреждением стромы и клеток ретикулогистиоцитарной системы). В основе цитолиза лежит нарушение внутриклеточных метаболических процессов, активация прооксидантных и угнетение антиоксидантных систем клеток. В результате на мембранах гепатоцитов происходит накопление свободных радикалов, усиливается перекисное окисление липидов, что приводит к повышению их проницаемости, выходу из гепатоцитов внутриклеточных ферментов (аминотрансфераз и др.), ионов калия. Последние заменяются натрием и кальцием, что ведет к задержке жидкости и набуханию клеток, изменению их рН, нарушению окислительного фосфорилирования со снижением биоэнергетического потенциала гепатоцитов. В результате нарушаются их весьма разнообразные функции, в том числе детоксицирующая, синтетическая, ухудшаются утилизация глюкозы, эстерификация холестерина, процессы переаминирования и дезаминирования аминокислот. Наиболее ранним проявлением цитолитического синдрома является повышение активности в сыворотке крови таких внутриклеточных ферментов, как аланин-, аспартатаминотрансфераза (АлАТ, АсАТ) и др. Клинически значимым отражением нарушения пигментного обмена, детоксицирующей и секреторной функции печени является гипербилируби-немия, обусловленная снижением процессов захвата свободного билирубина гепатоцитами, его глюкуронидирования и экскреции в желчные пути. Угнетение синтетической функции печеночных клеток приводит к гипоальбумине-мии, уменьшению практически всех факторов свертывания крови, особенно протромбина, ингибиторов коагуляции и фибринолиза. При критическом падении коагуляционного потенциала появляются кровоизлияния, а в тяжелых случаях — массивные кровотечения (геморрагический синдром). Холестаз отражает нарушение оттока желчи, как правило, в результате снижения секреторной функции печеночных клеток (гепатоцеллюлярный холестаз), и причем в сочетании с цитолизом. В крови накапливаются не только различные фракции билирубина, но и желчные кислоты, холестерин, экскреторные ферменты (щелочная фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидаза — ГГТП и др.) и некоторые микроэлементы, в частности медь. Возникновение фульминантного гепатита большинство клиницистов связывает с развитием чрезмерного гуморального гипериммунного ответа, следствием чего является массивный некроз печени. При этом регенерация печеночной ткани не наступает или развивается медленно. Чрезмерный иммунный ответ может быть детерминирован иммуногенетически. Некоторые исследователи допускают, что определенную роль в генезе фульминантного течения гепатита могут иметь мутантные штаммы ВГВ (в частности, HBVe-штамм), а также ускоренный апоптоз гепатоцитов, индуцированный HBV. В случаях тяжелого цитолитического синдрома развивается гипокалиемический алкалоз, а процесс дезинтеграции мембран распространяется на внутриклеточные органеллы. В результате нарушения целостности лизосомных мембран происходит массивный выход протеолитических ферментов-гидролаз, что ведет к саморазрушению 4 клеток, которое может приобрести характер своеобразной цепной реакции с развитием массивного некроза печени и острой печеночной недостаточности. В этот период отмечаются изменения многих жизненно важных органов и систем (центральной нервной системы, сердца, почек, надпочечников, поджелудочной железы), проявляющиеся их полнокровием, кровоизлияниями и некрозом клеток. С развитием острой печеночной недостаточности интоксикация приобретает черты специфических нарушений функций центральной нервной системы, проявляющихся в так называемых инфекционнотоксической или печеночной энцефалопатии. В основе патогенеза поражения нервной системы при острой печеночной недостаточности лежат глубокие обменные нарушения, обусловленные, с одной стороны, выпадением антитоксической барьерной функции печени. Ряд веществ, образующихся в результате извращенного обмена, оказывают церебротоксическое действие. Определенное значение имеет повышение в крови концентрации аммиака, фенола, некоторых аминокислот. Нарастает концентрация пировиноградной и молочной кислот, низкомолекулярных жирных кислот. С другой стороны, токсическим воздействием обладают и продукты распада самой печеночной ткани. Под влиянием церебротоксических веществ происходит «дезорганизация» обмена нервных клеток, прежде всего в коре головного мозга. Извращается цикл превращений трикарбоновых кислот, следствием чего является нарушение процессов биологического окисления и энергообразования, сопровождающихся развитием внутриклеточного ацидоза. Функция центральной нервной системы при этом нарушается вплоть до развития коматозного состояния. При благоприятном течении гепатита последней стадией патогенеза является освобождение организма от вирусов и формирование иммунитета. Симптомы и течение. Инкубационный период продолжается от 42 до 180 дней, в среднем 60—120 дней. Нагольный (преджелтушный) период. Заболевание в 50—55% случаев начинается с признаков смешанного варианта преджелтушного периода, обычно без значительного повышения температуры тела. Симптомы интоксикации и диспепсические проявления выражены умеренно. У 30—35% больных наблюдается артралгический вариант начального периода, особенностью которого является усиление болей в крупных суставах по ночам и в утренние часы. У 10—12% больных могут появляться уртикарные высыпания на коже, сохраняющиеся 1—2 дня и сопровождающиеся эозинофилией в периферической крови. В 5—7% случаев признаки интоксикации полностью отсутствуют, а ик-теричность склер и кожи, потемнение цвета мочи могут быть первыми клиническими проявлениями заболевания. Начальный период болезни длится 7—14 дней и более, однако при заражениях, связанных с переливанием крови, он может быть короче. Желтушный период обычно продолжается 3—4 нед. и характеризуется выраженностью и стойкостью клинических проявлений. Отмечаются более выраженная и продолжительная болезненность, а иногда и довольно резкие боли в правом подреберье. Сохраняется слабость, снижение аппетита доходит до анорексии. Нередки тошнота и даже рвота. Часто (почти в 20% случаев) отмечается зуд кожи. Печень всегда увеличена, при пальпации гладкая, с несколько уплотненной консистенцией. Как правило, отмечается увеличение селезенки. Могут быть положительными желчепузырные симптомы. В периферической крови чаще выявляется лейкопения с лимфо- и моноци-тозом, иногда — с плазматической реакцией. СОЭ снижена до 2—4 мм/ч, в периоде реконвалесценции может ускоряться до 18—24 мм/ч с последующей нормализацией при отсутствии осложнений. Гипербилирубинемия — более выраженная и стойкая, чем при ГА, особенно на 2— 3-й неделе желтушного периода. Как правило, наблюдается достаточно манифестированное повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови при снижении сулемового теста и протромбинового индекса. При серологическом исследовании крови обнаруживаются HBsAg, анти-НВс IgM. 5 При тяжелом течении очень важны своевременное выявление и комплексная оценка признаков нарастания печеночной недостаточности и прогрессирования некротических процессов в печени: усиление общей мышечной слабости, головокружение, апатия, анорексия, тошнота, учащение рвоты, появление немотивированного возбуждения, нарушения памяти; прогрессирующее увеличение желтушной окраски кожи; уменьшение размеров печени, усиление болезненности ее края; появление геморрагического синдрома (петехиальная сыпь на коже, носовые кровотечения, кровоизлияния в местах инъекций, «дегтеобразный» стул, рвота с примесью крови); появление отечно-асцитического синдрома (отеки на стопах и нижней трети голеней, асцит); возникновение лихорадки, тахикардии, нейтрофильного лейкоцитоза; увеличение содержания общего билирубина в сыворотке крови при нарастании его непрямой фракции; уменьшение содержания холестерина ниже 2,6 ммоль/л, коэффициента эстерификации ниже 0,2, сулемового титра менее 1,2. Особенно информативны выраженные изменения коагулограммы — удлинение времени рекальцификации и времени образования сгустка крови, снижение толерантности плазмы к гепарину, снижение протромбинового индекса ниже 50%, количества тромбоцитов — ниже 100 х 109/л. Желтушный период ГВ характеризуется длительностью и стойкостью симптомов болезни. Нормализация активности аминотрансфераз, как правило, при легкой форме происходит к 30—35-му дню болезни, при среднетяжелой — к 40—50-му, при тяжелой форме — 60—65-му дню. При ГВ с холестаттеским синдромом на фоне интенсивного цитолиза гепатоцитов (высокая активность аминотрансфераз, диспротеинемия, положительная тимоловая проба, низкие цифры протромбинового индекса) в разгаре желтушного периода появляются признаки холестаза (зуд кожи, выраженная ги-пербилирубинемия, повышение активности щелочной фосфатазы, ГГТП, увеличение в крови желчных кислот, фосфолипидов, бета-липопротеидов, холестерина). В редких случаях (как правило, у больных пожилого возраста) при ГВ развивается холестатигеская форма, для которой характерен выраженный синдром холестаза при отсутствии или слабой выраженности цитолитического синдрома. Острая печеночная недостаточность. Усиление дистрофических и воспалительных изменений в печени могут привести к ее острому или подострому некрозу с острой печеночной недостаточностью, которая клинически выражается синдромом острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ). Выделяют три стадии острой печеночной недостаточности: первую и вторую, относящиеся к прекоме, третью — кому. Первая стадия (ОПЭ-1) характеризуется относительно незначительными нарушениями психики и сознания. Нарастают астения и адинамия. Настроение неустойчивое, апатия сменяется эйфорией. Поведение больных становится неадекватным, часто агрессивным. Они бурно реагируют на болевые раздражения (в том числе и на инъекции), а затем погружаются в дремоту. Больных беспокоят чувство тоски, тревоги, головокружения даже в горизонтальном положении. Изо рта улавливается «печеночный запах». Наблюдается зевота, повторная рвота. Важным признаком прекомы I является нарастающая сонливость днем. Эти признаки выявляются на фоне усиления желтушности кожи, сокращения размеров печени, геморрагического синдрома, ухудшения лабораторных показателей. Чрезвычайно важно у больных тяжелыми формами вирусного гепатита своевременно выявлять снижение протромбинового индекса и еще нерезко выраженные нарушения психической деятельности, которые могут быть первымипредвестниками надвигающейся энцефалопатии. Для этой цели используютсятакие простые тесты, как «проба письма» и «проба счета». При первом учитываются изменения почерка больного при попытке написать что-нибудь или невозможность правильно нарисовать какую-либо 6 геометрическую фигуру (круг, звезду, квадрат и т. п.). «Пробы счета» выявляют ошибки при последовательном вычитании, например, от 300 какой-нибудь однозначной цифры (7, 8, 9). Во второй стадии (ОПЭ-П) периоды возбуждения становятся менее продолжительными и все чаще сменяются сопорозным состоянием, из которыхбольных еще можно вывести окриком или болевым раздражением. Сознание спутано, больной дезориентирован во времени и пространстве, глотательныйи роговичный рефлексы сохранены. Появляются мышечные подергиванияи характерный «хлопающий» тремор кистей, напоминающий ритмичные взмахи крыльев птицы. Брадикардия сменяется тахикардией. Нередко повышается температура тела. Нарастает кровоточивость, у некоторых больных появляются рвота «кофейной гущей», а также черный «дегтеобразный» стул. Сопорозное состояние постепенно углубляется, переходя в кому. На электроэнцефалограмме (ЭЭГ) регистрируются тета-волны на фоне замедления альфаритма. Третья стадия (ОПЭ-Ш) отличается от предыдущей нарушением словесного контакта, утратой адекватной реакции на боль. Выявляются патологические рефлексы (Бабинского, клонус стопы и др.), симптомы орального автоматизма (хоботковый, Маринеску—Радовичи и др.). Дефекация и мочеиспускание становятся непроизвольными. С углублением комы (ОПЭ-IV) наступает полная потеря реакции на все виды раздражителей, в т. ч. и на болевые. Арефлексия. Появляется симптом «плавающих глазных яблок», исчезает «хлопающий тремор». В терминальной стадии зрачки расширены и не реагируют на свет. Нарушения биохимических показателей крови и, особенно, коагулограммы весьма отчетливы, но они лишь дополняют яркую клиническую симптоматику, которая сама по себе достаточна для проведения градации ОПЭ. Условно выделяется ранняя и поздняя печеночная кома. Ранняя развивается в первые 10—14 дней болезни, поздняя — позже 14-го дня. Рис 5 динамика изменений количества антигенов вируса гепатита В и антител в крови от момента инфицирования При затяжных формах ТВ клинико-биохимические проявления разгара заболевания и особенно периода обратного его развития длительные — от 3 до 6 месяцев. Эти формы могут быть предстадией хронического гепатита. Установлено, что гематогенная циркуляция в стабильно высокой концентрации ДНК HBV более 3 нед., 7 HBeAg более 1 мес., HBsAg более 3 мес., анти-НВс IgM характеризует прогредиентное течение ГВ, а, соответственно, более 5 нед., 2 и 6 мес. прогонозирует вероятность хронизации. Диагноз и дифференциальный диагноз. ГВ подозревают в случае, если заболевшему за 45—180 дней до начала болезни переливали кровь, плазму, эритроцитарную, лейкоцитарную, тромбоцитарную взвесь, проводили оперативные вмешательства, эндоскопические исследования, многочисленные инъекции (в том числе наркотиков) или, что случается гораздо реже, если больной имел половой или тесный контакт с больным ГВ. Для клинически манифестного острого ГВ характерно постепенное начало болезни, длительный преджелтушный период с полиартралгией и возможными аллергическими высыпаниями на коже, отсутствие улучшения самочувствия или его ухудшение с появлением желтухи, длительный желтушный период с медленным исчезновением симптомов заболевания в периоде реконвалесценции. Критерием раннего подтверждения диагноза служит обнаружение в крови HBsAg, HBeAg, анти-НВс IgM, а также ДНК HBV (рис. 5). Благоприятному циклическому течению гепатита соответствует быстрое исчезновение сначала HBeAg с появлением анти-НВе, ДНК HBV, затем и HBsAg с появлением анти-HBs. На смену ранним анти-НВс IgM появляются поздние анти-НВс IgG. Длительная циркуляция (более 3 мес.) в крови HBeAg, ДНК HBV, а также анти-НВс IgM и HBsAg в стабильно высоком титре свидетельствует о затяжном течении инфекционного процесса и высокой вероятности хронизации. О возможном развитии хронического гепатита также следует думать при выявлении HBsAg в стабильном титре на протяжении 6 мес. и более от начала заболевания даже при отсутствии маркеров активной вирусной репликации (HBeAg, анти-НВс IgM, ДНК HBV), клинической симптоматики и при нормальных биохимических показателях. В данном случае только результаты анализов пункционных биоптатов печени помогают установить правильный диагноз. Дифференциальный диагноз проводится с теми же заболеваниями, что и при ГА. Кроме того, может возникнуть необходимость в исключении хронического ГВ. Острый процесс отличается от хронического достоверно меньшей степенью активности патологического процесса в печени и отсутствием фиброза при исследовании гепатобиоптатов, а также более частым выявлением анти-НВс IgM. Вот почему только комплексное обследование, включая биопсию печени, позволяет достоверно диагностировать данные клинические формы и адекватно назначать соответствующую терапию. При этом даже по результатам комплексного обследования больных точно установить характер течения болезни возможно приблизительно в 70% случаев. Это связано с тем, что отсутствие фиброза и выявление анти-НВс IgM не исключают наличие хронического гепатита. Лечение. Терапевтические мероприятия такие же, как и при ГА. В случаях циклического течения ГВ назначение противовирусных средств не показано. Их целесообразно использовать при затяжном (прогредиентном) течении. На сегодняшний день в мире основным противовирусным средством для лечения ВГ является альфаинтерферон, в частности его рекомбинантные (интрон А, роферон А, реальдирон) и нативные (человеческий лейкоцитарный интерферон) препараты. Большинство исследователей рекомендуют назначать альфа-интерферон по 3—5 млн ME 3 раза в неделю (возможно, и через день) подкожно или внутримышечно в течение 1—3 мес. При таком способе терапии процент хронизации уменьшается приблизительно в 5 раз. Также для этиотропного лечения могут применяться некоторые химиопрепараты, принимаемые ежедневно на протяжении 1—3 мес. К ним относятся синтетические нуклеозиды: фамцикловир (фамвир) — 750 мг/сут., ламивудин (эпивир) — 150—300 мг/сут., зидовудин (ретровир, азидотимидин, тимозид) — 500—600 мг/сут., диданозин (видекс) — 300 мг/сут., зальцитабин (хивид) — 2,25 мг/сут., рибавирин 1000—1200 мг/сут.; а также ингибиторы протеазы: саквинавир (инвираза) по 600 мг 3 раза в сутки), 8 индинавир (криксиван) по 800 мг 3 раза в сутки. Кроме того, могут быть рекомендованы индукторы интерферона: неовир (циклоферон) по 250—500 мг внутримышечно через день, амиксин по 125 мг после еды первые два дня 2 раза в сутки и далее через день; иммуномодуляторы: лейкинферон по 1 ампуле внутримышечно через день, ин-терлейкин1 (беталейкин) по 15 нг/кг внутривенно капельно ежедневно в течение 5 сут., интерлейкин-2 (ронколейкин) по 0,5—2 мг внутривенно капельно через 2—3 дня, препараты тимуса (тималин, тимоген, т-активин) по 1 мл внутримышечно ежедневно в течение 5—10 дней. В последнее время появилась группа препаратов (наиболее изучен глутоксим) нового класса веществ — тиопоэтинов, являющихся аналогами ключевого клеточного метаболита и запускающих каскадный механизм биохимических реакций регуляции метаболизма, пролиферации и дифференцировки клеток, что формирует широкий спектр иммуномодулирующих и системных цитопро-текторных эффектов препаратов. Первые исследования показали высокую эффективность глутоксима в терапии острых ВГ. В частности, при прогредиентном (затяжном) течении острого ГВ с наличием активной репликации возбудителя назначение глутоксима по 1 мл парентерально ежедневно в течение 1 мес. способствовало выздоровлению в 85% случаев. Вышеуказанные интерфероны и химиопрепараты показаны также при тяжелом течении ГВ (при наличии маркеров активной вирусной репликации) с угрозой развития острой печеночной недостаточности, особенно при появлении признаков печеночной энцефалопатии. В этих случаях суточную дозу альфа-интерферона увеличивают до 10 млн ME ежедневно. Возможно, предпочтительнее использовать химиопрепараты в связи с опасностью стимуляции интерферонами иммунопатологических процессов, лежащих в основе патогенеза острой печеночной недостаточности. Больные с тяжелой формой ГВ в сочетании с факторами риска, осложняющими течение болезни, а также при появлении у них признаков острой печеночной недостаточности подлежат интенсивной терапии. В случаях нарушения сознания особое значение приобретают наблюдение и уход за больными, исключающие осложнения, связанные с энцефалопатией. Купирование психомоторного возбуждения осуществляется оксибутиратом натрия (20% раствор по 10—20 мл внутривенно, медленно), который можно сочетать с внутримышечным введением седуксена (0,5% раствор — 2 мл). Оксибутират нария должен применяться с осторожностью в случаях гипокалиемии и всегда сочетаться с ее коррекцией (внутривенное капельное введение препаратов калия до 6 г в сутки при отсутствии энтерального его поступления с пищей). Необходимы промывания желудка (через назогастральный зонд) и высокие или сифонные клизмы для уменьшения аутоинтоксикации. Этой же цели служит пероральное применение плохо всасывающихся антибиотиков (канамицин по 0,5 г 4 раза в сутки), энтеросорбентов. Назначают достаточное дробное энтеральное питание в сочетании с парентеральным энергообеспечением. Больным с угнетением сознания (сопор, кома) энтеральное питание проводят через назогастральный зонд. При этом можно применять обезжиренные безбелковые энпиты, детское питание. Суточная доза глюкокортикостероидов — не менее 180—240 мг преднизолона или других препаратов в эквивалентных дозах, которые вводят парентерально. Инфузионную терапию осуществляют с применением концентрированных глюкозокалиевых растворов с инсулином, альбумина, аминокислотных смесей, протеина при строгом соблюдении суточного баланса жидкости. Важным элементом инфузионной терапии является свежезамороженная плазма, которую следует применять при сниженном протромбиновом индексе (менее 50%). При желудочно-кишечных кровотечениях и других проявлениях геморрагического синдрома назначают ингибиторы протеаз и фибринолиза (5% раствор эпсилон-аминокапроновой кислоты по 200 мл 2 раза в сутки, контрикал по 100—200 тыс. ЕД через каждые 3—4 ч). 9 Для устранения гипоксии и отека-набухания головного мозга проводят постоянную ингаляцию увлажненного кислорода через носовые катетеры со скоростью 5 л/мин. Показана оксигенобаротерапия, которая в случаях раннего применения (по 2—3 сеанса в сутки) может предупредить развитие комы. Использование средств коррекции КОС и электролитного баланса осуществляется под соответствующим контролем. Из специальных методов лечения могут быть использованы различные варианты экстракорпоральной детоксикации с учетом коагулопатии, операция замещения крови. Прогноз. У подавляющего большинства больных (65—80%) ГВ заканчивается выздоровлением. У 10—12% заболевание приобретает хроническое течение. У 12—15% реконвалесцентов сохраняются астеновегетативный синдром, дискинезия желчевыводящих путей, хронический холецистохолангит, гепатомегалия без нарушения функции печени. «Здоровое» хроническое носительство HBsAg формируется у 4—6% реконвалесцентов. Частота летальных исходов ГВ составляет 0,5—2%. Правила выписки. Реконвалесценты могут быть выписаны из стационара при отсутствии жалоб, уменьшении печени до нормальных размеров, нормализации уровня билирубина в крови, при отрицательных реакциях мочи на уробилин и желчные пигменты. Допускается выписка при небольшом увеличении активности аминотрансфераз (в 2—3 раза) и при увеличении вертикального размера печени на 1—2 см. Диспансеризация. Первый контрольный осмотр после выписки проводится через 15—30 дней в стационаре, где больной находился на излечении. Реконвалесценты, у которых субъективных и объективных отклонений не обнаружено, в дальнейшем обследуются в поликлинике через 3, 6,12 мес. В течение 6 мес. противопоказаны профилактические прививки, кроме противодифтерийного и противостолбнячного анатоксинов и антирабической вакцины. Запрещается алкоголь. Женщинам рекомендуется избегать беременности в течение года после выписки. При ухудшении состояния здоровья больной направляется в стационар для продолжения лечения. Реабилитация военнослужащих, перенесших ГВ, осуществляется в реабилитационных отделениях военных госпиталей: после легкой формы заболевания в течение 21 дня, после среднетяжелой формы — 30 дней. Профилактические мероприятия при гепатите В в первую очередь направлены на предупреждение инфицирования при парентеральных вмешательствах. В связи с этим для взятия крови используют только специальные иглы-копья одноразового пользования, индивидуальные микропипетки; при проведении различных инъекций, внутрикожных проб и др. каждый раз используют отдельные стерильный шприц, иглу, скарификатор. Медицинские и лабораторные инструменты всех видов, используемые при любых манипуляциях, связанных с нарушением целостности кожных покровов и слизистых оболочек, или касающиеся их поверхности, после каждой манипуляции подвергают очистке, мойке и стерилизации в следующей последовательности: промывка в проточной водопроводной воде непосредственно после употребления; замачивание и промывка в моющих растворах, повторная промывка дистиллированной или водопроводной водой; стерилизация сухим жаром (при температуре 160°С в течение 1 ч) или автоклавированием (при давлении 1,5 атм в течение 30 мин). Все доноры подвергаются комплексному клинико-лабораторному обследованию на наличие антигенов гепатита В. От донорства отстраняются лица, перенесшие вирусный гепатит В, независимо от срока давности, а также общавшиеся с больными в течение последних 6 мес. К сдаче крови не допускаются лица, страдающие хроническим гепатитом (в том числе неясной этиологии) и подвергшиеся за последние годы гемотрансфузии. При заготовке крови применяют пластиковые системы одноразового пользования. Ампулы (флаконы) с кровью и ее компонентами от одного донора следует стремиться распределить в одно лечебно-профилактическое учреждение или учреждения одного населенного пункта. 10 Выявленных носителей НВ-антигена из числа сотрудников, занимающихся забором, заготовкой, переработкой или расфасовкой крови и ее компонентов, переводят на участки, не связанные с этими процессами. В каждом лечебно-профилактическом учреждении необходимо вести учет получения, распределения и использования крови и ее компонентов; необходимые данные о гемотрансфузиях отмечают в историях болезни. Больные, поступающие в отделение гемодиализа, должны быть обследованы на наличие НВ-антигена, Обследования повторяют ежемесячно; постельные принадлежности меняют после каждого сеанса гемодиализа; белье, предметы ухода за больным замачивают в 3% растворе хлорамина в течение 1 ч. Профилактика заражений сывороточным гепатитом для контингентов профессионального медицинского риска сводится к максимальному предотвращению возможности аутоинокуляция потенциально заразным материалом, прежде всего кровью, во время повседневной работы (применение напальчников, резиновых перчаток, масок, соблюдение личной гигиены и т.д.). Медицинский персонал отделений повышенного риска обследуют на носительство антигена гепатита В 2 раза в год; сотрудников и персонал учреждений службы крови - при поступлении на работу и в последующем каждые 6 мес (данные обследований отражаются в карте диспансерного наблюдения). На станциях переливания крови, в клинических (биохимических) лабораториях больниц поверхность рабочих столов ежедневно в конце дня протирают ветошью, обильно смоченной в 5% растворе хлорамина, 3% осветленной хлорной извести, 0,5% растворе сулъфохлорантина, 1% растворе хлордезина, 4% растворе перекиси водорода с 0,5% моющего средства ( в случае загрязнения кровью, положительной на антиген гепатита В, обеззараживание проводят немедленно). Пипетки, пробирки, меланжеры, предметные и покровные стекла и т.п. погружают на 60-90 мин в дезинфицирующий раствор, моют проточной водой и стерилизуют. Медицинские инструменты, шприцы, иглы и т.д. кипятят 15 мин в дистиллированной воде с 1% раствором питьевой соды, проводят предстерилизационную обработку и подвергают стерилизации. Отходы крови (сгустки, сыворотка и т.д.) засыпают сухой хлорной известью на I ч, ДТСГК, НГК - на 30 мин (1:5) или автоклавируют в течение 20 мин. Помещение, пол протирают дезинфицирующими растворами; халаты, полотенца погружают в эти растворы (из расчета 4 л/кг), кипятят или обеззараживают в дезинфекционных камерах. Уборочный инвентарь кипятят в 29с растворе соды или любого моющего вещества, замачивают в дезинфектантах на 1-I1/, ч и затем прополаскивают в проточной воде. Доказана высокая эффективность иммунопрофилактики гепатита В с помощью вакцины (90-95% защиты). Поствакцинальный иммунитет превышает 5-6 лет. На территории с низким уровнем заболеваемости гепатитом В вакцинации подлежат контингенты риска, а также дети, родившиеся от НВ-антиген-положительных матерей; на территориях со средним и высоким уровнем заболеваемости - все дети. Мероприятия в эпидемическом очаге Информация о заболевшем или носителе направляется в территориальный центр Госсанэпиднадзора в виде Экстренного извещения не позже чем через 12 ч после его выявления. Лечебно-профилактическое учреждение, уточнившее, изменившее или отменившее диагноз, обязано в течение 24 ч отослать новое извещение. При групповых заболеваниях (50 и более человек) направляется внеочередное донесение в Госкомитет санэпиднадзора РФ. Карантин не накладывается. Эпидемиологическое обследование прежде всего направлено на выяснение, не находился ли заболевший в течение последних 5-6 мес на амбулаторном или стационарном лечении и не проводились ли ему при этом переливание крови или ее 11 препаратов, инъекции лекарственных веществ, хирургические манипуляции (стоматологические, акушерско-гинекологические, урологические), диагностические пробы, а также не подвергался ли он профилактическим прививкам. Меры в отношении источника возбудителя Госпитализация больного. Заболевший острой формой вирусного гепатита, а также больные хронической формой в период обострения подлежат обязательной госпитализации в инфекционную больницу или отделение, а с подозрением на это заболевание - в диагностическое отделение (палату) или боксы. Больные вирусным гепатитом. В не допускаются одновременно с другими больными в общие перевязочные, процедурные, специальные кабинеты (стоматологические, рентгенологические, гинекологические и др.): выделяются специальные часы приема, обеспечивается соответствующий режим (смена предметов ухода, инструментов и т.д.). При выявлении случая заболевания вирусным гепатитом. В или антигеноносительства у больного, находящегося в отделении гемодиализа, необходима его изоляция в отдельной палате (проведение гемодиализа, других манипуляций поручается специально подготовленному персоналу; выделяют отдельные медицинские инструменты, предметы ухода, посуду; проводят текущую дезинфекцию). Выписка реконвалесцентов и допуск их на работу (в том числе работников пищевых предприятий и лиц, к ним приравненных) или в детские учреждения осуществляются по клиническим показаниям. Дератизация не проводится. Меры в отношении факторов передачи возбудителя Дезинфекция. Выделения больного (фекалии, моча, рвотные массы и др.) засыпают сухой хлорной известью, известью белильной или ДТСГК, НГК в соотношении 200 г/кг, перемешивают и выдерживают 60 мин или засыпают калиевой (натриевой) солью дихлоризоциануровой кислоты из расчета 100 г/кг, перемешивают и выдерживают 120 мин. Посуду из-под выделений (горшки, ведра, судна, баки и др.) погружают на 30 Мин в 39о раствор хлорамина, 3% осветленный раствор хлорной извести и т.д. Чайную, столовую посуду больного после освобождения от остатков пиши кипятят 15 мин в 1% растворе питьевой соли или погружают на 90 мин в перечисленные ранее дезинфицирующие растворы. Таким же образом обеззараживают ветошь, мочалки для мытья посуды, протирания столов, Остатки пиши кипятят или засыпают сухой хлорной известью (20 г/кг), ДТСГК, НГК (100 г/кг) с экспозицией 60 мин. Игрушки также кипятят (в 2% растворе питьевой соды) или погружают на 60 мин в один из дезинфицирующих растворов. В домашних условиях игрушки моют в 2% горячем мыльном или содовом растворе, затем промывают в кипятке. Нательное, постельное белье, полотенца, марлевые повязки, спецодежду обеззараживают кипячением в растворе любого моющего средства, в 2% мыльно-содовом растворе или погружают на 60 мин в растворы хлорамина (3%), натриевой (калиевой) соли ДХЦК (0,3%), хлорамина (1%), хлорцина (19с), дезама (19с), дезоксана (0,1%) из расчета 4 л на 1 кг сухого белья. При меньшей концентрации дезинфицирующих растворов (1% раствор хлорамина, 0,5% раствор хлорцина, 0,59с раствор дезама и т.д.) экспозицию увеличивают до 2 ч. После обеззараживания белье полощут и стирают. В таких же растворах замачивают предметы ухода за больными (подкладные пеленки, клеенчатые чехлы матрацев, мешки, нагрудники). Белье, загрязненное выделениями больного, перед замачиванием отстирывают в тех же растворах. Уборку помещений проводят через 60 мин после обработки. Раковины и стены около них в горшечных, санузлах, комнатах для грязного белья орошают дезинфицирующими растворами и протирают смоченной в них ветошью. Протирают также ручки дверей, санитарно-техническое оборудование. Надворные санитарные установки засыпают через очко сухой хлорной известью или известью 12 белильной термостойкой из расчета 0,5 кг/м2, деревянные части внутри уборной ежедневно орошают 10% раствором хлорной извести, 0,5% раствором ДТСГК или НГК. Уборочный инвентарь кипятят в 2% мыльно-содовом растворе, растворе любого моющего вещества или замачивают в течение 60 мин в дезинфицирующем растворе. Мусор сжигают или заливают на 2 ч в соотношении 2:1 раствором хлорной извести (10%), ДТСГК или НГК и др. Проводят мероприятия по борьбе с мухами. После каждого соприкосновения с выделениями больного или с загрязненным бельем, посудой, после осмотра больного моют руки, а затем протирают их ватным тампоном, смоченным 0,5% раствором хлорамина или 0,5% спиртовым раствором гибитана в течение 2 мин. Дезинсекция не проводится. Меры в отношении других лиц в очаге Разобщение не проводится. Экстренная профилактика не проводится. Диспансерное наблюдение за переболевшим. Переболевшие гепатитом В подлежат диспансерному наблюдению не менее 12 мес. В поликлинике реконвалесцентов обследуют через 3, 6, 9 и 12 мес после выписки. Проводятся клинический осмотр, лабораторное исследование (содержание общего билирубина, прямого и непрямого), сулемовая и тимоловая пробы, определение активности АлАТ, НВ-антигена в крови с помощью РПГ, выявление антител к HBAg. Переболевшие нетрудоспособны в течение 4-5 нед в зависимости от тяжести перенесенной болезни. Они подлежат трудоустройству сроком на 6-12 мес, а при наличии показаний и дольше (освобождаются от тяжелой физической работы, командировок, спортивных занятий). Снимаются с учета по истечении срока наблюдения при отсутствии хронического гепатита и двукратном отрицательном результате исследований на наличие НВ-антигена, проведенных с интервалом в 10 дней. После заболевания в течение 6 мес противопоказано проведение профилактических прививок (противостолбнячные препараты и прививки против бешенства - по показаниям). Носителей НВ-антигена наблюдают в течение 2 лет. Обследование на наличие антигена проводится сразу по выявлении, через 3 мес, а затем 2 раза в год до снятия с учета. Параллельно с исследованием крови на наличие австралийского антигена определяют активность АлАТ, АсАТ, содержание билирубина, проводят сулемовую и тимоловую пробы. Снятие с учета возможно после пятикратного отрицательного анализа в течение наблюдения. Если антиген обнаруживается более 3 мес, то такие носители расцениваются как хронические с наличием у них в большинстве случаев хронического инфекционного процесса в печени. В этом случае они требуют наблюдения, как больные хроническим гепатитом. Больных хроническим персистирующим гепатитом обследуют 1 раз в 6 мес, хроническим активным гепатитом -первые 3 мес 1 раз в 2 нед, затем 1 раз в месяц. Проводят клиническое обследование, определяют содержание билирубина в крови, активность АлАТ, проводят сулемовую и тимоловую пробы, протеинограммы. В медицинской документации делается отметка о носителъстве антигена, которая в обязательном порядке выносится в Качестве сопутствующего диагноза при направлении данного Лица на стационарное лечение, в санатории и дома отдыха, санацию зубов, на лабораторное обследование и др. Снятие носителя с учета допускается только после пятикратного отрицательного результата исследования на наличие НВ-антигена на протяжении года с интервалом 2-3 мес. ГЕПАТИТ С (ГС) ГС — заболевание, сходное по эпидемиологическим признакам с ГВ, однако протекающее более легко и отличающееся при желтушных формах сравнительно 13 быстрым обратным развитием болезни. Чаще встречаются безжелтушные, субклинические и инаппарантные формы ГС, которые переносятся без стационарного лечения, однако в 80—90% случаев переходят в хронический гепатит и у 20—30% больных — в цирроз печени. Этиология. Вирус ГС (ВГС, HCV) относится у семейству флавивирусов (Flaviviridae), содержит РНК, покрыт липидорастворимой оболочкой и имеет размеры в диаметре около 50 нм. Геном HCV кодирует структурные (С, Е1, E2/NS1) и неструктурные (NS2, NS3, NS4, NS5) белки. К структурным белкам относятся: сердцевинный (С — ядерный, core protein) и два гликопротеина оболочки (El, Е2— envelope protein); соответственно, к четырем неструктурным белкам — ферменты, играющие роль в репликации вируса (в частности, NS3—протеаза геликаза, NS5—РНКполимераза). К каждому из этих белков вырабатываются антитела, циркулирующие в крови. Вариабельность их соотношения определяет наличие ряда серотипов. Они не обладают вируснейтрализующими свойствами, особенно у лиц с хроническим течением ГС. Важной особенностью возбудителя ГС является его генетическая неоднородность. Выделяют, по меньшей мере, шесть генотипов вируса (1—6), которые, в свою очередь, подразделяются на субтипы. В настоящее время описано более 50 субтипов ВГС, обозначаемых буквами. Считается, что для целей клинической практики необходимо различать следующие генотипы HCV: la, lb, 2а, 2b и За. На территории России преобладают lb и За генотипы. Сведения о чувствительности ВГС к внешним физико-химическим воздействиям весьма малочисленны. Известно, что вирус устойчив к нагреванию до 50° С, но инактивируется растворителями липидов (хлороформ) и ультрафиолетовым облучением. Во внешней среде возбудитель нестоек, однако степень его устойчивости к инактивации выше, чем вируса иммунодефицита человека. Эпидемиология. Распространенность ГС во многом совпадает с ГВ, что находит объяснение в общности многих черт эпидемиологии этих инфекций. К особенностям распределения ГС можно отнести меньшее различие в инфицированности между развивающимися и высокоразвитыми странами. Гиперэндемичные зоны по заболеваемости ГС, в сравнении с ГВ, не столь очерчены в связи с широким распространением наркомании как в развивающихся, так и развитых странах. Источниками ГС являются больные острой и хронической формами инфекции. Учитывая преобладание бессимптомных форм ГС, наибольшую эпидемическую опасность представляют больные скрыто протекающим гепатитом, особенно с наличием РНК HCV в крови. Механизм передачи возбудителя контактный. При этом заражающая доза для ВГС в несколько раз больше, чем для ВГВ. В отличие от возбудителя ГВ естественные пути распространения вируса ГС имеют меньшее значение: риск инфицирования в быту, при половых контактах и при рождении ребенка от инфицированной матери относительно низок. ГС с полным основанием можно назвать «гепатитом наркоманов». Каждый второй пациент с HCV-инфекцией относится к лицам, вводившим внутривенно наркотические средства. Заражение также происходит при гемотрансфузиях, парентеральных вмешательствах. В связи с вариабельностью генома HCV у лиц, перенесших инфекционный процесс, не вырабатывается специфическая невосприимчивость к повторным заражениям. Возможно множественное инфицирование различными генотипами и субтипами возбудителя. Патогенез и патологическая анатомия. Доминирующая роль биологических свойств HCV по сравнению с иммунным ответом — это главное отличие патогенеза ГС от ГВ. Непременным условием развития инфекции является проникновение вируса в гепатоциты, где и происходит его репликация. Следует отметить, что при ГС не 14 происходит интеграции патогена с геномом печеночных клеток, так как жизненный цикл вируса не включает промежуточной ДНК, а следовательно, интегративные формы не регистрируются. Принято считать, что ВГС, в отличие от ВГВ, обладает прямым цитопатическим действием. Однако быстрой санации гепатоцитов от возбудителя не происходит, что обусловлено слабой его иммуногенностью. При этом главным механизмом «ускользания» вируса из-под иммунного надзора является высокая изменчивость возбудителя, которая реализуется прежде всего путем непрерывного обновления его антигенной структуры, к чему не успевает приспосабливаться иммунная система. Такое сосуществование у одного больного множества постоянно изменяющихся антигенных вариантов HCV получило наименование «quasispecies». В результате сохраняются гипервариабельные штаммы, они становятся преобладающими и поддерживают активную репликацию. Причем скорость мутаций превышает скорость репликации, что и формирует присущую ГС многолетнюю персистенцию инфекции. Необходимо отметить, что максимальная изменчивость происходит в антигенах оболочки, которые кодируются участками El, E2/NS1 генома HCV и являются основной мишенью иммунной атаки. Также установлено, что ВГС обладает способностью индуцировать пептиды, которые являются функциональными антагонистами Т-лимфоцитарных рецепторов. Вызываемая «Т-клеточная анергия» в значительной степени блокирует хелперную и цитотоксическую активность, что способствует хронизации инфекционного процесса. Возможно, в подавлении клеточного звена иммунного ответа определенная роль принадлежит апоптоз вирусспецифических Т-клеток. Гуморальный иммунный ответ при ГС также выражен слабее, чем при ГВ, вследствие менее интенсивного антителообразования. К тому же, анти-HCV практически лишены вируснейтрализующих свойств. В последнее время стало известно, что у реконвалесцентов острого ГС преобладает продукция цитокинов Т-хелперами 1-го типа (интерлейкин-2, гаммаинтерферон), которые активируют клеточное звено иммунной системы. В свою очередь, при хронизации ГС превалируют цитокины, вырабатываемые Т-хелперами 2-го типа (интерлейкин-4, -5, -10), активирующие гуморальный иммунитет. Патоморфологические изменения в печени зависят, в основном, от стадии процесса. При остром ГС у 1/5 части больных обнаруживают признаки слабовыраженных ступенчатых некрозов. По мере прогрессирования болезни происходит увеличение выраженности лимфоидной инфильтрации перипортальной соединительной ткани и развитие фиброза. Симптомы и течение. Инкубационный период продолжается от 20 до 150, в среднем — 40—50 дней. Острый ГС, как правило, остается нераспознанным, так как патологический процесс обычно протекает латентно (субклинические, инаппарантные формы). Он может быть диагностирован лишь по повышению активности АлАТ, положительным результатам исследований на РНК HCV, несколько реже анти-HCV IgM, IgG и при отсутствии антител к неструктурному белку NS4, которые обычно появляются значительно позже, когда патологический процесс переходит в хроническую форму. Для безжелтушных и начального периода желтушных (встречаются гораздо реже) форм ГС характерны астеновегетативный и диспепсический синдромы. Клиническая симптоматика скудная. Больные отмечают слабость, вялость, быструю утомляемость, ухудшение аппетита, иногда ощущение тяжести в правом подреберье. Жалобы большей частью выражены нерезко. В желтушном периоде признаки общей интоксикации незначительны. Проявления желтухи, как правило, минимальны (субиктеричность склер и слизистых неба, легкое окрашивание кожи, транзиторные холурия и ахолия), может быть выявлено слабо выраженное увеличение печени. Клинически манифестный острый ГС протекает преимущественно (в 75—85% случаев) в легкой, реже — в среднетяжелой форме. Острая печеночная недостаточность (энцефалопатия) развивается крайне редко. 15 Рис 6 Динамика изменений количества антител к вирусу гепатита С в крови от момента инфицирования Диагноз и дифференциальный диагноз. Для ГС эпидпредпосылки те же, что и при ГВ, с акцентом на парентеральную передачу. Острый гепатит большей частью протекает бессимптомно, с очень высокой вероятностью хронизации. Основным подтверждением диагноза является обнаружение в крови РНК HCV (методом ПЦР), несколько реже — анти-HCV IgM и IgG (рис. 6). Исключение хронического ГС осуществляется на основании выявления минимальных изменений в гепатобиоптатах, отсутствия фиброза и анти-М84 в крови. Лечение. Принципы лечения такие же, как при ГА и ГВ, с той лишь разницей, что противовирусную терапию целесообразно назначать во всех случаях острого ГС, учитывая крайне высокую вероятность хронизации. При этом процент хронизации уменьшается приблизительно в 3 раза. Прогноз. В целом, в 85—90% случаев острой HCV-инфекции наступает хронизация и в 10—15% — выздоровление. Правила выписки, диспансерное наблюдение и врачебная экспертиза осуществляются, как при ГВ. Профилактика и меры борьбы. В России с 1994 г. введены обязательные регистрация всех случаев гепатита С и обследование доноров на анти-HCV, что позволит снизить заболеваемость посттрансфузионным гепатитом С. Политика здравоохранения, направленная на сокращение передачи ВИЧ-инфекции, например реклама безопасного секса среди молодежи и использование индивидуальных шприцев и игл среди наркоманов, будет ограничивать передачу вируса гепатита С в группах высокого риска. Профилактические меры по предупреждению инструментального заражения гепатитом С те же, что и при гепатите В. Мероприятия, направленные на нейтрализацию естественных путей передачи гепатита С, также аналогичны таковым при гепатите В. Создание вакцины против гепатита С затруднено наличием большого количества геномных подтипов (более 80) и мутантных разновидностей вируса, а также кратковременностью эффекта нейтрализующих антител. Первые исследования на животных дают обнадеживающие результаты, но их еще нельзя использовать в клинической практике. Мероприятия в очаге инфекции такие же, как и при вирусном гепатите В. ГЕПАТИТ D (ГО) Этиология. ГО вызывается РНК-содержащими вирусами генотипов I, II, III. В России, как и во всем мире, преобладает I генотип. 16 Возбудитель (ВГО, HDV) способен к репликации только в присутствии вируса ГВ, встраиваясь в его внешнюю оболочку. Таким образом, полноценный вирус ГО состоит из РНК, внутреннего антигена (HDAg) — собственно ВГО — и его внешней оболочки, состоящей из HBsAg. Поэтому ГО встречается только у лиц, инфицированных возбудителем ГВ. В структуре HDV нет собственной полимеразы, и ее функции, как полагают, компенсирует клеточная полимераза. ВГО термоустойчив, инфекционная активность его при ультрафиолетовом облучении не утрачивается. Заражение может произойти одновременно обоими возбудителями с развитием HBV/HDV-коинфекции (микст-гепатит B+D) или в случаях инфицирования возбудителем ГО лиц с HBV-инфекцией с возникновением HDV/ HBV-cyперинфекции (ГО). Эпидемиология. Распространение ГО неравномерно в различных регионах и коррелирует с уровнем выявления HBsAg. Считают, что HDV-инфекция на разных территориях регистрируется с частотой от 0,1% до 20—30% к общему числу случаев HBV-инфекции. Источники инфекции общие, механизм передачи возбудителя ГО аналогичен таковому при ГВ, но инфицирующая доза существенно меньше. Пути передачи ВГО совпадают с путями передачи ВГВ, однако при HDV-инфекции наблюдается меньшая частота перинатального пути передачи от инфицированных матерей. Это определяет относительно меньшую заболеваемость ГО среди детей. Патогенез и патологическая анатомия. Основной особенностью патогенеза HDV-инфекции является ведущая роль HDV по сравнению с HBV. При этом активная репликация HDV чаще приводит к подавлению репродукции HBV. Разной является и характеристика повреждающего действия. При ГО, в отличие от ГВ, допускают прямое цитопатическое действие вируса. Это подтверждается более ранним появлением цитолитического синдрома и более коротким инкубационным периодом, близким по продолжительности к ГА. Однако значимость иммунного ответа также важна в связи с широким диапазоном вариантов течения HDV-инфекции — от латентных форм до клинически манифестных, в том числе крайне тяжелых. Необходимо отметить, что какихлибо патоморфологических различий при клинически близких формах ГВ и ГВ не отмечено. Симптомы и течение. Острый гепатит чаще всего развивается при HBV/HDVкоинфекции. Инкубационный период при этом составляет 20— 40 дней. По сравнению с острым ГВ заболевание отличается более высокой и более длительной лихорадочной реакцией, более частым появлением полиморфной сыпи, суставных болей, увеличением селезенки, двухволновым течением болезни. Несколько чаще наблюдаются и фульминантные формы. В крови выявляют маркеры острой фазы: анти-НВс IgM и анти-HDV IgM. Для микст-гепатита B+D в основном характерна циклическая среднетяжелая форма, завершающаяся выздоровлением. Прогредиентное течение наблюдается у немногих больных. Соответственно, угроза хронизации возникает примерно с той же частотой, что и при остром ГВ. При HDV/HBV-суперинфекции клинически манифестный острый гепатит наблюдается намного реже, чем при коинфекции. Однако если данная форма имеет место, то часто отмечаются тяжелые и фульминантные формы заболевания с резко выраженными симптомами интоксикации, геморрагическим и, нередко, отечно-асцитическим синдромами, болями в области правого подреберья, с повторными волнами обострения, иногда превышающими по тяжести первую. В части случаев происходит лишь повышение активности аминотрансфераз без клинических проявлений. Диагноз устанавливается только при обнаружении в сыворотке крови соответствующих маркеров гепатитов В и D (HBsAg в сочетании с анти-HDV IgM и/или РНК HDV). Диагноз и дифференциальный диагноз. Острый гепатит при HDV-инфекции подтверждается выявлением в крови анти-HDV IgM, РНК HDV наряду с HBsAg. 17 Отсутствие в данном случае анти-НВс IgM, HBeAg (и, наоборот, наличие анти-НВс IgG, анти-НВе) свидетельствует об HDV/HBV-суперинфекции. Напротив, присутствие антиНВс IgM и HBeAg характерно для HDV/HBV-коинфекции. HDAg в сыворотке крови обнаруживается редко, анти-HDV IgG появляются позже. Дифференциальный диагноз проводится по аналогии с ГА иГВ. Лечение. При ГО применяется такой же комплекс лечебных мероприятий, как при ГА и ГВ. Прогноз. Исходы острой коинфекции аналогичны таковым при остром ГВ. При острой суперинфекции вероятность хронизации очень высокая (в связи с наличием уже предшествующего хронического ГВ), а летальность может достигать 20%. Правила выписки, диспансерное наблюдение и врачебная экспертиза осуществляются, как при ГВ. Профилактика и мероприятия в очаге такие же, как при ГВ. Вакцинация против ГВ эффективна и в отношении ограничения распространения дельта-инфекции. 2. ВИЧ/СПИД-инфекция. Этиология. Эпидемиология. Патогенез. Классификация отечественная и по CDC. Клиническая картина. Методы лабораторной диагностики. Дифференциальная диагностика. Принципы лечения, антиретровирусная терапия. Методы диспансерного наблюдения за новорожденными серопозитивными и серонегативными. Мероприятия в эпидемическом очаге. Эпидемиологический надзор. Профилактические мероприятия. ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ (ИНФЕКЦИЯ ВИРУСОМ ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА) ВИЧ-инфекция (синдром приобретенного иммунодефицита — СПИД, human immunodeficiency virus infection — HIV infection, acquired immunodeficiency syndrome — AIDS, erworbenen immundefektsyndrome — EIDS, syndrome d'immunodefid-ence acquise — SIDA) — медленно прогрессирующее инфекционное заболевание, возникающее вследствие заражения вирусом иммунодефицита человека, поражающего иммунную систему, в результате чего организм становится высоко восприимчив к оппортунистическим инфекциям и опухолям, которые в конечном итоге приводят к гибели больного. Этиология. Вирус иммунодефицита человека относится к семейству РНКсодержащих ретровирусов и подсемейству лентивирусов, то есть вирусов медленных инфекций. ВИЧ генетически и антигенно неоднороден — описаны ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Зрелый вирион ВИЧ — это сферическая частица диаметром около 100 нм, состоящая из сердцевины и оболочки. Геном ВИЧ содержит 3 основных структурных гена — gag, кодирующий образование внутренних белков (р!7/18, 24/26, 55/56), env, кодирующий гликопротеины оболочки (gp 41/36, 120/105, 160/140), и pol, кодирующий ферментные системы, включая обратную транскриптазу (р31, 51, 66/68). Кроме того, известны регуляторные гены возбудителя (tat, rev, nef), которые обеспечивают контроль за его репликацией. ВИЧ не стоек во внешней среде. Он инактивируется при температуре 56° С за 30 минут, при кипячении — через одну минуту, погибает под воздействием химических агентов, допущенных для проведения дезинфекции. Вирус относительно устойчив к ионизирующей радиации, ультрафиолетовому облучению и замораживанию при -70° С. Эпидемиология. Источником инфекции являются инфицированные люди — больные со всеми клиническими формами и вирусоносители, в крови которых циркулирует вирус. Он содержится в большой концентрации не только в крови, но и, в первую очередь, в сперме, а также в менструальных выделениях и вагинальном (цервикальном) секрете. Кроме того, ВИЧ обнаруживается в грудном молоке, слюне, 18 слезной и спинномозговой жидкости, в биоптатах различных тканей, поте, моче, бронхиальной жидкости, кале. Наибольшую эпидемиологическую опасность представляют кровь, сперма и вагинальный секрет, имеющие достаточную для заражения долю инфекта. Ведущее значение в передаче ВИЧ имеет контактный механизм передачи возбудителя. Он включает половой (наиболее частый) и контактно-кровяной (трансфузионный, парентеральный и при контакте с кровью) пути передачи вируса. Особенно интенсивная передача ВИЧ наблюдается при гомосексуальных половых контактах, при этом риск заражения пассивного гомосексуалиста в 3—4 раза больше, чем активного. Большая вероятность заражения половым путем имеется при би- и гетеросексуальных контактах с больными (носителями), причем инфицирование женщин от мужчин происходит несколько чаще, чем мужчин от женщин. ВИЧ передается также через инфицированную кровь. Это происходит при переливании крови и некоторых ее препаратов. Вирус может передаваться при повторном использовании инфицированного медицинского инструментария, в том числе шприцев и игл. Чаще всего это происходит у наркоманов при внутривенном введении наркотических препаратов одними и теми же шприцами и иглами. Другим, менее значимым, является вертикальный механизм передачи возбудителя, который реализуется в организме беременной женщины, когда плод заражается в матке (трансплацентарный путь). Необходимо отметить, что риск передачи ВИЧ детям от сероположительных матерей составляет 15—30% (по некоторым источникам до 50%), зависит от стадии заболевания и увеличивается при грудном вскармливании. При этом наиболее часто контактное заражение ребенка происходит при родах. Выявлены случаи заражения матерей от инфицированных грудных детей при вскармливании грудью. Трансмиссивная передача ВИЧ практически невозможна, так как возбудитель в организме кровососов не размножается. Бытовая передача вируса при обычном общении людей не установлена. ВИЧ не передается через воздух, питьевую воду и пищевые продукты. Патогенез и патологическая анатомия. Заражение человека ВИЧ происходит при попадании вируссодержащего материала непосредственно в кровь или на слизистые оболочки. Проникнув в организм человека, возбудитель способен прямо инфицировать довольно много разных типов дифференцированных клеток: прежде всего СВ4лимфоциты (хелперы), а также моноциты/макрофаги, альвеолярные макрофаги легких, клетки Лангерганса, фолликулярные дендритные клетки лимфоузлов, клетки олигодендроглии и астроциты мозга, эпителиальные клетки кишки, клетки шейки матки. Основным способом попадания ВИЧ внутрь клетки является его связывание со специфическим рецептором клеточной оболочки (молекулой CD4) с последующей пенетрацией путем эндоцитоза или через плазматическую мембрану. После проникновения вирусного генома в цитоплазму информация с вирусной РНК с помощью обратной транскриптазы переписывается на ДНК. Затем к образовавшейся однонитевой структуре ДНК с помощью того же фермента достраивается вторая нить ДНК, а линейная промежуточная форма ДНК транспортируется в ядро, где приобретает кольцевую форму, интегрируется с ДНК клетки, превращаясь в ДНК-провирус. С момента интеграции начинается стадия латентной инфекции, при этом транскрипции и трансляции с генов вируса нет. Подобно другим возбудителям медленных вирусных инфекций, ВИЧ может длительное время находиться в организме человека в состоянии носительства, не вызывая клинических симптомов болезни. Ключевым вопросом патогенеза ВИЧ-инфекции является активация провируса. При этом активирующими факторами могут выступать различные антигены, цитокины, клеточные транскрипционные факторы, собственные и гетеро-логические трансактиваторы и др. Процессы активации транскрипции и синтез белковпредшественников иногда принимают взрывообразный характер. Завершающим этапом 19 морфогенеза ВИЧ является сборка вирусных частиц и выход их из клетки. Инфицированная клетка, в которой прошел цикл активной репликации вируса, подвергается прямой деструкции и цитолизу. Этот процесс, называемый еще цитонекрозом, является одним из основных феноменов цитопатогенного действия ВИЧ. Другими его компонентами являются образование синцитиев (в синцитий вовлекаются, с одной стороны, клетки, инфицированные ВИЧ и экспрессирующие на наружной мембране вирусные белки gp!20 и gp41, и, с другой стороны, клетки, необязательно инфицированные ВИЧ, но имеющие на наружной мембране молекулы CD4), патогенные эффекты отдельных белков вируса (gp 120, секретируемый во внеклеточную среду в виде растворимых отдельных молекул), хроническая инфекция клеток без скоропостижного цитолиза (моноциты/макрофаги, клетки ЦНС и эпителиоциты кишечника). Причиной уменьшения СD-клеток могут быть цитокины, секретируемые инфицированными ВИЧ макрофагами: фактор некроза опухолей и интерлей-кин-1. Их повышенная секреция запускает механизм запрограммированной гибели клетки — апоптоз. Активированные CDS-лимфоциты способны затормозить этот процесс посредством секреции других цитокинов. Полагают, что данный механизм определяет длительность бессимптомной фазы. Установлено также, что прогрессия ВИЧ-инфекции и цитолиз лимфоцитов обусловлены дисгармонией взаимодействия цитокинов, вырабатываемых субпопуляциями Т-хелперов, за счет повышения продукции цитокинов Т-хелперами 2-го типа (интерлейкин-2, гамма-интерферон) и уменьшения — Т-хелперами 1-го типа (интерлейкин-4, интерлейкин-10). ВИЧ по своей природе в первую очередь является иммунотропным, поэтому иммунная система начинает играть все более активную роль в общем патогенезе заболевания. Постепенно нарастает процесс физического разрушения Т-хелперов (главная клетка-мишень для ВИЧ), соответственно возрастает количество CDS-лимфоцитов (супрессоров), причем уже в ранние периоды от начала инфекционного процесса нарушается функциональное состояние Т-лимфоцитов, проявляющееся существенным снижением их способности реагировать на различные митогены и антигены еще задолго до очевидного падения Т-хелперов, достоверно уменьшается активность нормальных киллеров, отмечаются не только нарушение морфологии макрофагально-моноцитарных клеток, а также выраженные изменения их функций. К настоящему времени установлено, что в основе иммуносупрессии существенную роль играет не только прямое цитопатическое действие вируса, но и ряд опосредованных процессов. В начальные сроки течения инфекции идет выработка противовирусных антител. Какую-то часть вирусного пула такие антитела инактивируют, но остановить прогрессию инфекционного процесса не способны. Вирус забегает вперед и бьет иммунную систему еще до того, как она выработает ответ на предыдущий удар. Поликлональная активация В-лимфоцитов приводит к повышению общего содержания иммуноглобулинов, циркулирующих иммунных комплексов. Однако при общем повышении уровня иммуноглобулинов продукция их различных классов разбалансирована. Циркулирующие иммунные комплексы, состоящие из вирусных антигенов и антител к ним, также способствуют распространению инфекции. В их составе вирусы могут беспрепятственно транспортироваться в кровь и ткани, сохраняя способность инфицировать чувствительные клетки. Кроме того, по неизвестным причинам комплемент человека не способен инактивировать вирус в комплексе антигенантитело. Возникают серьезные аутоиммунные процессы. Так, антитела могут разрушать неинфицированные клетки, на которых сорбированы вирусные белки; агрегированные gp120 антитела оказывают усиленное токсическое действие на неинфицированные Тхелперы и другие клетки. Иммунопатологические изменения при ВИЧ-инфекции преобладают над возможностями естественной защиты организма от этого вируса, неотвратимо наступает декомпенсация, и в результате обеспеченного ВИЧ иммунодефицита развиваются вторичные патологические процессы в виде 20 оппортунистических (преимущественно условно-патогенных) инфекций и злокачественных опухолей. ВИЧ является не только иммунотропным, но и нейротропным вирусом. Существуют следующие компоненты патогенеза повреждения мозга при данном заболевании: нейротоксичность растворимого вирусного белка gp!20; прямое цитопатогенное действие вируса на инфицированные им клетки нервной системы; повреждающее действие противовирусных антител и сенсибилизированных лимфоцитов против ВИЧ-инфицированных клеток мозга и перекрестно-реагирующих собственных мозговых антигенов; поражение мозга оппортунистическими инфекциями и опухолями. Необходимо отметить, что существенной причиной нарушения функций нервной системы, особенно на ранних стадиях болезни, является реакция личности на заражение и заболевание, поскольку сам факт наличия ВИЧ-инфекции у больного следует рассматривать как выраженный патологический стресс. Слизистые оболочки и кожа, содержащие клетки Лангерганса, эпителиальные клетки желудочно-кишечного тракта также вовлекаются в патологический инфекционный процесс. Можно предполагать, что прямое повреждающее действие ВИЧ существует в отношении тех типов клеток (и, соответственно, тканей и органов), про которые известно, что вирус способен их инфицировать, интегрироваться в геном и выходить в репликацию при подходящих условиях. Симптомы и течение. В России считается основной и рекомендуется для практического использования классификация, предложенная академиком В. И. Покровским в 1989 г. I. Стадия инкубации. II. Стадия первичных проявлений. А — Острая лихорадочная фаза. Б — Бессимптомная фаза. В — Персистирующая генерализованная лимфаденопатия. III. Стадия вторичных заболеваний А — Потеря веса менее 10% массы тела; поверхностные грибковые, вирусные, бактериальные поражения кожи и слизистых оболочек; опоясывающий лишай; повторные фарингиты, синуситы. Б — Прогрессирующая потеря веса более 10% массы тела; необъяснимая диарея или лихорадка более 1 месяца; волосатая лейкоплакия; туберкулез легких; повторные или стойкие бактериальные, вирусные, грибковые, протозойные поражения внутренних органов (без диссеминации) или глубокие поражения кожи и слизистых; повторный или диссеминированный опоясывающий лишай; локализованная саркома Капоши. В — Генерализованные бактериальные, вирусные, грибковые, протозойные, паразитарные заболевания; пневмоцистная пневмония; кандидоз пищевода; внелегочный и атипичный туберкулез; кахексия; диссеминированная саркома Капоши; поражения ЦНС различной этиологии. IV. Терминальная стадия. Установлено, что инкубационный период (от момента инфицирования до первых клинических проявлений или сероконверсии) продолжается от 2—3 нед. до 1—2 мес., а по некоторым данным, и до 3—5 лет. Стадия первигных проявлений начинается с периода сероконверсии, который в самом начале может проявляться острой лихорадочной фазой. Необходимо отметить, что фаза НА нередко может предшествовать наступлению сероконверсии. Клинические признаки острой фазы часто имеют неспецифический характер и определяются выраженной интоксикацией, слабостью, лихорадкой, болью в мышцах и суставах, катаральными явлениями со стороны верхних дыхательных путей, тонзиллитом, полиаденитом, иногда этим явлениям сопутствует сыпь на коже. Кроме того, могут регистрироваться преходящие нарушения деятельности центральной нервной системы — 21 от головных болей до острой обратимой энцефалопатии с потерей ориентации, памяти и сдвигами в сознании. В сыворотке крови начинают обнаруживаться специфические антитела к ВИЧ, но не постоянно. Нередко их выявляют не в начале, а по завершении острой фазы. Продолжительность данного лихорадочного состояния — от 1—2 нед. до месяца. При этом необходимо отметить, что острая фаза развивается не у всех ВИЧинфицированных и в виду трудности ее установления процент таких случаев от общего числа не берется оценить никто. Некоторые практикующие врачи считают, что манифестация острой сероконверсии при инфекции ВИЧ является признаком вероятной быстрой прогрессии к тяжелому клиническому СПИДу. Бессимптомная фаза (ПБ) наступает либо сразу после острой лихорадочной фазы, либо начинает стадию первичных проявлений. Она характеризуется положительными серологическими реакциями на ВИЧ-инфекцию в иммуноферментном анализе (ИФА) и иммуноблотинге (ИБ) при отсутствии клинических признаков заболевания. Длительность сроков инфицирования в этой фазе от 1—3 мес. до нескольких лет, но чаще всего — до 1,5—2 лет. Фаза бессимптомного вирусоносительства переходит в фазу персистирующей генерализованной лимфаденопатии (ПГЛ, ИВ), при которой длительность инфекционного процесса в среднем составляет от 6 месяцев до 5 лет. Единственным стопроцентным клиническим проявлением болезни в данном периоде может быть генерализованная лимфаденопатия. Определение этого синдрома таково: увеличенные лимфоузлы не менее 1 см в диаметре в двух или более несоприкасающихся внепаховых локусах, сохраняющие свой вид, по меньшей мере, три месяца в отсутствие какого-либо текущего заболевания или лечения, которое могло бы вызывать такой эффект. Помимо генерализованной лимфаденопатии в конце этой фазы могут наблюдаться увеличение печени, селезенки, астенический синдром. Стадия вторичных заболеваний характеризуется развитием на фоне нарушенного иммунитета бактериальных, вирусных, грибковых, протозойных инфекций и (или) опухолевых процессов. Фазу IIIA (слабовыраженную, ранние признаки болезни) можно рассматривать как переходную от ПГЛ к СПИД- ассоциированному комплексу (САК). При этом длительность инфекционного процесса составляет от 3 до 7 лет. Обнаруживаются более выраженный астенический синдром, снижение умственной и физической работоспособности, ночная потливость, периодический подъем температуры до субфебрильных цифр, неустойчивый стул, потеря массы тела менее 10%. Данная фаза заболевания протекает без выраженных оппортунистических инфекций и инвазий, а также без развития саркомы Капоши и других злокачественных опухолей. Могут наблюдаться небольшие изменения (иногда это обострившиеся прежние болезни, но чаще — новые) на коже в виде грибковых (онихомикоз, дерматомикоз стоп, кистей, голеней и других участков тела), вирусных (простой герпес, herpes zoster, остроконечные кондиломы, контагиозный моллюск, вульгарные бородавки), бактериальных (стафилококковые и стрептококковые фолликулиты, импетиго, эктима) поражений, себорейного и аллергического дерматитов, псориаза, папулезной сыпи; а также на слизистых оболочках: афтозные, герпетические, бактериальные изъязвления, ангулярный хейлит, гингивит, зубной кариес, зубные абсцессы и др. Кроме того, нередко встречаются рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей, включая бактериальные синуситы. Фаза ШБ (умеренно выраженная, «промежуточные» признаки) по клиническим проявлениям болезни близка понятию САК. При этом имеются какие-либо общие симптомы или признаки СПИДа без генерализации оппортунистических инфекций или опухолей, встречающихся на более поздних стадиях заболевания. Характерны: необъяснимая пролонгированная лихорадка перемежающегося или постоянного типа более 1 мес., необъяснимая хроническая диарея более 1 мес., потеря веса более 10% массы тела. Отмечаются более выраженные изменения на коже и слизистых оболочках микотического (кандидоз полости рта, реже генитальной и перианальной областей), 22 вирусного (оральная «волосатая» лейкоплакия, повторный или диссеминированный опоясывающий лишай), бактериального (вегетирующая, диффузная и шанкриформная формы хронических пиодермитов, целлюлит, пиомиозит, пиогенная гранулема, фурункул, абсцесс), сосудистого (телеангиэктазии, геморрагические высыпания, лейкопластический васкулит, гиперальгезивный псевдотромбофлебитический синдром), опухолевого (локализованная форма саркомы Капоши) генеза. Могут отмечаться бактериальные (в том числе легочный туберкулез), вирусные, грибковые, протозойные поражения внутренних органов, но без диссеминации. Определяется тенденция к анемии, тромбоцитопении и лейкопении, которая обусловлена главным образом лимфопенией и лишь в незначительной степени нейтропенией. Вирус активно размножается и оказывает супрессорное и деструктивное давление на иммунную систему, нарастают признаки иммунодефицита. Выявляется снижение количества Т-лимфоцитов до 1300/мкл, Т-хелперов до 200—300/мкл, коэффициента Т-хелперы/Т-супрессоры (CD4/ CD8) до 0,5, митогенного ответа. Необходимо отметить, что граница снижения числа Т-хелперов у взрослых при инфекции ВИЧ, когда рекомендуется начинать интенсивную лекарственную профилактику оппортунистических инфекций, составляет 20% от общего числа лимфоцитов, или около 200/мкл. Фаза IIIB болезни (выраженная, поздние признаки) соответствует стадии развернутого СПИДа. Как правило, она развивается при длительности инфекционного процесса более 5 лет. Нарастающая несостоятельность иммунной системы приводит к развитию двух основных клинических проявлений СПИДа — оппортунистических инфекций, вызванных условно-патогенной флорой, и новообразований. Кроме этого, необходимо помнить, что любые патогенные микроорганизмы вызывают необычно тяжелые клинические состояния. Данный период характеризуется развитием следующих осложнений. Основными среди протозойных инфекций являются: пневмония, вызванная Рпеитоcystis carinii - PC; токсоплазмоз головного мозга, протекающий в форме энцефалита; криптоспоридиоз, проявляющийся энтероколитом с диареей более 1 мес. Изредка отмечаются изоспоридиоз, микроспоридиоз, висцеральный лейшманиоз, лямблиоз и амебиаз. Группу грибковых инфекций составляют: кандидоз пищевода, трахеи, бронхов или легких; экстрапульмональный криптококкоз, проявляющийся чаще всего менингитом или менингоэнцефалитом и диссеминированным поражением (вплоть до сепсиса); один из диссеминированных эндемичных микозов — гистоплазмоз, кокцидиоидоз, аспергиллез. Среди вирусных заболеваний чаще всего манифестируют: инфекция, вызываемая вирусом простого герпеса, с кожно-слизистыми (более 1 мес.) проявлениями или генерализованная форма (любой продолжительности) с поражениями бронхов, легких, пищевода, нервной системы; цитомегаловирусая инфекция (ЦМВ) органов, иных, чем печень, селезенка или лимфатические узлы (как правило, генерализованная форма с поражением сетчатки глаз, ЦНС, легких, пищевода, толстой кишки). Реже определяются: диссеминированный опоясывающий лишай; прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, вызываемая паповавирусом; инфекция, вызываемая вирусом Эпштейна—Барр. Из бактериальных инфекций наиболее часто наблюдаются: атипичный диссеминированный микобактериоз с поражением легких, кожи, периферических лимфоузлов, ЖКТ, ЦНС и других органов; внелегочный туберкулез; нетифоидная сальмонеллезная септицемия. Реже могут выявляться: стафилококковая и стрептококковая бактериемия, гемофилез, легионеллез. Индикаторными опухолевыми процессами для СПИДа являются диссеминированная саркома Капоши (при этом могут быть не только дерматологические проявления, но и поражения внутренних органов) и первичные неходжкинские лимфомы мозга или иной локализации. 23 Необходимо отметить, что этиология развивающихся вторичных заболеваний, осложняющих ВИЧ-инфекцию в III стадии, вообще может быть самой различной и во многом определяется бытовыми, климатическими и природными условиями, в которых проживает больной человек. Кроме того, диагноз развернутого СПИДа может быть поставлен, если имеются ярко выраженные признаки ВИЧ-энцефалопатии или ВИЧ-кахексии (значительная непроизвольная потеря массы тела более 10% от первоначальной при наличии хронической диареи и необъяснимой интермиттирующей или постоянной лихорадке на протяжении более 1 мес., а также хронической слабости) как результат непосредственного действия вируса на ЦНС или ЖКТ. При этом какие-либо оппортунистические инфекции или новообразования могут отсутствовать. Особо стоит остановиться на ВИЧ-энцефалопатии, начальные проявления которой иногда регистрируются уже в фазе ПГЛ. Учитывая полиморфизм психоневрологических нарушений, обусловленных непосредственным действием ВИЧ на нервную систему, было предложено всю эту группу расстройств обозначать термином «обусловленный ВИЧинфекцией комплекс познавательно-двигательных нарушений», в котором выделяют 4 варианта: ВИЧ-ассоциированная деменция (сочетание нарушений познавательных и поведенческих функций с двигательными расстройствами); ВИЧ-ассоциированная миелопа-тия; ВИЧ-ассоциированные слабовыраженные познавательно-двигательные расстройства; другие ВИЧ-ассоциированные поражения нервной системы (прогрессирующая энцефалопатия у детей, острый асептический менингит, множественные невриты, преимущественно сенсорные полиневропатии, миопатии). Таким образом, патологический процесс при ВИЧ-инфекции затрагивает практически все органы и системы человека, но основными очагами поражения являются легкие, желудочно-кишечный тракт и нервная система. Довольно часто в период развернутого СПИДа выражена тромбоцитопения. Определяется глубокая иммунодепрессия. При этом содержание Т-лимфоцитов — менее 700—800/мкл, Т-хелперов — менее 200/мкл; резко снижается количество Т-супрессоров до 400—500/ мкл; CD4/CD8 — в пределах 0,3. Ряд исследователей считает, что риск смерти у ВИЧ-инфицированных быстро увеличивается при снижении числа Т-хелперов меньше 50/мкл. Отмечается несостоятельность системы гуморального иммунитета, содержание В-лимфоцитов в периферической крови больных СПИД в три с лишним раза ниже нормы. Нарастает деструктивный аутоиммунитет, напоминающий фенотипически аллогенную болезнь, иммунная система перестает различать свое и чужое. Болезнь прогрессирует, наступает терминальная стадия, которая заканчивается смертью. Следует, однако, отметить, что приведенная классификация не свободна от некоторых недостатков. Она недостаточно специфична, и в ней много неясностей. Кроме того, в ней отсутствует жесткая привязанность к результатам лабораторных исследований состояния иммунной системы. Вот почему в 1993 г. центром по контролю за заболеваниями (CDC, США) принята классификация, предусматривающая взаимосвязь клинических и иммунологических (уровень СО4-клеток) признаков ВИЧ-инфекции. Она включает 3 клинические категории (А, В, С) и 3 категории содержания Т-хелперов (более 500/мкл, 200— 499/мкл, менее 200/мкл). Клиническая категория А включает бессимптомную ВИЧ-инфекцию, ПГЛ и острую ВИЧ-инфекцию. Важнейшими синдромами категории В являются: бациллярный ангиоматоз; орофарингеальный и/или вагинальный кандидоз, персистирующий более 1 мес.; цервикальная дисплазия (карцинома); лихорадка более 38,5° С или диарея более 1 мес.; «волосатая» лейкоплакия; рецидивирующий или диссеминированный опоясывающий герпес; идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; листериоз; легочный туберкулез; воспалительные заболевания таза; периферическая нейропатия. Категория С практически соответствует фазе развернутого СПИДа (IIIA) по классификации В. И. Покровского. Согласно новой классификации CDC, диагноз СПИДа устанавливается всем лицам с клинической 24 категорией С (независимо от содержания СВ4-клеток), а также больным, имеющим уровень Т-хелперов ниже 200/мкл, даже при наличии клинических категорий А или В и отсутствии СПИД-индикаторных болезней. Диагноз и дифференциальный диагноз. Диагностика ВИЧ-инфекции в начальных стадиях болезни до развития СПИДа проводится на основании лабораторных исследований (выявление специфических антител или антигенов). Традиционным материалом для определения антител к ВИЧ продолжает оставаться сыворотка или плазма крови, хотя в настоящее время спектр биологических материалов расширен. Иммуноферментный анализ (ИФА) является основным, наиболее широко применяемым методом определения общих антител к вирусу. При постановке ИФА в случае получения положительного результата анализ проводится еще два раза (с той же сывороткой). При получении хотя бы еще одного позитивного результата диагностика ВИЧ-инфекции продолжается более специфичным методом иммунного блотинга (ИБ), позволяющего выявить антитела к отдельным белкам ретровируса. Только после положительного результата в ИБ возможно заключение об инфицированности лица ВИЧ. Также существуют другие, гораздо реже используемые, методы лабораторной диагностики: реакция агглютинации, радиоиммунопреципитация, иммунофлюоресценция, полимеразная цепная реакция, выделение, культивирование и идентификация вируса в клеточных культурах. Более подробно следует остановиться на полимеразной цепной реакции (ПЦР), которая позволяет определять РНК возбудителя в биологическом материале (чаще в крови). Особую ценность для диагностики ВИЧ-инфекции ПЦР имеет в начале болезни еще до появления антител, когда инфицирование уже произошло, а также на поздних стадиях заболевания, когда количество антител может снижаться вплоть до полного исчезновения. Количественное определение РНК ВИЧ позволяет устанавливать уровень вирусемии (вирусную «нагрузку»), а также имеет большое значение для оценки эффективности противовирусной терапии. Диагностика ВИЧ-инфекции у детей, рожденных от серопозитивных матерей, сложна в связи с циркуляцией в течение первого года жизни материнских антител к ВИЧ. С другой стороны, заражение вирусом в неонатальном периоде может индуцировать гипоили агаммаглобулинемию. При этом исчезновение антител не является достаточным основанием для снятия диагноза. Вот почему во всех этих случаях показано наблюдение не менее чем в течение 3 лет после рождения. Также необходимо помнить, что на стадии развернутого СПИДа титр антител к ВИЧ может снижаться. Возможность клинической диагностики стадий ВИЧ-инфекции осуществляется в соответствии с симптомами и синдромами, представленными в классификации В. И. Покровского. Согласно рекомендациям ВОЗ диагностика развернутого СПИДа возможна и без лабораторного подтверждения диагноза при условии наличия у пациентов надежно подтвержденных СПИД-индикаторных болезней, при отсутствии других причин тяжелого иммунодефицита (первичный иммунодефицит, длительное систематическое лечение кортикостероидами или другая иммуносупрессивная или цитотоксическая терапия, бластоматозные заболевания) в течение 3 мес. до появления индикаторного заболевания. Ими являются: кандидоз пищевода, трахеи, бронхов или легких; внелегочный криптококкоз; криптоспоридиоз с диареей более 1 мес.; цитомегаловирусные поражения различных органов, помимо печени, селезенки или лимфоузлов, у больного старше 1 мес. (см. цв. вклейку, рис. 16); инфекция, обусловленная вирусом простого герпеса, проявляющаяся язвами на коже и/или слизистых оболочках, которые персистируют более 1 мес., а также бронхитом, пневмонией или эзофагитом любой продолжительности, поражающим больного в возрасте старше 1 мес.; генерализованная саркома Капоши у больных моложе 60 лет; лимфома (первичная) головного мозга у больных моложе 60 лет; лимфоцитарная интерстициальная пневмония и/или легочная лимфоидная гиперплазия у детей в возрасте до 12 лет; диссеминированная инфекция, вызванная атипичными микобактериями с внелегочной локализацией или локализацией (дополнительно к легким) 25 в коже или в шейных или прикорневых лимфоузлах; пневмоцистная пневмония; прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия; токсоплазмоз головного мозга у больного старше 1 мес. Другими заболеваниями, указывающими на большую вероятность СПИДа, но требующими обязательного лабораторного подтверждения, являются: бактериальные инфекции, сочетанные или рецидивирующие у детей до 13 лет, более двух случаев за 2 года наблюдения (септицемия, пневмония, менингит, поражение костей и суставов, абсцессы, обусловленные гемофильными палочками, стрептококками); диссеминированный внелегочный кокцидиоидомикоз; ВИЧ-энцефалопатия; диссеминированный внелегочный гистоплазмоз; изоспороз с диареей более 1 мес.; саркома Капоши у людей любого возраста; лимфома (первичная) головного мозга у лиц любого возраста; другие В-клеточные неходжкинские лимфомы или лимфомы неизвестного иммунофенотипа; диссеминированный микобактериоз (не туберкулез) с поражением, помимо легких, кожи, шейных или прикорневых лимфоузлов; внелегочный туберкулез; рецидивирующая нетифоидная сальмонеллезная септицемия; ВИЧ-кахексия. При дифференциальной диагностике важно иметь в виду, что на ранних стадиях ВИЧ-инфекции (стадия первичных проявлений) заболевание может очень напоминать инфекционный мононуклеоз. Однако при этом отрицательны характерные для мононуклеоза серологические реакции— Хенгенуциу— Дейхера—Пауля—Буннеля— Дэвидсона (ХД/ПБД), Гоффа—Бауэра, Ли—Давид-сона и др. Исследования показателей иммунитета являются неспецифичными для ВИЧ, но информативными при доказанной ВИЧ-инфекции. Прежде всего, это касается определения общего количества Т-хелперов. Так, снижение CD4 до 500/мкл и ниже считается клиническим стандартом для начала антиретровирусной терапии, а снижение их до 200/мкл и ниже — для начала профилактической терапии оппортунистических инфекций. Лечение. Общими принципами терапии ВИЧ-инфекции являются предупреждение прогрессирования болезни, сохранение состояния хронической вялотекущей инфекции и лечение оппортунистических вторичных болезней. Базисная этиотропная терапия больных ВИЧ-инфекцией включает в себя противоретровирусную терапию (направленную на подавление репликации вируса) и химиопрофилактику вторичных заболеваний. Противоретровирусная терапия. К настоящему времени разработано значительное количество специфических антиретровирусных средств, которые по механизму действия подразделяются на две группы: ингибиторы обратной транскриптазы (нуклеозидные и ненуклеозидные) и ингибиторы протеазы. К нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы относятся: зидову-дин — AZT (азидотимидин, ретровир, тимозид) по 600 мг/сут.; диданозин — ddi (видекс) по 250—400 мг/сут.; зальцитабин — ddc (хивид) по 2,25 мг/сут.; ламивудин — ЗТС (эпивир) по 300 мг/сут.; ставудин — d4T (зерит) по 60—80 мг/сут. К ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы относятся: невирапин (вирамун) по 400 мг/сут.; делавирдин (рескриптор) по 1200 мг/сут. К ингибиторам протеазы относятся: индинавир (криксиван) по 2400 мг/сут.; саквинавир (инвираза) по 1800 мг/сут.; нельфинавир (вирасепт) по 2250 мг/сут.; ритонавир (норвир) по 1200 мг/сут. Ранее противовирусная терапия осуществлялась одним только азидотимидином При этом срок выживания от начала клинических проявлений СПИДа продлевался в среднем до 2 лет (в отличие от 6 мес. без лечения). С 1996 г. было предложено проводить комбинированную терапию ВИЧ-инфекции двумя, а лучше тремя препаратами. Изучение сочетанного лечения выявило выраженный терапевтический эффект (до 80—90%) в сравнении с монотерапией (до 20—30%). Наиболее часто 2 синтетических нуклеозида (один из них, как правило, азидотимидин) сочетают с одним ингибитором протеазы. Основным показанием к назначению противовирусной терапии является наличие вирус26 ной репликации, при этом концентрация РНК ВИЧ в крови должна быть не менее 5000 копий/мл. При невозможности выполнить ПЦР этиотропное лечение назначается при наличии клинической симптоматики, а при ее отсутствии ориентиром является количество Т-хелперов менее 500/мкл. Необходимо отметить, что целесообразно начинать комбинированную терапию на более ранних стадиях ВИЧ-инфекции, включая острую фазу. По мере прогрессирования болезни и перехода в стадию вторичных заболеваний эффективность сочетанного лечения падает. Оценку эффективности противоретровирусной терапии осуществляют на основании следующих критериев: достижение клинической ремиссии, снижение уровня виремии вплоть до ее исчезновения, повышение содержания Т-хелперов. В этой связи определять РНК ВИЧ и СВ4-лимфоциты рекомендуется через 1 мес. от начала лечения и в последующем каждые 3—6 мес. Многие эксперты считают, что комбинированную терапию нужно проводить пожизненно. Однако есть точка зрения, что необходимо после годичного курса лечения сделать перерыв, обследовать больного и при необходимости ее продолжить теми же препаратами или их заменить. Кроме того, длительная антиретровирусная терапия способствует развитию резистентности вируса к данным препаратам. Вот почему при отсутствии снижения РНК ВИЧ в крови через месяц от начала лечения или при повышении ее уровня в три и более раз необходимо внести изменения в схему терапии. Основанием для этого является также снижение уровня Тхелперов, клиническое ухудшение и токсические эффекты. Замена препаратов производится путем отмены одного из них и назначения нового ингибитора обратной транскриптазы или протеазы при тройной терапии или присоединение второго ингибитора протеазы (всего 4 препарата). Если больной получал двойную терапию, то добавляется третий препарат. В настоящее время существуют методы определения чувствительности ВИЧ к используемым средствам. Таким образом, использование комбинированной терапии, особенно на ранних стадиях ВИЧ-инфекции, может, несомненно, способствовать не только значительному увеличению продолжительности жизни больных, но и улучшению ее качества, возвращению работоспособности, снижению их потенциальной опасности для окружающих. Профилактика и лечение вторичных заболеваний. Первичная и вторичная (после уже перенесенного заболевания) профилактика пневмоцистной пневмонии начинается при уровне СВ4-лимфоцитов < 200/мкл или при неизвестном содержании Т-хелперов в фазе ШБ при наличии легочной патологии, а также всем больным в фазе IIIB. Препаратом первого ряда является триметоприм-су-льфаметоксазол (ко-тримоксазол, бактрим, септрин, бисептол, ориприм). Для первичной профилактики он назначается три дня подряд каждую неделю по 1 таблетке взрослым (детям — с уменьшением дозы соответственно весу). Для вторичной профилактики в течение 4 нед. после окончания курса лечения острого процесса препарат принимают ежедневно по 1 таблетке, затем при отсутствии отрицательной клинической и рентгенологической динамики переходят на схему первичной профилактики. При признаках активации пневмоцистной инфекции переходят на ежедневный прием препарата. При его непереносимости могут применяться дапсон перорально по 0,05 г один раз в сутки ежедневно, пентамидин парентерально по 4 мг/кг один раз в сутки ежедневно, примахин перорально по 0,015 г один раз в сутки плюс клиндамицин (далацин, климицин) перорально по 0,45 г или парентерально по 0,6 г каждые 6 ч ежедневно, пириметамин-сульфадоксин (фансидар) по 3 таблетки каждые 3 дня, пириметамин-сульфолен (метакельфин) по 2 таблетки на один прием ежедневно, мепрон (атовахон) перорально по 0,75 г три раза в сутки ежедневно. Эффективного этиотропного лечения криптоспоридиоза нет. Улучшение состояния отмечается при использовании макролидного антибиотика спирамицина перорально по 1 г 3—4 раза в сутки в течение 3—4 нед. Также могут применяться паромомицин (гуматин) перорально по 0,5 г 3—4 раза в сутки в течение 1—4 нед. с поддерживающим курсом по 27 0,25 г 2 раза в сутки, азитромицин (сумамед, зитромакс) перорально по 0,5 г один раз в сутки. При выраженном диарейном синдроме решающее значение имеет патогенетическая терапия, направленная на восстановление водно-электролитного равновесия. Для лечения токсоплазмоза чаще всего назначают пириметамин перорально по 0,05 г в сутки в сочетании с сульфадиазином (сульфазином) перорально по 4—6 г в сутки в 4 приема или с антибиотиками: клиндамицином, спирамицином, азитромицином. Также используют фансидар, метакельфин. Профилактика проводится при CD4 < 200/мкл и наличии в крови антител к токсоплазме. Применяются перорально пириметамин по 0,025—0,05 г в сутки в сочетании с сульфадиазином в суточной дозе 2—4 г. Первичная профилактика грибковых инфекций осуществляется при проведении больным антибиотикотерапии. Рекомендуются следующие схемы: № 1 — нистатин по 2,0 г в сутки ежедневно; № 2 — нистатин по 4,0 г в сутки ежедневно (не более 10 дней); № 3 — кетоконазол (низорал) по 0,2 г в сутки ежедневно; № 4 — флюконазол (дифлюкан) по 0,15 г один раз в неделю; № 5 — флюконазол по 0,05 г в сутки ежедневно. Профилактику начинают со схем, имеющих меньший номер, и при отсутствии или потере эффекта переходят на следующую. В стадии первичных проявлений и в фазе IIIA при CD4 < 200/мкл или в фазе ШБ при CD4 > 200/мкл начинают со схемы № 2, в фазах ШБ при CD4 < 200/мкл и развернутого СПИДа — со схемы № 3. При неизвестном уровне Т-хелперов в стадии первичных проявлений — со схемы № 1, в фазе IIIA - № 2, в фазе ШБ - № 3 и при развернутом СПИДе - № 5. При применении схемы № 3 следует помнить о гепатотоксичности кетоконазо-ла и нежелательности его сочетания с другими гепатотоксичными препаратами и у больных с поражением печени. При появлении признаков грибковых инфекций вышеперечисленные антимикотические средства назначаются в лечебных дозах. При тяжелых генерализованных формах криптококковой инфекции флюконазол может применяться внутривенно до 0,4 г в сутки. Для лечения герпетической инфекции используется ацикловир (зовиракс, виролекс) перорально по 0,2—0,4 г пять раз в сутки до выздоровления (стандартная схема). В тяжелых случаях разовая доза препарата может возрастать до 0,8 г, а при генерализованных формах ацикловир следует применять внутривенно по 10—12 мг/кг каждые 8ч. Профилактически он назначается по 0,2—0,4 г перорально 2—3 раза в сутки. Также для лечения герпетической инфекции могут применяться фамцикловир (фамвир) по 250—500 мг, валацикловир (валтрекс) по 0,5—1 г 3 раза в сутки. Терапия цитомегаловирусной инфекции осуществляется ганцикловиром (цимевеном) внутривенно 5 мг/кг каждые 12 ч в течение 2—3 нед. под контролем общего анализа крови, поскольку препарат вызывает нейтропению и тромбоцитопению. Его не следует назначать больным, у которых количество нейтрофилов менее 500/мк и уровень тромбоцитов менее 25 000/мкл. Профилактика проводится ганцикловиром при наличии в крови антител к ЦМВ и CD4 < 75/мкл внутривенно 5 мг/кг один раз в сутки по 5—7 дней через неделю. Можно использовать валтрекс. Стандартная схема лечения атипичного микобактериоза включает комбинацию из трех препаратов: рифампицин (римактан, бенемицин) по 0,6 г в сутки, клофазимин по 0,1—0,2 г в сутки, этамбутол 15 мг/кг в сутки (все перорально и ежедневно). Часто к данным препаратам добавляют ципрофлоксацин (ципробай, ципроксин, ципринол, ципроцинал, квинтор, ципролет, цифран) перорально по 0,75 г два раза в сутки, кларитромицин перорально по 0,5—1 г два раза в сутки, азитромицин перорально по 0,6— 1,2 г ежедневно. В тяжелых случаях назначается амикацин внутривенно в суточной дозе 10 мг/кг в течение 2 нед. Для профилактики используются клофазимин по 0,05—0,1 г в сутки, кларитромицин по 0,25—1 г в сутки. Стандартная схема лечения туберкулеза также включает комбинацию из трех препаратов: рифампицин по 0,6 г в сутки, изониазид по 0,3 г в сутки, пиразинамид 25—30 мг/кг в сутки. Длительность курса составляет 2 месяца. При недостаточной терапии или высокой резистентности возбудителя дополнительно назначается этамбутол 15—25 мг/кг 28 в сутки. По окончании двухмесячного курса еще в течение 7 мес. больной принимает рифампицин с изониазидом. При тяжелых формах туберкулеза используются парентеральные введения амикацина или стрептомицина. Первичная профилактика проводится лицам с положительной реакцией Манту, лицам, имевшим контакт с больными открытыми формами туберкулеза, больным с уровнем CD4 < 200/мкл, но более 100/мкл. Применяется изониазид по 0,3 г в сутки. При CD4 < 100/мкл дополнительно назначается рифампицин по 0,3—0,6 г в сутки. Радикальное излечение саркомы Капоши невозможно, но терапия может вызвать значительную регрессию на недели-месяцы. Лечение обычно не начинают до тех пор, пока не возрастет число элементов на коже до 10—20, не появятся симптомы или активный рост поражений. Используется местная терапия, которая включает замораживание жидким азотом, облучение, химиотерапию (сульфат винбластина с лидокаином). Следует помнить, что препараты стероидных гормонов могут вызвать серьезные ухудшения при саркоме Капоши. Системная химиотерапия проводится при легочной форме и выраженных местных отеках. При этом назначается комбинация из трех препаратов: адриамицин, блеомицин, винкристин. Патогенетигеская терапия (иммунокорригирующая, иммунозаместительная) в настоящее время чрезвычайно дискутабельна и недостаточно изучена. Она предусматривает назначение иммунорегуляторных препаратов (интерфероны, их индукторы, интерлейкины, препараты тимуса), переливание лимфоцитарной массы, пересадку костного мозга, подсадку тимуса. Перспективно в некотором роде использование методов экстракорпоральной иммуносорбции. В связи с тем, что наличие ВИЧ-инфекции является сильнейшим стрессом для больного, необходимо создание охранительного психологического режима. Следует максимально ограничить круг лиц, имеющих доступ к информации о личности ВИЧ-инфицированного, и принять меры к его социальной адаптации. Психологическая помощь включает индивидуальную беседу с элементами разъяснительной и рациональной психотерапии, семейную психотерапию, а также психосоциальное консультирование. Прогноз при ВИЧ-инфекции неблагоприятный. Хотя некоторые авторы допускают, что латентный период при данном заболевании может продолжаться 10 лет и дольше, многие наблюдения заставили врачей и ученых отказаться от этой надежды. В частности, было установлено, что практически все люди, зарегистрированные в 1985 г. как инфицированные, но бессимптомные, к концу 1991 г. уже умерли или являлись тяжелобольными. Однако в последние годы наметилась положительная тенденция, связанная с назначением комбинированной противоретровирусной терапии ВИЧинфицированным, особенно на ранних стадиях болезни. Такое лечение предупреждает прогрессирование болезни, сохраняя состояние хронической вялотекущей инфекции. В частности, вследствие комбинированной противовирусной терапии показатель смертности даже у пациентов с количеством Т-хелперов ниже 100/мкл снизился в 3 раза. При первичной постановке диагноза ВИЧ-инфекции пациенты госпитализируются в специализированные клиники или отделения, после чего находятся на диспансерном наблюдении в соответствующих региональных центрах по профилактике и борьбе со СПИДом. Сотрудники центров обеспечивают повторные обследования, которые проводятся при ухудшении состояния больного, и в плановом порядке, решают вопросы госпитализации в соответствии с методическими указаниями по организации лечебнодиагностической помощи и диспансерного наблюдения за больными ВИЧ-инфекцией и СПИДом. В настоящее время уже ведутся интенсивные поиски безвредной и эффективной вакцины. Для изготовления вакцины используют убитый вирус, синтетические пептиды, рекомбинантные вирусы. Однако вариабельность белков ВИЧ, его быстрая изменчивость 29 затрудняют разработку вакцины для специфической профилактики. Поэтому пока меры профилактики направлены на прерывание путей передачи. Основным методом профилактики ВИЧ-инфекции является обучение населения (начиная со школьного возраста) правильному половому поведению, ограничению числа половых партнеров и правилам безопасного секса (использованию презервативов). В качестве противоэпидемических мероприятий применяется обследование доноров крови, спермы, органов; выявление источников инфекции (обследование иностранцев, приезжающих на срок более 3 мес., российских граждан, вернувшихся из-за рубежа, где они пробыли более 1 мес., больных венерическими заболеваниями, гомосексуалистов, наркоманов, проституток), а также обследование, проводимое по клиническим показаниям, и обследование беременных. Проводится тестирование контактных лиц и анонимное обследование. Противоэпидемический режим в стационарах и обработка инструментов такие же, как при вирусном гепатите В. Вирусоносители в специальной изоляции не нуждаются, но больные СПИДом госпитализируются в боксы инфекционной больницы для предотвращения их от заражения другими инфекциями. Особенности течения ВИЧ- инфекции у детей. Принципиальных различий между ВИЧ- инфекцией детей и взрослых не существует, хотя имеются определенные особенности, требующие специального внимания. Клинические проявления у детей могут существенно варьировать в зависимости от механизма инфицирования, возраста, их преморбидного состояния и целого рада других факторов. Известно, что заболевание характеризуется более быстрым прогрессирующим течением и исключительным клиническим полиморфизмом с вовлечением в патологический процесс практически всех органов и систем. Сильнее выражены признаки общей интоксикации. Так, лихорадка наблюдается почти в три раза чаще, чем у взрослых. Чаще у детей отмечаются рецидивирующие бактериальные инфекции, интерстициальная лимфоидная пневмония и гиперплазия пульмональных узлов. Очень редко регистрируются опухолевые процессы (саркома Капоши, лимфомы). В большинстве случаев (75-90% поданным некоторых авторов) вовлекается в патологический процесс ЦНС. При этом наиболее часто встречаются энцефалопатия, а также задержка темпов психомоторного, физического и умственного развития. Общая направленность изменений гемограммы при ВИЧ-инфекции детей совпадает с таковой у взрослых. Наиболее закономерной является тенденция к лейкопении, тромбоцитопении (в том числе с геморрагическим синдромом, который может быть причиной смерти) и анемии, выраженность которых коррелирует с тяжестью и стадией заболевания. Профилактика и мероприятия в очаге. Основным методом профилактики ВИЧ-инфекции является обучение населения (начиная со школьного возраста) правильному половому поведению, ограничению числа половых партнеров и правилам безопасного секса (использованию презервативов). В качестве противоэпидемических мероприятий применяется обследование доноров крови, спермы, органов; выявление источников инфекции (обследование иностранцев, приезжающих на срок более 3 месяцев, российских граждан, вернувшихся из-за рубежа, где они пробыли более 1 месяца, больных венерическими заболеваниями, гомосексуалистов, наркоманов, проституток), а также обследование, проводимое по клиническим показаниям, и обследование беременных. Проводится тестирование контактных лиц и анонимное обследование. Противоэпидемический режим в стационарах и обработка инструментов такие же, как при вирусном гепатите В. Вирусоносители в специальной изоляции не нуждаются, но больные СПИДом госпитализируются в боксы инфекционной больницы для предотвращения их от заражения другими инфекциями. До настоящего времени вакцины не разработаны. 30 ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ ЛАМИВУДИН Ламивудин является синтетическим аналогом нуклеозида дезоксицитидина. Был создан как антиретровирусный препарат. Впоследствии оказалось, что он обладает активностью и в отношении некоторых других вирусов. Механизм действия В клетках, пораженных вирусом, активируется, превращаясь в ламивудина трифосфат, который ингибирует ДНК-полимеразу вируса гепатита В и обратную транскриптазу ВИЧ. Спектр активности Клиническое значение имеет активность против ретровирусов (ВИЧ) и вируса гепатита В. При монотерапии может довольно быстро развиваться резистентность к ламивуди-ну как вируса гепатита В, так и ВИЧ. Фармакокинстика Хорошо и быстро всасывается в ЖКТ. Пища существенно не влияет на биодоступность, но увеличивает время достижения пиковой концентрации в крови и несколько понижает ее уровень (это не имеет клинического значения). Время достижения пиковой концентрации — 0,5-2 ч. Распределяется во многие ткани и секреты, проходит через ГЭБ, плаценту. Связывание с белками плазмы низкое — 36 %. Частично метаболизируется, выводится преимущественно почками (около 70 %) В неизмененном виде. Период полувыведения у взрослых — 2-11 ч, у детей — около 2 ч, при почечной недостаточности возрастает. Нежелательные реакции ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея. Печень: повышение активности АЛТ, гепатомегалия со стеатозом (возможно, связана с нарушением функции митохондрий — так называемая митохондриальная цитотоксичность). Нервная система: утомляемость, головная боль, головокружение, слабость, бессонница, периферическая нейропатия, парестезии (чаще у детей). Кровь: нейтропения, анемия. Легкие: кашель, инфекции ДП. Аллергические реакции: сыпь и др. Другие: панкреатит, алопеция. Показания Хронический гепатит В. Лечение и профилактика ВИЧ-инфекции. Противопоказания Гиперчувствительность к ламивудину. Беременность. Кормление грудью. Предостережения Беременность. Ламивудин проходит через плаценту. Адекватных исследований безопасности не проводилось. Применение у беременных не рекомендуется. Кормление грудью. Данных о проникновении ламивудина в грудное молоко нет. Информация о безопасности для ребенка, находящегося на грудном вскармливании отсутствует. Рекомендуется прекратить кормление грудью во время приема ламивудина. Педиатрия. В одном из исследований показана высокая частота развития панкреатита (13 %) и парестезии (14 %) у ВИЧ-инфицированных детей, получавших монотерапию ламивудином. В другом исследовании выявлено повышение уровня АЛТ у 3 % детей, получавших терапию ламивудином. Комбинация ламивудин + зидовудин должна 31 применяться с осторожностью у детей с ВИЧ-инфекцией или панкреатитом в анамнезе. При ХГВ ламивудин разрешен для применения у детей старше 2 лет. Гериатрия. В связи с возможным возрастным понижением функции почек может потребоваться коррекция режима дозирования ламивудина. Нарушение функции почек. В связи с тем, что ламивудин выводится почками преимущественно в неизмененном виде, у пациентов с почечной недосточностью возможна кумуляция препарата и повышенный риск развития токсических эффектов. Требуется коррекция режима дозирования. Панкреатит. Учитывая, что ламивудин может вызывать панкреатит, пациентам, имеющим данные о панкреатите в анамнезе, его следует назначать с большой осторожностью. Требуется тщательный клинический и лабораторный контроль. Периферические нейропатии. Использование ламивудина у пациентов с периферическими нейропатиями требует осуществления строгого клинического контроля. Лекарственные взаимодействия Ламивудин увеличивает длительность действия зидовудина и повышает его концентрацию в крови. Ко-тримоксазол повышает концентрацию ламивудина в плазме крови на 44 % за счет ингибирования его почечной экскреции. Применение ламивудина в сочетании с зидовудином замедляет появление зидовудино-устойчивых штаммов ВИЧ у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию. При одновременном применении ламивудина с диданозином, зальцитабином, пента-мидином, сульфаниламидами, этанолом повышается риск развития панкреатита. Дапсон, диданозин, изониазид, ставудин и зальцитабин повышают риск развития периферической нейропатии при сочетании с ламивудином. Информация для пациентов Ламивудин применяется независимо от приема пищи (до, во время или после еды). Строго соблюдать предписанный режим и схему лечения в течение всего курса терапии, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозы. Терапия ламивудином не предотвращает передачу другим людям ВИЧ и вируса гепатита В при половом контакте и через инфицированную кровь, поэтому необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности. В период лечения необходимо воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Регулярно посещать врача для клинического и лабораторного контроля. Не принимать никаких других лекарственных препаратов без консультации с врачом. Не употреблять алкогольные напитки во время лечения. Проконсультироваться с врачом, если появляются любые новые жалобы или симптомы. ИНТЕРФЕРОНЫ Интерфероны — биологически активные белки, которые синтезируются клеткой в процессе защитной реакции. Они секретируются во внеклеточную жидкость и через рецепторы действуют на другие клетки, повышая устойчивость к внутриклеточным микроорганизмам, в первую очередь — вирусам. По структуре и биологическим свойствам ИФН подразделяются на три вида: альфа-ИФН, бета-ИФН и гамма-ИФН. По способу получения выделяют лейкоцитарные, лимфобластоидные и рекомбинантные ИФН. 32 В качестве противовирусных препаратов наиболее широко используются рекомбинантные альфа-ИФН. Все они представляют собой рекомбинантную форму человеческого альфа2-ИФН, поэтому их фармакологическое действие сходно. В зависимости от содержания аминокислот выделяют альфа2а-ИФН и альфа2б-ИФН, которые существенно не отличаются по клинической эффективности и безопасности. В последние годы разработаны пегилированные ИФН, получаемые путем присоединения к молекуле ИФН полиэтиленгликоля. Пегилированные ИНФ обладают более длительным периодом полувыведения и лучшей клинической эффективностью. Лейкоцитарные ИФН в настоящее время практически не применяются в связи с недостаточной стабильностью состава, наличием в препарате других пептидов и медиаторов иммунной системы. Кроме того, невозможно полностью исключить риск контаминирова-ния лейкоцитарных ИФН вирусами, передающимися через кровь. Интраназальное применение лейкоцитарных ИФН неоправданно в связи с отсутствием доказательств их эффективности при ОРВИ или гриппе. Классификация интерфероном I. Лимфобластоидные: ИФН-альфа-nl. II. Рекомбинантные: ИФН-альфа2а, ИФН-альфа2б. III. Пегилированные: пег-ИФН-альфа2а, пег-ИФН-альфа2б. Механизм действия Основной механизм противовирусного действия ИФН заключается в подавлении синтеза вирусных белков. Рекомбинантные альфа-ИФН обладают основными свойствами природных интерферонов человека. Они оказывает противовирусное действие, индуцируя в клетках состояние резистентности к вирусным инфекциям и модулируя ответную реакцию иммунной системы, направленную на нейтрализацию вирусов или уничтожение инфицированных ими клеток. Спектр активности Альфа-ИФН не обладают специфичностью и подавляют репликацию различных вирусов. Основное клиническое значение имеет активность в отношении вирусов гепатита В, С иВ. Фармакокинетика Являясь белками, интерфероны разрушаются в ЖКТ, поэтому применяются только парентерально. При в/м и п/к введении биодоступность составляет 80 %, максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 3,8 ч. Отмечены низкие концентрации ИФН в секретах ДП, тканях глаза, ЦНС. Подвергаются быстрой инактивации в почках, в меньшей степени — в печени. Период полувыведения — 2-4 ч, при почечной недостаточности не изменяется. Фармакокинетика пег-ИФН изучена несколько меньше. Максимальная концентрация в крови достигается в течение 15—44 ч, причем она в 10 раз выше, а площадь под фармакокинетической кривой в 50 раз больше, чем у обычного альфа-ИФН. Период полувыведения — 40 ч. Недостаточно изучена фармакокинетика оригинальной отечественной формы альфа-ИФН в виде свечей для ректального введения. Отсутствие данных по биодоступности этой лекарственной формы, а также результатов рандомизированных клинических испытаний, не позволяют рекомендовать этот препарат как противовирусное средство. Нежелательные реакции HP на альфа-ИФН являются дозозависимыми. Условно подразделяются на ранние, возникающие чаще на первой неделе лечения, и поздние, развивающиеся на 2—6-й неделе терапии. Ранние 33 Гриппоподобный синдром: лихорадка, миалгия, болезненность глазных яблок. Встречается практически у всех пациентов и обычно не требует отмены препарата. Меры профилактики: прием парацетамола перед введением альфа-ИФН. Поздние (нередко бывают причиной отмены препарата) Гематологические реакции: анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз. Меры профилактики: систематический контроль гемограммы. ЦНС: сонливость, заторможенность, депрессия, реже судороги. Иногда — головокружение, нарушения зрения, ухудшение психического состояния, спутанность сознания, нарушения памяти и поведения (тревога, нервозность), бессонница. Редко — выраженная сонливость, судороги, кома, нарушения мозгового кровообращения, временная импотенция и ишемическая ретинопатия, суицидальное поведение. Периферическая нервная система: парестезии, онемение кожи конечностей, зуд, тремор. Сердечно-сосудистая система: аритмия, транзиторная кардиомиопатия, артериальная гипотензия, инфаркт миокарда. Меры профилактики: контроль ЭКГ. Легкие (редко): кашель, одышка, отек легких, пневмония, остановка дыхания. Эндокринная система: аутоиммунный тиреоидит. Кожа: сыпь различного характера, ЖКТ: потеря аппетита, тошнота, рвота, изменение вкуса, сухость во рту, похудение, диарея, боль в животе. Редко — запор, метеоризм, усиление перистальтики, изжога, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение. Печень: повышение активности АЛТ, щелочной фосфатазы, ЛДГ, гипербилирубемия. Необходим систематический лабораторный контроль. Другие: гиперлипидемия, алопеция. Показания Лимфобласпгоидный и рекомбинантпный альфа-ИФН Хронический гепатит В. Острый гепатит С. Хронический гепатит С (иногда в сочетании с рибавирином). Хронический гепатит D. Пег-ИФН Хронический гепатит С. Противопоказания Абсолютные Гиперчувствительность к препаратам ИФН. Психоз (на момент лечения или в анамнезе). Тяжелая депрессия. Нейтропения или тромбоцитопения. Декомпенсированные заболевания сердечнососудистой системы. Декомпенсированный цирроз печени. Неконтролируемые судороги. Трансплантация органов (кроме печени). Беременность. Цирроз печени (кроме пег-ИФН). Относительные Аутоиммунные заболевания. Неконтролируемый диабет. Предупреждения Беременность. При беременности альфа-ИФН следует применять только в том случае, когда польза от лечения превышает возможный риск для плода. Хотя исследования на животных не дают указаний на тера-тогенность препарата, нельзя исключить возможность того, что его применение во время беременности может нанести вред плоду. Выявлена способность ИФН вызывать аборты у животных (обезьяны). При лечении препаратами альфа-ИНФ рекомендуется использовать надежные методы контрацепции. Кормление грудью. Адекватные исследования о безопасности отсутствуют. Нет данных о проникновении альфа-ИФН в грудное молоко. Вопрос о прекращении 34 кормления грудью или об отмене препарата должен решаться в зависимости от важности лечения для матери. Педиатрия. Эффективность и безопасность интерферонов у детей окончательно не установлены. Альфа-ИФН не рекомендуется назначать детям до 1 года. Пег-ИФН у детей не применяются. При назначении альфа-ИФН непосредственно перед родами или кесаревым сечением следует помнить о возможном токсическом действии на недоношенных детей. Нарушение функции почек. У пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин необходимо уменьшение дозы альфа-ИФН в 2 раза. Лекарственные взаимодействия Альфа-ИФН ингибирует микросомальные ферменты печени (цитохром Р-450), поэтому может нарушать метаболизм многих препаратов (теофиллина и др.), повышая их концентрацию в крови. В связи с риском возникновения HP со стороны ЦНС следует с особой осторожностью применять одновременно с альфа-ИФН алкоголь, наркотические, снотворные и седативные препараты. Альфа-ИФН может усилить нейротоксическое, гематотоксическое или кардиотоксиче-ское действие препаратов, применявшихся предварительно или одновременно с ним. Информация для пациентов В зависимости от режима дозирования и индивидуальной чувствительности пациента альфа-ИФН может оказывать действие на скорость реакции, влияя на выполнение определенных операций, например, вождение транспортных средств, работу с машинами и механизмами и т.д. Не рекомендуется употреблять алкогольные напитки во время лечения. Мужчины и женщины, получающие альфа-ИФН, должны пользоваться надежными методами контрацепции. Во время лечения необходимо информировать врача об изменениях самочувствия, появлении новых симптомов. ИНТРОН A (Intron A). Рекомбииатный интерферон альфа-2в. Оказывает противовирусное, иммукомодулирующее и противоопухолевое действие. Применяют при множественной миеломе, саркоме Капоши, волосато-клеточном лейкозе и при других онкологических заболеваниях, а также при хроническом гепатите С и В, синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД). Вводят обычно подкожно, внутримышечно, иногда внутривенно, а при необходимости — внутриполостно. Дозы в зависимости от характера заболевания колеблются (при подкожном и внутримышечном введении) в пределах 2—3 млн ME и более на 1 м2 поверхности тела 3 раза в неделю. При саркоме Капоши вводят внутривенно капельно 50 млн ME (в течение 5 дней с последующими 9-дневными перерывами). Растворы готовят непосредственно перед введением. При применении препарата возможны различные побочные явления: тошнота, головокружение, повышение температуры, диарея, миалгия, гипотензия и др.; при курсовом лечении возможны гранулоцитопения, тромбоцитопения, нарушение функции печени, стоматит и др. Противопоказания: аллергические заболевания, выраженные заболевания печени и почек, беременность (применение при беременности допускается лишь в исключительных случаях — в связи с возможным риском для плода. В случае назначения реаферона женщинам детородного возраста необходимо применение эффективных контрацептивных средств. При кормлении грудью следует учитывать возможность выделения препарата с 35 грудным молоком). У больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями необходима периодическая регистрация ЭКГ. форма выпуска лиофилизированный порошок во флаконах по 3; 5; 10 или 30 млн ME. ХРАНЕНИЕ: список Б. При температуре от +2 до +8 °С. АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ХИМИОПРЕПАРАТЫ Антиретровирусные препараты применяют для терапии и профилактики ВИЧинфекции. Существует 3 класса АРВП: 1. Нуклеозидные ингибиторы обратнойтранскриптазы ВИЧ. 2. Ненуклеозидные ингибиторы обратнойтранскриптазы ВИЧ. 3. Ингибиторы протеазы ВИЧ. Общие показания к применению АРВП Лечение инфекции, вызванной ВИЧ-1 и ВИЧ-2 (зидовудин, фосфазид, ставудин, диданозин, зальцитабин, ламивудин, абакавир). Профилактика перинатальной ВИЧ-инфекции (зидовудин, фосфазид). Химиопрофилактика ВИЧ-инфекции у новорожденного (зидовудин). Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ (зидовудин, фосфазид, ставудин, диданозин, ламивудин, абакавир). Общая информация для пациентов, принимающих АРВП Назначенный препарат не излечивает от СПИДа и не предупреждает заражение ВИЧ, однако способствует уменьшению размножения вируса и защищает иммунную систему от повреждения. Это приводит к более медленному развитию проявлений, характерных для СПИДа и ВИЧ-инфекции. Необходимо соблюдать режим лечения, не пропускать дозу и принимать ее через равные промежутки времени, своевременно обращаться к врачу для проведения анализов крови. В случае пропуска дозы принять ее как можно скорее; не принимать, если почти наступило время приема следующей дозы; не удваивать дозу. Сообщайте врачу о всех новых симптомах. Обязательно консультируйтесь с врачом при необходимости применения новых ЛС. нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ К данному классу АРВП относят: аналоги тимидина — зидовудин, фосфазид, ставудин; аналог аденина — диданозин; аналоги цитидина — зальцитабин, ламивудин; аналог гуанина — абакавир. Механизм действия В основе структуры всех НИОТ лежит один из аналогов природного нуклеозида (тимидин, аденин, цитидин или хуанин), что обусловливает общее свойство метаболитов каждого из препаратов блокировать обратную транскриптазу ВИЧ и избирательно ингибировать репликацию вирусной ДНК. Под действием соответствующих ферментов препараты метаболизируются с образованием трифосфатов, которые и проявляют фармакологическую активность. Способность препаратов этой группы ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в сотни раз выше, чем способность подавлять ДНК-полимеразу человека. НИОТ активны в инфицированных ВИЧ Т-клетках и макрофагах, ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса. ЗИДОВУДИН (ZDV) Является аналогом тимидина. Первый антиретровирусньга препарат, зарегистрирован в 1987 г. Фармакокинетика Хорошо всасывается в ЖКТ, пища (особенно жирная) несколько уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке — 0,5-1,5 ч, в 36 СМЖ — 1 ч. Связывание с белками плазмы низкое (30-38%). Проникает через ГЭБ, плаценту, в семенную жидкость. Метаболизируется в печени до неактивного метаболита, выводится почками. Период-полувыведения — 1,1 ч, клеточный — 3,3 ч. Нежелательные реакции ЖКТ: наиболее часто тошнота и рвота, редко нарушения вкуса, боль в животе, диарея, анорексия, метеоризм. Печень: повышение активности трансаминаз, стеатоз. Гематологические реакции: анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения. Нервная система: слабость, повышенная утомляемость, головная боль, бессонница, астенический синдром, сонливость, депрессия, периферические нейропатии, парестезии. Сердце: боль. Легкие: кашель. Другие: редко — лактацидоз, миопатия (обусловлена митохондриальной токсичностью), лихорадка, озноб, учащение мочеиспускания, панкреатит. Противопоказания Абсолютные Гиперчувствительность и зидовудину. Лейкопения (число нейтрофилов менее 0,75 х 109/л). Анемия (уровень гемоглобина менее 70 г/л). Относительные Дефицит витамина В12 или фолиевой кислоты. Печеночная недостаточность. Предупреждения Беременность. Зидовудин проникает через плаценту. Применение препарата беременным, инфицированным ВИЧ, достоверно снижает риск инфицирования ребенка. Кормление грудью. Препарат проникает в грудное молоко и достигает концентрации, близкой к сывороточному уровню. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется. Педиатрия. Зидовудин не применяется для терапии ВИЧ-инфекции у детей до 3 мес. Нарушения функции почек. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатини-на менее 20 мл/мин) требуется коррекция дозы. Нарушения функции печени. Печеночная недостаточность может приводить к кумуляции препарата и повышению риска токсичности, необходимо уменьшение дозы. Лекарственные взаимодействия Не рекомендуется одновременный прием зидовудина, фосфазида и ставудина, поскольку все они являются аналогами тимидина и могут конкурировать за фермент тимидинкиназу. Метадон повышает уровень зидовудина в плазме на 30-40 %. При сочетании зидовудина с парацетамолом увеличивается риск возникновения нейтропении. Ингибиторы цитохрома Р-450 (циметидин и др.) повышают концентрацию зидовудина в плазме. Препараты, обладающие нефротоксическим действием и подавляющие функцию костного мозга (амфотерицин В, ганцикловир, винкристин, винбластин) увеличивают риск токсического действия зидовудина. Не рекомендуется сочетать зидовудин с рибавирином, так как они являются антагонистами и ослабляют фармакологическую активность друг друга. ФОСФАЗИД (ФАЗТ) Оригинальный отечественный препарат, аналог тимидина, является одним из метаболитов зидовудина. Зарегистрирован только в России. Эффективность и безопасность изучена в одном несравнительном многоцентровом исследовании. Фармакокинстика 37 Ограниченно всасывается в ЖКТ. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке — 2,5-3 ч. Хорошо распределяется. Проходит через ГЭБ, концентрация в СМЖ составляет 15—64 % уровня в плазме крови. Проходит через плаценту. Метаболизируется в печени, экскретируется почками. Период полувыведения — 2,5 ч. Нежелательные реакции ЖКТ: тошнота, рвота, тяжесть в эпигастрии, диарея, анорексия. ЦНС: головная боль, бессонница, слабость. Гематологические реакции: анемия, гранулоцитопения. Другие: миалгия, кожные высыпания, зуд. Противопоказания Абсолютные Гипечувствительность к фосфазиду. Относительные Беременность. Кормление грудью. Выраженная тошнота/рвота. Уровень гемоглобина ниже 50 г/л. Повышение активности трансаминаз или уровня креатинина более чем в 5 раз относительно верхней границы нормы. Нейтропения (менее или равна 0,5 х 10 9/л). Тромбоцитопения (менее 25 х 10 9/л). Предупреждения Беременность. Фосфазид хорошо проходит через плаценту, вследствие чего концентрация его в крови пуповины сопоставима с таковой в крови матери. ВИЧинфицированным женщинам не рекомендуется принимать препарат до 14-й недели беременности. Кормление грудью. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется. Педиатрия. Эффективность и безопасность фосфазида у детей не изучалась. Нарушения функции почек и печени. Исследований по эффективности и безопасности препарата у данной категории пациентов не проводили. Следует применять с осторожностью. Лекарственные взаимодействия Данные о лекарственных взаимодействиях фосфазида отсутствуют. СТАВУДИН (D4T) Как и зидовудин, является аналогом тимидина. Фармакокинетика Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от пищи. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке — 0,5-1,5 ч, в СМЖ — 1ч. Связывание с белками плазмы крови низкое (30—38 %). Проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится почками. Период полувыведения — 1,2 ч, клеточный — 3,5 ч. Нежелательные реакции ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, боль в животе. Гематологические реакции: анемия. Нервная система: нарушение сна, астенический синдром, головная боль, периферические нейропатии, парестезии. Легкие: кашель. Симптомы гиперчувствительности: сыпь, лихорадка и др. Другие: артралгия, миалгия, панкреатит. Противопоказания 38 Абсолютные Гиперчувствительность к ставудину. Периферическая нейропатия. Кормление грудью. Возраст до 3 мес. Печеночная недостаточность. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 15 мл/мин). Относительные Алкоголизм (активный или в анамнезе). Беременность. Почечная недостаточность (клиренс креатинина 15—50 мл/мин), Предупреждения Беременность. Данные о прохождении ста-вудина через плаценту и возможности уменьшения риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют. При беременности может применяться только в крайних случаях. Кормление грудью. Данные о проникновении ставудина в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется. Педиатрия. Ставудин противопоказан детям до 3 мес. Нарушения функции почек. У пациентов с нарушением функции почек повышается риск токсичности препарата, поэтому требуется коррекция дозы. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 15 мл/мин) ставудин противопоказан. Нарушения функции печени. Ставудин может провоцировать обострение имеющихся хронических заболеваний печени. Лекарственные взаимодействия При сочетании с хлорамфениколом, цисплатином, диданозином, этамбутолом, этиона-мидом, гидралазином, изониазидом, препаратами лития, метронидазолом, нитрофуран-тоином, фенитоином, винкристином, зальцитабином повышается риск развития периферической полинейропатии. Не рекомендуется сочетать с зидовудином, поскольку они оба являются аналогами тимидина и могут конкурировать за фермент тимидинкиназу. Усиление антиретровирусного эффекта при сочетании с диданозином и зальцитабином. ДИДАНОЗИН (DDl) Является аналогом аденина. Фармакокинетика Умеренно всасывается в ЖКТ, пища уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке — 0,5-1,0 ч. Связывание с белками плазмы менее 5 %. Хорошо распределяется. Проникает через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает 20 % концентрации в плазме. Данные о метаболизме точно не установлены. Выводится почками. Период полувыведения — 1,5 ч, клеточный — 8—24 ч. Нежелательные реакции ЖКТ: тошнота, рвота, сухость во рту, боль в животе, анорексия, метеоризм, диарея. Гематологические реакции: анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения. Нервная система: нарушение сна, астенический синдром, головная боль, тревога, бессонница, эпилептические припадки, периферическая нейропатия, парестезия. Кожа: сыпь, зуд, алопеция. Скелетные мышцы: миалгия, рабдомиолиз. Печень: нарушение функции, отеатоз, гепатит. Почки: острая почечная недостаточность. Другие: анафилактоидные реакции, лактацидоз, озноб, артралгия, гипертрофия околоушной слюнной железы, сахарный диабет, панкреатит. Противопоказания Абсолютные Гиперчувствительность к диданозину. Кормление грудью. Относительные 39 Панкреатит (активный и в анамнезе). Состояния, требующие ограничения поступления натрия в организм: сердечная недостаточность, цирроз печени, периферические отеки и/или застойные явления в малом круге кровообращения, гипернатриемия, артериальная гипертензия, токсикоз беременных. Алкоголизм. Гипертриглицеридемия. Почечная и/или печеночная недостаточность. Подагрический артрит. Периферическая полинейропатия. Фенилкетонурия. Беременность. Предупреждения Беременность. Диданозин проходит через плаценту. Данные об уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют. Применяют только по абсолютным показаниям. Кормление грудью. Данные о проникновении диданозина в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется. Нарушения функции почек. Нарушение функции почек может приводить к усилению токсичности препарата. При клиренсе креатинина менее 50 мл/мин требуется коррекция дозы. Лекарственные взаимодействия Одновременный прием алкоголя, азатиоприна, эстрогенов, фуросемида, метилдопы, нитрофурантоина, сульфаниламидов, сулиндака, тетрациклина, тиазидных диуретиков, вальпроевой кислоты повышает риск развития панкреатита. Одновременный прием хлорамфеникола, цисплатина, этамбутола, этионамида, гидра-лазина, изониазида, препаратов лития, метронидазола, нитрофурантоина, фенитоина, винкристина, зальцитабина, зидовудина повышает риск развития периферической полинейропатии. Препараты, всасывание которых зависит от кислотности в желудке (кетоконазол, итраконазол), а также фторхинолоны, тетрациклины (образуют хелатные соединения с магниевыми и алюминиевыми солями буферной системы препаратов диданозина, что резко уменьшает их всасывание) должны приниматься за 2 ч до или через 2 ч после приема диданозина. ЗАЛЬЦИТАБИН (ddc) Является аналогом цитидина. Фармакокинетика Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от приема пищи. Время достижения пиковой концентрации в крови — 1-2 ч. Связывание с белками плазмы низкое (менее 4 %). Хорошо распределяется. Проникает через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает 5 % концентрации в плазме крови. Не метаболизируется, выводится почками. Период полувыведения — 1—3 ч, клеточный — 2,6—10 ч. Нежелательные реакции Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах, суставах, костях, миозит, артрит. Полость рта: сухость во рту, гингивит, глоссит, стоматит, фарингит. ЖКТ: боль в животе, потеря аппетита, нарушения вкуса, метеоризм, запор, диарея, дисфагия, отрыжка, тошнота, рвота; увеличение слюнных желез, эзофагит (в том числе язвенный), гастрит, кровотечения, геморрой, язвы прямой кишки. Гематологические реакции: анемия, эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Сердце: тахикардия, кардиомиопатия, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, сердцебиение, нарушения ритма. Легкие: кашель, цианоз, одышка. 40 Нервная система: астенический синдром, общая слабость, тремор, судороги, головная боль, головокружение, нарушение координации движений, паралич Белла, дисфония, мигрень, ступор, шум в ушах, нарушения слуха, нарушения обоняния, периферическая нейропатия, парестезии, похолодание конечностей, невралгия, неврит. Кожа: сыпь различного характера (угревая, папулезная, буллезная и др.), дерматит, выпадение волос, крапивница, приливы, зуд, потливость. Глаза: ксерофтальмия, нарушения зрения, боль в глазах. Почки: отеки, учащение мочеиспускания, полиурия, острая почечная недостаточность, токсическая нефропатия. Печень: повышение активности трансаминаз и щелочной фосфатазы, печеночная недостаточность, гепатомегалия, желтуха, гепатит. Поджелудочная железа: повышение активности амилазы, панкреатит. Метаболические нарушения: гиперурикемия, подагра, лактацидоз. Другие: уменьшение массы тела, лихорадка, боль в грудной клетке. Противопоказания Абсолютные Гиперчувствительность к зальцитабину. Беременность. Кормление грудью. Возраст до 12 лет. Относительные Панкреатит. Кардиомиопатия. Сердечная недостаточность. Язва пищевода. Печеночная и/или почечная недостаточность. Периферическая нейропатия. Алкоголизм. Исходное число СВ4-клеток менее 50/мкл. Предупреждения Беременность. Данные о прохождении зальцитабина через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют. Кормление грудью. Данные о проникновении зальцитабина в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется. Педиатрия. Эффективность и безопасность зальцитабина у детей до 12 лет не изучена. Нарушения функции почек. При тяжелой почечной недостаточности требуется коррекция дозы или кратности введения в зависимости от клиренса креатинина. Лекарственные взаимодействия Не рекомендуется одновременный прием зальцитабина и ламивудина поскольку оба эти препарата являются аналогами цитидина и могут конкурировать за фермент цитидин-киназу. Синергизм при сочетании с зидовудином и альфа-ИФН. При сочетании с саквинавиром уменьшается частота развития устойчивости вирусов. Совместное применение хлорамфеникола, цисплатина, диданозина, этамбутола, этионамида, гидралазина, изониазида, препаратов лития, метронидазола, нитрофурантоина, фенитоина, винкристина, зидовудина повышает риск развития периферической полинейропатии. Одновременный прием алкоголя, азатиоприна, эстрогенов, фуросемида, метилдопы, нирофурантоина, сульфаниламидов, сулиндака, тетрациклина, тиазидных диуретиков, вальпроевой кислоты повышает риск развития панкреатита. Антациды, содержащие алюминий и магний, а также метоклопрамид уменьшают всасывание зальцитабина в ЖКТ на 25 %. 41 При сочетании с аминогликозидами, амфотерицином В, фоскарнетом или циметидином увеличивается риск развития HP. АБАКАВИР (ABC) Является аналогом гуанина. Фармакокинстика Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от приема пищи. Время достижения пиковой концентрации в крови — 0,5-1,0 ч. Связывание с белками плазмы 50 %. Хорошо распределяется. Проходит через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает 27-33 % концентрации плазмы крови. Более 80 % абакавира метаболизируется в печени, экскретируется почками. Период полувыведения — 1,54 ч, клеточный — 3,3 ч. Нежелательные реакции Симптомы гиперчувствительности: сыпь, крапивница и др. Развиваются у 2-3 % пациентов. При появлении первых симптомов аба-кавир немедленно отменяется. Повторное применение недопустимо. ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, боль в животе. Нервная система: сонливость, быстрая утомляемость, головная боль, парестезия. Печень: повышение активности тринсаминаз, гепатомегалия, жировая дистрофия (преимущественно у женщин). Другие: лактацидоз, лихорадка, лимфаденопатия, конъюнктивит, одышка, гипотензия, панкреатит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, миалгия, артралгия. Противопоказания Абсолютные Гиперчувствительность к абакавиру. Возраст до 3 мес. Относительные Беременность. Кормление грудью. Патология печени. Предупреждения Беременность. Данные о прохождении абакавира через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют. Кормление грудью. Данные о проникновении абакавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется. Педиатрия. Эффективность и безопасность абакавира у детей до 3 мес не изучалась. Нарушения функции почек. При тяжелой почечной недостаточности требуется коррекция дозы или кратности введения в зависимости от клиренса креатинина. Лекарственные взаимодействия Алкоголь увеличивает уровень абакавира в плазме на 41 % . Аддитивное действие в комбинации с диданозином, зальцитабином, ламивудином и ставудином. Информация для пациентов При появлении первых признаков гиперчувствительности к препарату (лихорадка, появление сыпи на коже, недомогание, слабость, тошнота, рвота, боль в животе и др.) его прием необходимо немедленно прекратить и обратиться к врачу. Во время лечения не следует употреблять алкогольные напитки. ЛАМИВУДИН/ЗИДОВУДИН Комбинация аналогов цитидина и тимидина, оказывающая синергидный эффект. Фармакокинетика, нежелательные реакции, лекарственные взаимодействия — см. зидовудин и ламивудин. Противопоказания Абсолютные Гиперчувствительность к ламивудину и зидовудину. 42 Нейтропения (менее 0,75 х 109/л). Анемия (уровень гемоглобина менее 75 г/л). Возраст до 12 лет. Кормление грудью. Относительные Патология печени (гепатомегалия, гепатит, цирроз). Ожирение. Предупреждения При почечной и/или печеночной недостаточности, уровне гемоглобина менее 90 г/л, числе нейтрофилов менее 1 х 109/л необходим индивидуальный подбор дозы ламивуди-на и зидовудина, поэтому лучше не применять комбинированный препарат. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ К группе ННИОТ относятся невирапин и ифавиренц. Они ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса, поэтому активны в отношении остро инфицированных клеток. Спектр активности Клиническое значение имеет активность ННИОТ в отношении ВИЧ-1. В то же время, против ВИЧ-2 препараты данной группы неактивны. Показания Комбинированная терапия инфекции, вызванной ВИЧ-1 (невирапин, ифавиренц). Профилактика передачи инфекции, вызванной ВИЧ-1, от матери к новорожденному (невирапин). Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ (ифавиренц). НЕВИРАПИН (NVP) Механизм действия Вызывает разрушение каталитического участка обратной транскриптазы ВИЧ-1. Блокирует активность РНК- и ДНК-зависимой полимеразы. Не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и человеческой альфа-, бета-, гамма- или сигма-ДНК-полимеразы. При монотерапии быстро и практически всегда развивается устойчивость вирусов. Активен в остро инфицированных ВИЧ Т-клетках, ингибирует ранние стадии жизненного цикла вируса. В комбинации с зидовудином уменьшает число вирусов в сыворотке и увеличивает количество СВ4-клеток; замедляет прогрессирование заболевания. Фармакокинетика Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от приема пищи. Время достижения пиковой концентрации в крови — 4 ч. Связывание с белками плазмы — 60 %. Обладает высокой липофильностью. Хорошо проходит через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает 45 % концентрации в плазме. Проходит через плаценту, накапливается в грудном молоке. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно почками. Период полувыведения — 20-45 ч. Нежелательные реакции Симптомы гиперчувствительности: сыпь (у 17 % пациентов), лихорадка, артралгия, миалгия. В редких случаях токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона. ЖКТ: тошнота, стоматит. ЦНС: головная боль, утомляемость, сонливость. Гематологические реакции: гранулоцитопения. Печень: гепатит (чаще у пациентов с хроническим вирусным гепатитом, а также у злоупотребляющих алкоголем). Противопоказания Абсолютные Гиперчувствительность к невирапину. Относительные Острый вирусный гепатит. Хронический активный вирусный гепатит. Предупреждения 43 Гиперчувствительность. При развитии умеренных симптомов гиперчувствительности (сыпь или др.) невирапин отменяют и применяют антигистаминные препараты. После исчезновения симптомов препарат применяется в дозе 0,2 г/сут в течение 14 дней, затем 0,4 г/сут. При повторном появлении симптомов невирапин отменяется окончательно. При тяжелых аллергических реакциях или при сочетании аллергических реакций с увеличением активности трансаминаз (более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы) препарат отменяют и более не применяют. Беременность. Невирапин проникает через плаценту. Данные об уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют. Кормление грудью. Невирапин проникает в грудное молоко. Матерям с ВИЧинфекцией кормление грудью не рекомендуется. Педиатрия. Гранулоцитопения у детей j, .встречается чаще, чем у взрослых. Нарушение функции печени. При повышении активности трансаминаз более чем в 5 раз по^ сравнению с верхней границей нормы препарат временно отменяется и применяется вновь, когда уровни активности ферментов снизятся ниже данного порога. Повторно используется в дозе 0,2 г/сут в течение 14 дней, затем 0,4 г/сут. Лекарственные взаимодействия Невирапин понижает концентрации в плазме эстрогенсодержащих контрацептивов и кетоконазола. Индукторы цитохрома Р-450 (рифампицин и др.) могут понижать, а его ингибиторы (циметидин, макролиды) — повышать концентрацию невирапина в плазме. Информация для пациентов При появлении симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка и др.) прием препарата должен быть немедленно прекращен, необходимо как можно скорее обратиться к врачу. ИВАФИРЕНЦ (EFV) Механизм действия Селективный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Подавляет активность ферментов вируса, препятствует транскрипции вирусной РНК на комплементарной цепочке ДНК и встраиванию последней в геном человека с последующей трансляцией ДНК на мессенджере РНК, кодирующем белки ВИЧ. В терапевтических концентрациях не ингибирует клеточные альфа-, бета-, гамма- и сигмаДНК-полимеразы человека. При монотерапии резистентность вируса развивается в течение нескольких недель. Активен в остро инфицированных ВИЧ Т-клетках, ингибирует ранние стадии жизненного цикла вируса. Фармакокинетика Умеренно всасывается в ЖКТ, пища (особенно жирная) уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке — 4ч. Практически полностью связывается с белками плазмы крови. Плохо проникает через ГЭБ, уровень в СМЖ достигает всего лишь 0,25-1,2 % концентрации в плазме. Метаболизируется в печени, выводится с мочой и с калом. Период полувыведения — 4075 ч. Нежелательные явления Кожа: сыпь, зуд, в редких случаях мультиформная эритема, синдром СтивенсаДжонсона, отеки. Нервная система: головокружение, головная боль, бессонница, сонливость, утомляемость, снижение концентрации внимания, невралгии, парестезия, нейропатия. Почки: гематурия, образование конкрементов. ЖКТ: тошнота, диарея. Печень: гепатит, гипербилирубинемия, повышение активности трансаминаз. Поджелудочная железа: панкреатит, повышение активности амилазы. 44 Другие: удушье, гипергликемия. Противопоказания Абсолютные Гиперчувствительность к ифавиренцу. Беременность. Кормление грудью. Относительные Печеночная и/или почечная недостаточность. Активный вирусный гепатит. Алкоголизм. Наркомания. Энцефалопатия. Возраст до 3 лет. Масса тела менее 13 кг. Предупреждения Гиперчувствительность. При развитии умеренных симптомов гиперчувствительности (сыпь или др.) ифавиренц отменяют и применяют антигистаминные препараты. При повторном появлении сыпи препарат отменяется окончательно. При тяжелых аллергических реакциях или при сочетании аллергических реакций с увеличением активности трансаминаз (более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы) препарат отменяют и более не применяют. Беременность. Данные о прохождении ифавиренца через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют. Кормление грудью. Данные о проникновении ифавиренца в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется. Педиатрия. Эффективность и безопасность ифавиренца изучены у детей старше 3 лет и детей массой тела более 13 кг. Кожные высыпания у детей проявляются чаще, чем у взрослых (40 и 28 %, соответственно), причем тяжелые формы у детей встречаются в 10 раз чаще, чем у взрослых (7 и 0,7 %, соответственно), Лекарственные взаимодействия Ифавиренц является индуктором цито-хрома Р-450. При комбинации ифавиренца с индинави-ром, саквинавиром или ампренавиром суточная доза последних должна быть увеличена в связи с понижением их концентрации в плазме крови. При одновременном приеме ифавиренца и кларитромицина уровень последнего в крови понижается на 39 %, при этом частота появления аллергической сыпи возрастает до 46 %. Следует рассмотреть возможность замены кларитромицина другим АМП. Ифавиренц уменьшает концентрации в плазме фенобарбитала, фенитоина и карбамазепина. Рифампицин понижает уровень в плазме ифавиренца на 25 %, концентрация рифампицина при этом не изменяется. Рифабутин не влияет на концентрацию в плазме ифавиренца, однако уровень рифабутина при этом уменьшается на 35 % . Информация для пациентов В связи с тем, что ифавиренц нарушает концентрацию внимания, при его приеме может быть затруднено управление транспортными средствами. ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ К ингибиторам протеазы ВИЧ относятся саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир и ампренавир. Механизм действия Протеаза ВИЧ — фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипротеиновых предшественников вируса на отдельные белки, входящие в состав ВИЧ. Расщепление этих вирусных полипротеинов крайне важно для созревания вируса, способ45 ного к инфицированию. ИП блокируют активный центр фермента и нарушают образование белков вирусного капсида. Препараты этой группы подавляют репликацию ВИЧ, в том числе при резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы. В результате угнетения активности ВИЧ-протеазы формируются незрелые вирусные частицы, неспособные к инфицированию других клеток. Спектр активности Клиническое значение имеет активность ИП против ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Показания Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной терапии. Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ. саквинавир (INV, FTV) Первый препарат группы ИП, внедренный в клиническую практику в 1995 г. С этого момента началась эра ВААРТ. Фармакокинетика Всасывается в ЖКТ на 30 %, но биодоступность составляет всего 4 % вследствие эффекта «первого прохождения» через печень. Пища (особенно жирная) существенно повышает биодоступность саквинавира. Время достижения пиковой концентрации в крови - 4 ч. Связывание с белками плазмы — 98 %. Хорошо распределяется, но практически не проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится в основном с калом. Период полувыведения — 1-2 ч. При систематическом приеме кумулирует. Нежелательные реакции ЖКТ: диарея, боль в животе, тошнота. Полость рта: изъязвление слизистой оболочки, фарингит. Гематологические реакции: гемолитическая анемия. Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда развивается сахарный диабет 2 типа). Нервная система: головная боль, спутанность сознания, атаксия, слабость, головокружение, астенический синдром, судороги, периферические нейропатии, онемение конечностей. Кожа: сыпь, зуд, синдром Стивенса— Джонсона, дерматит. Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах и суставах, остеопороз. Другие: аваскулярный некроз (редко). При сочетании с зальцитабином: парестезии, бессонница, рвота, стоматит, нарушение аппетита. При сочетании с зидовудином: приливы, изменения пигментации, спутанность сознания, гипермоторика кишечника, сухость во рту, эйфория, бессонница, раздражительность, обесцвечивание кала, глоссит, ларингит, задержка мочеиспускания, анорексия, ксерофтальмия, нейтропения, миелолейкоз (через 2 мес после прекращения лечения). Противопоказания Абсолютные Гиперчувствительность к саквинавиру. Печеночная недостаточность. Относительные Возраст до 16 лет и старше 60 лет. Беременность. Кормление грудью. Почечная недостаточность. Предупреждения Беременность. Данные о прохождении саквинавира через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют. Кормление грудью. Данные о проникновении саквинавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется. Педиатрия. Эффективность и безопасность саквинавира у детей до 16 лет не изучена. 46 Гериатрия. Эффективность и безопасность саквинавира у людей старше 60 лет не изучена. Лекарственные взаимодействия Не рекомендуется одновременный прием саквинавира и ифавиренца, поскольку концентрация последнего понижается на 62 % . При одновременном приеме саквинавира и индинавира концентрация первого увеличивается в 4-7 раз, содержание индинавира не изменяется. При сочетанном применении саквинавира с ритонавиром концентрация саквинавира повышается в 20 раз, содержание ритонавира не изменяется. При комбинированном применении саквинавира с нелфинавиром концентрация саквинавира повышается в 3—5 раз, нелфинави-ра — на 20 %. При одновременном приеме саквинавира и ампренавира концентрация саквинавира уменьшается на 19 %, ампренавира — на 32 %. Невирапин понижает концентрацию саквинавира на 25 %. Саквинавир может повышать концентрации в плазме многих ЛС, тормозя их метаболизм в печени (нифедипин, верапамил, дилтиазем, клиндамицин, хинидин, препараты спорыньи, циклоспорин, фентанил, алфента-нил, алпразолам, триазолам, дизопирамид, ловастатин, симвастатин). Нельзя сочетать саквинавир с терфенадином, астемизолом или цизапридом вследствие высокого риска развития потенциально фатальной сердечной аритмии. Кетоконазол, флуконазол и итраконазол увеличивают концентрацию в плазме крови саквинавира. Индукторы цитохрома Р-450 (рифампицин, рифабутин, фенитоин и др.) уменьшают концентрацию в плазме саквинавира, уменьшая его эффективность. ИНДИНАВИР (IDV) Фармакокинетика Хорошо всасывается в ЖКТ, пища значительно уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке — 4ч. Связывание с белками плазмы крови 60 %. Умеренно проникает через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится почками. Период полувыведения — 1,5—2 ч. Нежелательные реакции ЖКТ: изжога, метеоризм, редко тошнота, рвота, боль в животе, диарея, нарушение вкуса. Полость рта: сухость во рту, афтозный стоматит. Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда сахарный диабет 2 типа). Нервная система: астенический синдром, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль, нарушения чувствительности, сонливость, депрессия, парестезия, тремор, периферическая полинейропатия. Органы дыхания: кашель, дыхательные расстройства, инфекции ВДП и НДП (включая пневмонию). Опорно-двигательный аппарат: артралгия, миплгия, судороги или ригидность мышц конечностей, остеопороз. Печень и желчевыводящие пути: холеста-тический гепатит, гипербилирубинемия, холецистит (в том числе калькулезный), редко токсический гепатит. Почки: дизурия, никтурия, образование конкрементов, боль в области почек, гематурия, протеинурия, повышение уровня креатинина. Меры профилактики: обильное питье (не менее 0,5 л жидкости в течение 3 ч после каждого приема препарата). Кожа: сухость, зуд, дерматит (в том числе контактный, себорейный), паронихия и вросшие ногти на стопах, алопеция, потливость. 47 Гематологические реакции: гемолитическая анемия, тромбоцитопения, спонтанные кровотечения. Другие: сухость слизистой оболочки глаз, лимфаденопатия, лихорадка, гриппоподобный синдром, аваскулярный некроз. Противопоказания Абсолютные Гиперчувствительность к индинавиру. Беременность. Кормление грудью. Детский возраст. Относительные Мочекаменная болезнь, сопровождающаяся приступами почечной колики. Предупреждения Беременность. Данные о прохождении индинавира через плаценту и уменьшении риска трансплацентарной передачи вируса отсутствуют. Кормление грудью. Данные о проникновении индинавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется. Педиатрия. Эффективность и безопасность индинавира у детей не изучена. Лекарственные взаимодействия Индинавир усиливает эффект ингибиторов обратной транскриптазы. При одновременном применении с рифабутином концентрация последнего в плазме увеличивается. Кетоконазол увеличивает концентрацию индинавира в плазме крови, при этом рекомендуется уменьшать дозу индинавира каждые 8 ч до 0,6 г. Поскольку рифампицин является сильным индуктором цитохрома Р-450 и может значительно снизить концентрацию индинавира в плазме крови, одновременное применение индинавира и рифамшщина не рекомендуется. Индинавир нельзя применять одновременно с терфенадином, астемизолом или цизапридом ввиду высокого риска развития потенциально фатальной сердечной аритмии. РИТОНАВИР (RTV) Фармакокинетика Хорошо всасывается в ЖКТ. Пища повышает биодоступность в случае приема ритонавира в капсулах и, наоборот, уменьшает при приеме препарата в виде раствора. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке — 2—4 ч. Почти полностью связывается с белками плазмы. Плохо проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с калом. Период полувыведения — 3—5 ч, у детей до 14 лет несколько меньше. Нежелательные явления ЖКТ: тошнота, рвота, боль в животе, диарея, нарушения вкуса, сухость во рту, отрыжка, метеоризм. Метаболические нарушения: гипергликемия, перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда сахарный диабет 2 типа), гиперурикемия, гипокалиемия. Нервная система: чувство страха, бессонница, астенический синдром, головная боль, головокружение, сонливость, парестезия. Органы дыхания: кашель, фарингит. Кожа: папулезная сыпь, зуд, потливость. Опорно-двигательный аппарат: боль в мышцах, остеопороз. Печень: повышение активности трансаминаз, гепатит. Гематологические реакции: анемия, уменьшение гематокрита, лейкопения, нейтропения, эозинофилия, увеличение риска развития кровоточивости у больных гемофилией. 48 Другие: лихорадка, аллергические реакции, уменьшение массы тела, панкреатит, аваскулярный некроз. Противопоказания Абсолютные Гиперчувствительность к ритонавиру. Возраст до 2 лет. Относительные Беременность. Кормление грудью. Предупреждения Беременность. Адекватных исследований безопасности не проводилось. Кормление грудью. Данные о проникновении ритонавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется. Педиатрия. Эффективность и безопасность ритонавира у детей до 2 лет не изучена. Лекарственные взаимодействия Ритонавир повышает концентрацию в плазме ЛС, метаболизирующихся с участием цитохрома Р-450 (амиодарон, астемизол, итраконазол, кетоконазол, препараты спорыньи, пироксикам, пропафенон, клонидин, рифабутин, терфенадин). Совместный прием с бензодиазепинами и золпидемом повышает риск развития нарушений дыхания, астении. Фенобарбитал, карбамазепин, дексаметазон, фенитоин, рифампицин и рифабутин ослабляют эффект ритонавира. Ритонавир уменьшает эффективность пероральных контрацептивов, теофиллина. Не рекомендуется одновременный прием (в связи с возможным изменением концентрации) с анальгетиками, нейролептиками, антигистаминными, антиаритмическими и седативными ЛС, антидепрессантами. Информация для пациента Принимать ритонавир в капсулах необходимо вместе с пищей, а раствор — натощак. Во время лечения ритонавиром не применять пероральные контрацептивы, использовать другие методы контрацепции. НЕЛФИНАВИР Фармакокинетика Хорошо всасывается в ЖКТ, прием пищи повышает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке — 2-4 ч. Практически полностью связывается с белками плазмы крови. Плохо проходит через ГЭБ. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с калом. Период полувыведения — 3,5-5 ч. Нежелательные реакции ЖКТ; диарея в 10-30 % случаев (меры помощи: прием лоперамида и ферментных препаратов), метеоризм, тошнота, боль в животе. Кожа: сыпь. Опорно-двигательный аппарат: остеопороз, гемартроз у больных гемофилией. Ц НС: астенический синдром. Гематологические реакции: нейтропения, лимфоцитоз, гипокоагуляция (возможны кровотечения, спонтанная подкожная гематома). Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда сахарный диабет 2 типа), повышение активности трансаминаз и креатинкиназы. Другие: аваскулярный некроз (редко). Противопоказания Абсолютные Гиперчувствительность к нелфинавиру. Относительные Гемофилия. Печеночная недостаточность. Беременность. Кормление грудью. Возраст до 2 лет. 49 Предупреждения Беременность. Адекватных исследований безопасности препарата не проводилось. Кормление грудью. Данные о проникновении нелфинавира в грудное молоко отсутствуют. Матерям с ВИЧ-инфекцией кормление грудью не рекомендуется. Педиатрия. Эффективность и безопасность нелфинавира у детей до 2 лет не изучалась. Нарушение функции печени. Поскольку нелфинавир метаболизируется в печени, необходимо соблюдать осторожность при его использовании у пациентов с нарушением функции печени. Лекарственные взаимодействия Ритонавир и индинавир увеличивают концентрацию нелфинавира в плазме крови и удлиняют период его полувыведения. Нелфинавир значительно повышает концентрацию в плазме саквинавира (безопасность сочетания с индинавиром и саквинавиром не установлена). Индукторы цитохрома Р-450 (рифампицин, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) могут уменьшать концентрацию нелфинавира в плазме крови. Нелфинавир обладает эффективностью пероральных контрацептивов. Не рекомендуется принимать нелфинавир в сочетании с терфенадином, астемизолом, цизапридом, триазоламом, мидазоламом, ри-фампицином, симвастатином, ловастатином. Информация для пациентов При развитии диареи можно использовать лоперпмид и ферментные препараты. Во время лечения нелфинавиром не применять пероральные контрацептивы, использовать другие методы контрацепции. Нелфинавир нельзя запивать соками, имеющими кислую реакцию (апельсиновым, яблочным), так как в кислой среде он инактивируется. АМПРЕНАВИР (APV) Фармакокинетика Хорошо всасывается в ЖКТ, пища (особенно жирная) несколько уменьшает биодоступность. Время достижения пиковой концентрации в сыворотке — 1-2 ч. Связывание с белками плазмы — 90 %. Плохо проходит через ГЭБ, концентрация в СМЖ составляет менее 1 % уровня в плазме крови. Метаболизируется в печени, выводится преимущественно с калом (75 %). Период полувыведения — 7-10,5 ч, при нарушении функции печени может увеличивается. Нежелательные явления ЖКТ: тошнота, рвота, метеоризм, диарея. Метаболические нарушения: перераспределение подкожной жировой клетчатки, повышение уровня холестерина (в том числе липопротеидов низкой плотности), триглицеридов, гипергликемия (иногда сахарный диабет 2 типа). ЦНС: головная боль, утомляемость. Кожа: сыпь, синдром Стивенса-Джонсона. Другие: парестезия слизистой оболочки полости рта, остеопороз, редко — аваскулярный некроз, возможна повышенная кровоточивость у пациентов с гемофилией. Влияние пропиленгликоля (раствор содержит 55 %, а капсулы — 5 % пропиленгликоля): эпилептические припадки, ступор, тахикардия, лактацидоз, почечная недостаточность, гемолиз. Противопоказания Абсолютные Гиперчувствительность к ампренавиру. Возраст до 4 лет. Относительные 50 Нарушение функции печени и/или почек. Беременность. Кормление грудью. 3. Лейшманиозы висцеральные. Этиология. Эпидемиология. Патогенез. Классификация. Клиническая картина. Осложнения Дифференциальная диагностика. Лабораторная диагностика. Принципы лечения. Мероприятия в эпидемическом очаге. Эпидемиологический надзор. Профилактические мероприятия. ЛЕЙШМАНИОЗЫ Лейшманиозы (Leishmaniosis) — протозойные болезни, вызываемые различными видами лейшманий, характеризуются преимущественным поражением внутренних органов (висцеральный лейшманиоз) или кожи (кожный лейшманиоз). Относятся к трансмиссивным болезням с природной очаговостью. Исторические сведения. Возбудитель кожного лейшманиоза был открыт ординатором военного госпиталя в Ташкенте П. Ф. Боровским в 1898 г. Позже (в 1900— 1904гг.) английские врачи Лейшман и Донован в селезенке больных кала-азаром обнаружили паразитов, сходных с возбудителями кожного лейшманиоза. Адлер и Теодор в 1927 г. в Палестине привили простейших из кишечника естественно зараженных москитов в кожу человека, в результате чего развился лейшманиоз. Возможность передачи возбудителя через укус москита впервые доказала А. П. Крюкова в 1940 г. В 1937 г. П. В. Кожевников и Н. И. Латышев показали, что кожный лейшманиоз имеет два типа клинического течения: поздно изъязвляющийся (антропонозный, или городской) и быстро изъязвляющийся (зоонозный, или сельский). Этиология. Возбудителем висцерального лейшманиоза является Leishmania donovani, антропонозного кожного лейшманиоза — I. tropica, а зоонозно-го — I. major. L. brasiliensis вызывает кожно-слизистый лейшманиоз. Лейшмании могут находиться в двух стадиях — амастигота (безжгутиковая, внутриклеточная) и промастигота (жгутиковая). Последняя стадия наблюдается в организме москитов-переносчиков. Амастигота представляет собой округлое или овальное образование размером 3—5 мкм. Внутри паразита имеется ядро и кинетопласт. При окраске по Романовскому цитоплазма окрашивается в голубой, ядро — в красно-фиолетовый цвет. Лейшмании могут обнаруживаться как внутриклеточно, так и внеклеточно (при разрушении клетки). Промастигота имеет веретенообразное строение, длина паразита 10—20 мкм. Лейшмании могут расти на питательных средах, а также на развивающемся курином эмбрионе и культуре тканей. Эпидемиология. Источником инфекции и резервуаром висцерального лейшманиоза являются собаки, а также дикие животные из семейства псовых (лисицы, шакалы). Источником инфекции и резервуаром антропонозного кожного лейшманиоза являются больные люди и, возможно, собаки. Источником инфекции зоонозного кожного лейшманиоза служат различные грызуны (большая песчанка, краснохвостая песчанка, тонкопалый суслик и др.). Переносчиками инфекции являются москиты. Это мелкие насекомые (длина 1,5—5 мм), места выплода — подвалы в жилых зданиях, свалки мусора, гнезда птиц, трещины скал, норы грызунов. В тропических странах москиты встречаются круглый год. В Средней Азии — в теплое время года (начиная с мая). Москит заражается при поглощении крови человека и животных, больных лейшманиозом. Лейшмании (амастиготы), попавшие в желудок москита, через несколько часов превращаются в жгутиковые формы (промастиготы), которые там размножаются и на 4—5-е сутки скапливаются в глотке. 51 Заразными москиты становятся через 5—8 сут. после насасывания инфицированной крови. При прокалывании москитом кожи человека наступает заражение. Висцеральный лейшманиоз распространен в странах с тропическим и субтропическим климатом. Наиболее активные очаги имеются в Китае, Индии, Бангладеш, Иране, Ираке, Турции, Эфиопии, Сомали, в странах Центральной и Южной Америки. Спорадические случаи встречаются в странах Средней Азии и Закавказья. Кожные лейшманиозы эндемичны для стран Африки и Азии, а в странах Америки распространен кожно-слизистый лейшманиоз. Сезонность лейшманиозов связана с биологией переносчиков. Чаще заболевают лица, вновь прибывшие в эндемический очаг. Патогенез и патологическая анатомия. Воротами инфекции служит кожа. На месте укуса зараженного москита через несколько дней или недель появляется небольшая папула или язвочка. Здесь происходит размножение лейшманий. При висцеральном лейшманиозе паразиты затем гематогенно распространяются по всему организму и фиксируются в органах ретиколоэндотелиальной системы, в частности в костном мозге, лимфатических узлах, печени и селезенке. В этих органах развиваются некротические и дегенеративные процессы, выявляются скопления лейшманий, разрастание соединительной ткани. Поражение кроветворных органов приводит к выраженной гипергаммаглобулинемии, лейкопении, за счет снижения числа гранулоцитов, и к прогрессирующей анемии. Перенесенный кожный лейшманиоз оставляет после себя иммунитет. По клиническим проявлениям и эпидемиологическим предпосылкам выделяют висцеральный лейшманиоз (вызывается различными подвидами лейшманий), кожный лейшманиоз Старого Света (зоонозный и антропонозный) и группу преимущественно кожно-слизистых лейшманиозов Нового Света. Симптомы и течение. Висцеральный лейшманиоз. Инкубационный период продолжается от 3 нед. до 1 года (редко до 2—3 лет). Начальные проявления болезни нередко остаются незамеченными. Больные поступают под наблюдение врача часто уже с выраженной картиной болезни. Начало болезни постепенное, лихорадка длительная, часто имеет волнообразный характер. Продолжительность лихорадочных волн и ремиссий колеблется от нескольких дней до нескольких месяцев. Нередко отмечаются большие суточные размахи, иногда в течение суток можно при трехчасовой термометрии выявить несколько повышений температуры тела до высоких цифр. При осмотре больных обращает на себя внимание бледность кожи вследствие анемии. Темная окраска кожи при некоторых вариантах висцерального лейшманиоза (кала-азар) связана с поражением надпочечников. При геморрагическом синдроме может появиться петехиальная сыпь. Состояние больных быстро ухудшается, больные худеют, нарастает анемия, лейкопения. При выраженной лейкопении в результате агранулоцитоза развиваются язвенно-некротические изменения в зеве и полости рта. Характерный симптом — значительное увеличение печени и селезенки. Печень обычно достигает пупочной линии, нижний край селезенки доходит до полости малого таза, верхний — VI—VII ребра. Наблюдаются инфаркты селезенки, понос. В крови отмечается анемия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, резкое увеличение СОЭ и содержания глобулинов (особенно гамма-глобулинов), уменьшение уровня аль-"буминов. При отсутствии этиотропного лечения может наступить кахектический период, характеризующийся резким похуданием, снижением мышечного тонуса. Осложнения: пневмония, энтероколит, нефрит, тромбогеморрагический синдром, отек гортани, язвенный стоматит, кома. Антропонозный кожный лейшманиоз (первый тип болезни Боровского, поздно изъязвляющаяся форма, городской тип). Инкубационный период от 2— 4 мес. до 1—2 лет (редко до 4—5 лет). При антропонозном (так же как и при зоонозном) лейшманиозе наблюдаются следующие стадии (формы) болезни: 1) первичная лейшманиома; 2) стадия бугорка; 3) стадия изъязвления; 4) стадия рубцевания; 5) последовательная лейшманиома. 52 К редко встречающимся формам лейшманиоза относятся диффузно-инфильтрирующая лейшманиома и туберкулоидный лейшманиоз. Антропонозный кожный лейшманиоз начинается малозаметной папулой — бугорком диаметром 2—3 мм. Он почти не возвышается над уровнем здоровой кожи, без видимых воспалительных изменений, цвет его слегка буроватый, в центре бугорка при внимательном изучении (через лупу) можно обнаружить небольшую центральную ямку, заполненную сухой чешуйкой, как бы пробочкой, которую можно удалить кончиком скальпеля. Постепенно бугорок увеличивается в размерах, через 3—6 мес. достигает размеров 5—10мм, кожа над ним становится буровато-красной, покрывается чешуйчатой коркой, при удалении которой образуется язва круглой формы с гладким или морщинистым дном, покрытым гнойным налетом. Вокруг язвы образуется инфильтрат, при распаде которого язва постепенно увеличивается. Края язвы подрытые, неровные; отделяемое незначительное. Постепенно начинается рубцевание язвы, которое заканчивается примерно через год от начала болезни (реже через 1,5—2 года). На месте язвы остается рубец, вначале розовый, затем бледный, атрофичный. Число язв 1—3, обычно они располагаются на открытых участках кожи, доступных москитам. Зоонозный кожный лейшманиоз (второй тип болезни Боровского, остро некротизирующаяся форма, пендинская язва) характеризуется более коротким инкубационным периодом (до 3 нед.). На месте проникновения возбудителя появляется конусовидный бугорок диаметром 2—4 мм, который быстро растет и через несколько дней достигает 1—1,5 см в диаметре. В центре бугорка происходит некроз. После отторжения некротизированных тканей открывается язва диаметром 2—4мм с обрывистыми краями. Вокруг язвы широкий инфильтрат и отек. Иногда напоминает фурункул, отличаясь от него мягкостью и малой болезненностью. После появления язва быстро расширяется за счет некротизации инфильтратов по ее краям. Единичные язвы могут достигать диаметра до 5 см. При множественных язвах (их может быть несколько десятков) размеры их невелики. Язвы имеют неровные подрытые края, дно покрыто некротическими массами и обильным серозно-гнойным отделяемым. К 3-му месяцу дно язвы очищается, разрастаются грануляции, затем начинается эпителизация, и через 5 мес. процесс заканчивается. Диагноз и дифференциальный диагноз. Учитывается характерная клиническая симптоматика кожного лейшманиоза и эпидемиологические данные (пребывание в эндемичной местности, сезонность). Для висцерального лейшманиоза характерна нарастающая слабость, анемизация, длительная лихорадка. Безусловным подтверждением лейшманиоза является обнаружение лейшманий в материале, взятом из узелка или инфильтрата, а при висцеральном лейшманиозе — из костного мозга и лимфатических узлов. Вспомогательными методами служат серологические реакции (РСК, РФА, латексагглютинации, биопроба и кожная аллергическая проба). Дифференцируют висцеральный лейшманиоз от брюшного тифа, туберкулеза, сепсиса, кожный — от сифилиса, фурункула, туберкулеза кожи. Лечение. Для лечения висцерального лейшманиоза используют солюсур-мин (соединение пятивалентной сурьмы и глюконовой кислоты), который вводят внутривенно в виде 20% раствора по 0,1—0,15 г/кг/сут. (детям до 5 лет вводят подкожно 10% раствор). Курс лечения 15—20 дней. При лечении кожного лейшманиоза зоонозного типа можно использовать солюсурмин в тех же дозах, длительность курса можно уменьшить до 10— 12 дней. При лечении южноамериканского висцерального лейшманиоза применяют другой препарат пятивалентной сурьмы — глюкантим (Glucantimum), синоним: Meglumini Stibias. В соответствии с рекомендациями ВОЗ препарат вводят взрослым глубоко внутримышечно в суточной дозе 20 мг/кг массы тела в течение 28-30 дней. В Индии возбудители висцерального лейшманиоза устойчивы к препаратамсурьмы, поэтому для лечения применяют амфотерицин В в общей дозе 0,65— 53 1,5 г. Для лечения бразильского и мексиканского лейшманиозов используюткетоконазол по 400—600 мг в день перорально в течение 3 нед. Прогноз. При нелеченном висцеральном лейшманиозе прогноз серьезный, при кожном — благоприятный, однако остаются рубцы. Правила выписки. После окончания курса лечения. Диспансеризация. Реконвалесценты после висцерального лейшманиоза находятся под наблюдением в течение 6 мес. При ухудшении состояния проводится повторный курс лечения солюсурмином. Профилактические мероприятия: обезвреживание источников и переносчиков лейшманий. Для ликвидации источников возбудителей антропонозной формы висцерального лейшманиоза выявляют с использованием серологических методов, госпитализируют и санируют больных людей, в отношении зоонозной формы применяют отлов и истребление бродячих собак - носителей лейшманий, проводят сокращение численности грызунов. Борьба с переносчиком предусматривает благоустройство населенных мест, ликвидацию в них пустырей и свалок, осушение подвальных помещений, обработку инсектицидами жилых, подворных и животноводческих помещений, использование репеллентов и механических средств защиты от укусов москитов. Проводят химиопрофилактику небольших коллективов с использованием хлоридина (пириметамина) в течение эпидемического сезона. Мероприятия в эпидемическом очаге Информация о заболевшем направляется в территориальный центр Госсанэпиднадзора в течение 12 ч после его выявления в виде Экстренного извещения и регистрируется в графе «Другие протозойные болезни». Карантин не накладывается. Эпидемиологическое обследование имеет целью оценку потенциальной опасности очага, условий заражения и лиц, одновременно с заболевшим подвергшихся риску заражения. Меры в отношении источника возбудителя. Госпитализация больного проводится только по клиническим показаниям. Дератизация проводится в жилых, производственных, хозяйственных помещениях, если источником возбудителя инфекции признаны грызуны. Меры в отношении факторов передачи возбудителя Дезинфекция не проводится. Дезинсекция: проводятся мероприятия по борьбе с переносчиками в жилых, производственных, хозяйственных и общественных помещениях. Меры в отношении других лиц в очаге. Разобщение не проводится. Экстренная профилактика не проводится. Диспансерное наблюдение за переболевшим проводится в течение 12 мес с периодическим осмотром и исследованием крови один раз в 2 мес. Крови необходимо обработать кожу 70% спиртом, обмыть водой с мылом и повторно обработать 70% спиртом. Как превентивная мера рекомендуется прием азидотимидина в течение 1 мес. Подвергшийся угрозе заражения находится под наблюдением специалиста в течение 1 года. Больных СПИДом госпитализируют в боксы инфекционных больниц для предотвращения их заражения другими инфекциями. Вирусоносигели не подлежат специальной изоляции. Все лица, находившиеся в половом контакте с больным ВИЧинфекцией, подлежат ежеквартальному серологическому обследованию в течение 1 года. При отрицательных результатах их снимают с учета, при положительных — берут на учет 54 как инфицированных ВИЧ. Проводится активное выявление инфицированных в группах повышенного риска заражения (гомосексуалисты, проститутки). После установления диагноза больного информируют об уголовной ответственности за распространение заболевания. Медицинские работники несут административную ответственность за разглашение диагноза. Дети, рожденные от инфицированных матерей, наблюдаются в течение 3 лет. Разобщение и экстренная профилактика не проводятся. Средства активной профилактики до сих пор не разработаны. Эпидемиологический надзор. Включает в себя выявление, регистрацию и учет ВИЧ-инфицированных со строгим соблюдением принципов добровольности (анонимности) и конфиденциальности. Вся информация накапливается на федеральном уровне и подлежит анализу по полу, возрасту, социальному положению, территории заражения, факторам риска, путям заражения и др. В результате идентифицируются группы риска, территории риска, причины и условия заражения и распространения инфекции. Полученную информацию в виде бюллетеней или аналитических обзоров доводят до сведения всех заинтересованных лиц и рассылают по регионам. Для эпидемиологического надзора за ВИЧ-инфекцией на территории России функционируют региональные и территориальные центры, диагностические лаборатории, кабинеты анонимного обследования. Вирус бешенства попадает в организм человека через поврежденные кожные покровы или слизистые оболочки от зараженных животных при укусе или ослюнении. В дальнейшем по периневральным пространствам и нервным волокнам он проникает в ЦНС. В основном вирусы фиксируются и размножаются в клетках продолговатого мозга, гипоталамуса, основания мозга и поясничной части спинного мозга, что приводит к повышению рефлекторной возбудимости, а затем к развитию параличей. Этим обусловлены судорожные сокращения дыхательных и глотательных мышц, повышение отделения слюны и пота, дыхательные и сердечно-сосудистые расстройства. В пораженных клетках при репликации вируса образуются специфические включения — тельца Бабеша—Негри, которые окрашиваются кислыми красками в рубиновый цвет в срезах мозговой ткани погибших людей или животных. Вирус выделяется из организма больного человека или животного через слюнные железы. В слюне зараженного животного он появляется за 11 — 13 дней до клинических признаков заболевания. Эпидемиология. Резервуар и источник инфекции — инфицированные животные (лисы, волки, собаки, кошки, летучие мыши, грызуны, лошади, мелкий и крупный рогатый скот и др.). Вирус выделяется во внешнюю среду со слюной, которая становится заразной за 8—10 дней до начала заболевания. Больной человек практически не опасен, хотя в последние годы описаны случаи заражения при пересадке роговицы от умерших от бешенства людей. Механизм передачи — контактный, заражение человека обычно происходит при укусах, реже при ослюнении больными бешенством животными. В последние годы доказано, что, помимо контактного, возможны аэрогенный, алиментарный и трансплацентарный пути передачи вируса. Проявления эпидемического процесса. Заболеваемость бешенством в России имеет неравномерное территориальное распространение. Выделяют природные и антропургические очаги бешенства. В целом около трети случаев заболевания связаны с заражением от диких животных (чаще всего лисы и волки) и более 70% — от домашних животных. Заболевания бешенством становятся следствием позднего обращения укушенных за медицинской помощью, нарушения режима во время прививок или незавершенности цикла иммунизации. Жители сельских районов болеют значительно чаще, чем горожане. Среди заболевших практически отсутствуют дети раннего возраста и, напротив, преобладают лица активного возраста. Большинство заболевших мужчины. Восприимчивость людей к бешенству, по-видимому, не является всеобщей и во многом 55 определяется тяжестью нанесенных повреждений и локализацией укуса. По усредненным данным, при укусах в лицо и шею заведомо бешеными животными бешенство возникало в 90% случаев, при укусах в кисти рук — в 63%, а при укусах в проксимальные отделы рук и ног — лишь в 23% случаев. Клиника. Инкубационный период при бешенстве продолжается в среднем 1—2 мес, но в крайне редких случаях сокращается до 10 дней или увеличивается до 6 мес — 1 года. Длительность инкубации связана прежде всего с локализацией и тяжестью укуса: она короткая при глубоких укусах в лицо, голову и кисти рук, наиболее длинная — при укусах в области стоп и голеней. В клинической картине выделяют 3 периода. В начальном периоде депрессии появляются предвестники заболевания — болезненность, зуд, чувство ползания мурашек в области зажившей раны от укуса; рубец воспаляется: краснеет, припухает. Больной подавлен, замкнут, отказывается от еды, жалуется на общее недомогание, головную боль, плохой сон с кошмарными сновидениями, повышенную чувствительность к звукам и свету. Появляются апатия, угнетенность, необоснованная тревога, чувство страха и боязнь смерти. Могут быть диспепсические явления (чаще запоры), субфебрилитет. Спустя 2—3 дня наступает период возбуждения (разгар заболевания) с субфебрильной температурой, общим возбуждением, развитием типичных симптомов — гидрофобии, аэрофобии, акустофобии, фотофобии. Гидрофобия проявляется болезненным спазмом мускулатуры глотки и гортани при попытке выпить воды: если больному дать стакан воды, он жадно хватает его, но как только подносит ко рту, у него приостанавливается дыхание, он синеет и с криком отбрасывает стакан. Однако эти реакции возникают не во всех случаях бешенства, иногда больной в состоянии выпить воды, что уводит врача от правильного диагноза. Впоследствии, при формировании стойкого рефлекса, аналогичные спазмы возникают при виде и шуме текущей воды и даже при слове «вода». Больной страдает от жажды, но даже при воспоминании о воде могут возникнуть мучительные спазмы дыхательной мускулатуры. Аэрофобия, акустофобия, фотофобия — провоцирование пароксизмов даже легким движением воздуха, шумом, ярким светом. Пароксизмы длятся несколько секунд и сопровождаются мучительными судорогами лицевых мышц, выражением ужаса на лице, расширением зрачков. Больной с криком откидывает голову назад, его руки дрожат. Дыхание учащается, становится свистящим, неровным, с глубокими шумными вдохами; возникает чувство стеснения в груди, в акт дыхания вовлекаются мышцы плечевого пояса. Больной возбужден, агрессивен, кричит и мечется в отчаянии, может ударить, укусить или плюнуть на окружающих. Из-за сильного слюнотечения он постоянно сплевывает. Приступы возбуждения во второй фазе болезни учащаются, следуют друг за другом. Больной худеет, отмечается выраженная потливость. Развиваются слуховые, зрительные и обонятельные галлюцинации. Сознание, как правило, сохранено и становится спутанным лишь к концу заболевания. Вторая фаза болезни длится 2—3 дня, редко до 6 дней. - Заболевание завершается паралитическим периодом, при котором возбуждение сменяется апатией («зловещее успокоение»). На этом фоне развиваются параличи конечностей и черепных нервов. Температура иногда остается субфебрильной, но чаще достигает высоких цифр (39—40 °С). Смерть наступает от паралича сердечно-сосудистого и дыхательного центров. Длительность последнего периода болезни от 1 до 3 дней. Диагноз и дифференциальный диагноз. Распознавание болезни основывается на эпидемиологических (укус или ослюнение кожи, слизистых оболочек заболевшего человека подозрительными на бешенство животными) и клинических данных (характерные признаки начального периода, сменяющиеся возбуждением с такими симптомами, как гидрофобия, аэрофобия, слюнотечение, бред и галлюцинации). В общем анализе крови отмечается лимфоцитарный лейкоцитоз при анэозинофилии. Возможно 56 обнаружение антигена вируса бешенства в отпечатках с поверхности роговой оболочки глаза. При гибели больных исследуют аммонов рог (гистологически и иммунофлюоресцентным методом), в котором могут быть обнаружены тельца Бабеша— Негри. Дифференцировать необходимо от столбняка, энцефалита, истероневроза, отравления атропином и стрихнином, приступов белой горячки. Столбняк характеризуется тетаническими судорогами, тризмом, «сардонической улыбкой», отсутствием нарушений сознания и нормальной психикой больных. При энцефалитах (летаргическом, полиомиелите и др.) до развития паралитической фазы отсутствует стадия возбуждения, сочетающаяся с гидрофобией, аэрофобией и выраженной симпатикотонией. Картина ложного бешенства при истероневрозе отличается путаным анамнезом (часто укусившие животные здоровы), обилием субъективных жалоб, отсутствием объективных признаков (нет расстройств дыхания, тахикардии, расширения зрачков) и длительным течением. Отравления препаратами исключаются на основании тщательно собранного анамнеза и отсутствия характерной цикличности болезни. Приступы белой горячки не сопровождаются ни водобоязнью, ни судорогами. Лечение. Эффективных методов лечения не существует. Проводится симптоматическая терапия для уменьшения страданий больного. Больного помещают в затемненную, изолированную от шума, теплую палату. Вводят в больших дозах морфин, пантопон, аминазин, димедрол, хлоралгидрат в клизмах. Введение курареподобных препаратов, перевод больного на искусственную вентиляцию легких могут продлить его жизнь. Применение антирабического иммуноглобулина при наличии клинических симптомов болезни неэффективно. Прогноз всегда неблагоприятный. Имеются описания единичных случаев выздоровления пациентов, получивших полный курс иммунизации антирабической вакциной и заболевших после его окончания. Лабораторная диагностика. У павших животных и умерших людей исследуют мозг (кора больших полушарий, мозжечок, продолговатый мозг и аммонов рог) в поисках телец Бабеша-Негри. Используется реакция, выявляющая тельца Бабеша-Негри при помощи антител, меченных ферментом пероксидазой (РЭМА). Для экспресс-диагностики бешенства используется МФА. Применяются также реакции пассивной гемагглютинации, РСК и др. Лабораторная работа с вирусом бешенства и зараженными животными должна проводиться с соблюдением режима, предусмотренного для возбудителей особо опасных инфекций. Профилактические меры: профилактика бешенства среди животных. В связи с этим проводят следующие мероприятия: o регулирование плотности популяции диких животных; o отлов бездомных собак и кошек; o соблюдение правил содержание домашних собак и кошек (регистрация, применение намордников, содержание на привязи и т.п.); o обязательная ежегодная профилактическая иммунизация против бешенства домашних животных, в первую очередь собак; o контроль за перевозками домашних животных как внутри страны, так и на международном уровне; o пероральная иммунизация диких животных. Необходима лабораторная служба, обеспечивающая быструю и эффективную диагностику бешенства у животных и людей. 57 Эффективен хорошо организованный эпизоотолого-эпидемиологический надзор за бешенством, предусматривающий систему сбора, анализа и обмена информацией о случаях бешенства у животных и людей, состоянии противоэпизоотических мероприятий и антирабической помощи людям, причем такой обмен должен осуществляться как в пределах населенного пункта, так и между ними, а также между странами. Необходима также активная санитарно-просветительная работа среди населения о мерах профилактики бешенства у животных и людей. Курс профилактической иммунизации против бешенства проводится лицам, профессионально связанным с риском заражения бешенством (собаколовы, сотрудники ветеринарных диагностических лабораторий, охотники и др.), и состоит из трех внутримышечных введении вакцины в толщу дельтовидных мышц плеча в дозе 5 мл (вводят по 2,5 мл в два места) в день обращения, на 7 и 30-й день. Спустя 3 нед после 3-го введения вакцины целесообразно исследовать сыворотку крови привитого на содержание вируснейтрализующих антител. Если титр антител окажется менее 0,5 ME (1:50), то рекомендуется введение 4-й дозы вакцины (3 мл). Однократная повторная иммунизация рекомендуется через 1 год и далее каждые три года, если лицо продолжает пребывать в зоне высокого риска. Все амбулаторно-поликлинические и больничные учреждения при обращении или выявлении лиц, укушенных, оцарапанных, ослюненных любыми животными, а также лиц, пострадавших при вскрытии трупов и разделке туш животных, павших от бешенства, или при вскрытии трупов людей, умерших от бешенства, обязаны немедленно сообщить телефонограммой и вслед за ней направить Экстренное извещение в местный центр; Госсанэпиднадзора. Если пострадавшему назначен курс антирабических прививок, то в случае переезда его до окончания, курса прививок на другое место жительства Экстренное извещение направляется в центр Госсанэпиднадзора, курирующий территорию, на которую переселился пострадавший. Собаки, кошки и другие животные, покусавшие людей или животных, подлежат немедленной доставке владельцем (организацией, хозяйством) или специальной бригадой по отлову бродячих животных в ближайшее ветеринарное лечебное учреждение для осмотра и содержания под наблюдением специалистов в течение 10 дней. В отдельных случаях при наличии огражденного двора или надежно закрывающегося надворного помещения по разрешению ветеринарного лечебного учреждения животное, покусавшее людей или животных, может быть в порядке исключения оставлено под расписку у владельца, который обязуется содержать его на надежной привязи в изолированном помещении в течение 10 дней и представлять для ветеринарного осмотра в сроки, указанные ветеринарным врачом, осуществляющим наблюдение за животными. Результаты наблюдения за карантинируемым животным регистрируют в специальном журнале и в письменном виде сообщают медицинскому учреждению, в котором прививают пострадавшего человека. На основании оперативного сообщения (телефонограмма и др.) из лечебного учреждения о случае обращения за антирабической помощью центр Госсанэпиднадзора обязан немедленно провести эпидемиологическое обследование каждого случая с целью выявления лиц, нуждающихся в антирабической помощи, и направления их в травматологический пункт (кабинет) или хирургический кабинет. Центр Госсанэпиднадзора должен также обеспечить контроль за первичной явкой пострадавшего для назначения и прохождения курса прививок антирабическими препаратами; проведением назначенного курса: госпитализацией всех пострадавших, которым она показана; полнотой учета, правильностью и своевременностью извещения центра Госсанэпиднадзора о каждом пострадавшем; доставкой животного, нанесшего повреждение, в ветеринарное лечебное учреждение для осмотра и карантинирования его в 58 течение 10 дней; своевременностью информации о результатах наблюдения или обследования животного в ветеринарном лечебном учреждении. Все больничные, амбулаторно-поликлинические учреждения при обращении лиц, укушенных, оцарапанных, ослюненных любыми животными, а также лиц, пострадавших при разделке туш, при вскрытии трупов животных, павших от бешенства, или при вскрытии трупов людей, умерших от бешенства, обязаны: немедленно оказать первую медицинскую помощь пострадавшему, т.е. обильно промыть раны, царапины, ссадины, места ослюнения струей воды с мылом, обработать края раны 40-70% спиртом или йодной настойкой, наложить стерильную повязку, причем местная обработка раны ни в коем случае не исключает необходимости специфической антирабической помощи. Края раны в течение первых 3 дней не иссекают и не зашивают, кроме повреждений, которые требуют специальных хирургических вмешательств по жизненным показаниям; проводят экстренную профилактику столбняка, как при других травмах, если пострадавший ранее не был привит против этой инфекции; направить пострадавшего в травматологический пункт (кабинет), а при его отсутствии - в хирургический кабинет для назначения и проведения курса антирабических прививок. Антирабические препараты вводят в травматологических пунктах (кабинетах), а при их отсутствии - в хирургических кабинетах. Руководители этих учреждений выделяют специально подготовленных врачей - травматологов-ортопедов или хирургов, ответственных за организацию и оказание антирабической помощи, предусматривая в графиках их работы часы для осуществления перечисленных функций. Для антирабических прививок применяют сухую инактивированную культуральную антирабическую вакцину РАБИВАК-Внуково-32, сухую инактивированную концентрированную очищенную культуральную антирабическую вакцину (КАВ) и антирабический иммуноглобулин (см. табл. 5,6). Мероприятия в эпидемическом очаге Информация о заболевшем. О каждом случае заболевания человека бешенством выявившее его лечебное учреждение в течение 12 ч сообщает в территориальный центр Госсанэпиднадзора, а последний - в областной (краевой,республиканский) центр, который, в свою очередь, извещает об этом Госкомитет санэпиднадзора РФ. На каждый случай заболевания карта эпидемиологического расследования и копия истории болезни направляются в Центральный НИИ эпидемиологии (111123 Москва, ул. Новогиреевская, 3-а, Лаборатория зоонозов). Карантин не накладывается Эпидемиологическое обследование направлено на поиск животного, послужившего источником возбудителя инфекции, установление факта и условий укуса (оцарапывание, ослюнение) диким или домашним животным, а также выявление круга лиц, которые могли быть в контакте с этим животным. Целесообразно проведение обследования совместно с ветеринарным специалистом. Меры в отношении источника возбудителя. Больные бешенством животные подлежат уничтожению, а их головной мозг - исследованию на бешенство в ветеринарном лечебном учреждении. Госпитализация больного. Больного изолируют в отдельную палату. Обслуживающий персонал должен работать в защитной одежде, исключающей ослюнение кожи и слизистых оболочек, а при попадании на них слюны больного показаны антирабические прививки. Дератизация не проводится. Меры в отношении факторов передачи возбудителя Дезинфекция: проводится заключительная дезинфекция. Дезинсекция не проводится. Меры в отношении других лиц в очаге 59 Разобщение не проводится. Экстренная профилактика проводится лицам, У которых установлен факт попадания слюны больного на кожу или слизистые оболочки. Диспансерное наблюдение за переболевшим не регламентировано, так как случаи выздоровления неизвестны. 60
