А.П. Жарков, П.А. Жарков

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РИСКА ТРОМБОЗ-АССОЦИИРОВАННЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ
А.П. Жарков, П.А. Жарков
Измайловская ДГКБ, Москва
ФГУ Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и
иммунологии МЗСР РФ
Тромбоз-ассоциированные заболевания занимают одну из лидирующих позиций в
структуре заболеваемости и смертности населения всего мира. Следует отметить, что
признаки венозных тромбозов или тромбоэмболии легочных артерий (ТЭЛА) выявляются
более чем в 30% аутопсий пациентов старшей возрастной группы, погибших от
соматической патологии, при этом ТЭЛА, как причина смерти, диагносцируется более чем в
15% случаев патологоанатомических исследований.
Ежегодно в странах Евросоюза смертность от венозных тромбоэмболических
осложнений уносит жизни более полумиллиона человек, что составляет около 10%
госпитальной летальности. Сегодня не вызывает сомнений, что тромботические эпизоды
стали встречаться не только в зрелом, но и в молодом, и даже детском возрасте. Так,
распространенность артериальных и венозных тромбозов у детей до 18 лет составляет 1,4 на
100000 детского населения (или 5.№ на 10000 обращений к врачу) и достигает значения 7-9
на 1000 населения в год у лиц пожилого возраста.
В последние годы появились работы, обращающие внимание на тромботические и
тромбоэмболические эпизоды как непосредственную причину развития таких заболеваний
как инфаркт миокарда и инсульт. Все это заставляет и клиницистов уделять особое
внимание прогнозированию риска тромботических и тромбоэмболических эпизодов. В
настоящее время наиболее актуальным является исследование генетических
факторов,
детерминирующих развитие наследственных тромбофилий.
На
сегодняшний
день
доказано
лишь
несколько
причин
наследственной
тромбофилии, среди которых – дефицит естественных антикоагулянтов (антитромбина,
протеинов C и S), генетические факторы, включающие в себя мутацию фактора V
«Лейден», мутацию протромбина (20210 G->А), полиморфизм 677 С>Т в гене метилен
тетрагидрофолат редуктазы (МТНFR С677Т). Причем роль этих мутаций показательна
больше для взрослых пациентов.
Протромбин
является
одним
из
ключевых
факторов
свертывания
крови.
Гетерозиготное носительство мутантного гена повышает риск развития рекуррентных
тромботических эпизодов не менее, чем в 1,45, а по некоторым данным и в 12 раз. В целом,
носительство мутантного аллеля является значимым
независимым фактором риска
тромбозов, а также рекуррентных тромботических эпизодов и инсультов у детей и лиц
молодого возраста, повышает риск развития
инфаркта миокарда до 6 раз и является
независимым статистически значимым фактором риска развития инфаркта миокарда в
молодом возрасте. Данный полиморфизм повышает риск развития венозных тромбозов до
4, и по некоторым сведениям – до 30 раз по сравнению с носителями дикого аллеля.
Коагуляционный фактор V является белковым кофактором при образовании
тромбина из протромбина. Гетерозиготное носительство полиморфизма G169A Leiben
повышает риск рекуррентного венозного тромбоза 1,56 раз, причем в семьях-носителях это
значение возрастает до 3,5 и более раз. Гомозиготное носительство является ведущим
генетическим протромботическим фактором риска и повышает риск рекуррентного
венозного тромбоза по сравнению с носителями дикого аллеля в 2,65 раз (в семьяхносителях – в 18 раз). Носительство мутантного аллеля в целом является независимым
фактором риска в развитии тромботических эпизодов и инсультов (в т.ч. криптогенных) у
детей и лиц молодого возраста, увеличивает риск развития инсульта у детей до 3-5 раз.
Гомоцистеин является промежуточным токсичным по отношению к эндоцелиоцитам
продуктом метионинового обмена. Носительство мутантного аллеля составляет около 1014% суммарного риска развития атеросклероза и атеротромбоза, является независимым
фактором риска артериальных и венозных тромбозов у детей.
Помимо вышеперечисленных следует отметить менее исследованные мутации, такие
как полиморфизмы генов ингибитора активатора плазминогена 1 типа (РАI-1-675 5G/4G),
гене бета-цепи фибриногена (FGB beta -455 G>A), генах ферментов фолатного обмена (МТR
D919G 2756 A>G, MTRR 122М А66G A>G), а также полиморфизмы генов тромбоцитарных
рецепторов (GP 1A C807T, GP1BA T145M 482 C>T, GP1BA(-5) T>C, SELPLG M621 G>A) и
другие менее изученные генетические факторы наследственной тромбофилии, которые
могут играть роль в развитии тромбоз-ассоциированных заболеваний как у взрослых, так и
у детей.
Несмотря
на
определенную
неоднозначность
вклада
наследственных
протромбических факторов в риск развития тромботических заболеваний, во многих
крупных мировых исследованиях показана роль носительства сочетаний протромбических
полиморфизмов в развитии тромбозов. Возможно, данные факторы выполняют триггерную
роль при наличии приобретенных факторов риска. Так, например, сочетание солидного
новообразования, химиотерапии, иммобилизации пациента на срок более 3 суток и наличия
центрального венозного катетера при гомозиготном носительстве «лейденской мутации»
может повышать риск венозного тромбоза в 50-60 раз и более, тогда как сочетание
вышеперечисленных факторов при наличии «дикого» аллеля повышает данный риск в
среднем в 15-20 раз. В последние годы все больше исследователей подтверждают пользу
генетического тестирования, особенно в группах пациентов молодого возраста и детей, а
также в случаях спонтанных идиопатических тромбозов. Таким образом, не вызывает
сомнений необходимость дальнейшей исследовательской работы в данном направлении.