НОСАТОВСКИЙ ИГОРЬ АНТОНОВИЧ Специальности: 14.00.18 – «Психиатрия» (медицинские науки)
реклама
На правах рукописи НОСАТОВСКИЙ ИГОРЬ АНТОНОВИЧ ФЕНИЛПРОПАНОЛАМИНОВАЯ НАРКОМАНИЯ (ВОПРОСЫ КЛИНИКИ, ПАТОГЕНЕЗА, ЛЕЧЕНИЯ) Специальности: 14.00.18 – «Психиатрия» (медицинские науки) 14.00.45– «Наркология» (медицинские науки) Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Москва – 2007 2 Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Научные консультанты: Доктор медицинских наук, профессор Александр Генрихович Гофман Доктор биологических наук Татьяна Сергеевна Мельникова Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Владимир Федорович Войцех Доктор медицинских наук, профессор Майя Леоновна Рохлина Доктор медицинских наук, профессор Григорий Георгиевич Незнамов Ведущая организация: Московский государственный медико-стоматологический университет Защита состоится «28» мая 2007г. в 14.00 часов на заседании Диссертационного совета Д 208.044.01 при ФГУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (107076, г.Москва, ул.Потешная, д.3). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института. Автореферат разослан «____ » _____________2007 г. Ученый секретарь Диссертационного совета Д 208.044.01 кандидат медицинских наук Т.В. Довженко 3 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Разрушительное действие наркотических средств на психическое и соматическое здоровье, огромный экономический и моральный ущерб, наносимый ими, ставит проблему наркоманий в разряд высоко значимых социальных приоритетов (Гофман А.Г., 1979, 2003; Бабаян Э.А. с соавт., 1987; Пятницкая И.Н, 1994; Иванец Н.Н. с соавт.,1997; Шабанов П.Д., 2002; Сидоров П.И., 2006 и др.). В мире регулярно потребляют наркотики около 200 млн. человек (Черкесов В., 2004). В России, как и во многих промышленно развитых странах, проблема потребления наркотиков и наркотической зависимости приобрела особую актуальность, является одной из приоритетных и рассматривается как угроза национальной безопасности. Масштабы тяжелой современной наркологической ситуации, прежде всего, характеризуются высокими темпами роста заболеваемости наркоманиями и их широкой распространенностью (Пятницкая И.Н., 1994.; Иванец Н.Н. с соавт., 1997; Шабанов П.Д., 2002; Кошкина Е.А., Шамота А.З., Вышинский К.В., 1997; Mark T.L., 2001 еt al.; Kreek M.J. et al., 2002). В России опиоиды составляют подавляющую часть используемых наркотических средств, вместе с тем в последние годы отмечено сокращение их доли с увеличением иных групп психоактивных веществ. Важную медикосоциальную проблему представляет злоупотребление наркотическими психостимуляторами (Врублевский А.Г., Рохлина М.Л., Власова И.Б и др.,1988; Личко А.Е., Битенский В.С.,1991; Пятницкая И.Н., 1994; Рохлина М.Л., Козлов А.А., 2001; Гофман А.Г., 2003; Дмитриева Т.Б., Игонин А.Л., Клименко Т.В. и др., 2003; Кошкина Е.А., 2006; Lake C.R., Quirk R.S., 1984 и др.). В мире неуклонно расширяется доля лиц, злоупотребляющих амфетаминоподобными наркотическими стимуляторами. Так, в Таиланде в настоящее время метамфетамин вышел на первое место среди других наркотических веществ по числу употребляющих его жителей – это средство используют почти 3,5 миллиона человек (Kulsudrjarit K., 2003; Jamamoto J, 2003). Поскольку в России большинство амфетаминовых препаратов было снято с производства, а оборот остальных находится под строгим контролем, в среде наркотизирующейся молодежи используются кустарно изготовленные стимуляторы. Их легко производят в домашних условиях из официальных лекарственных препаратов и других легальных компонентов (Веселовская Н.В., Коваленко А.Е., 2000). В начале 80-х годов широкое распространение получили наркотические стимуляторы, изготовленные кустарным способом из эфедрина или эфедринсодержащих препаратов, а эфедроновая и первитиновая наркомании приобрели угрожающие масштабы. В самые последние годы в молодежной среде получила распространение наркомания, возникающая при злоупотреблении стимулятором, изготовленным 4 путем кустарной модификации фенилпропаноламина (ФПА). На фармацевтическом рынке ФПА, в основном, представлен аноректическими средствами и антикогнестивными (противопростудными) препаратами, такими как «Колдакт», «Колдар», «Эффект», «Флюколд», «Флюколдекс» и др. Всего в мире зарегистрировано около 400 препаратов, содержащих ФПА. Получение психостимулятора, используемого с целью наркотизации, происходит путем обработки ФПА пермарганатом калия и 9% раствором уксусной кислоты. Наркогенным агентом в этой ситуации выступает катинон (αаминопропиофенон), относящийся к амфетаминоподобным веществам и обладающий одурманивающим действием со стимулирующим ЦНС эффектом. Катинон – алкалоид и, как основной психотропный компонент листьев ката, был структурно определен и синтезирован в 1978 году (UN, 1978). Еще в 80-е годы отечественные специалисты предвосхищали потенциальную опасность изготовления этого наркотика в кустарных условиях лицами, тяготеющими к злоупотреблению психостимуляторами (Брагин Р.Б., 1986). Однако, вплоть до последних лет ХХ века, в отечественной и зарубежной литературе не было сведений об использовании синтетического катинона в наркотических целях. Эпидемическое распространение ФПА наркомании рассматривается как качественно новый феномен наркотизма последних лет (Петрюк П.Т., Канищев А.В., Коваленко В.В. и др., 2001). На рубеже тысячелетий в отечественной литературе появился ряд публикаций, посвященных различным аспектам этой формы патологической зависимости (Надеждин А.В. и др., 2000; Найденова Н.Г. и др., 2000; Тузикова Ю.Б., 2000; Сосин И.К. и др., 2001; Рохлина М.Л., 2002; Носатовский И.А., 2003; Исмаилова Е.Ф., 2005; Кошелева Т.С, 2005). Авторы отмечают злокачественность течения этого вида патологической зависимости, развитие тяжелых осложнений с возникновением психических и неврологических нарушений. Однако работы, как правило, носят противоречивый и описательный характер. Требуют научной разработки вопросы, касающиеся структуры и этапности формирования наркоманического синдрома, синдромальной квалификации психических расстройств, проблемы типологии и динамики психоорганического синдрома, характера интеллектуально-мнестических расстройств в их связи с неврологическим дефектом и глубокой дезадаптацией больных. Не разработаны вопросы прогноза, терапевтических мероприятий, их последовательности и предпочтительности, а также не определены пределы их возможностей в контексте психобиосоциальной парадигмы лечебнореабилитационной помощи. Общая гипотеза исследования. При фенилпропаноламиновой наркомании, как новой форме наркотизма, возникновение тяжелых и стойких медико-социальных последствий и 5 осложнений в значительной мере определяется нейротоксическими свойствами компонентов, обеспечивающих получение из препаратов-прекурсоров наркотической субстанции. Цель исследования – установление закономерностей формирования и течения наркоманического синдрома, психических и неврологических расстройств при ФПА наркомании, особенностей их патогенеза для разработки дифференцированных программ, направленных на профилактику рецидивов наркотизации и устранение медико-социальных последствий и осложнений. Задачи исследования: 1. Изучить этапы формирования и структуру наркоманического синдрома при злоупотреблении стимулятором, изготовленным на основе ФПА. 2. Изучить неврологические последствия и осложнения ФПА наркомании. 3. Выявить психические и поведенческие расстройства при ФПА наркомании на разных этапах ее течения и дать им синдромальную оценку. 4. Уточнить механизмы формирования и закономерности течения интоксикационной энцефалопатии. 5. Определить возможности электрофизиологического и нейровизуализационного исследований в диагностике интоксикационной энцефалопатии, а также в оценке эффективности терапии больных ФПА наркоманией. 6. Изучить социальную адаптацию и повседневную активность больных ФПА наркоманией. 7. Выяснить характер взаимосвязей различных составляющих компонентов болезненного процесса. 8. Разработать принципы лечения и создать дифференцированные терапевтические программы, направленные на профилактику рецидивов наркотизации, коррекцию психопатологических и неврологических нарушений. Объектом исследования явились психические, неврологические, поведенческие расстройства, социальная дезадаптация больных фенилпропаноламиновой наркоманией. Предмет исследования: условия возникновения патологической зависимости, особенности формирования наркоманического синдрома, закономерности структуры и динамики, патогенеза нервно-психических 6 расстройств и возможности их коррекции у больных фенилпропаноламиновой наркоманией. Теоретические и методологические основы исследования. Основу исследования составили представления о наркоманиях как о болезни зависимости, вызванной злоупотреблением веществами с наркогенными и нейротоксическими свойствами (Бабаян Э.А., 1986; Иванец Н.Н., 2002; Гофман А.Г., 2003). Возникновение и течение заболевания рассматривается в аспекте психобиосоциальной парадигмы наркологической патологии. Учитывается, что симптоматика наркоманий представляет по существу весь спектр расстройств, встречающийся в «большой» и «пограничной» психиатрии при наглядном единстве психических и соматических (неврологических) нарушений (Пятницкая И.Н., 1994). Разделяется представление о принципиальной самостоятельности большого наркоманического синдрома, растянутого во времени, и синдрома последствий наркотизации. Целостное изучение болезни зависимости, выяснение патогенеза имеющихся расстройств, ее медикосоциальных последствий обеспечивается мультидисциплинарным подходом к объекту исследования. Научная новизна и теоретическая значимость исследования. Впервые c позиций единой методологии проведено комплексное изучение ключевых аспектов ФПА наркомании, включающее структурно-динамический анализ проявлений патологической зависимости, психических, неврологических, поведенческих нарушений, а также нейровизуализационных и электрофизиологических параметров на различных этапах болезни (наркотизации, становления и консолидации ремиссии) с определением качественно различных характеристик каждого из них. Проведен структурный анализ корреляционных взаимосвязей различных составляющих компонентов болезненного процесса. Выяснены закономерности течения энцефалопатии при ФПА наркомании, возникающей в результате совместного токсического влияния марганца и синтетического катинона. Выявлены особенности структурных и нейродинамических нарушений головного мозга, лежащих в основе подкорковой токсической энцефалопатии. Установлено, что психические и неврологические осложнения в своем развитии теряют связь с фактором наркотизации и способны к саморазвитию. Показано, что в комплексе медикосоциальных проблем при ФПА наркомании доминирующая роль принадлежит стойким инвалидизирующим осложнениям. Разработаны принципы комплексного лечения, созданы дифференцированные терапевтические программы с учетом этапности течения заболевания, показана степень их эффективности при коррекции различных 7 психопатологических и неврологических рецидивов наркотизации. нарушений, при профилактике Результаты работы расширяют представления о многообразии современных форм наркотизма, условиях их возникновения, а также патогенетических механизмах развития клинических проявлений болезни и возможностей их коррекции. Практическая значимость работы. Получены данные, характеризующие целостную клиническую картину ФПА наркомании, условия ее развития, закономерности течения наркоманического синдрома, психических и неврологических последствий и осложнений. Результаты работы могут быть использованы в практической деятельности психиатров, неврологов, психологов, психотерапевтов при оказании помощи больным ФПА наркоманией, включая применение предложенных дифференцированных диагностических и терапевтических подходов. Социальная и экономическая эффективность связана с расширением функциональных возможностей, снижением зависимости от посторонней помощи и повышением повседневной активности больных, сокращением материальных затрат при их курации. Анализ проблемы дает основания для проведения государственных мероприятий по первичной профилактике, прежде всего направленных на ужесточение контроля над оборотом препаратов - прекурсоров. Реализация этих мер привела к существенному снижению в стране первичной заболеваемости ФПА наркоманией. Основные положения, выносимые на защиту: 1. ФПА наркомания представляет собой первый в мире «опыт» использования кустарно изготовленного синтетического катинона в наркотических целях. 2. Регулярное злоупотребление кустарным стимулятором, изготовленным из ФПА, ведет к формированию наркоманической зависимости, которая выражается в появлении известных наркоманических синдромов, имеющих отличительные особенности в своей структурно-динамической организации. 3. Неврологические расстройства являются закономерным осложнением ФПА наркомании и в своем развитии опережают темпы формирования наркоманической симптоматики. После своего возникновения осложнения теряют связь с процессом наркотизации и способны к саморазвитию. 4. Токсическая энцефалопатия, формирующаяся при злоупотреблении кустарным стимулятором, является следствием хронической марганцевой интоксикации, модулированной амфетаминоподобным действием 8 синтетического катинона. Она преимущественно связана с подкорковым уровнем поражения и характеризуется многообразными аффективными, поведенческими расстройствами, двигательными и когнитивными нарушениями. 5. ФПА наркомания весьма часто приводит к частичной или полной инвалидизации и полной социальной дезадаптации. Апробация работы, публикации и внедрение. Основные материалы и положения диссертации обсуждены на 12-ом съезде психиатров России (Москва, 1995), Российской конференции «Экзогенно-органические и соматогенные психические расстройства» (Москва, 1999), Российской конференции «Аффективные и шизоаффективные расстройства» (Москва, 2003), Российской конференции «Современные тенденции организации психиатрической помощи: клинические и социальные аспекты» (Москва, 2004), заседании Ученого совета Московского НИИ психиатрии (2004), 8-ом Европейском конгрессе нейропсихофармакологов (Москва, 2005), 14-ом съезде психиатров России (Москва, 2005), проблемной комиссии МНИИП «Патогенетические проблемы психиатрии» (Москва, 2006). Результаты работы внедрены в практическую деятельность врачей Московской клинической психиатрической больницы №4 им. П.Б. Ганнушкина, ФГУ «Московский научно-исследовательский институт психиатрии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», Московской клинической психиатрической больницы №3 им. В.А.Гиляровского, ГУ «Национальный научный центр наркологии». Результаты диссертации отражены в учебно-методическом пособии для врачей психиатров и наркологов «Применение антидепрессантов при лечении больных эндогенными психическими расстройствами, сочетающимися с наркологическими заболеваниями» и медицинской технологии «Клиника, диагностика и лечение фенилпропаноламиновой наркомании» (регистрационный №ФС-2006/124. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития), а также внедрены в учебнопедагогический процесс в ФГУ «Московский НИИ психиатрии» Росздрава и на кафедре психиатрии, наркологии и медицинской психологии ГОУ ВПО «Университет Дружбы народов». По материалам диссертации опубликованы 32 работы. Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, семи глав, отражающих результаты собственных исследований, заключения, выводов, библиографии и приложения. Работа изложена на 282 страницах, иллюстрирована 23 рисунками и 42 таблицами. Указатель литературы включает 308 источников, в том числе 167 отечественных и 141 иностранных. 9 Во «Введении» обоснована актуальность избранной темы диссертационного исследования, определены цель и задачи, представлена научная новизна и практическая значимость работы, выдвинуты положения, выносимые на защиту. Первая глава (обзор литературы) посвящена историческому аспекту использования психостимуляторов как наркотических средств, данным об их острых эффектах и хронической интоксикации, клиническим особенностям наркоманической зависимости при злоупотреблении психостимуляторами. Анализируется проблема психоорганических расстройств при наркоманиях. Рассматриваются клинико-патогенетические аспекты хронической марганцевой интоксикации в контексте ее участия в формировании последствий и осложнений злоупотребления новым видом психоактивного вещества. Анализируется современный уровень терапевтических возможностей при коррекции нервно-психических расстройств в результате злоупотребления марганецсодержащими психостимуляторами. Вторая глава содержит описание материала и методов исследования. Третья глава посвящена изучению этапов формирования и структуры наркоманического синдрома при злоупотреблении психостимулятором, изготовленном на основе фенилпропаноламина. Анализируются их особенности при сравнении с эфедроновой наркоманией. В четвертой главе представлены результаты изучения структуры, динамики и выраженности психических расстройств, нарушений когнитивного функционирования при фенилпропаноламиновой наркомании. Пятая глава содержит описание и синдромальную систематизацию неврологических расстройств, анализ их связей с когнитивными нарушениями, психическими расстройствами, повседневной активностью, семейной и трудовой адаптацией. В шестой главе отражены результаты исследования социального функционирования больных фенилпропаноламиновой наркоманией, уровня их инвалидизации. В седьмой главе анализируются диагностические возможности на различных этапах заболевания средств нейровизуализации (МР-томографии, КТ), а также данные изучения церебральной нейродинамики методами спектрального, корреляционного и когерентного анализа ЭЭГ. Восьмая глава посвящена анализу терапевтических подходов и средств дифференцированной терапии, направленных на коррекцию психопатологических, неврологических нарушений, патологического влечения. Приведены результаты впервые проведенного изучения клинической эффективности и безопасности ряда препаратов при фенилпропаноламиновой наркомании. В заключении приводятся результаты корреляционного анализа ведущих составляющих патологического процесса, обсуждаются итоги работы. 10 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Для выполнения задач исследования на базе Московского научно – исследовательского института психиатрии Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию проведено обследование 146 больных, злоупотреблявших наркотическим стимулятором, изготовленным на основе ФПА. В процессе работы 34 человека по разным причинам отказались от повторных визитов. Представленные результаты основаны на динамическом исследовании 112 больных (107 мужчин и 5 женщин), исследованных на разных этапах болезни и являющихся одновременно группами сравнения при изучении клинико-психопатологических, неврологических, электрофизиологических, нейровизуализационных, а также социальных аспектов ФПА наркомании. Возраст обследованных колебался от 16 до 31 года и, в среднем, составлял 22,1±2,7 года. Продолжительность злоупотребления наркотиком варьировала от 2 до 28 месяцев и, в среднем, составляла 10,2±3,4 месяца, при Мо=6 месяцам. Средняя суточная доза вводимого наркотика равнялась 115±30,2 мл. Показатели когнитивной деятельности оценивались в сравнении с таковыми у 15 здоровых испытуемых, сопоставимых с основной группой по полу, возрасту, уровню полученного образования. Стандартизация всего исследования обеспечивалась использованием специально разработанной «Индивидуальной карты обследования больных ФПА наркоманией», а также «Карты изучения эффективности лекарственного препарата». Оценка влечения к наркотику осуществлялась в соответствии со шкалой оценки тяжести влечения к наркотику (Винникова М.А., 2004). Для измерения выраженности астенических расстройств применялась шкала – MFI-20. Тест предусматривал дифференциацию по подшкалам общей астении, пониженной активности, снижения мотиваций, физической и психической астении. Оценка когнитивных функций была направлена на выявление нарушений функционирования трех основных структурно-функциональных блоков головного мозга (Лурия А.Р., 1973). Для оценки общего состояния когнитивных функций использовались шкала скринингового исследования когнитивных способностей –Jacobs W.J. и краткая шкала оценки психического статуса – Mini Mental State Examination – MMSE (Folstein et al., 1975), а также краткий ориентировочный тест (КОТ), разработанный Wanderleak E. (1968 г.). Изучение свойств внимания (степени его концентрации и устойчивости) осуществлялось методом корректурной пробы и пробы Шульте. Для оценки памяти применялись тест на заучивание 10 слов, тесты на логическую, ассоциативную и зрительную память из Векслеровской шкалы 11 памяти [Wechsler Memory Scale – WMS] (Wechsler E., 1955; Панасюк А.Ю., 1983). Исследование мышления проводилось с помощью субтестов шкалы интеллекта Векслера – WAIS (тест «сходство»; арифметический тест; тест «общая понятливость»). Исследование регуляторных функций проводилось с помощью Висконсинского теста сортировки карточек (Wisconsin Card Sorting – WCS) [Нeaton R.K., 1981]. Оценка преморбидных особенностей личности проводилась в соответствии с классификацией акцентуаций характера (Личко А.Е., 1977). Для оценки расстройств аффективного спектра и характеристик личностных особенностей использовалась клиническая шкала самоотчета SCL90-R (Derogatis L.R., 1977). Для измерения тяжести депрессии использовались шкала Бека (ВВI - 17) и шкала Гамильтона (HDRS-17) (Hamilton M., 1967). Оценка общего самочувствия больных проводилась с использованием методики оценки самочувствия, активности и настроения (САН) (Райгородский Д.Я., 1998). Для количественной оценки повседневной активности больных использовались шкала дневной активности (Shwab and England, 1967) и унифицированная шкала болезни Паркинсона (UPDRS, часть П) [Fahn S., Elton R.L., 1987]. Клинико-неврологическое исследование проводилось по общепринятой методике. Количественная оценка выявленных двигательных нарушений осуществлялась согласно разработанной четырехбалльной шкале, а также унифицированной шкале болезни Паркинсона – (UPDRS, часть Ш) [Fahn S., Elton R.L., 1987]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга проводилась в 62 наблюдениях, а в 28 случаях осуществлена рентгеновская компьютерная томография. Методы нейровизуализации использовались для выяснения возможностей МР-томографии в диагностике поражения головного мозга в период наркотизации и в различные сроки после ее прекращения. Это было необходимо для установления топики церебральных повреждений и уточнения механизмов формирования энцефалопатии. Для более полного представления о структурно-функциональных нарушениях при токсической энцефалопатии на основе современных нейрофизиологических технологий осуществлялось исследование функционального состояния мозга 37 больных ФПА наркоманией в сравнении со здоровыми испытуемыми. Проводилась визуальная оценка ЭЭГ, анализ ее спектральной мощности, осуществлялся корреляционный и когерентный анализ. Эффективность терапии оценивалась с помощью шкал, позволяющих дать количественную и качественную характеристики изучаемым показателям. 12 Изучалась терапевтическая эффективность применения при ФПА наркомании рисперидона, миртазапина, мемантина, леводопы. Выбор препаратов был продиктован научными представлениями об их потенциальной фармакотерапевтической активности и мишенях воздействия. Учитывалось отсутствие опыта их применения, сведений о терапевтической активности и безопасности при лечении больных ФПА наркоманией на различных этапах течения заболевания. Статистическая обработка результатов исследования включала корреляционный анализ (параметрический по методу Пирсона и непараметрический по Спирмену), частотно-дискриминантный анализ, вычисление Т-критерия Стьюдента, долевого критерия Фишера Р.А. и Т критерия Вилкоксона, использовался критерий знаков (Бейли Н., 1962; Ефремов А.Ф., Ярыгина В.А., 1966; Шорников Б.С., 1979; Реброва О.Ю, 2002). Для обработки результатов использовался пакет прикладных программ STATISTICA 5. Признавалась достоверность различий между показателями при р<0,05. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Этапы формирования и структура наркоманического синдрома при злоупотреблении стимулятором, изготовленным на основе ФПА Изучение особенностей этапов формирования и структуры наркоманического синдрома при ФПА наркомании, их связи с характером злоупотребления и развитием последствий наркотизации показало, что злоупотребление синтетическим катиноном приводит к быстрому развитию заболевания с формированием синдромов измененной реактивности, психической и физической зависимости, что характерно для большинства форм наркотизма. Синтетический катинон обладает высокой наркогенностью и при злоупотреблении им формируется наркомания со злокачественным течением. Установлено, что длительность эпизодического употребления ФПА находится в прямой зависимости от предшествующего опыта злоупотребления иными психоактивными веществами (r=0,65) и в обратной зависимости от установки на наркотизацию (r=-0,62), возможности свободного вхождения в группу (r=-0,53), доступности препаратов-прекурсоров (r=-0,57). Картина острой интоксикации уже на этапе эпизодического приема синтетического катинона определяется четырьмя основными фазами. Первая фаза (гипомании) характеризуется появлением гипомании без моторной активности, с переживанием восторга, на фоне аффективно суженого сознания с элементами дереализации и деперсонализации. Вторая фаза (релаксации) характеризуется гипертимией, моторной заторможенностью, гиперестезией с обильными соматическими ощущениями, облегченной ассоциативной деятельностью, 13 раскрепощенностью воображения с мечтами и фантазиями, отрешенностью, субъективным ощущением замедления времени. Третья фаза (мобилизации) наиболее продолжительна, в среднем, составляет 2,6±0,3 часа и проявляется гипертимией, отставанием моторики от идеаторного ускорения, обострением ясности сознания, ростом инициативности, повышением коммуникабельности, завышенной самооценкой, миролюбиво-альтруистический позицией, ощущением проникновения в суть явлений, переживанием эмоциональной комфортности, исчезновением «борьбы мотивов». Четвертая фаза (астении) относится к окончанию интоксикации, характеризуется астенией и гипотимией. Этап эпизодического употребления наркотика короток, после 2 – 3 инъекций формируется осознанное стремление к повторному приему наркотика. Регулярная наркотизация (2 – 3 раза в неделю) устанавливается уже после первых 3 – 6 инъекций препарата, а систематический, ежедневный прием наркотика - спустя 2–4 недели. Психическая зависимость формируется очень быстро, после нескольких первых употреблений наркотика и опережает развитие синдрома измененной реактивности, что свойственно высокоэйфоригенным наркотическим средствам. Доминирующее в сознании патологическое влечение, стремление к наркотизации приобретает сверхценный характер. Отсутствуют какие-либо попытки противостоять патологической потребности, которая воспринимается личностью без компонента «чуждости». Особой силы влечение достигает в определенных ситуациях (нахождение в группе наркотизирующихся или в привычной для этого обстановке, при разговорах о наркотиках). Через 6 - 8 недель ежедневной наркотизации формируется вторая стадия заболевания – стадия физической зависимости, которая определяется появлением компульсивного влечения, отличающегося крайней интенсивностью, аффективной насыщенностью, неодолимостью. Частота внутривенных введений возрастает, в среднем, до 11,5±2,1 раз в сутки, при увеличении суточной толерантности до 115,0±30,2 мл препарата. Рост толерантности происходит параллельно с укорочением длительности и уменьшением выраженности картины наркотической интоксикации, нарастающей неустойчивостью гипомании. В наркотическом опьянении появляются раздражительность, несдержанность, а в постинтоксикационном состоянии - взбудораженность, нарушения процесса засыпания. Установлено, что синтетический катинон способен ослаблять проявления героинового абстинентного синдрома и подавлять влечение к опиатам. С другой стороны алкоголь, транквилизаторы и другие седативные средства способны купировать проявления катинонового абстинентного синдрома. Особенностью ФПА наркомании, выделяющей ее среди других форм наркотизма психостимуляторами, является внутривенное употребление необычно больших суточных доз кустарного стимулятора. Относительная непродолжительность действия и прогрессирующее снижение в процессе болезни эйфоригенного эффекта психостимулятора, наряду с резким усилением 14 влечения к наркотику в период спада интоксикации, обусловливают высокую кратность введений наркотика. При сформировавшейся зависимости злоупотребление синтетическим катиноном носит непрерывный, ежедневный характер и хорошо переносится больными. Циклический тип наркотизации, характерный для зависимости от психостимуляторов, не свойственен ФПА наркомании. Возможные перерывы в наркотизации носят чисто ситуационный характер и связаны с отсутствием средств, вынужденным отрывом от источников приобретения препаратов – прекурсоров. Терапевтические или спонтанные ремиссии при ФПА наркомании редки и непродолжительны. Злоупотребление токсикантом при ФПА наркомании обусловлено не только стремлением испытать наркотическое опьянения. Установлено, что на протяжении первых 2-3 месяцев начальные клинические проявления поражения нервной системы временно сглаживаются введением новой дозы наркотика, а обрыв наркотизации уже в первые дни приводит к появлению или резкому усилению двигательных нарушений, астенической симптоматики (р<0,05). Эти особенности действия наркотика мотивируют больных на дальнейшее продолжение употребления токсиканта и являются одной из причин рецидивов наркотизации в условиях нарастающих проявлений токсического поражения нервной системы. Такой эффект синтетического катинона может рассматриваться как следствие его острого симпатомиметического действия, способного до определенной поры сдерживать и устранять клинические проявления токсической энцефалопатии. Физическая зависимость от наркотика проявляется в компульсивном характере влечения и повышении физической комфортности в состоянии наркотического опьянения. Абстинентный синдром при ФПА наркомании структурно редуцирован и представлен астено-депрессивными расстройствами, диссомнией, негрубыми вегетативными нарушениями. Его появление отмечается, в среднем, через 7,5±1,3 месяца наркотизации. Длительность злоупотребления психостимулятором в большинстве случаев определяется скоростью развития неврологических осложнений, которые дебютируют, в среднем, через 6,2±2,3 месяца наркотизации. Поэтому симптоматика абстинентного синдрома в большинстве случаев оказывается завуалированной, поглощенной неврологическими нарушениями. Высокие темпы формирования наркомании, скорое возникновение изменений личности, раннее появление неврологических осложнений, часто опережающих сроки формирование абстинентной симптоматики, затрудняют четкое выделение отдельных стадий наркоманической зависимости. Особенностью ФПА наркомании, выделяющей ее среди других форм зависимости от психостимуляторов, является менее продолжительное и более спокойное течение наркотической интоксикации (отсутствие избыточной двигательной активности, «скачки мыслей», повышения сексуальности), высокие объемы и высокая кратность внутривенно введения наркотика, 15 непрерывный характер наркотизации, редкость и непродолжительность терапевтических и спонтанных ремиссий. Эти факторы являются важным условием реализации патогенетических механизмов развития нейротоксических осложнений и, в целом, оформления клиники этого вида наркомании. Психические расстройства при ФПА наркомании Клинико-психопатологическое исследование, использование психодиагностических шкал выявили у больных ФПА наркоманией наличие разнообразных психических нарушений. Они были представлены астеническими нарушениями, аффективными расстройствами, нарушением когнитивного функционирования, неврозоподобными расстройствами, органическим расстройством личности. Установлено, что астенические нарушения в виде непродолжительных преходящих состояний выявляются в структуре синдрома отмены, после периодов эксцессивного злоупотребления наркотиком. Астенические расстройства в качестве стойкого симптомокомплекса появляются именно в период становления ремиссии. Наблюдаются два варианта формирования астении, что зависит от характера течения наркомании. Статистически достоверно (р<0,05) доминирует постепенное развитие астенических расстройств, появляющихся и нарастающих вслед за формированием неврологических нарушений у лиц, продолжавших наркотизацию. При втором варианте астенические расстройства развиваются подостро, после обрыва наркотизации, и в дальнейшем, нарастая, принимают стойкий характер. Степень выраженности астенических проявлений находится в прямой зависимости от тяжести неврологических нарушений (r=0,58, р<0,001) и слабо связана с длительностью наркотизации (r=0,38, р<0,005). Интеллектуально-мнестические расстройства у больных ФПА наркоманией умеренно выражены и определяются спектром нарушений от легкого когнитивного расстройства до легкой деменции. Разнообразные неврологические и поведенческие расстройства создают впечатление более выраженных интеллектуально-мнестических нарушений, чем те, которые выявляются при исследовании когнитивного функционирования. Они находятся в прямой зависимости от длительности наркотизации (r=0,63, р<0,001) и не связаны с тяжестью двигательных расстройств. При сохранности операциональных функций когнитивная дефицитарность представлена нарушениями нейродинамических и регуляторных функций и выражается в нарушении концентрации внимания, снижении работоспособности, замедленности мышления, модально неспецифических нарушениях памяти. 16 Нарушение регуляторных функций положительно связано с тяжестью токсической энцефалопатии (r = 0,72, p<0,001). Когнитивные нарушения появляются достаточно рано, выявляются в период манифестации двигательных расстройств, носят стойкий характер, нарастая по выраженности на этапе становления ремиссии, и обнаруживают тенденцию к ослаблению в период ее консолидации (Рис.1). Характер нарушения когнитивных (нейродинамических и регуляторных) функций свидетельствует о поражении базальных ганглиев с нарушением фронтостриарных связей и вторичной дисфункции фронтальной коры. 29 1 28 27 3 26 Ряд1 25 Ряд2 24 2 23 22 Рис.1 Показатели шкалы MMSE (ряд 1) и шкалы Jacobs (ряд 2) у больных ФПА наркоманией на стадии наркотизации (1), становления (2) и консолидации (3) ремиссии. Аффективные расстройства при ФПА наркомании присутствуют на всех этапах течения ФПА наркомании. В периоде наркотизации они наиболее часты в структуре синдрома отмены психостимулятора и представлены эксплозивным типом аффективных расстройств (53%), тоскливыми (20%) и апатическими (27%) депрессивными состояниями. В 59% случаев они сопровождаются различными формами суицидального поведения. Депрессивные расстройства на этапе становления ремиссии отличаются меньшей аффективной насыщенностью, чем в период наркотизации. Наряду с тревожно-тоскливыми (26%), апато-адинамическими (24%) расстройствами и дисфориями (22%) существенное место занимают недифференцированные субдепрессивные состояния (20%). Они часто возникают пароксизмально и непродолжительны в своем течении. Их тяжесть по МКБ-10 в 73 % случаев соответствует уровню легкого и в 27% - уровню умеренного депрессивного эпизода. Характерной особенностью аффективных расстройств является их малая дифференцированность, нечеткость структурного оформления. Отсутствуют характерные для эндогенных депрессий суточные колебания настроения или витализация аффекта. В периоде консолидации ремиссии происходит достоверное уменьшение выраженности депрессивной симптоматики, уровня агрессивности. По мере отдаления от периода наркотизации отмечается видоизменение ведущего 17 аффекта депрессивных нарушений, явная редукция так называемой «позитивной аффективности». Возрастает частота апатических, апатоабулических состояний, дисфорий с малой напряженностью аффекта, которые тесно связаны с получившим оформление органическим изменением личности. По мере увеличения срока ремиссии депрессивные расстройства теряют связь с патологическим влечением к наркотику (r= 0,72 – на этапе становления ремиссии, r=0,28 – на этапе консолидации). Органическая природа депрессивных расстройств не вызывает сомнений и подтверждается совокупностью независимых неврологических, электрофизиологических и нейровизуализационных данных, указывающих на наличие подкорковых церебральных нарушений. Одним из патогенетических механизмов возникновения депрессии при ФПА наркомании является нарушение морфофункциональных связей фронтальной коры и стриатума с лимбической системой. Это совпадает с мнением Mayeux R., Stern Y., Williams J.B.W. et al. (1986) о роли дефицитарности этих систем, а также сопутствующего нарушения взаимодействия между серотонинергической и дофаминергической системами в возникновении депрессивных нарушений при болезни Паркинсона. Наблюдаются также достаточно очерченные, хотя и непродолжительные психогенные депрессивные нарушения. Стойкое течение инвалидизирующего заболевания, изменившиеся взаимоотношения с друзьями и близкими, потеря актуальных возможностей для участия в привычных развлечениях, утрата социальных и экономических перспектив составляют ядро психогенно обусловленных тоскливых переживаний. Частота психогенно обусловленных депрессивных расстройств положительно коррелирует с сенситивными и психастеническими преморбидными чертами характера (r= 0,53) и обнаруживает обратную зависимость от степени интеллектуально-мнестических нарушений (r=- 0,47), что подтверждает данные Глозман Ж.М., Левина О.С., Таппер Д. (1997), согласно которым при экстрапирамидной патологии выраженность депрессии часто не соответствует степени двигательных нарушений и может быть связана с преморбидными особенностями личности. На всем протяжении ремиссии наряду с собственно психопатологической симптоматикой аффективного спектра существенное место занимает личностная патология больных. Расстройства личности при ФПА наркомании различны в отдельные периоды развития синдрома зависимости и отражают сложную динамику формирования личностной патологии при злоупотреблении психоактивными веществами, включающими компоненты с нейротоксическими свойствами. Уже в первые месяцы систематической наркотизации происходит заострение преморбидных личностных особенностей в рамках доминирующего типа личностного реагирования. Быстро наступающая десоциализация больных, развитие морально-этического и интеллектуально-мнестического снижения, 18 стереотипизация измененных форм эмоционального реагирования, аффективные расстройства, определяя формы поведения, нивелируют преморбидные личностные особенности. Происходит процесс психопатизации, снижение уровня личности. Формирование «наркоманической личности» протекает в сжатые сроки и регистрируется, в среднем, через 6,8±1,5 месяца от начала систематической наркотизации. Появление неврологических расстройств достаточно часто (в 20,5% случаях) опережает по времени формирование психопатизации. Постепенно симптоматика органического поражения головного мозга присоединяется к собственно «наркоманическому» личностному дефекту и, в среднем, через 8,1±2,0 месяца хронической наркотизации приобретает отчетливые клинические формы психоорганического синдрома, варианты которого представлены на рис.2. 22% ЭЙФОРИЧЕСКИЙ 54% АПАТИЧЕСКИЙ 15% ЭКСПЛОЗИВНЫЙ 9% ЦЕРЕБРАСТЕНИЧЕСКИЙ Рис.2 Варианты психоорганического синдрома при ФПА наркомании Выраженные эмоционально-волевые нарушения по апато-абулическому, эйфорическому и эксплозивному типу, специфический характер когнитивных нарушений, доходящих до степени деменции легкой выраженности, свидетельствуют об органическом расстройстве личности. Прекращение наркотизации не является достаточным условием для прекращения поступательного развития органической личностной патологии. В период становления ремиссии продолжается нарастание проявлений органического расстройства личности, которые в дальнейшем (в периоде консолидации ремиссии) приобретают стационарный характер. Функциональная клиническая оценка расстройств личности выявляет разнообразные нарушения в аффективной, когнитивной, поведенческой сферах, системе межличностных отношений, со снижением уровня социальной адаптации больных. Среди патохарактерологических проявлений (шкала SCL-90-R) доминируют показатели, характеризующие повышенный уровень соматизации, обсессивности-компульсивности, депрессивности, интерперсональной чувствительности, враждебности, фобической тревожности. Установлено, что психотические расстройства при ФПА наркомании относятся к редким явлениям. В период злоупотребления наркотиком они 19 отмечаются в - 1,8% случаев, протекают в форме подострых интоксикационные психозов с галлюцинаторно-параноидной или аффективно-гебоидной симптоматикой. Феноменология и синдромальная систематизация неврологических расстройств при ФПА наркомании Изучение феноменологии, синдромальной структуры и динамики неврологических расстройств у больных ФПА наркоманией позволило выявить их большой полиморфизм. В период развернутых клинических проявлений в структуре неврологических нарушений статистически достоверно преобладают синдромы паркинсонизма (76,8%), постуральных расстройств (96,4%), нарушения ходьбы (93,8%), псевдобульбарный (93,8%) и дистонический синдромы (87,5), а также вегетативные нарушения (90,4%) (р<0,01). В качестве факультативных нарушений отмечаются глазодвигательная, мозжечковая и полиневропатическая симптоматика. Гипокинезия (92,0%) является частым и ранним проявлением паркинсонического синдрома. Она не достигает тяжелых степеней выраженности, и не обнаруживает тенденции к прогрессированию. Гипокинезия сочетается с нарушением внутренней программы выполнения последовательных действий, одновременного выполнения независимых движений. Нарушения моторной инициативы преимущественно относятся к речевой сфере и меньше к инициации движений туловища и конечностей. Более чем для трети больных характерно колебание выраженности гипокинезии, спонтанно меняющейся в отдельные дни или часы. Мышечная ригидность (76,8%) обычно бывает асимметричной, парциальной, с характерным аксиальным распределением (туловищная мускулатура и проксимальные отделы конечностей). Степень ее выраженности невелика и уступает гипокинезии и тем более постуральной неустойчивости (p<0,05). Ригидность обычно появляется отсрочено, спустя несколько месяцев после дебюта неврологической симптоматики и не оказывает существенного влияния на функциональную активность больных (r=0,27). Дрожание (26,7%) относится к нечасто встречающейся умеренно выраженной симптоматике, мало влияющей на функциональные возможности больных (r=0,23). Постуральная неустойчивость тесно связана с нарушениями статики и ходьбы. В 75% случаев она приводит к утрате равновесия и внезапным падениям. Характерен феномен ретропульсии. Эти расстройства возникают рано, отражают стойкие поражения нервной системы и существенно влияют на повседневную активность больных (p<0,01). Помимо синдрома паркинсонизма с большим постоянством выявляются такие симптомы как дизартрия (93,8%), дисфагия, дисфония (14,3%) аксиальные 20 патологические симптомы (16,1) насильственный смех и плач (12,5%), которые определяют синдром псевдобульбарных расстройств. Среди них достоверно чаще выявляется дизартрия, существенно нарушающая коммуникативноадаптационные возможности больных. Дистонические расстройства представлены неритмичными медленными насильственными движениями в различных частях тела, своеобразными изменениями мышечного тонуса и патологическими позами. Характерной является их асимметричность и мозаичность. Мышечная дистония, сочетаясь с постуральными нарушениями, формирует своеобразные паттерны локомоторных расстройств. Дистонические нарушения лежат в основе формирования стойких контрактур и болезненных мышечных дискинезий, появления характерного выражения лица с «дурашливой» дистонической улыбкой. Умеренно выраженные в покое, они изменяются в течение дня и могут резко усиливаться при движениях, ходьбе, психогениях. Дистонии ограничивают функциональные возможности больных, их способность к самообслуживанию, приводя к инвалидизации. В зависимости от характера и соотношения двигательно-тонических экстрапирамидных нарушений у больных ФПА наркоманией выделены несколько синдромальных типов этих расстройств (ригидно-брадикинетический - 54,5%; гипотонико-брадикинетический- 8%; спастико-паретический - 23,2%; гипотоно-гиперкинетический - 8,9%). Различный характер повреждения нейромедиаторных систем, лежащий в их основе, подтверждается отличающимися подходами к их медикаментозной коррекции. В клинической картине спастико-паретического варианта преобладают атетоидные дискинезии и контрактуры, гипотоно-гиперкинетического – снижение мышечного тонуса и хореиформный гиперкинез. Синдромально-топический анализ неврологических расстройств при ФПА наркомании указывает на формирование энцефалопатии со сложным комплексом экстрапирамидных расстройств, представленных паркинсоническим, псевдобульбарным, дистоническим и вегетативным синдромами, а также глазодвигательными нарушениями, что преимущественно связано с подкорковым уровнем поражения головного мозга и поражением базальных ганглиев. Наблюдаемое у большинства больных выраженное повышение сухожильных рефлексов на ногах с расширенной зоной их вызывания вплоть до клонусов стоп и коленных чашечек формально позволяет расценивать их как синдром пирамидной недостаточности. Однако отсутствие патологических стопных знаков и иных признаков поражения центрального мотонейрона наводит на мысль об иных механизмах их формирования, что совпадает с мнением Левина О.С. с соавт. (2000г.), обсуждающего возможность повреждения не столько пирамидных трактов, сколько нарушения функционирования ретикулоспинального пути. 21 Мозжечковая симптоматика при ФПА наркомании, помимо редко выявляемого интенционного компонента дрожания, может быть объяснена первичным поражением базальных ганглиев и, возможно, вторичным нарушением их связей с мозжечком. Чувствительные расстройства при ФПА наркомании нечасты (14,2%) и относятся к разряду факультативной симптоматики. Распределение нарушений чувствительности и ее модальность указывают на полиневритические и экстралемнисковые механизмы ее развития. Поэтому случаи заболевания, протекающие с явлениями чувствительной полинейропатии, следует квалифицировать как токсическую энцефалополинейропатию. Динамика неврологических расстройств весьма вариабельна как в дебюте, так и на последующих этапах течения заболевания. По срокам манифестации неврологических расстройств выделено три варианта дебюта: 1) острое начало – формирование развернутой картины двигательных расстройств в течение недели; 2) подострое – развитие развернутой картины двигательных расстройств в течение 2 – 4 недель; 3) постепенное начало. Неврологические расстройства при ФПА наркомании чаще (44%) дебютируют постепенно. Острое начало (26%) обычно наблюдается при быстром прекращении наркотизации. Подострое начало (22%), как правило, характерно для больных, перенесших черепно-мозговую травму, воспаление легких, другие интеркуррентные заболевания. В 8% случаях неврологическая симптоматика дебютирует отсрочено, спустя 3 – 6 месяцев после прекращения наркотизации. Установлено, что при остром и подостром дебюте неврологическая симптоматика в последующие несколько месяцев может незначительно регрессировать или принимает стабильный характер. При постепенном начале течение заболевания носит равномерно или неравномерно прогрессирующий характер с чередованиями нарастания, стабилизации или частичного ослабления симптоматики. В целом, симптоматика токсической энцефалопатии стабилизируется через 2 - 3 года после прекращения наркотизации. Однако, в течении заболевания могут прослеживаться периоды временного ухудшения состояния, связанные с острыми соматическими болезнями, оперативными вмешательствами, травмами, перерывами в приеме назначенной терапии. Среди всех представленных расстройств статистически достоверное снижение выраженности обнаруживают лишь вегетативные нарушения, явления насильственного смеха/плача (p<0,05), что мало влияет на общую тяжесть токсической энцефалопатии. Отмечена возможность разнонаправленной динамики отдельных расстройств. Так, у одного и того же больного при ослаблении дизартрических расстройств может наблюдаться углубление постуральных нарушений, ухудшение походки. В отдельные дни, и даже часы, выявляется определенная флюктуация выраженности расстройств. Наибольшую 22 тенденцию к прогрессированию имеют дискинезии с формированием поздних стабильных контрактур и постуральные нарушения. Выявленные особенности клинической картины энцефалопатии при ФПА наркомании наряду с данными об использовании марганецсодержащего наркотика указывают на развитие тяжелых форм хронической марганцевой интоксикации. В отличие от известных стереотипов развития нейротоксических осложнений при профессиональных марганцевых интоксикациях, описанных Грацианской Л.Н. (1957); Дрогичиной Э.А (1962); Rodier J. (1955); Mena I. (1979) и др., при ФПА наркомании нередко отмечается острое появление симптомов поражения ЦНС после удаления источника хронической интоксикации. Возможным объяснением этому служит модифицирующее влияние амфетаминоподобного стимулятора, до определенного периода времени сдерживающего клиническую манифестацию накапливающихся дегенеративнодистрофических изменений. Синдромы двигательных нарушений носят стойкий характер и, в целом, определяют неврологическую составляющую тяжести токсической энцефалопатии на разных ее этапах. Показатели нейровизуализационного и электроэнцефалографического исследований головного мозга больных ФПА наркоманией Результаты МР-томографической визуализации позволили уточнить клинико-неврологическую характеристику первичной локализации церебральных повреждений и подтвердить важную роль марганцевого фактора в пусковых механизмах пролонгированного дегенеративного процесса ЦНС. У больных ФПА наркоманией МР-томография головного мозга регистрирует на Т1 взвешенных изображениях симметричное усиление МРсигнала в области базальных ганглиев (черная субстанция, бледный шар, хвостатое тело) с ясной визуализацией их размеров и конфигурации. Такая картина отражает процесс избирательного накопления марганца в структурах стрио-паллидарной системы с изменением их магнитных свойств. Описанный паттерн изменений при МРТ закономерно регистрируется как в период наркотизации, так и в течение 1 - 1,5 лет после прекращения злоупотребления наркотиком. При исследованиях проведенных в последующем периоде отмечается нормализация картины МРТ (рис.3). 23 100 % выявляемости 80 60 40 20 0 наркотизация <6 6-11 12-17 18-23 > 24 р е м и с с и я (месяцы) Рис. 3. Выявляемость гиперинтенсивного МР-сигнала в области ганглиев у больных ФПА наркоманией. базальных Нарастание неврологической симптоматики может наблюдаться на фоне снижения выраженности или нормализации интенсивности сигнала от базальных ганглиев, т.е. даже в тех случаях, когда накопление марганца в базальных ганглиях перестает выявляться при МРТ благодаря его спонтанному выведению из головного мозга. Отсутствие параллелизма между динамикой клинических проявлений токсической энцефалопатии и МР-изменениями в различные периоды болезни указывает на независимый характер течения дегенеративно-дистрофического процесса, который, будучи запущен, в дальнейшем утрачивает связь с инициирующим фактором (уровнем марганца в головном мозге). Визуальный и спектральный анализ основных ритмов ЭЭГ у всех обследованных в период становления ремиссии выявил однонаправленный вектор изменений нейродинамики в виде снижения амплитуды биопотенциалов, низкоамплитудной дизритмии с редукцией альфа-ритма и преобладанием бета- и дельта активности, указывающих на недостаточность активирующих систем ретикулярной формации при доминирующем снижении функциональной активности в передних зонах коры и ослаблении адаптационных реакций этих зон на внешние стимулы. При когерентном анализе установлено нарушение пространственно временной синхронизации биоэлектрической активности головного мозга, нарушение внутри- и межполушарных функциональных связей, ослабление коротких функциональных связей правой височной зоны коры. Его применение расширяет арсенал способов объективной оценки функционального состояния мозга больных ФПА наркоманией, что имеет значение для контроля над терапией, направленной на коррекцию нервно-психических нарушений и предупреждение рецидивов. 24 Спустя год при повторном исследовании (спектральный анализ) зарегистрирована отрицательная динамика в виде увеличения дизритмии ЭЭГ при значительном снижении индекса основного ритма, уменьшения лобнозатылочного градиента и смещение максимального индекса ритма в височные области левого полушария. Дифференцированная терапия психических нарушений и неврологических расстройств Лечение больных ФПА наркоманией, коррекция ее последствий и осложнений представляет комплексную задачу и строится с учетом этапа наркологического заболевания, синдромальной структуры психических и неврологических расстройств. Ведущую роль играет фармакотерапия, которая направлена на детоксикацию, купирование обострений влечения к наркотику, коррекцию аффективных, когнитивных и неврологических нарушений. Дифференцированно использовались комплексообразующие препараты, нейрометаболические, ноотропные средства, антидепрессанты, транквилизаторы, атипичные нейролептики, холинолитики, модуляторы NMDAглютаматных рецепторов, дофаминергические и антиоксидантные препараты, аминокислоты, общеукрепляющие средства, витаминотерапия. Эффективность миртазапина – норадренергического и серотонинергического антидепрессанта - изучалась при лечении больных ФПА наркоманией на этапе становления ремиссии в связи с появлением различных психопатологических расстройств и проявлений обострения первичного патологического влечения. Препарат применялся в виде монотерапии в дозе 30 мг в сутки. Установлено выраженное антидепрессивное и антикревинговое действие миртазапина, что позволяет его рекомендовать в качестве средства длительной тимолептической и противорецидивной терапии у больных наркотической (ФПА) зависимостью во время ремиссии. Быстрее всего редуцируются гипотимные и тревожные проявления (р < 0,01). Тоскливая, дисфорическая и апатическая симптоматика подвергается значимой редукции после 2-й недели терапии. Влечение к наркотику, проявляющееся в виде воспоминаний и мыслей о возможности его употребления, редуцируется через 2 недели терапии. Ценным является достаточно быстрое наступление антидепрессивного эффекта. Количество респондеров с 75% редукцией симптоматики после первой недели терапии составило треть, а к 4-й неделе – 78% от числа всех обследованных. Препарат обладает хорошей переносимостью при длительном применении и безопасностью в отношении возможности развития зависимости. Изучалась терапевтическая эффективность и безопасность атипичного нейролептика рисперидона в качестве противорецидивного средства при лечении больных ФПА наркоманией в период формирования терапевтической 25 ремиссии. Препарат назначался в виде монотерапии в дозах 1-3 мг в сутки. Результаты открытого клинического исследования выявили значительную психотропную активность препарата. Установлено выраженное антикревинговое действие рисперидона и умеренно выраженные противотревожный, антидепрессивный, нормотимический и вегетостабилизирующий эффекты препарата. Вместе с тем назначение рисперидона больным ФПА наркоманией должно осуществляться с большой осторожностью, при индивидуальном решении вопроса о необходимости, с одной стороны, купирования влечения к наркотику, нормализации поведения и, с другой – возможности ухудшения неврологического статуса. При наличии неврологической симптоматики, отражающей экстрапирамидную недостаточность, рисперидон может назначаться непродолжительными курсами в дозах не превышающих 2 мг в сутки. Для выяснения возможности коррекции когнитивного дефекта и неврологических нарушений у больных ФПА наркоманией впервые был использован препарат акатинол-мемантин. Исследование проводилось в стадии ремиссии, средний срок которой равнялся 10,6±2,1 месяцам. Клиническое состояние испытуемых определялось психоорганическим синдромом и экстрапирамидными двигательными расстройствами. 3 человека имели I группу инвалидности, 12 – П группу и 4 – Ш группу инвалидности. На фоне лечения мемантином положительная динамика интегральных показателей, характеризующих интеллектуальные и общие когнитивные способности больных, отмечалась уже к 4 недели терапии и достигала статистически достоверных значений к концу анализируемого периода (8-ой недели). При нейропсихологическом исследовании установлено положительное влияние мемантина и на показатели, отражающие состояние нейродинамических и регуляторных когнитивных функций. Выявлена достоверная редукция депрессивной симптоматики, улучшение показателей по опроснику «самочувствие, активность, настроение» (р<0,05). Применение мемантина приводит к общему улучшению двигательных возможностей больных, оцениваемых по шкале UPDRS (ч.3), на 6,5% через 4 недели и на 18% - через 8 недель. Дифференцированная оценка отдельных расстройств выявила смягчение постуральной стабильности и ходьбы, уменьшение гипокинезии и дизартрических нарушений. Вместе с тем, мемантин не оказывает влияния на мышечную ригидность, дистонические расстройства, тремор. Препарат достоверно улучшает повседневную активность больных. ЭЭГ – исследование, проведенное после завершения курса терапии, регистрирует положительные изменения церебральной нейродинамики. В открытом проспективном исследовании изучалась эффективность терапевтического влияния леводопы на проявления синдрома паркинсонизма у больных ФПА наркоманией в ремиссии. Средняя суточная доза препарата 26 составляла 690 мг в сутки. Оценка эффективности терапии леводопой проводилась через 3 месяца применения препарата. Лечение леводопой не оказывает влияния на познавательные функции. В большинстве случаев (87,5%) препараты леводопы, применяемые в максимальных и субмаксимальных терапевтических дозировках, не оказывают влияния на выраженность паркинсонической симптоматики. Лишь в единичных случаях был отмечен незначительный и кратковременный эффект. Эти результаты ориентируют не только в отношении сомнительных лечебных перспектив дофаминзамещающей терапии, но и позволяют сделать вывод о том, что механизмы развития энцефалопатии при ФПА наркомании связаны с повреждением иных, чем нигростриарный дофаминергический путь, мозговых систем. В пользу этого свидетельствуют данные D.B.Calne et al. (1994) о повреждении при марганцовой интоксикации внутристриарных недофаминергических (ГАМК-ергических) нейронов. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Результаты проведенного исследования показали, что ФПА наркомания является клинической моделью токсической энцефалопатии, развивающейся в результате нейротоксического действия ионов марганца, амплифицированного действием амфетаминоподобного стимулятора. Использование кустарно модифицированных наркотических средств с включением нейротоксических соединений (марганец) создает новый стереотип развития психических расстройств. При поражении базальных ганглиев наряду с моторными нарушениями возникает сложный комплекс когнитивных, эмоционально-личностных расстройств, оказывающих существенное влияние на дальнейшую динамку психического функционирования и жизнедеятельность больного. В зависимости от тяжести нарушений в психической и неврологической сферах, степени функционального дефекта и уровня социальной дезадаптации больных можно выделить три степени тяжести токсической энцефалопатии. 1. Легкая степень характеризуется легким когнитивным расстройством, легкими или умеренно выраженными симптомами экстрапирамидной недостаточности, снижением социальной адаптации с возможностью продолжать работу или обучение. 2. Средняя степень характеризуется умеренными когнитивными нарушениями, органическим изменением личности, умеренными или выраженными двигательными нарушениями, социальной дезадаптацией, нарушением повседневной активности при сохраняющейся бытовой независимости. 3. Тяжелая степень характеризуется органическим расстройством личности или легкой деменцией, грубыми инвалидизирующими экстрапирамидными 27 расстройствами, социальной дезадаптацией, нарушением активности, необходимостью постороннего ухода. повседневной 1 3 2 1 2 3 Рис. 4. Распределение больных ФПА наркоманией в зависимости от тяжести токсической энцефалопатии 1- легкая степень (17,8%); 2-средняя степень (39,4%); 3 - тяжелая степень (42,3%). Степень выраженности токсической энцефалопатии слабо зависит от длительности злоупотребления (r=0,22) и общей дозы марганецсодержащего наркотика (r=0,25). Латентный период от начала наркотизации до появления симптомов интоксикации обнаруживает выраженную обратную связь с дозами используемого токсиканта (r =0,74). Тяжесть двигательных расстройств статистически значимо коррелирует с эмоциональноличностными (r=0,43) и когнитивными (регуляторными) нарушениями (r=0,54). Снижение повседневной активности больных тесно связано с депрессивными расстройствами (r= - 0,68), нарушениями ходьбы (r = 0,65), дистониями (r=0,62), астатическими нарушениями (r=0,56), дизартрией (r=0,42). Выявлена прямая корреляция между степенью выраженности нейродинамических нарушений и тяжестью токсической энцефалопатии. Корреляционный анализ подтвердил тесную связь между эмоциональноличностными нарушениями и уровнем социальной адаптации больных (r= 0,79). Выявлена высокая корреляционная связь между тяжестью двигательных нарушений и степенью социальной дезадаптации (r=0,87). Установлена корреляция когнитивного дефицита (нейродинамических и регуляторных расстройств) с уровнем трудовой адаптации (r=0,52; r= 0,64). Комплексное использование терапевтических средств с целенаправленным воздействием на патологическое влечение, аффективные расстройства, когнитивные и двигательные нарушения позволяет повысить, в 28 среднем, на 32% уровень повседневной активности больных ФПА наркоманией. Вместе с тем спектр терапевтических возможностей и их эффективность при устранении последствий и осложнений остаются весьма ограниченными. Поэтому особое значение приобретают меры по первичной профилактике, связанные с ужесточением государственного контроля над оборотом прекурсоров. Реализация таких мер уже привела к существенному снижению первичной заболеваемости фенилпропаноламиновой наркоманией. ВЫВОДЫ 1. ФПА наркомания возникает в результате использования кустарно изготовленного синтетического катинона в наркоманических целях. Злоупотребление токсикантом, состоящим из синтетического катинона и солей марганца, приводит к развитию сложного хронического патологического процесса, закономерности течения которого определяются, с одной стороны, наркогенными свойствами катинона, с другой – хроническими нейротоксическими эффектами металла (марганца) и катинона. По скорости развития, злокачественности течения и тяжести медико-социальных последствий ФПА наркомания относится к наиболее тяжелым из известных форм наркотизма. 2. Регулярное злоупотребление стимулятором ведет к формированию наркоманической зависимости, которая выражается в появлении наркоманических синдромов, имеющих следующие отличительные особенности: - быстрый темп формирования психической зависимости (дни, недели); - кратковременность гипоманиакального состояния в наркотической интоксикации; - высокая кратность введения наркотика в течение дня; - постоянный характер потребления стимулятора при сформировавшейся зависимости; - факультативность и структурная редуцированность синдрома отмены; - размытость границ отдельных стадий болезни зависимости; - раннее появление неврологических симптомов поражения ЦНС; - редкость возникновения интоксикационных психозов. 3. Психические расстройства являются одним из основных проявлений клиники ФПА наркомании. Они разнообразны и определяются этапом течения заболевания. Психические нарушения представлены астеническими, аффективными, неврозоподобными расстройствами, когнитивными нарушениями и изменениями личности. 29 3.1.Депрессивные нарушения встречаются на всех этапах течения ФПА наркомании. Они полиморфны и неоднородны по типу ведущего аффекта. По выраженности и глубине чаще соответствуют уровню легкого депрессивного эпизода. По мере увеличения длительности ремиссии в структуре депрессивных расстройств возрастает представленность апатоабулических состояний, дисфорий с малой напряженностью аффекта. Выраженность депрессивных расстройств не зависит от длительности наркотизации. 3.2. Депрессивные расстройства при ФПА наркомании имеют сложный генез. На стадии наркотизации и становления ремиссии они тесно связаны с патологическим влечением и представляют собой его аффективную составляющую. С увеличением длительности ремиссии ослабевает связь между выраженностью аффективных расстройств и патологическим влечением. Основное место в патогенетических механизмах возникновения депрессивных нарушений приобретают морфофункциональные повреждения головного мозга и различные реакции личности на болезнь. 3.3.Астенические нарушения при ФПА наркомании в виде непродолжительных состояний наблюдаются в структуре синдрома отмены; в качестве стойкого симптомокомплекса формируются на этапе становления ремиссии. Доминирует постепенное развитие астенических расстройств, появляющихся и нарастающих в своей тяжести вслед за формированием неврологических нарушений. Степень выраженности астенических проявлений зависит от тяжести неврологических нарушений и слабо связана с длительностью наркотизации. 3.4. Интеллектуально-мнестические расстройства умеренно выражены и представлены спектром нарушений - от легкого когнитивного расстройства до легкой деменции. Выраженность интеллектуальномнестических нарушений не связана с тяжестью неврологических расстройств. Когнитивная дефицитарность представлена нарушениями нейродинамических и регуляторных функций. Выраженность нарушений исполнительских функций тем большая, чем тяжелее проявления токсической энцефалопатии. 3.5. Изменения личности при ФПА наркомании быстро проходят следующие этапы развития: заострение преморбидных черт характера, психопатизация и снижение уровня личности, органическое расстройство личности. Среди патохарактерологических проявлений (шкала SCL-90-R) доминируют показатели, характеризующие повышенный уровень соматизации, обсессивности-компульсивности, депрессивности, интерперсональной чувствительности, враждебности, фобической тревожности. 30 4. Неврологические расстройства являются закономерным осложнением фенилпропаноламиновой наркомании, в своем развитии они опережают темпы формирования наркоманической симптоматики. После своего возникновения неврологические расстройства теряют связь с процессом наркотизации и обнаруживают способность к саморазвитию. 4.1. Неврологическая патология представлена сложным комплексом двигательных расстройств. Наиболее часто встречаются следующие синдромы: паркинсонический (78%), постуральных расстройств (96%), псевдобульбарный (94%), дистонический (87%), а также вегетативные (81%) нарушения. Синдромально-топическая характеристика неврологических нарушений и стереотипы их течения указывают на возникновение токсической энцефалопатии, протекающей преимущественно с подкорковым поражением. Нарушения ходьбы, дистонии, астатические нарушения, дизартрия в наибольшей степени влияют на снижение уровня повседневной активности больных. 4.2. Неврологические нарушения появляются спустя несколько месяцев после начала систематического злоупотребления стимулятором. Латентный период появления симптомов хронической интоксикации тем короче, чем больше дозировка используемого токсиканта. Тяжесть проявлений токсической энцефалопатии не связана с длительностью злоупотребления наркотиком и количеством употребляемого катинона. Течение токсической энцефалопатии вариабельно, чаще встречается прогредиентнтно-прерывистый тип, который через 2 – 3 года принимает стационарный характер. 5. ФПА наркомания приводит к частичной или полной социальной дезадаптации. Уровень социальной дезадаптации зависит от выраженности нарушений личности, тяжести двигательных расстройств и дефицитарности когнитивных (нейродинамических и регуляторных) функций. 6. Изменения биоэлектрической активности мозга больных ФПА наркоманией отражают выраженные нарушения нейродинамики. Они включают снижение общего уровня биопотенциалов, дизритмию, недостаточность активирующих систем ретикулярной формации, доминирующее снижение функциональной активности в передних зонах коры и слабые адаптационные реакции этих зон на внешние стимулы, а также выраженную дисфункцию связей правой височной доли с другими корковыми зонами правого полушария. 7. МР-томография головного мозга при ФПА наркомании выявляет поражение базальных ганглиев (первичную локализацию церебральных повреждений) и подтверждает роль марганцевой интоксикации в механизмах дегенеративнодистрофического процесса, захватывающего различные отделы ЦНС. Скорость нормализации магнитных свойств базальных ганглиев является 31 ориентиром в отношении сроков элиминации марганца из организма. Отсутствие параллелизма между динамикой клинических проявлений токсической энцефалопатии и МР-изменениями в различные периоды болезни указывает на независимый характер течения дегенеративнодистрофического процесса, который, будучи запущен, в дальнейшем утрачивает связь с инициирующим фактором. 8. Комплексная терапия больных фенилпропаноламиновой наркоманией должна проводиться с учетом этапа наркологического заболевания, синдромальной структуры психических, неврологических расстройств и включать фармако- и психотерапию. Это позволяет повысить уровень повседневной активности и социальной адаптации больных. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Антикогнестивные (противопростудные) препараты «Колдакт», «Колдар», Эффект» и др., содержащие в своем составе фенилпропаноламин, требуют строгого учета и контроля, т.к. могут быть использованы в немедицинских целях в качестве прекурсоров для получения наркотического психостимулятора. 2. При диагностике ФПА наркомании следует ориентироваться на молодой возраст пациентов, социально неблагополучный анамнез, возникновение измененных форм эмоционального реагирования, аддиктивные формы поведения и раннее появление комплекса неврологических экстрапирамидных расстройств. 3. Длительность эпизодического употребления ФПА находится в прямой зависимости от предшествующего опыта злоупотребления иными психоактивными веществами и в обратной зависимости от установки на наркотизацию, возможности свободного вхождения в группу, доступности препаратов-прекурсоров. 4. МР-томография головного мозга имеет важное диагностическое значение, закономерно выявляя нарушения в области базальных ганглиев в период наркотизации и первого года после ее прекращения. 5. Применение когерентного анализа параметров ЭЭГ расширяет арсенал способов объективной оценки функционального состояния мозга больных ФПА наркоманией, что имеет значение для контроля над терапией, направленной на коррекцию нервно-психических нарушений и предупреждение рецидивов. 6. Вопрос о профиле медицинских учреждений, призванных оказывать помощь больным ФПА наркоманией, должен решаться в зависимости от этапа заболевания, выраженности неврологических и/или психических расстройств. 32 7. Эффективно и безопасно применение миртазапина для устранения депрессивных расстройств, рисперидона – для коррекции патологического влечения, мемантина для коррекции когнитивных, двигательных нарушений и депрессивных расстройств. Препараты леводопы не эффективны как средства для коррекции синдрома паркинсонизма при фенилпропаноламиновой наркомании СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ 1. Носатовский И.А. Особенности влияния некоторых вазоактивных и психотропных фармакологических средств на ЦНС и мозговой кровоток //В матер. 1-го съезда невропатологов и психиатров Литвы. – Каунас. – 1990. – С. 36-38. (в соавт. с Ополинским Э.С., Князевым Р.А.) 2. Носатовский И.А. К потребности населения в неотложной наркологической помощи. // ХП съезд психиатров России. Материалы съезда. Москва. – 1995. С. 795-796. (в соавт. с Шамота А.З., Мухарлямовой Ф.Г.) 3. Носатовский И.А., Шамота А.З. Структура острых состояний и потребность населения в неотложной наркологической помощи //Ж. Социальная и клиническая психиатрия. – 1996. - №1. – С.73-78. 4. Носатовский И.А. О современном состоянии наркологической помощи в России в связи с ее тенденциозной оценкой в некоторых западных публикациях //Ж. Вопросы наркологии. –1997. - №1. – С. 68-76. (в соавт. с Энтиным Г.М., Гофманом А.Г., Крыловым Е.Н., Яшкиной И.В.) 5. Носатовский И.А. Применение антидепрессантов при лечении больных эндогенными психическими расстройствами, сочетающимися с наркологическими заболеваниями. Пособие для врачей. М., МЗ РФ. – 2001. – 28 с. (в соавт. с Гофманом А.Г., Крыловым Е.Н., Граженским А.В.) 6. Носатовский И.А. Препарат ревиа (налтрексона гидрохлорид) в противорецидивной терапии больных наркоманией. //VIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». – М. – 2001. – С.97. (в соавт. с Музыченко А.П., Крыловым Е.Н., Александровой Н.В.) 7. Носатовский И.А. Вальпроаты в лечении патологических форм зависимости //IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». – М. – 2002. – С.307. (в соавт. с Музыченко А.П., Крыловым Е.Н., Александровой Н.В., Ханыковым В.В.) 8. Носатовский И.А. Аффективные расстройства при фенилпропаноламиновой наркомании // Аффективные и шизоаффективные расстройства. Материалы конференции. – М., 2003. – С. 215-216. 9. Носатовский И.А. Наркомания, вызванная кустарным стимулятором на основе фенилпропаноламина //Наркология. – 2003.- №7. С. 21-27. 33 10. Носатовский И.А. Нервно-психические расстройства при фенилпропаноламиновой наркомании //Социальная и клиническая психиатрия. – 2003. -№2. – С.73-77. (в соавт. с Гофманом А.Г., Ханыковым В.В., Крыловым Е.Н.) 11.Носатовский И.А. Акатинол-мемантин в лечении осложнений фенилпропаноламиновой наркомании // Человек и лекарство: Национальный конгресс, 10-й: Тезисы докладов. – М., 2003. – С. 294-295. 12.Носатовский И.А. Противорецидивная терапия рисполептом больных с алкогольной зависимостью // Социальная и клиническая психиатрия. – 2003. – Т. 13. – В. 3. – С. 31-35. (в соавт. с Крыловым Е.Н., Ханыковым В.В., Шевелевой О.С.) 13.Носатовский И.А. Ремерон в терапии больных с патологической зависимостью // Наркология. – 2004. – № 2. – С. 45-51. .(в соавт. с Гофманом А.Г., Крыловым Е.Н., Понизовским П.А., Ханыковым В.В.) 14.Носатовский И.А. Клиника и терапия последствий фенилпропаноламиновой наркомании //Новые методы лечения и реабилитации в наркологии. Сб. матер. международной конф. - Казань, 2527 октября 2004. – Казань. – 2004. – С.235-240. 15.Носатовский И.А. Эффективность монотерапии рисполептом больных наркоманиями в аспекте проблемы преодоления полипрагмазии // Клинические исследования лекарственных средств в России. Международная конференция, 4-я. – Москва. - 2004. – С. 100-102. (в соавт. с Крыловым Е.Н., Ханыковым В.В.) 16.Носатовский И.А. Медико-социальные последствия фенилпропаноламиновой наркомании //Научно-практическая конференция, 1-я, психиатров и наркологов Южного Федерального округа. – Ростов-наДону, 2004. – С. 56-57. 17.Носатовский И.А. Фенилпропаноламиновая наркомания как модель хронической токсической энцефалопатии // Современные тенденции организации психиатрической помощи: клинические и социальные аспекты. Материалы Российской конференции. – Москва. - 2004. –С.308309. 18.Носатовский И.А. Подходы к терапии расстройств, связанных с фенилпропаноламиновой наркоманией // Современные тенденции организации психиатрической помощи: клинические и социальные аспекты. Материалы Российской конференции. – Москва. - 2004. – С. 317318. (в соавт. с Ханыковым В.В., Крыловым Е.Н.) 19.Носатовский И.А., Крылов Е.Н. Применение препарата L-DOPA для лечения экстрапирамидных расстройств в результате фенилпропаноламиновой наркомании // Клинические исследования лекарственных средств в России. Международная конференция, 4-я. – Москва. - 2004. – С. 161-162. 34 20.Носатовский И.А. Пиразидол в терапии больных наркоманиями на этапе становления ремиссии // Клинические исследования лекарственных средств в России. Международная конференция, 4-я. – Москва. - 2004. – С.146-148. (в соавт. Музыченко А.П., Крыловым О.Е.) 21.Носатовский И.А. Марганцевая энцефалопатия в результате фенилпропаноламиновой наркомании // Материалы 2-ой научнопрактической конференции неврологов и нейрохирургов Юга России. – Ростов-на-Дону. – 2005. – С. 66-69. 22. Njsatovskiy I.A. Antirelapsing risperidon’s monotherapy of drug addiction //The 8-th ECNP Regional Meeting European Neuropsychopharmacology. Abstracts. – 2005. – Sup.2. – P.281. (with Krylov E.N., Khanikov V.V., Gofman A.G.) 23. Носатовский И.А. Последствия и осложнения фенилпропаноламиновой наркомании в ремиссии //XIV Всероссийский съезд психиатров. - Тезисы докладов. - Москва. – 2005. – С. 135. 24. Носатовский И.А., Ханыков В.В. МР-томографическая диагностика марганцевой энцефалопатии при фенилпропаноламиновой наркомании // XIV Всероссийский съезд психиатров. - Тезисы докладов. - Москва. – 2005. – С.138. 25. Носатовский И.А., Гольдрин С.Э. Сравнительная характеристика аффективных расстройств в ремиссии при героиновой и фенилпропаноламиновой наркомании // XIV Всероссийский съезд психиатров. - Тезисы докладов. - Москва. – 2005. – С.137. 26. Носатовский И.А., Крылов Е.Н. Особенности наркоманий при злоупотреблении кустарно изготовленными стимуляторами //XIV Всероссийский съезд психиатров. - Тезисы докладов. Москва. – 2005. – С.136. 27. Носатовский И.А. Нейровизуализационное исследование больных фенилпропаноламиновой наркоманией //Научно-практическая конференция, 2-я, психиатров и наркологов Южного федерального округа. Материалы конференции. - Ростов-на-Дону, 2006. – С. 308-310. 28. Носатовский И.А. Клиника, диагностика и лечение фенилпропаноламиновой наркомании. Новая медицинская технология. (Регистрационный №ФС-2006/124. Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития). - М. 2006. – 29 с. 29. Носатовский И.А. Особенности наркозависимости при злоупотреблении суррогатным катиноном //Науч.- практич. конференция психиатров и наркологов Дальнего Востока. Владивосток. – 2006. –С.36. 30.Носатовский И.А. Лечебно-реабилитационные алгоритмы при фенилпропаноламиновой наркомании //Современные методы терапии и реабилитации психически больных. Материалы Российской конференции. Москва – 2006. - С.307-708. 35 31. Носатовский И.А. Рисполепт в купировании патологического влечения у больных героиновой и фенилпропаноламиновой наркоманиями //Ж. Социальная и клиническая психиатрия. – 2006.- №4. – С.70 –75. (в соавт. с Гофманом А.Г., Крыловым Е.Н., Ханыковым В.В.) 32. Носатовский И.А. Токсическая энцефалопатия при фенилпропаноламиновой наркомании //Наркология. – 2007. - №2. – С.41-48.
