ИНТЕРЛЕЙКИН-1 АЛЬФА - ЭПИДЕРМАЛЬНЫЙ ЦИТОКИН

ИНТЕРЛЕЙКИН-1 АЛЬФА, ЭПИДЕРМАЛЬНЫЙ ЦИТОКИН, РЕГУЛЯТОР
ПРОЦЕССОВ ФОРМИРОВАНИЯ И ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ КОЖИ
Миниобзор
Питер Шох* и Игорь Помыткин.
*Юнайтед Технолоджиз ЮТ АГ, Вагистрассе 13, Шлирен, Швейцария.
Введение
Интерлейкин-1 альфа (IL-1α) принадлежит к суперсемейству цитокинов –
белковых молекул, обеспечивающих межклеточную коммуникацию. Термин
«цитокин» происходит от двух греческих слов цито- клетка и -кинос движение.
Исторически, термин был введен для обозначения сигнальных молекул, которые
секретируются специфическими клетками иммунной системы и действуют на
соседние
клетки,
чтобы
произвести
эффект.
Важная
роль
цитокинов
в
обеспечении врожденного и адаптивного иммунитета широко известна. Однако не
только иммунная система использует цитокины для межклеточной коммуникации.
Эти
сигнальные
молекулы
участвуют
в
процессах
формирования
и
функционирования кожи. В 1981 году было обнаружено, что цитокины могут
продуцироваться клетками кожи [1]. Выяснилось, что клетки эпидермиса
постоянно секретируют фактор, способный активировать клетки тимуса. Фактор
получил название ETAF (epidermal cell-derived thymocyte-activating factor) и
позднее был идентифицирован как интерлейкин-1 альфа (IL-1α) [2-4]. Было
установлено, что эпидермальный IL-1α постоянно и в существенных количествах
производится кожей. Цель настоящего обзора состоит в том, чтобы на основании
имеющихся в научной литературе данных показать важную роль эпидермального
IL-1α в процессах формирования и функционирования кожи.
Интерлейкин-1 альфа – эпидермальный цитокин
Интерлейкин-1 альфа принадлежит к семейству интерлейкина-1. К этому же
семейству принадлежат два других полипептида – интерлейкин-1 бета (IL-1β) и
антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-1RA). Связываясь с рецептором на
поверхности клетки, агонисты IL-1α и IL-1β активируют рецептор и инициируют
определенный набор биологических эффектов в клетке. Антагонист IL-1RA не
способен активировать рецептор, но, связываясь с ним, затрудняет активацию
1
рецептора
агонистами,
то
есть
действует
как
отрицательный
регулятор
биологической активности интерлейкина-1.
Имеющиеся в литературе данные позволяют утверждать, что вся биологическая
активность
интерлейкина-1
в
нормальной
коже
–
это
активность
IL-1α.
Кератиноциты постоянно производят IL-1α в виде белка-предшественника,
большого, не способного к секреции цитоплазматического белка с молекулярной
массой 31 кДа (271 аминокислот) [5]. После расщепления этого большого белка
специализированным
мембраносвязанным
ферментом
калпаином,
IL-1α
секретируется в межклеточное пространство, но уже в форме короткого белка
около 20 кДа (159 аминокислот) [6]. Как белок-предшественник, так и короткая
секретируемая форма IL-1α
обладают равной биологической активностью.
Интерлейкин-1 бета, вторая основная изоформа интерлейкина-1, не производится
кожей в норме в биологически активной форме [5]. Большой цитоплазматический
белок-предшественник IL-1β производится кератиноцитами постоянно. Однако,
этот предшественник не имеет собственной биологической активности, а
кератиноциты, в отличие от моноцитов крови, не имеют специализированного
фермента (IL-1β-конвертирующего фермента, ICE) способного превращать белокпредшественник в биологически активную короткую секретируемую форму IL-1β.
Поэтому, биологически активный IL-1β секретируется моноцитами и появляется в
коже в патологических состояниях, например при травме. Таким образом,
основной цитокин, имеющий активность интерлейкина-1 в коже в норме – это IL1α.
Нормальный эпидермис человека содержит необычно высокую биологическую
активность интерлейкина-1, распределенную примерно поровну между роговым
слоем эпидермиса (stratum corneum) и живыми клетками эпидермиса [7-9]. Один
грамм stratum corneum содержит около 6 x 105 международных единиц активности
интерлейкина-1, что соответствует величине 6000 нг/г IL-1α стандарта ВОЗ.
Сравнение этих данных с результатами количественных определений IL-1α в
других тканях тела человека приводит к неожиданному выводу, что IL-1α – это
почти исключительно эпидермальный цитокин. Сыворотка плазмы здорового
человека по данным клинических исследований содержит не более 2 пг/мл IL-1α
[10] - это почти в 3 миллиона раз меньше, чем количество IL-1α, постоянно
производимое в эпидермисе человека. Клинические испытания начала 90х
показали, что уже в дозе 1 нг/кг внутривенный рекомбинантный IL-1α обладал
2
сильным
пирогенным
эффектом
[11].
Это
свидетельствует
о
том,
что
производимый эпидермисом IL-1α представляет автономный и изолированный от
остального тела пул молекул, иначе уже 1 нг/кг произведенного кератиноцитами
IL-1α вызывала бы повышение температуры тела при попадании в кровь.
Таким образом, IL-1α – это конституционный эпидермальный цитокин, который
производится
эпидермиса
постоянно
нормальной
в
существенных
кожи
и
количествах
биологическая
кератиноцитами
активность
которого
не
распространяется за пределы кожи.
Интерлейкин-1 альфа способен к самокопированию в эпидермисе
Секретируемая
форма
IL-1α
–
это
большой
водорастворимый
белок,
образованный последовательностью 159 аминокислот. Физический транспорт
таких больших молекул в эпидермисе невозможен, так как эпидермис выполняет
функцию барьера (Рисунок 1).
РИСУНОК 1
Уникальной особенностью IL-1α является его способность
стимулировать
продукцию новых молекул IL-1α кератиноцитами эпидермиса (Рисунок 2).
РИСУНОК 2
Это позволяет «транспортировать» биологическую активность IL-1α через
эпидермис в дерму путем образования новых молекул IL-1α в нижележащих слоях
эпидермиса.
Интерлейкин-1 альфа играет роль первичного индуктора в формировании
эпидермиса
Около десяти лет тому назад, исследователи университетов Гейдельберга и
Цюриха
установили,
формирования
что
эпидермиса
активность
[12-16].
интерлейкина-1
Было
показано,
необходима
что
для
производимый
кератиноцитами IL-1α прямо не влияет на пролиферацию кератиноцитов, но
исполняет роль первичного индуктора роста эпидермиса, воздействуя на
фибробласты дермы (Рисунок 3).
РИСУНОК 3
В ответ на стимуляцию IL-1α, фибробласты секретируют незаменимые для
формирования эпидермиса факторы роста KGF, GM-CSF, и HGF. Фактор роста
кератиноцитов
(KGF)
необходим
для
стимуляции
деления
кератиноцитов
3
базального слоя эпидермиса. Факторы роста HGF и GM-CSF участвуют в
процессах
дифференциации
формирования
ткани
через
кератиноцитов.
Этот
способ
эпителиально-мезенхимальные
регуляции
взаимодействия
является одним из общих механизмов в биологии, и получил в литературе
название двойной паракринной регуляторной петли (double paracrine regulatory
loop). Согласно этой схеме, произведенный кератиноцитами IL-1α паракринно
индуцирует секрецию фибробластами дермы факторов роста, которые, в свою
очередь паракринно стимулируют пролиферацию и дифференциацию клеток
эпидермиса.
формирования
Значение
биологической
эпидермиса
было
активности
подтверждено
интерлейкина-1
ингибированием
для
роста
эпидермиса антагонистом рецептора IL-1RA или антителами к интерлейкину-1, а
также восстановлением нормального морфогенеза при добавлении IL-1. Так как
биологическая активность интерлейкина-1 в нормальной коже – это почти
исключительно активность изоформы IL-1α, именно IL-1α играет критически
важную роль в процессе формирования и обновления эпидермиса нормальной
кожи.
Интерлейкин-1 альфа участвует в регуляции обновления коллагена и
эластина в дерме
Коллаген и эластин – это два основных конституционных белка дермы,
обеспечивающие коже необходимые механические свойства. Исследователи
университетов Тенесси и Калифорнии (США) установили, что IL-1α участвует в
регуляции жизненного цикла обоих белков в дерме.
Коллаген – белок дермы, обеспечивающий механическую прочность кожи. В ответ
на стимуляцию IL-1α фибробласты дермы производят проколлаген I и III типов.
Это предшественники основного белка дермы коллагена [17, 18]. Одновременно
стимулированные фибробласты секретируют простагландин PGE2 (ингибитор
конверсии проколлагена в коллаген), коллагеназу (фермент гидролизующий
коллаген) и тканевый ингибитор коллагеназы (TIMP) [17, 19]. Все эти молекулы
участвуют в регуляции путей синтеза и деградации коллагена. Так IL-1α управляет
жизненным циклом коллагена в дерме через комплексную регуляцию как путей
синтеза нового коллагена, так и путей деградации старого коллагена. В низких
концентрациях, IL-1α, в основном, стимулирует продукцию нового коллагена. Для
иллюстрации, в концентрации один пикомоль IL-1α стимулирует общую продукцию
коллагена в 1,7 раза. При этом продукция проколлагена I типа увеличивается в 2
4
раза, продукция коллагеназы в 8 раз, а ее ингибитора TIMP в 7 раз, при этом
общая скорость деградации коллагена не изменяется. Напротив, в высоких
концентрациях IL-1α, в основном, стимулирует деградацию коллагена. Таким
образом, IL-1α управляет кругооборотом коллагена в дерме путем тонкой
регуляции путей синтеза и деградации коллагена.
Интересно, что секретируемая моноцитами изоформа IL-1β преимущественно
стимулирует процессы деградации, а не синтеза коллагена. В отличие от IL-1α, IL1β может стимулировать продукцию коллагеназы, но не стимулирует образование
ингибитора коллагеназы (TIMP) [17].
Эластин – это белок дермы, ответственный за упругие свойства кожи. В ответ на
стимуляцию
IL-1α
водорастворимый
фибробласты
предшественник
дермы
производят
эластина,
тропоэластин
который
[20],
превращается
в
нерастворимый эластин дермы под действием фермента лизилоксидазы. Таким
образом, IL-1α стимулирует процесс синтеза эластина в дерме.
В целом, IL-1α – один из главных регуляторов синтеза белков дермы – коллагена
и эластина.
Интерлейкин-1 альфа участвует в образовании гилауроновой кислоты
В
ответ
на
стимуляцию
IL-1α,
фибробласты
дермы
производят
гликозаминогликаны, в том числе, гиалуроновую кислоту [19, 21]. Гиалуроновая
кислота – один из главных компонентов дермы, обеспечивающий водный баланс,
движение клеток, и другие функции необходимые для нормальной функции кожи.
Роль интерлейкина-1 альфа в меланогенезе
Меланогенез – это процесс образования пигмента меланина в меланоцитах,
специализированных клетках эпидермиса. Процесс регулируется множеством
факторов, в том числе, и эпидермальным цитокином IL-1α. Прямой эффект IL-1α
состоит
в
ингибировании
меланогенеза.
IL-1α
ингибирует
пролиферацию
меланоцитов [22]. Этот эффект обратим и не является цитотоксическим. IL-1α
ингибирует активность тирозиназы, ключевого фермента, активность которого
определяет скорость образования меланина в коже.
В то же время, IL-1α вовлечен в регуляцию подготовительных стадий
меланогенеза. Продукция IL-1α кератиноцитами увеличивается под действием
ультрафиолетового
облучения.
IL-1α
индуцирует
экспрессию
проопиомеланокортина (POMC), неактивного предшественника сразу нескольких
5
прямых активаторов меланогенеза, а именно, адренокортикотропного гормона
(ACTH), альфа-меланоцит-стимулирующего гормона (α-MSH), бета-липотропного
гормона (β-LPH), и β-эндорфина [23]. IL-1α повышает экспрессию рецепторов MSH
в меланоцитах [24]. Кроме того, IL-1α стимулирует значительное увеличение
секреции
кератиноцитами
эндотелина-1
(ET-1),
являющегося
активатором
пролиферации меланоцитов и, одновременно, ингибитором тирозиназы [25]. Эти
эффекты IL-1α также не приводят к немедленному запуску меланогенеза, хотя и
делают
меланогенез
возможным
появляющегося при воздействии
при
наличии
дополнительного
сигнала,
ультрафиолетового облучения (УФ). Таким
сигналом служит, например, гормон α-MSH, секретирующийся в коже под
действием УФ и являющийся, одновременно, активатором меланогенеза и
ингибитором биологического действия IL-1α.
Интерлейкин-1 альфа регулирует барьерную функцию кожи
IL-1α играет роль в поддержании нормальной барьерной функции кожи [26-28].
Нормальная здоровая кожа удерживает воду. Скорость трансэпителиальной
потери воды обычно служит индикатором того, насколько хорошо кожа выполняет
свою барьерную функцию. IL-1α стимулирует синтез липидов в эпидермисе,
нормализует слоистую структуру эпидермиса, и, таким образом, увеличивает
способность кожи удерживать влагу.
Нарушение целостности поверхности кожи немедленно увеличивает продукцию
IL-1α
в
эпидермисе.
Величина
этой
продукции
определяет
скорость
восстановления целостности кожного барьера. Это было доказано в опытах in
vivo. В ответ на нарушение целостности, молодая кожа достоверно больше
производила IL-1α и восстанавливала способность удерживать влагу, чем
стареющая кожа. Внутрикожное введение рекомбинантного IL-1α достоверно
увеличивало скорость восстановления кожного барьера стареющей кожи до
уровня, наблюдаемого для молодой кожи. Таким образом, эпидермальный IL-1α
необходим для поддержания в норме барьерной функции кожи, особенно
стареющей кожи. Второй вывод состоит в том, что возрастные нарушения
барьерной функции кожи могут быть уменьшены при использовании IL-1α в
составе средств ухода за кожей.
Роль интерлейкина-1 альфа в регуляции работы волосяных фолликул
Эффект IL-1α на жизненный цикл волосяных фолликул является комплексным.
Ранние данные 80-х годов, полученные по результатам опытов на культуре
6
волосяных фолликул, показали, что IL-1α может ингибировать пролиферацию
клеток эпителиального матрикса, не ингибируя при этом рост волоса [29].
Недавние исследования обнаружили, что в этих же концентрациях, IL-1α
стимулирует фибробластоподобные клетки фолликулярной папиллы производить
факторы роста (KGF, HGF, GM-CSF, и VEGF), необходимые для пролиферации и
дифференциации клеток эпителиального матрикса, роста волос, и создания сети
сосудов вокруг волосяных фолликул в фазе анагена (роста) цикла жизни волос
(Рисунок 4) [30].
РИСУНОК 4
Фактор роста кератиноцитов (KGF) является активатором пролиферации клеток
эпителиального матрикса, роста фолликулы [31]. Фактор роста эндотелия сосудов
(VEGF) отвечает за сохранение сосудистой сети вокруг фолликула в фазе роста
волоса [32]. Эти данные указывают на общность механизма биологического
действия IL-1α, как индуктора формирования, как эпителиальной ткани, так и ее
производных (волос) через активацию каскада факторов роста, необходимых для
роста эпителиальных клеток. Помимо этого, IL-1α стимулировал экспрессию
нексина-1 (protease nexin-1, PN-1), одного из главных индикаторов, указывающего
на то, что волосяной фолликул находится в фазе анагена [30]. PN-1 – это
секретируемый клетками фолликулярной папиллы ингибитор сериновых протеаз,
в частност тромбина. Активация рецепторов тромбина снижает способность
клеток фолликулярной папиллы производить факторы роста и инициирует
переход волосяного фолликула от фазы роста к фазе инволюции (катаген) [33].
Таким образом, IL-1α играет роль фактора, участвующего в поддержании
волосяного фолликула в стадии роста (анаген).
Интересно,
что
IL-1α
подавлял
стимулированную
дигидротестостероном
экспрессию андрогенных рецепторов на клетках фолликулярной папиллы [30].
При
андрогенной
алопеции,
дигидротестостерон
стимулирует
экспрессию
андрогенных рецепторов на поверхности клеток папиллы и этим изменяет
профиль факторов роста, секретируемых данными клетками. Таким образом, IL1α
проявляет
свойства
отрицательного
регулятора
эффектов
дигидротестостерона в клетках волосяного фолликула.
В исследованиях in vivo было показано, что IL-1α полезен для защиты животных
от индуцированной химиотерапией потери волос, а также от потери волос в
нескольких моделях алопеции [34-40]. Эти данные и наблюдение, что рост волос в
7
этих патологических моделях коррелировал с уровнем экспрессии IL-1α, являются
дополнительными доказательствами важной роли IL-1α в регуляции цикла жизни
волос.
Интерлейкин-1 альфа и возрастные изменения в коже
Уровень
продукции
снижается
IL-1α
в
стареющей
коже,
также
как
и
эффективность действия IL-1α [28, 41, 42]. То есть, дефицит биологической
активности IL-1α является одним из факторов, определяющих появление
признаков стареющей кожи. С учетом известных эффектов IL-1α можно
предположить, что дефицит IL-1α может приводить к возрастным нарушениям
барьерной
функции
кожи,
снижению
продукции
коллагена,
эластина,
и
гиалуроновой кислоты в дерме, и в целом снижению толщины кожи и ее
механических свойств, таких как упругость и прочность кожи.
Заключение и перспективы
Исследования, выполненные за последние почти 30 лет ведущими научными
организациями разных стран, выявили крайне важную роль эпидермального
цитокина IL-1α для формирования и функционирования нормальной кожи.
Эпидермис кожи и особенно stratum corneum являются главным источником
эндогенного биологически активного IL-1α в организме человека. Эпидермальный
IL-1α производится кератиноцитами постоянно в существенных количествах и
обладает уникальной особенностью производить аутокринно новые молекулы IL1α, действуя на соседние кератиноциты эпидермиса. Эта способность к
самокопированию позволяет «транспортировать» биологическую активность IL-1α
в дерму путем образования новых молекул IL-1α в нижележащих слоях
эпидермиса. Фибробласты дермы – главная мишень эпидермального IL-1α.
Воздействие IL-1α на фибробласты инициирует целую программу обновления
кожи,
включающую
коллагена,
эластина,
регуляцию
и
роста
гиалуроновой
эпидермиса,
кислоты
в
активацию
дерме.
обновления
Действуя
на
фибробластоподобные клетки волосяных фолликул, IL-1α инициирует продукцию
факторов роста, необходимых для поддержания волосяных фолликул в фазе
роста (анаген), и ингибитора протеаз PN-1, запрещающего переход от фазы роста
в фазу инволюции (катаген). В целом, эпидермальный IL-1α является ключевым
конституционным фактором, инициирующим процессы обновления кожи.
Возрастные изменения в коже сопровождаются снижением биологической
активности эндогенного IL-1α. Этот дефицит может быть компенсирован
8
введением
синтетического
эквивалента
IL-1α.
Эти
два
факта
являются
основанием для создания косметических и дерматологических продуктов,
содержащих синтетический эквивалент человеческого IL-1α (Dermatopoietin®). Эти
продукты могут быть использованы для уменьшения признаков старения кожи,
таких как уменьшение эластичности и механической прочности кожи, для
улучшения сохранения влаги кожей, восполнения возрастной потери коллагена,
эластина и гилауроновой кислоты в дерме, а также улучшения регулярности
дермы.
Ссылки
1. Luger TA, Stadler BM, Katz SI, Oppenheim JJ. J. Immunol. 1981, 127(4): 1493-8.
2. Sauder DN, Carter CS, Katz SI, Oppenheim JJ. J. Invest Dermatol. 1982, 79(1):34-9.
3. Kupper TS, Ballard DW, Chua AO, McGuire JS, Flood PM, Horowitz MC, Langdon R,
Lightfoot L, Gubler U. J. Exp. Med. 1986, 164(6):2095-100.
4. Kupper TS, Ballard D, Chua AO, McGuire J, Flood P, Horowitz M, Langdon R, and
Gubler U. J. Exp. Med. 1986, 69: 2095-2100.
5. Mizutani H, Black R, Kupper TS. J. Clin. Invest. 1991, 87(3):1066-71.
6. Kobayashi Y, Yamamoto K, Saido T, Kawasaki H, Oppenheim JJ, Matsushima K.
PNAS, 1990, 87: 5548.
7. Gahring LC, Buckley A, Daynes RA. J. Clin. Invest. 1985 76(4):1585-91.
8. Hauser C, Saurat JH, Schmitt A, Jaunin F, Dayer JM. J. Immunol. 1986, 136(9):331723.
9. Schmitt A, Hauser C, Jaunin F, Dayer JM, Saurat JH. Lymphokine Res. 1986,
5(2):105-18.
10. Barahmani N, Lopez A, Babu D, Hernandez M, Donely SE, Duvic M. Clin Exp
Dermatol. 2009: 1-8.
11. Veltri S, Smith II JW. Stem Cells 1996, 14:164-176.
12. Maas-Szabowski N, Shimotoyodome A, Fusenig NE. J. Cell. Sci. 1999, 112 (Pt
12):1843-53.
13. Szabowski A, Maas-Szabowski N, Andrecht S, Kolbus A, Schorpp-Kistner M,
Fusenig NE, Angel P. Cell 2000, 103(5):745-55.
9
14. Maas-Szabowski N, Stark HJ, Fusenig NE. J. Invest. Dermatol. 2000, 114(6):107584.
15. Werner S. and Smola H. Trends Cell. Biol. 2001, 11(4):143-146.
16. Werner, S. 1998, Cytokine Growth Factor Rev. 9: 153–165.
17. Postlethwaite AE, Raghow R, Stricklin GP, Poppleton H, Seyer JM, Kang AH. J.
Cell. Biol. 1988, 106(2):311-8.
18. Mauviel A, Heino J, Kähäri VM, Hartmann DJ, Loyau G, Pujol JP, Vuorio E. J.
Invest. Dermatol. 1991, 96(2):243-9.
19. Duncan MR, Berman B. J. Invest. Dermatol. 1989, 92(5):699-706.
20. Werth VP, Williams KJ, Fisher EA, Bashir M, Rosenbloom J, Shi X. J Invest
Dermatol. 1997, 108(3):290-4.
21. Postlethwaite AE, Smith GN Jr, Lachman LB, Endres RO, Poppleton HM, Hasty KA,
Seyer JM, Kang AH. J. Clin. Invest. 1989, 83(2):629-36.
22. Swope VB, Abdel-Malek Z, Kassem LM, Nordlund JJ. J. Invest. Dermatol. 1991,
96(2):180-5.
23. Wintzen M, Yaar M, Burbach JP, Gilchrest BA. J. Invest. Dermatol. 1996,
106(4):673-8.
24. Slominski A, Wortsman J. Endocr. Rev. 2000, 21(5):457-87.
25. Imokawa G, Yada Y, Miyagishi M. J. Biol. Chem. 1992, 267(34):24675-80.
26. Wood LC, Jackson SM, Elias PM, Grunfeld C, Feingold KR. J. Clin. Invest. 1992,
90: 482–487.
27. Ye J, Garg A, Calhoun C, Feingold KR, Elias PM, Ghadially R. Exp. Dermatol. 2002,
11:209–216.
28. Barland CO, Zettersten E, Brown BS, Ye J, Elias PM, Ghadially R. J. Invest.
Dermatol. 2004, 122(2):330-6.
29. Harmon CS, Nevins TD. Lymphokine Cytokine Res. 1993, 12(4):197-203.
30. Boivin WA, Jiang H, Utting OB, Hunt DW. Exp Dermatol. 2006, 15(10):784-93.
31. Danilenko DM, Ring BD, Yanagihara D, Benson W, Wiemann B, Starnes CO, Pierce
GF. Am J Pathol. 1995, 147(1):145-54.
32. Yano K, Brown LF, Detmar M. J Clin Invest. 2001, 107(4):409-17.
33. Feutz AC, Barrandon Y, Monard D. J Cell Sci. 2008, 121(Pt 9):1435-43.
10
34. Hussein AM. Cancer Res. 1991, 51(12):3329-30.
35. Hussein AM, Jimenez JJ, McCall CA, Yunis AA. Science. 1990, 249(4976):1564-6.
36. JJ Jimenez, GH Wong, and AA Yunis. FASEB J. 1991, 5: 2456-2458.
37. Tang L, Cao L, Pelech S, Lui H, Shapiro J. J Investig Dermatol Symp Proc. 2003,
8(1):87-90.
38. Sredni B, Xu RH, Albeck M, Gafter U, Gal R, Shani A, Tichler T, Shapira J,
Bruderman I, Catane R, Kaufman B, Whisnant JK, Mettinger KL, Kalechman Y. Int J
Cancer. 1996, 65(1):97-103.
39. Groves PW, Williams IR, Sakar S, Nakamura K, Kupper TS, J. Invest. Dermat.
1994, 102: 556.
40. Sredni B, Xu RH, Albeck M, Gafter U, Gal R, Shani A, Tichler T, Shapira J,
Bruderman I, Catane R, Kaufman B, Whisnant JK, Mettinger KL, Kalechman Y. Int J
Cancer. 1996, 65(1):97-103.
41. Sauder DN, Stanulis-Praeger BM, Gilchrest BA. Arch. Dermatol. Res. 1988,
80(2):71-6.
42. Sauder DN. Dermatol. Clin. 1986, 4(3):447-54.
11
Рисунок 1. Искусственный эпидермис “EpiSkin” размещенный на поликарбонатной
мембране
инкубировали
флуоресцентно-меченного
24
часа
в
присутствии
синтетического
IL-1α
высокой
концентрации
(Dermatopoietin®).
Слева
флуоресцентная микроскопия: зеленая флуоресценция указывает на присутствие
IL-1α только в роговом слое эпидермиса stratum corneum и отсутствии абсорбции
в нижележащих слоях эпидермиса. Справа световая микроскопия: тот же участок
эпидермиса, что показан слева. Увеличение 100x. Небольшой круг: 10 мкм,
большой круг: 25 мкм.
12
Рисунок 2. Временная зависимость секреции IL-1α кератиноцитами в культуре в
ответ на стимуляцию в течение 1 часа синтетическим IL-1α (Dermatopoietin®), 50
пг/мл. *p<0.05 в сравнении с контролем.
13
Рисунок 3. Двойной паракринный механизм регуляции обновления эпидермиса.
Секретируемый кератиноцитами IL-1α стимулирует секрецию фибробластами
дермы факторы роста KGF, GM-CSF, и HGF, которые, в свою очередь,
стимулируют рост эпидермиса.
14
Рисунок 4. IL-1α стимулирует фибробластоподобные клетки папиллы волосяного
фолликула секретировать факторы роста, необходимые для пролиферации
клеток эпителиального матрикса и роста волоса.
15